BR0012553B1 - Pastilha contendo cloridrato de ambroxol, seu processo de preparação e seu uso - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PASTILHA CONTENDO CLORIDRATO DE AMBROXOL, SEU PROCESSO DE PRE- PARAÇÃO E SEU USO". A presente invenção refere-se a pastilhas com propriedades a- perfeiçoadas, contendo a substância ativa ambroxol. O trans-4-(2-amino-3,5-dibromobenzilamino)-ciclohexanol co- nhecido sob a denominação internacional ambroxol é empregado em forma de seu cloridrato há décadas com sucesso como expectorante que dissolve secreção ["Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis" (List und Hõrhammer Hrsg.), 4a ed., 1967 - 1989, Bruchhausen et al., 5a ed., 9o vol., Springer, Berlim 1993 - 1995), (5.)7, 155 - 159; Pharm. Ztg, 138, (1993) 2754"].

Cabe à presente invenção a tarefa de levar o ambroxol, em uma forma de medicamento ativo local, à cavidade faringeana em forma de uma pastilha. Para a aceitação pelos pacientes de uma pastilha deste tipo , além do efeito é decisiva a impressão sensorial. Além disso, há um outro ponto importante de segurança do medicamento, isto é, precisa ser garantido que a quantidade prevista de substância ativa pode ser ministrada ao paciente sem produtos secundários ou produtos de decomposição indesejados os quais podem eventualmente ocorrer após longo armazenamento da prepa- ração.

Produtos de decomposição deste tipo podem resultar de diferen- tes motivos, por exemplo de instabilidade térmica das substâncias ativas ou de interações tais como por exemplo reações de decomposição, que ocor- rem nas substâncias ativas com as substâncias farmacêuticas auxiliares ou com o material de embalagem ou que são catalisadas por esses materiais.

Da substância ativa ambroxol conhecida há muitos anos na ci- ência farmacêutica, além de uma interação com formaldeído ou compostos dissociadores de formaldeído até agora não foram descritos quaisquer in- compatibilidades. Além da segurança do medicamento e do efeito - tal como mencionado no início - é importante para a aceitação pelo paciente de uma pastilha, entre outros, um paladar agradável, doçura suficiente e uma textura agradável ou uma sensação agradável à boca. Exigências deste tipo podem ser atendidas pela escolha de substâncias auxiliares correspondentes - tais como aromatizantes ou sacarinas.

No mais, deve-se observar que a formulação exige uma pastilha com uma substância farmacêutica determinada para efeito local, entre outros um formador de matriz, que simultaneamente se desfaça na boca e assim libere a substância ativa. Uma vez que a substância farmacêutica é colocada em ação recíproca com as papilas gustativas durante longo tempo, a im- pressão sensorial para os pacientes deve ser aceitável. Como materiais- matriz são empregados no estado da técnica os chamados álcoois sacári- cos.

Sob álcoois sacáricos entende-se um grupo de monossacarí- deos obtidos pela redução da função carbonila. Compostos polihidróxi desse tipo, que não são açúcares, mas não obstante têm gosto doce, são empre- gados usualmente como materiais substitutos do açúcar. Diferencia-se nes- ses, de modo geral, polióis hidrossolúveis cristalinos segundo o índice dos grupos hidróxi tetrites, pentites, hexites, etc. contidos na molécula. Álcoois sacáricos naturalmente presentes são por exemplo glicerina, treitol e eritrita, adonita (ribita), arabita (anteriormente: lixita) e xilita, dulcita (galactita), ma- nita bem como sorbita (glucita ou sorbitol) [compare Rõmpp, Lexikon Che- mie, Georg Thieme Verlag Stuttgart / New York 1998; Belitz-Grosch (3-), pág. 701; Karrer, n° 139 - 158, 5401 - 5410; Kirk-Othmer 1,569 - 588; (3â) 1,754 - 777].

Além disso, sistemas desse tipo devem conter vantajosamente substâncias auxiliares, que facilitam o manuseio técnico de comprimidos desse tipo. Por exemplo, não é desejável que os comprimidos apresentem propriedades aderentes, o que entre outros pode levar ao risco dos compri- midos influenciarem o processo técnico de preparação pelo fato de gruda- rem entre si ou grudarem nas superfícies do equipamento. Além disso, pelo lado do paciente é indesejável que os comprimidos só sejam retirados da embalagem com dificuldade - por exemplo em virtude de sua propriedade aderente. Por isso, são adicionados os comprimidos desse tipo, por motivos práticos, as chamadas substâncias de separação ou lubrificantes. Para esta finalidade são usualmente empregados os chamados sabões metálicos - tais como por exemplo estearato de cálcio ou de magnésio ou araquinato de cálcio - [U.l. Leinonen, H.U. Jalonen, P. A. Vihervaara, E.S.U. Laine: Physi- cal and Lubrication Properties of Magnesium Stearate, Journal of Pharma- ceutical Sciences 81 (1992) 1194-1197].

Surpreendentemente verificou-se agora que na preparação de cloridrato de ambroxol em uma base aromatizada usual à base de álcoois sacáricos - particularmente com emprego de sorbitol como material-matriz - bem como com emprego de estearato de magnésio como material de sepa- ração no teste de estabilidade não foi detectada a presença de mais nenhum produto secundário - não mais estrutura química não-aclarada, cujo surgi- mento depende muito da respectiva temperatura de armazenamento.

Uma vez que a presença de produtos secundários ou de de- composição em um medicamento não é de modo algum tolerável, surge as- sim a tarefa de encontrar uma forma de preparação em forma de pastilha, que atenda de modo totalmente satisfatório, particularmente neste âmbito, as exigências de segurança do medicamento.

Como alternativa eventualmente viável propõe-se inicialmente a troca do material-matriz.

Com as sacaroses do estado da técnica igualmente conhecidas como material-matriz podem no entanto ser prensados comprimidos com dureza suficientemente elevada, somente com emprego de elevadas pres- sões de prensagem. Além disso, essa substância auxiliar é formadora de cáries. O uso de sorbitol fornece em contrapartida comprimidos de du- reza suficiente e não é formador de cáries. Por outro lado, este álcool sacá- rico tende fortemente a aderir nas ferramentas de prensar pastilhas, o que necessariamente obriga a adição de um agente de separação.

Surpreendentemente verificou-se que pode ser obtida uma pas- tilha contendo ambroxol à base de álcoois sacáricos particularmente de sor- bitol como material-matriz com uso de um polietilenoglicol e um silicato em camadas farmaceuticamente tolerável - particularmente talco - como lubrifi- cante ou material de separação, sendo que não é observada a formação de um produto secundário mesmo em longo armazenamento ou este situa-se abaixo do limite detectável.

Os polietílenoglicóis empregáveis de acordo com a invenção possuem vantajosamente um peso molecular em um intervalo de 3.500 até 20.000. Preferido é um polietilenoglicol com um peso molecular em um inter- valo de 4.000 até 12.000, sendo que um polietilenoglicol com um peso mole- cular de aproximadamente 6.000 é particularmente preferido. Um polietile- noglicol desse tipo é conhecido do estado da técnica sob a denominação Macrogol 6000.

Sob o talco de preferência empregado entende-se de modo ge- ral um silicato de magnésio hidratado - dispersado - da composição Mg3[(OH)2/Si4Oio] ou 3 Mg04.Si02· No entanto, também é possível o empre- go de um outro filossilicato adequado do ponto de vista farmacêutico. A fração de talco em uma pastilha de acordo com a invenção com uma massa total de 1,5 g situa-se em uma faixa de 5 até 100 mg, de preferência 20 até 80 mg, de modo particularmente preferido de 30 até 60 mg e de modo muito particularmente preferido em 60 mg. A fração de substância ativa - no presente caso ambroxol - de- pende da respectiva dosagem desejada e é igualmente variável em um am- plo limite. Vantajosamente a fração de substância ativa em um pastilha situa- se em uma faixa de 1 até 50 mg, de preferência 5 até 30 mg e de modo par- ticularmente preferido em um intervalo de 10 até 25 mg de ambroxol em forma de seu cloridrato. A fração de outras substâncias auxiliares ou aromatizantes não é crítica e pode ser ajustada em amplos limites de conformidade com as respectivas necessidades.

Os exemplos a seguir elucidam a presente invenção sem no entanto limitá-la: Exemplos de formulação: As fórmulas A e C são preparadas com tecnologias de prensa- gem direta convencionais. A fórmula B foi preparada introduzindo-se o talco por meio do processo de revestimento por câmara de pressão somente sobre a superfí- cie do comprimidos [Gruber, Glásel, Liske: Prepkammerbeschichtung, ein Beitrag zur Optimierung der Tablettenherstellung, Pharm Ind. 50 (1988) 839 - 845]. A tabela a seguir fornece os respectivos teores de produto de decomposição das preparações isoladas ): Produto de decomposição em área máxima-% em relação ao teor de substância ativa; u.r. = umidade relativa Tal como pode ser nitidademente observado, a fração de pro- duto de decomposição situa-se respectivamente abaixo de 0,2% ou abaixo dos limites detectáveis.

Claims (17)

1. Pastilha contendo cloridrato de ambroxol à base de álcoois sacáricos como material-matriz, caracterizada pelo fato de que compreende um silicato em camadas farmaceuticamente tolerável e um polietilenoglicol junto com outras substâncias farmacêuticas auxiliares, realçadores de sabor ou flavorizantes, sendo que o teor de silicato em camadas está na faixa de 5 a 100 mg, com base na massa total do comprimido de 1,5 g, e sendo que o teor de cloridrato de ambroxol está na faixa de 1 a 50 mg, com base na massa total da pastilha de 1,5 g.

2. Pastilha, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o silicato em camada é talco.

3. Pastilha, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o teor de silicato em camada situa-se em uma faixa de 20 até 80 mg.

4. Pastilha, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o teor de silicato em camada situa-se em uma faixa de 30 até 60 mg.

5. Pastilha, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o teor de silicato em camada perfaz 60 mg.

6. Pastilha, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o teor de cloridrato de ambroxol situa-se em uma faixa de 5 até 30 mg.

7. Pastilha, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o teor de cloridrato de ambroxol situa-se em uma faixa de 10 até 25 mg.

8. Pastilha, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o polietilenoglicol possui um peso molecular em uma faixa de 3.500 até 20.000.

9. Pastilha, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o polietilenoglicol possui um peso molecular na faixa de 4.000 até 12.000.

10. Pastilha, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o polietilenoglicol possui um peso molecular de 6.000.

11. Pastilha, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que como material-matriz é empregado sorbitol.

12. Pastilha, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que como agente adoçante é empregado o sal de sódio da sacarina.

13. Pastilha, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que como aromatizante é empregado aroma de hortelã-pimenta.

14. Processo para a preparação de uma pastilha, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de se misturar entre si os componentes isolados segundo etapas processuais em si conhecidas e prensar para formar um comprimido.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de se preparar os comprimidos por meio da prensagem direta.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de se introduzir o silicato em camada por meio de processo de revestimento por câmara de pressão.

17. Uso de uma pastilha, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento com propriedades para dissolver secreção.