SK284290B6 - Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol, spôsob jej výroby a jej použitie - Google Patents

Abstract

Pastilka na cmúľanie obsahuje účinnú látku ambroxol a farmaceuticky prijateľný vrstvený kremičitan a polyetylénglykol prípadne s ďalšími farmaceuticky prijateľnými pomocnými, chuťovými alebo aromatickými látkami.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka modernej pastilky na cmúľanie obsahujúcej účinnú látku ambroxol, ktorá má zlepšené vlastnosti, spôsobu jej výroby ajej použitia.

Doterajší stav techniky

Pod medzinárodným triviálnym označením ambroxol známy íratw-4-(2-amino-3,5-dibrómbenzylamino)cyklohexanol sa úspešne už desaťročia používa vo forme svojho hydrochloridu ako expektorancium uvoľňujúce sekrét [Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis (List und Horhammer Hrsg.), 4. vydanie, 1967 - 1989, Bruchhausen a ďalší, 5. vydanie, 9. zväzok, Springer, Berlín 1993 -1995), (5.) 7, 155 - 159; Pharm. Ztg, 138, (1993) 2754],

Predložený vynález má za úlohu zapracovať ambroxol do liekovej formy v tvare pastilky na cmúľanie, ktorá pôsobí lokálne v nosohltane. Na akceptovanie takejto pastilky na cmúľanie pacientom je okrem účinnosti podstatný senzorický dojem. Okrem toho je ďalším dôležitým bodom bezpečnosť liečiva, t. j. musí byť zaistené, že je možné pacientovi podať plánované množstvo účinnej látky bez neželaných vedľajších produktov, prípadne produktov rozpadu, ktoré sa môžu vyskytnúť po dlhšom skladovaní prípravku.

Takéto produkty rozpadu môžu vzniknúť z najrôznejších dôvodov, napríklad termickou labilitou účinných látok alebo interakciami, ako napríklad deštruktívnymi reakciami medzi účinnou látkou a farmaceutickými pomocnými látkami alebo obalovým materiálom alebo reakciami, ktoré sú týmito materiálmi katalyzované.

Vo farmaceutickej vede neboli doteraz opísané žiadne inkompatibility už dlhé roky známej účinnej látky ambroxol okrem interakcie s formaldehydom, prípadne zlúčeninami odštepujúcimi formaldehyd. Okrem bezpečnosti liečiva a účinnosti má dôležitú úlohu, ako bolo už v úvode spomínané, na akceptovanie pastilky na cmúľanie pacientom okrem iného dobrá chuť, dostačujúca sladkosť a príjemná štruktúra, prípadne príjemný pocit v ústach. Takéto požiadavky môžu byť splnené voľbou zodpovedajúcich pomocných látok, ako sú aromatické látky alebo sladidlá.

Ďalej je potrebné vziať do úvahy, že formulácia pastilky na cmúľanie s liečivom určeným na lokálne pôsobenie vyžaduje okrem iného matrix, ktorý sa v ústach rovnomerne rozpustí a pritom uvoľní účinnú látku. Pretože lieková forma je po dlhší čas v interakcii s chuťovými papilami, má byť zmyslový dojem pre pacienta akceptovateľný. Ako materiály matrixu sa v oblasti techniky používajú takzvané alkoholy cukrov.

Pod alkoholmi cukrov sa rozumie skupina monosacharidov, ktorá sa získa redukciou karbonylovej funkcie. Takéto polyhydroxylové zlúčeniny, ktoré nie sú cukrami, ale rovnako sladko chutia, majú zvyčajne použitie ako náhradné látky cukrov. Tieto vo všeobecnosti kryštalické vo vode rozpustné polyoly sa delia podľa počtu hydroxylových skupín obsiahnutých v molekule na tetrity, pentity, hexity atď. Prírodné sa vyskytujúce alkoholy cukrov sú napríklad glycerín, treit a erytrit, adonit (ribit), arabit (skôr: lyxit) a xylit, dulcit (galaktit), mannit, ako aj sorbit (glucit prípadne sorbitol) [porovnaj Rômpp, Lexikón Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York 1998, Belitz-Grosch (3.), strana 701; Karrer, č. 139 - 158, 5401 - 5410; Kirk-Othmer 1, 569 -588; (3.) 1,754 - 777].

Okrem toho majú takéto systémy obsahovať účelne pomocné látky, ktoré uľahčujú technickú manipuláciu s ta kýmito tabletkami. Napríklad nie je želané, aby mali tabletky lepivé vlastnosti, čo môže okrem iného viesť k tomu, že tabletky ohrozia vzájomným zlepením alebo nalepením sa na povrch nástrojov technický proces výroby. Okrem toho je zo strany pacienta neželané, aby bolo možné z tabletky z dôvodu jej lepivosti iba ťažko odstrániť obal. Preto sa k takýmto tabletám pridávajú z praktických dôvodov odformovacie alebo mazacie látky. S týmto cieľom sa zvyčajne používajú takzvané kovové mydlá, ako napríklad stearan vápenatý alebo horečnatý alebo arachinan vápenatý [U. 1. Leinonen, H. U. Jalonen, P. A. Vihervaara, E. S. U. Laine: Physical and Lubrication Properties of Magnesium Stearate, Joumal of Pharmaceutical Sciences, 81, (1992) 1194 -1197],

Prekvapivo bolo zistené, že pri zapracovaní hydrochloridu ambroxolu do bežne aromatizovaného základu na báze alkoholu cukrov, najmä pri použití sorbitolu ako matrixu, ako aj pri použití stearanu horečnatého ako odformovacieho prípravku bol pri kontrole stability zistený výskyt doteraz neznámeho vedľajšieho produktu s doteraz neznámou chemickou štruktúrou, ktorého vznik je silne závislý od príslušnej teploty skladovania.

Pretože prítomnosť vedľajšieho produktu alebo produktu rozpadu v lieku nie je tolerovateľná v žiadnom prípade, bola týmto daná úloha nájsť formu prípravku v tvare pastilky na cmúľanie, ktorá najmä v tomto ohľade plne vyhovuje požiadavkám bezpečnosti liečiv.

Ako prípadne schodná alternatíva sa ponúka najskôr výmena materiálu matrixu.

Použitím sacharózy známej zo stavu techniky ako prípadný materiál matrixu je možné ale lisovať tablety s dostatočnou tvrdosťou iba použitím vysokých lisovacích tlakov. Okrem toho je táto pomocná látka kariogénna.

Použitie sorbitolu poskytuje oproti tomu tablety s dostatočnou tvrdosťou a nie je kariogénny. Na druhej strane má tento alkohol cukru silný sklon k lepeniu na tabletovacích nástrojoch, čo vyžaduje nevyhnutne prídavok odformovacieho prostriedku.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je teda pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol na báze alkoholov cukrov, najmä na báze sorbitolu ako materiálu matrixu, s obsahom polyetylénglykolu a farmaceutický prijateľného vrstveného kremičitanu, najmä mastenca ako mazacieho prípadne odformovacieho prostriedku, pričom tvorba vedľajšieho produktu nie je dokázateľná ani po dlhšom skladovaní, prípadne leží pod medzou dôkazu.

Polyetylénglykoly použiteľné podľa vynálezu majú najúčelnejšie molekulovú hmotnosť v rozmedzí od 3500 do 20 000. Výhodný je polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou v intervale od 4000 do 12 000, pričom polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou približne 6000 je najvýhodnejší. Takýto polyetylénglykol je známy zo stavu techniky pod označením Macrogol 6000.

Pod výhodnejšie použiteľným mastencom sa rozumie vo všeobecnosti rozšírený, hydratizovaný kremičitan horečnatý so zložením Mg₃[(OH)₂/Si₄O₁₀] alebo 3MgO₄.SiO₂. Možné je ale aj použitie iného z farmaceutického pohľadu vhodného fylokremičitanu.

Podiel mastenca v pastilke na cmúľanie podľa vynálezu s celkovou hmotnosťou 1,5 g je v rozsahu od 5 do 100 mg, výhodnejšie od 20 do 80 mg, zvlášť výhodne od 30 do 60 mg a najvýhodnejšie 60 mg.

Podiel účinnej látky, v predloženom prípade ambroxolu, závisí vždy od príslušného želaného dávkovania a môže sa meniť v širokom rozsahu. Najúčelnejší je podiel účinnej látky v pastilke na cmúľanie v rozsahu od 1 do 50 mg, výhodnejšie od 5 do 30 mg a najvýhodnejšie v rozsahu od 10 do 25 mg ambroxolu vo forme jeho hydrochloridu.

Podiel ostatných pomocných prípadne aromatický látok nie je kritický aje možné ho prispôsobiť daným požiadavkám v širokých rozsahoch.

Nasledujúce príklady ozrejmujú predložený vynález bez toho, aby ho obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Receptúra B:
ambroxol HC1	10,0 mg
mentolová aróma	16,0 mg
sacharín sodný	0,5 mg
sorbitol	1438,5 mg
Macrogol 6000	30,0 mg
mastenec	5,0 mg
celková hmotnosť	1500,0 mg

Receptúra B bola vyrobená tak, že mastenec bol nanesený spôsobom povrstvovania v tlakovej komore len na povrch tablety [Gruber, Gläsel, Liske: PreBkammerbeschichtung, ein Beitrag zur Optimierung der Tablettenherstellung, Pharmlnd. 50(1988) 839- 845].

Príklady formulácií:

Receptúra A:
ambroxol HC1	10,0 mg
mentolová aróma	16,0 mg
sacharín sodný	0,5 mg
sorbitol	1458,5 mg
stearan horečnatý	15,0 mg
celková hmotnosť	1500,0 mg

Receptúra C:
ambroxol HCI	20,0 mg
mentolová aróma	16,0 mg
sacharín sodný	0,5 mg
sorbitol	1403,5 mg
Macrogol 6000	30,0 mg
mastenec	30,0 mg
celková hmotnosť	1500,0 mg

Receptúry A a C sú vyrobené konvenčnou technológiou priameho lisovania.

Nasledujúca tabuľka uvádza príslušné množstvá produktu rozpadu jednotlivých prípravkov:

Tvorba produktu rozpadu v príkladových receptúrach v %*
obalový materiál	polypropylénové trubičky
podmienky skladovania	25 °C/60 % rel. vlhkosti	30 °C/70 % rel. vlhkosti
doba skladovania (mesiace)	A	B	C	A	B	C
0	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2	<0,2
3	<0,2	<0,2	nestanovené	0,27	<0,2	<0,2
6	<0,2	<0,2	nestanovené	0,34	<0,2	<0,2
12	0,26	<0,2	nestanovené	0,89	<0,2	<0,2
24	0,53	<0,2	nestanovené	1,8	0,32	<0,2

*): produkt rozpadu v ploche pásu - % vztiahnuté na obsah účinnej látky

Ako je z tabuľky jednoznačne zrejmé, je podiel produktu rozpadu vždy nižší ako 0,2 %, prípadne nižší ako medza dôkazu.

Claims (19)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol na báze alkoholov cukrov ako materiálu matrixu, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný vrstvený kremičitan a polyetylénglykol, prípadne s ďalšími farmaceutický prijateľnými pomocnými, chuťovými prípadne aromatickými látkami.
2. 2. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku I,vyznačujúca sa tým, že vrstveným kremičitanom je mastenec.
3. 3. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že obsah vrstveného kremičitanu je v rozsahu od 5 do 100 mg, vztiahnuté na celkovú hmotnosť pastilky 1,5 g.
4. 4. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 3, vyznačujúca sa tým, že obsah vrstveného kremičitanu je v rozsahu od 20 do 80 mg.
5. 5. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že obsah vrstveného kremičitanu je v rozsahu od 30 do 60 mg.
6. 6. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že obsah vrstveného kremičitanu je 60 mg.
7. 7. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa t ý m , že obsah hydrochloridu ambroxolu je v rozsahu od 1 do 50 mg, vztiahnuté na celkovú hmotnosť pastilky 1,5 g-
8. 8. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 7, vyznačujúca sa tým, že obsah hydrochloridu ambroxolu je v rozsahu od 5 do 30 mg.
9. 9. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že obsah hydrochloridu ambroxolu je v rozsahu od 10 do 25 mg.
10. 10. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa t ý m , že polyetylénglykol má molekulovú hmotnosť v rozsahu od 3500 do 20 000.
11. 11. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že polye3 tylénglykol má molekulovú hmotnosť v rozsahu od 4000 do 12 000.
12. 12. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa nároku 11,vyznačujúca sa tým, že polyetylénglykol má molekulovú hmotnosť 6000.
13. 13. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 ažl 2, vyznačujúca sa t ý m , že ako materiál matrixu je použitý sorbitol.
14. 14. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13, vyznačujúca sa t ý m , že ako sladidlo je použitá sodná soľ sacharínu.
15. 15. Pastilka na cmúľanie obsahujúca ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, vyznačujúca sa t ý m , že ako aromatická látka je použitá aróma mäty piepomej.
16. 16. Spôsob výroby pastilky na cmúľanie obsahujúcej ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15. vyzná í u j ú c i sa tým, že jednotlivé zložky sa navzájom zmiešajú známymi krokmi výroby a vylisuje sa z nich tableta.
17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že sa tableta vyrobí cestou priameho lisovania.
18. 18. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že vrstvený kremičitan sa nanesie spôsobom povrstvovania v tlakovej komore.
19. 19. Použitie pastilky na cmúľanie obsahujúcej ambroxol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 na výrobu lieku schopného uvoľňovať sekrét.