KR102076585B1 - 리소좀 효소를 재배열하는 능력을 갖는 화합물 및 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체의 조합물 - Google Patents

리소좀 효소를 재배열하는 능력을 갖는 화합물 및 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체의 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 관한 것으로, 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 감소된 활성은 리소좀 단백질의 돌연변이로 인해 감소되며, 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.

Description

리소좀 효소를 재배열하는 능력을 갖는 화합물 및 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체의 조합물{COMBINATION OF A COMPOUND HAVING THE ABILITY TO REARRANGE A LYSOSOMAL ENZYME AND AMBROXOL AND/OR A DERIVATIVE OF AMBROXOL}
본 발명은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물, 상기 조합물의 용도, 제 1 성분, 제 2 성분, 선택적으로 추가의 성분을 포함하는 약제학적 제제, 약제의 제조를 위한 약제학적 제제의 용도, 질병의 치료 방법 및 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질의 활성을 증가시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본원에서 리소좀 저장 장애(lysosomal storage disorder, 또는 LSD)로 지칭되는 리소좀 저장 질환(lysosomal storage disease)은 리소좀 기능의 결함에서 기인하는 일군의 희귀 유전 대사 장애이다(Winchester B, et al. (2000), Biochem. Soc. Trans. 28 (2): 150-4). 신체의 세포 내의 특정 세포기관(organelle)인 리소좀이 제대로 작동하지 않을 때 LSD가 발생한다.
LSD는 일반적으로 지질, 당단백질 또는 뮤코다당류의 대사에 필요한 리소좀 효소와 같은 단일 단백질의 감소된 또는 없는 활성의 결과로서 리소좀 기능장애에 의해 유발된다.
다른 유전 질환과 마찬가지로, 사람들은 일반적으로 자신의 부모로부터 LSD를 물려받는다. 개별적으로, LSD는 대략 1:100,000 내지 1:250,000 이하의 빈도로 발생하지만, 집단적으로는 발병률은 대략 1:5,000 내지 1:10,000이다. 이러한 장애의 절대 다수는 상염색체 열성으로 유전되며; 파브리병(Fabry disease) 및 헌터 증후군(Hunter syndrome)과 같은 단지 몇 가지 질환은 X염색체에 의해 유전된다.
각각의 장애가 리소좀 단백질 활성의 결핍 또는 감소로 나타나는 다양한 유전자 돌연변이로 인한 것이지만, 이들은 모두 공통적인 생화학적 특성을 공유하며, 거의 모든 리소좀 장애는 특정 리소좀 단백질 활성의 결핍 또는 감소로 인한 리소좀 내부에서 물질의 비정상적인 축적에서 비롯된다.
LSD는 주로 어린이에 영향을 미치며, 이들은 출생 후 몇 달 또는 몇 년 안에 어리고 예측할 수 없는 나이에 주로 사망한다. 많은 어린이들이 특정 장애의 다양한 증상으로 고생하다가 몇 년 이후 이 질병으로 사망한다. LSD 증상은 특정 장애 및 발병 나이와 같은 다른 변수에 따라 다양하고, 경미하다가 심각해질 수 있다. 이러한 LSD의 증상은 발달 지연, 운동 장애, 발작, 치매, 난청 및/또는 실명을 포함할 수 있다. LSD을 앓는 일부 사람들은 비대 간(간 비대증, hepatomegaly) 및 비대 비장(비장 비대증, splenomegaly), 폐 및 심장 문제, 그리고 비정상적으로 성장하는 뼈를 갖는다.
지금까지 이용할 수 있는 LSD에 대한 원인적 치료법은 없다. 적어도 동물 모델에서 다양하게 성공적으로 시도된 치료법은 효소 대체 요법(enzyme replacement therapy), 골수 이식(bone marrow transplantation), 기질 감소 요법(substrate reduction therapy), 유전자 치료 및 약리학적 샤페론 치료법(pharmacological chaperone therapy)을 포함한다. 유전자 치료의 실험 기술이 미래에 그러한 치료를 제공할 수 있지만, 현재 사용 가능한 치료는 주로 증상에 대한 것이다.
본원에서 ERT라고도 하는 효소 대체 요법에서, 재조합 발현 또는 합성된 효소가 정맥내 투여되어 영향을 받은 효소의 결핍을 보상한다. 세포 수용체는 재조합 효소의 흡수를 매개한다. 치료에 대한 지속적인 필요성, 이와 연관된 비용 및 특히 세포 수용체 매개 흡수에 대한 의존성은 ERT에 있어서 불리하다.
본원에서 BMT라고도 하는 골수 이식은 LSD의 치료를 위한 치료법으로 추측된다. 그러나, BMT에 의해 전송되는 세포의 수가 일반적으로 LSD를 앓고 있는 환자를 성공적으로 치료하기에 충분한 양의 실종된 효소를 제공할지에 대해서는 아직 알려지지 않았기 때문에, 이러한 치료법의 효능과 효과가 의심되거나 불충분할 수도 있다.
본원에서 SRT라고도 하는 기질 감소 요법에서, 생물학적 통로의 상류 억제는 처리하는 효소에 대해 생성되는 기질의 감소로 이어진다. SRT에서, 다른 세포 과정에 대한 적용된 물질의 영향으로 부작용이 발생할 수 있다.
본원에서 PCT라고도 하는 약리학적 샤페론 치료법은 환자에 의해 생성되는 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 안정화하기 위해 사용되는 기법이며 특정 LSD에 대해 검토되었다.
PCT는 변이 효소의 접힘을 보조하고 이들의 안정성 및 리소좀 교환(lysosomal trafficking)을 향상시키는 샤페론 분자의 사용을 기반으로 한다.
폼페병(Pompe’s disease)에서, 본원에서 DNJ라고도 하는 이미노당인 데옥시노지리마이신(deoxynojirimycin)이 폼페병에서 변이 효소인 산성 α-글루코시다아제(acid α-glucosidase)의 활성을 증가시키는 것으로 나타났다(Parenti G. et al., Mol Ther. 2007 Mar;15(3):508-14. Epub 2007 Jan 9).
본원에서 GLA 또는 α-Gal A라고도 하는 리소좀 알파-갈락토시다아제 A(lysosomal alpha-galactosidase A)에 의해 유발되는 파브리병(Fabry disease)에서, 본원에서 DGJ, AT1001 또는 미갈라스태트(Migalastat)라고도 하는 GLA 억제제인 데옥시갈락토노지리마이신(deoxygalactonojirimycin)이 약리학적 샤페론의 역할을 하며 변이 효소의 활성을 향상시킨다(Asano N. et al., Eur J Biochem. 2000 Jul; 267(13):4179-86).
DGJ 또는 DNJ와 같은 이미노당은 따라서, 변이 리소좀 단백질과 같은, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질의 재배열을 돕고 파브리병 또는 폼페병과 같은 LSD 환자를 치료할 수 있도록 약리학적 샤페론으로서 선택적으로 사용된다. 유효량으로 투여된 약리학적 샤페론은 변이 효소의 감소된 활성의 증가를 일으킬 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 기술분야의 숙련자는, 예를 들어 고셔병(Gaucher’s Disease)에 적용된 이소파고민(Isofagomine)과 같은 이미노당의 일종인 약리학적 샤페론의 투여는, 예를 들어 유익한 효과를 나타내기 위해 세포와 효소가 억제제를 일시적으로 제거할 수 있게 하는 휴약 기간(withdrawal period) 이후에 투여가 이어지는 방식에서 정확하게 투여될 필요가 있다는 것을 인정할 것이다(Khanna et al; FEBS Journal 277 (2010) 1618-1638). 또한 억제(inhibitory)와 부억제(subinhibitory) 농도를 구분하는 것은 어렵고 생체 내 연구에서 평가될 필요가 있다는 것을 인정할 것이다. 파브리병, 즉, 세포가 없는 상태에서 변이 GLA를 치료하는 동안, 1 μM 이하의 투여량이 억제된다(Asano et al., supra). 아사노와 동료들은 100 μM DGJ의 농도를 초과하는 동안, 림프아세포 내에서 환자의 GLA 활동의 감소를 보여주었다. 세포 배양 기반 GLA 과발현 시스템에서 최대 1 mM의 농도(Wu et al., Hum Mutat, 2011 Aug; 32(8):965-77)가 시험된 변이 효소의 검출 가능한 억제 없이 허용된다. 그러나, 약물 배출기간(washout period), 즉, 이미노당의 높은 농도, 즉, 억제에 의한 분석의 방해를 나타내는 약리학적 샤페론을 포함하는 매질이 제거되는 분석을 수행하기 전 두 시간이 또한 상기한 실험 설정에 포함된다는 것에 주목하는 것이 중요하다. 이에 따라, 높은 투여량을 이용하는 치료법을 환자에 대해 설정하기가 어렵고 따라서 100 μM가 임상적으로 달성될 수 있는 농도로 인정되는 임상 실험에서 신중하게 고려될 필요가 있다는 것을 또한 인정할 것이다.
약리학적 샤페론 치료법은 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질의 활성을 복원하는 것이 목표이다. 그럼에도 불구하고, LSD의 약리학적 샤페론 치료의 개발은 여전히 초기 단계에 있다. 치료될 예정인 특정 환자, 더욱 상세하게는 특정 LSD와 이의 특정 원인, 예를 들어 특정 리소좀 단백질의 특정 돌연변이에 대한 이의 강한 의존성은 상기 치료법의 효능과 효과에 영향을 미친다.
또한, LSD에 대한 약리학적 샤페론의 성공적인 투여는, 대량의 약리학적 샤페론이 투여되는 경우 억제 효과와 잠재적 독성에 의해 방해된다(Wu et al., supra; Asano et al., supra and Khanna et al., supra).
본 발명의 근본적인 과제는 LSD의 치료를 위한 수단 및 LSD의 치료를 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 근본적인 과제는 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질의 단백질 활성을 향상시키는 것이다.
본 발명의 또 다른 근본적인 과제는 LSD 치료에서 약리학적 샤페론 치료법의 효능과 효과를 향상시키는 것이다.
본 발명의 이들 및 다른 과제는 첨부한 독립항의 주제에 의해 해결된다. 바람직한 실시형태가 첨부한 종속항에서 알 수 있다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 1 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 의해 해결되고, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 2 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 의해 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 알파-알로-호모노지리마이신(alpha-allo-homonojirimycin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 3 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 의해 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 알파-갈락토-호모노지리마이신(alpha-galacto-homonojirimycin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 4 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 의해 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 알파-알로-호모노지리마이신(alpha-allo-homonojirimycin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 5 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 베타-1-C-부틸-데옥시갈락토노지리마이신(beta-1-C-butyl-deoxygalactonojirimycin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 6 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 갈락토오스(galactose), 바람직하게는 D-갈락토오스 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 7 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-아세틸-글루코사민-티아졸린(N-acetyl-glucosamine-thiazoline, NGT) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 8 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 6-아세트아미도-6-데옥시카스타노스퍼민(6-acetamido-6-deoxycastanospermine, ACAS) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 9 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 비스나프탈이미드 니트로-인단-1-온(bisnaphthalimide nitro-indan-1-one) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 10 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 피롤로[3,4-d]피리다진-1-온(pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-one) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 11 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 피리메타민(pyrimethamine, PYR) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 12 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-옥틸-베타-발리엔아민(N-octyl-beta-valienamine, NOV) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 13 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-부틸-DNJ(N-butyl-DNJ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 14 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 해결되고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태에 따른 조합물이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 데옥시노지리마이신(Deoxynojirimycin, DNJ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 15 양태에서, 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태, 제 7 양태, 제 8 양태, 제 9 양태, 제 10 양태, 제 11 양태, 제 12 양태, 제 13 양태 및 제 14 양태 중 어느 한 양태에 따른 조합물의 용도에 의해 해결된다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 16 양태에서, 질병을 치료하기 약제의 제조에서 또는 제조를 위한, 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물의 용도에 의해 해결되고, 상기 약제는 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물을 포함하고, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 17 양태에서, 질병을 치료하기 약제의 제조에서 또는 제조를 위한, 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체의 용도에 의해 해결되고, 상기 약제는 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물을 포함하고, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 18 양태에서, 제 1 성분, 제 2 성분, 선택적으로 추가의 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체이고, 상기 추가의 성분은 약학적으로 허용 가능한 부형제(excipient) 및 약제학적 활성제(active agent)로 이루어진 군에서 선택되며, 및 상기 약제학적 제제는 바람직하게 리소좀 단백질의 감소된 활성을 증가시기고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖는다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 19 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1-데옥시갈락토노지리마이신(1-deoxygalactonojirimycin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 20 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 알파-갈락토-호모노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 21 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 알파-알로-호모노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 22 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 베타-1-C-부틸-데옥시갈락토노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 23 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 갈락토오스, 바람직하게는 D-갈락토오스 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 24 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-아세틸-글루코사민-티아졸린(N-acetyl-glucosamine-thiazoline, NGT) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 25 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 6-아세트아미도-6-데옥시카스타노스퍼민(6-acetamido-6-deoxycastanospermine, ACAS) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 26 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 비스나프탈이미드 니트로-인단-1-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 27 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 피롤로[3,4-d]피리다진-1-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 28 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 피리메타민(pyrimethamine, PYR) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 29 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-옥틸-베타-발리엔아민(N-octyl-beta-valienamine, NOV) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 30 양태에서, 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-부틸-DNJ 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 31 양태에서, 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태에 따른 약제학적 제제이고; 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 데옥시노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 32 양태에서, 약제학적 제제, 바람직하게 본 발명의 제 18 양태, 제 19 양태, 제 20 양태, 제 21 양태, 제 22 양태, 제 23 양태, 제 24 양태, 제 25 양태, 제 26 양태, 제 27 양태, 제 28 양태, 제 29 양태, 제 30 양태 및 제 31 양태 중 어느 한 양태에 따른 약제학적 제제를 제조하기 위한 방법에 의해 해결되고, 상기 방법은, 이전 실시형태 중 어느 한 실시형태에서 정의된 제 1 성분 및 이전 실시형태 중 어느 한 실시형태에서 정의된 제 2 성분을 하나의 제형(dosage form) 또는 두 가지 다른 제형으로 제형화하는 단계를 포함하고, 두 가지 다른 제형인 경우, 상기 두 가지 다른 제형 중 제 1 제형은 제 1 성분을 포함하고 상기 두 가지 다른 제형 중 제 2 제형은 제 2 성분을 포함한다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 33 양태에서, 약제의 제조를 위한, 약제학적 제제의 용도에 의해 해결되고, 상기 약제학적 제제는 본 발명의 제 18 양태, 제 19 양태, 제 20 양태, 제 21 양태, 제 22 양태, 제 23 양태, 제 24 양태, 제 25 양태, 제 26 양태, 제 27 양태, 제 28 양태, 제 29 양태, 제 30 양태 및 제 31 양태 중 어느 한 양태에 따른 약제학적 제제이고, 상기 약제학적 제제는 질병의 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 34 양태에서, 질병의 치료를 위한 방법에 의해 해결되고, 상기 방법은 본 발명의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태, 제 7 양태, 제 8 양태, 제 9 양태, 제 10 양태, 제 11 양태, 제 12 양태, 제 13 양태, 제 14 양태, 제 15 양태, 제 16 양태, 제 17 양태, 제 18 양태, 제 19 양태, 제 20 양태, 제 21 양태, 제 22 양태, 제 23 양태, 제 24 양태, 제 25 양태, 제 26 양태, 제 27 양태, 제 28 양태, 제 29 양태, 제 30 양태 및 제 31 양태 중 어느 한 양태에서 정의된 제 1 성분을 본 발명의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태, 제 7 양태, 제 8 양태, 제 9 양태, 제 10 양태, 제 11 양태, 제 12 양태, 제 13 양태, 제 14 양태, 제 15 양태, 제 16 양태, 제 17 양태, 제 18 양태, 제 19 양태, 제 20 양태, 제 21 양태, 제 22 양태, 제 23 양태, 제 24 양태, 제 25 양태, 제 26 양태, 제 27 양태, 제 28 양태, 제 29 양태, 제 30 양태 및 제 31 양태 중 어느 한 양태에서 정의된 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에, 및/또는 본 발명의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태, 제 7 양태, 제 8 양태, 제 9 양태, 제 10 양태, 제 11 양태, 제 12 양태, 제 13 양태 및 제 14 양태 중 어느 한 양태에서 따른 조합물 및/또는 본 발명의 제 18 양태, 제 19 양태, 제 20 양태, 제 21 양태, 제 22 양태, 제 23 양태, 제 24 양태, 제 25 양태, 제 26 양태, 제 27 양태, 제 28 양태, 제 29 양태, 제 30 양태 및 제 31 양태 중 어느 한 양태에 따른 약제학적 제제를 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 35 양태에서, 리소좀 단백질의 활성을 증가시키기 위한 방법에 의해 해결되고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 방법은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물 및 암브록솔 및/또는 이의 유도체를 세포에 투여하는 단계를 포함한다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 36 양태에서, 리소좀 단백질의 활성을 증가시키기 위한 방법에 의해 해결되고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 방법은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물 및 암브록솔 및/또는 이의 유도체를 대상에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 리소좀 단백질의 활성을 증가시킨다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 37 양태에서, 리소좀 단백질의 활성을 증가시키기 위한 방법에 의해 해결되고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 방법은 본 발명의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태, 제 7 양태, 제 8 양태, 제 9 양태, 제 10 양태, 제 11 양태, 제 12 양태, 제 13 양태, 제 14 양태, 제 15 양태, 제 16 양태, 제 17 양태, 제 18 양태, 제 19 양태, 제 20 양태, 제 21 양태, 제 22 양태, 제 23 양태, 제 24 양태, 제 25 양태, 제 26 양태, 제 27 양태, 제 28 양태, 제 29 양태, 제 30 양태 및 제 31 양태 중 어느 한 양태에서 정의된 제 1 성분을 본 발명의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태, 제 7 양태, 제 8 양태, 제 9 양태, 제 10 양태, 제 11 양태, 제 12 양태, 제 13 양태, 제 14 양태, 제 15 양태, 제 16 양태, 제 17 양태, 제 18 양태, 제 19 양태, 제 20 양태, 제 21 양태, 제 22 양태, 제 23 양태, 제 24 양태, 제 25 양태, 제 26 양태, 제 27 양태, 제 28 양태, 제 29 양태, 제 30 양태 및 제 31 양태 중 어느 한 양태에서 정의된 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에, 및/또는 본 발명의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태, 제 7 양태, 제 8 양태, 제 9 양태, 제 10 양태, 제 11 양태, 제 12 양태, 제 13 양태 및 제 14 양태 중 어느 한 양태에서 따른 조합물 및/또는 본 발명의 제 18 양태, 제 19 양태, 제 20 양태, 제 21 양태, 제 22 양태, 제 23 양태, 제 24 양태, 제 25 양태, 제 26 양태, 제 27 양태, 제 28 양태, 제 29 양태, 제 30 양태 및 제 31 양태 중 어느 한 양태에 따른 약제학적 제제를 대상에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합물 및/또는 약제학적 제제는 리소좀 단백질의 활성을 증가시킨다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 38 양태에서, 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 의해 해결되고, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 감소된 활성은 리소좀 단백질의 돌연변이로 인해 감소되며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 상기 조합물은 바람직하게 본 발명의 제 1 양태, 제 2 양태, 제 3 양태, 제 4 양태, 제 5 양태, 제 6 양태, 제 7 양태, 제 8 양태, 제 9 양태, 제 10 양태, 제 11 양태, 제 12 양태, 제 13 양태 및 제 14 양태 중 어느 한 양태에서 따른, 대상의 맞춤형 치료 방법에서 사용하기 위한 조합물이고, 상기 방법은,
a) 상기 대상의 샘플 내의 리소좀 단백질이 감소된 활성을 갖는지 결정하는 단계, 바람직하게 상기 감소된 활성은 야생형 리소좀 단백질과 비교할 때 리소좀 단백질의 하나 이상의 돌연변이로 인한 것이고;
b) 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 확인하는 단계, 상기 화합물은 리소좀 단백질의 감소된 활성을 증가시키기에 적합하거나 또는 증가시키며; 및
c) 상기 제 1 성분을 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
상기한 근본적인 과제는 또한 본 발명의 제 39 양태에서, 제 1 성분, 제 2 성분, 및 선택적으로 추가의 성분을 포함하는 약제학적 제제에 의해 해결되고, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 감소된 활성은 리소좀 단백질의 돌연변이로 인해 감소되며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 상기 추가의 성분은 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 약제학적 활성제로 이루어진 군에서 선택되며, 상기 약제학적 제제는 바람직하게 본 발명의 제 18 양태, 제 19 양태, 제 20 양태, 제 21 양태, 제 22 양태, 제 23 양태, 제 24 양태, 제 25 양태, 제 26 양태, 제 27 양태, 제 28 양태, 제 29 양태, 제 30 양태 및 제 31 양태 중 어느 한 양태에서 따른, 대상의 맞춤형 치료 방법에서 사용하기 위한 약제학적 제제이고, 상기 방법은,
a) 상기 대상의 샘플 내의 리소좀 단백질이 감소된 활성을 갖는지 결정하는 단계, 바람직하게 상기 감소된 활성은 야생형 리소좀 단백질과 비교할 때 리소좀 단백질의 하나 이상의 돌연변이로 인한 것이고;
b) 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 확인하는 단계, 상기 화합물은 리소좀 단백질의 감소된 활성을 증가시키기에 적합하거나 또는 증가시키며; 및
c) 상기 제 1 성분을 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 양태 및 실시형태들이 이하에 개시된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본원에서 언급되는 임의의 실시형태는 바람직하게 본 발명의 실시형태이다.
제 1 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체이다.
제 2 실시형태: 제 1 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 질병에서 영향을 받는다.
제 3 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 2 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 효소, 막관통 단백질(trans-membrane protein) 또는 수용성 비효소성 단백질(non-enzymatic protein)로 이루어진 군에서 선택된다.
제 4 실시형태: 제 3 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 효소이고, 상기 효소는 감소된 활성, 바람직하게는 효소의 돌연변이로 인한 감소된 활성을 갖는다.
제 5 실시형태: 제 4 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 효소는 리소좀 가수분해효소(hydrolase) 및 인전이효소(phosphotransferase)로 이루어진 군에서 선택된다.
제 6 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 5 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 샤페론(chaperon)이다.
제 7 실시형태: 제 6 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 샤페론은 약리학적 샤페론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 유도체이다.
제 8 실시형태: 제 7 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 약리학적 샤페론은 당 및/또는 이미노 당(imino sugar) 또는 이미노 당의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 유도체이다.
제 9 실시형태: 제 8 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 당은 갈락토오스, 바람직하게는 D-갈락토오스이다.
제 10 실시형태: 제 8 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 이미노 당은 1-데옥시갈락토노지리마이신(1-deoxygalactonojirimycin, DGJ), 알파-갈락토-호모노지리마이신(alpha-galacto-homonojirimycin), 알파-알로-호모노지리마이신(alpha-allo-homonojirimycin), 베타-1-C-부틸-데옥시갈락토노지리마이신(beta-1-C-butyl-deoxygalactonojirimycin), 베타-1-C-부틸-데옥시노지리마이신(beta-1-C-butyl-deoxynojirimycin), N-노닐-데옥시노지리마이신(N-nonyl-deoxynojirimycin, NN-DNJ), N-옥틸-2,5-안하이드로-2,5-이미노-D-글루시톨(N-octyl-2,5-anhydro-2,5-imino-D-glucitol), N-옥틸-이소파고민(N-octyl-isofagomine), N-옥틸-베타-발리엔아민(N-octyl-beta-valienamine, NOV), 이소파고민(isofagomine, IFG), 칼리스테긴 A3(calystegine A3), 칼리스테긴 B1, 칼리스테긴 B2, 칼리스테긴 C1, 1,5-디데옥시-1,5-이미노자일리톨(1,5-dideoxy-1,5-iminoxylitol,DIX), 알파-1-C-노닐-DIX(alpha-1-C-nonyl-DIX), 알파-1-C-옥틸-1-DNJ(alpha-1-C-octyl-1-DNJ), N-아세틸-글루코사민-티아졸린(N-acetyl-glucosamine-thiazoline, NGT), 6-아세트아미도-6-데옥시카스타노스퍼민(6-acetamido-6-deoxycastanospermine, ACAS), 비스나프탈이미드 니트로-인단-1-온(bisnaphthalimide nitro-indan-1-one), 피롤로[3,4-d]피리다진-1-온(pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-one), 피리메타민(pyrimethamine, PYR), N-아세틸-4-에피-베타-발리엔아민(N-actyl-4-epi-beta-valienamine, NOEV), N-부틸-DNJ(N-butyl-DNJ), 데옥시노지리마이신(Deoxynojirimycin, DNJ), N-아세틸-갈락토사민(N-Acetyl-galactosamine, GalNAc), 2-아세트아미도-1,2-디데옥시노지리마이신(2-Acetamido-1,2-dideoxynojirimycin, AdDNJ), N-도데실-DNJ(N-dodecyl-DNJ), 6-노닐-이소파고민(6-nonyl-isofagomine), N-메틸 칼리스테긴 A3(N-methyl calystegine A3), 칼리스테긴 B2, 4-에피-이소파고민(4-epi-isofagomine), 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin), 알파-호모노지리마이신(alpha-homonojirimycin), 카스타노스퍼민(castanospermine), 1-데옥시만노지리마이신(1-deoxymannojirimycin), 스와인소닌(Swainsonine), 만노스타틴 A(Mannostatin A), 2-하이드록시-이소파고민(2-hydroxy-isofagomine), 1-데옥시푸코노지리마이신(1-deoxyfuconojirimycin), 베타-호모푸코노지리마이신(beta-homofuconojirimycin), 2,5-이미노-1,2,5-트리데옥시-L-글루시톨(2,5-imino-1,2,5-trideoxy-L-glucitol), 2,5-디데옥시-2,5-이미노-D-푸시톨(2,5-dideoxy-2,5-imino-D-fucitol), 2,5-이미노-1,2,5-트리데옥시-D-알트리톨(2,5-imino-1,2,5-trideoxy-D-altritol), 1,2-디데옥시-2-N-아세트아미도-노지리마이신(1,2-dideoxy-2-N-acetamido-nojirimycin), 1,2-디데옥시-2-N-아세트아미도-갈락토노지리마이신(1,2-dideoxy-2-N-acetamido-galaconojirimycin), 2-N-아세틸아미노-이소파고민(2-N-acetylamino-isofagomine), 1,2-디데옥시-2-아세트아미도-노지리마이신(1,2-dideoxy-2-acetamido-nojirimycin), 나가스타인(nagastain), 2-N-아세트아미도-이소파고민(2-N-acetamido-isofagomine), 1,2-디데옥시-2-아세트아미도-노지리마이신(1,2-dideoxy-2-acetamido-nojirimycin), 1-데옥시이두로노지리마이신(1-deoxyiduronojirimycin), 2-카복시-3,4,5-트리데옥시피페리딘(2-carboxy-3,4,5-trideoxypiperidine), 6-카복시-이소파고민(6-carboxy-isofagomine), 2,6-디데옥시-2,6-이미노-시알산(2,6-dideoxy-2,6-imino-sialic acid), 시아스틴 B(Siastin B) 및 카스타노스퍼민(Castanospermine, CAS), 및 이들의 유도체; 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 11 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 10 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신(bromhexine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 12 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 11 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 제 1 성분 및 제 2 성분 중 적어도 하나는 이의 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다.
제 13 실시형태: 제 12 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 제 2 성분은 암브록솔이고, 암브록솔은 암브록솔의 약학적으로 허용 가능한 염으로 존재하며, 바람직하게 암브록솔의 약학적으로 허용 가능한 염은 암브록솔 염산염이다.
제 14 실시형태: 제 12 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 제 2 성분은 암브록솔의 유도체이고, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신이며, 바람직하게 브롬헥신의 약학적으로 허용 가능한 염은 브롬헥신 염산염이다.
제 15 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 14 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 질병의 치료 및/또는 예방에 적합하거나 또는 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 16 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 15 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 약학적 조합물이다.
제 17 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 16 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 대상의 치료를 위한 방법에 적합하거나 또는 상기 방법에서 사용하기 위한 것이고, 상기 방법은 상기 대상에 상기 조합물을 투여하는 단계를 포함한다.
제 18 실시형태: 제 15 실시형태 내지 제 17 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 질병은 리소좀 저장 질환(lysosomal storage disease)이다.
제 19 실시형태: 제 18 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 스핑고지질(sphingolipid) 성분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 20 실시형태: 제 19 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 스핑고지질 성분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환은 파브리병(Fabry disease), 고셔병 I형(Gaucher disease type I), 고셔병 II형, 고셔병 III형, 산성 스핑고미엘리나아제 결핍증(acid sphingomyelinase deficiency), 파버병(Farber disease), GM1 강글리오시드증 I형(GM1 gangliosidosis type I), GM1 강글리오시드증 II형, GM1 강글리오시드증 III형, GM2 강글리오시드증, 크라베병(Krabbe disease), 이염성 백질이영양증 I형(Metachromatic leukodystrophy type I), 이염성 백질이영양증 II형 및 이염성 백질이영양증 III형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 21 실시형태: 제 19 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 스핑고지질 성분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환은 파브리병, 산성 스핑고미엘리나아제 결핍증, 파버병, GM1 강글리오시드증 I형, GM1 강글리오시드증 II형, GM1 강글리오시드증 III형, GM2 강글리오시드증, 크라베병, 이염성 백질이영양증 I형, 이염성 백질이영양증 II형 및 이염성 백질이영양증 III형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 22 실시형태: 제 20 실시형태 또는 제 21 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 파브리병이다.
제 23 실시형태: 제 20 실시형태 또는 제 21 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 산성 스핑고미엘리나아제 결핍증은 니만-피크병 A형(Niemann-Pick type A) 및 니만-피크병 B형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 24 실시형태: 제 20 실시형태 또는 제 21 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 GM2 강글리오시드증은 테이-삭스병 I형(Tay-Sachs type I), 테이-삭스병 II형, 테이-삭스병 III형 및 샌드호프병(Sandhoff)으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 25 실시형태: 제 24 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 테이-삭스병 I형, 테이-삭스병 II형 또는 테이-삭스병 III형이다.
제 26 실시형태: 제 24 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 샌드호프병이다.
제 27 실시형태: 제 20 실시형태 또는 제 21 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 GM1 강글리오시드증 I형, GM1 강글리오시드증 II형 또는 GM1 강글리오시드증 III형이다.
제 28 실시형태: 제 18 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans)의 불완전 대사를 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 29 실시형태: 제 28 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 글리코사미노글리칸의 불완전 대사를 갖는 리소좀 저장 질환은 뮤코다당체침착증 I형(MPS I), 뮤코다당체침착증 II형(MPS II), 뮤코다당체침착증 III형(MPS III), 뮤코다당체침착증 IV형(MPS IV), 뮤코다당체침착증 VI형(MPS VI), 뮤코다당체침착증 VII형(MPS VII) 및 뮤코다당체침착증 IX형(MPS IX)으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 30 실시형태: 제 29 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 I형은 헐러병(Hurler disease), 헐러-샤이에 증후군(Hurler-Scheie syndrome) 및 샤이에 증후군(Scheie syndrome)으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 31 실시형태: 제 29 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 II형은 헌터 증후군(Hunter syndrome)으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 32 실시형태: 제 29 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 III형은 산필리포 증후군 A형(Sanfilippo syndrome Type A), 산필리포 증후군 B형, 산필리포 증후군 C형 및 산필리포 증후군 D형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 33 실시형태: 제 29 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 IV형은 모르키오 증후군 A형(Morquio type A) 및 모르키오 증후군 B형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 34 실시형태: 제 29 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 VI형은 마로토-라미 증후군(Maroteaux-Lamy)으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 35 실시형태: 제 29 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 VII형은 슬라이 증후군(Sly)으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 36 실시형태: 제 29 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 IX형은 히알루로니다아제 결핍증(Hyaluronidase deficiency) 및 다발성 설파타아제 결핍증(Multiple Sulfatase deficiency)으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 37 실시형태: 제 18 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 당단백질(glycoprotein)의 글리칸(glycan) 부분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 38 실시형태: 제 37 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 당단백질의 글리칸 부분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환은 아스파르틸글루코스아민뇨증(aspartylglucosaminuria), 푸코사이드 축적증 I형(Fucosidosis type I), 푸코사이드 축적증 II형, 만노사이드 축적증(Mannosidosis), 시알리다제 결핍증 I형(Sialidosis type I) 및 시알리다제 결핍증 II형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 39 실시형태: 제 18 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 글리코겐(glycogen)의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 40 실시형태: 제 39 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 글리코겐의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환은 폼페병(Pompe’s disease)으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 41 실시형태: 제 40 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 폼페병이다.
제 42 실시형태: 제 18 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 폴리펩타이드의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 43 실시형태: 제 42 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 폴리펩타이드의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환은 농축 이골증(pycnodysostosis)으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 44 실시형태: 제 18 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및/또는 다른 복합 지질의 불완전한 분해 또는 수송을 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 45 실시형태: 제 44 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및/또는 다른 복합 지질의 불완전한 분해 또는 수송을 갖는 리소좀 저장 질환은 신경 세로이드 리포푸신증 I형(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis type I), 세로이드 리포푸신증 II형, 세로이드 리포푸신증 III형 및 세로이드 리포푸신증 IV형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 46 실시형태: 제 18 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 리소좀 효소의 복합 결핍을 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 47 실시형태: 제 46 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 효소의 복합 결핍을 갖는 리소좀 저장 질환은 갈락토시알리도시스(Galactosialidosis), 다논병(Danon Disease), 농축 이골증(Pyknodysostosis), 다발성 설파타아제 결핍증, GM2 강글리오시드증, 뮤코리피드증 II형(Mucolipidosis type II) 및 뮤코리피드증 III형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 48 실시형태: 제 47 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 뮤코리피드증 II형 또는 뮤코리피드증 III형이다.
제 49 실시형태: 제 18 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 수송 및 교환 결함(trafficking defect)을 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 50 실시형태: 제 49 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 수송 및 교환 결함을 갖는 리소좀 저장 질환은 시스틴 축적증(cystinosis), 다논병, 뮤코리피드증 IV형, 유아 시알산 저장 질환(Infantile sialic acid storage disease) 및 살라병(Salla disease)으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 51 실시형태: 제 5 실시형태 내지 제 50 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 가수분해효소는 알파-갈락토시다아제 A(alpha-galactosidase A), 알파-갈락토시다아제, 스핑고미엘리나아제, 글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase), 산성 베타-글루코시다아제(acid beta-glucosidase), N-아세틸글루코사민-1-인전이효소(N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase), β-헥소사미니다아제 A(β-Hexosaminidase A), β-헥소사미니다아제 B, α-L-이두로니다아제(α-L-Iduronidase), 이두로네이드설페이트설파타아제(Iduronatsulfatsulfatase), 헤파란설페이트설파미다아제(Heparansulfatsulfamidase), α-N-아세틸글루코세아미다아제(α-N-Acetylglukoseamidase), α-글루코사민-N-아세틸트랜스퍼라아제(α-Glukosaminid-N-Acetyltransferase), N-아세틸-글루코사민-6-설페이트설파타아제(N-Acetyl-glukosamin-6-sulfatsulfatase), β-갈락토시다아제(β-Galactosidase), N-아세틸갈락토사민-4-설페이트-설파타아제(N-Acetylgalactosamin-4-sulfat-Sulfatase), β-글루쿠로니다아제(β-Glucuronidase), 아릴설파타아제 A(Arylsulfatase A), 아릴설파타아제 B, 뉴라미니다아제(Neuraminidase), α-푸코시다아제(α-Fucosidase), 산성 세라미다아제(acid Ceramidase), 아스파르틸글루코사미니다아제(Aspartylglukosaminidase), α-만노시다아제(α-Mannosidase), β-만노시다아제, 산성 리파아제(acid Lipase), 산성 β-갈락토시다아제(acid β-Galactosidase), 갈락토세레브로시다아제(galactocerebrosidase), 산성 α-만노시다아제(acid α-Mannosidase), 산성 β-만노시다아제, 산성 알파-L-푸코시다아제(acid alpha-L-fucosidase), 알파-N-아세틸갈락토사미니다아제(alpha-N-Acetylgalactosaminidase), 알파-N-아세틸글루코사미니다아제(alpha-N-Acetylglucosaminidase), 베타-글루쿠로니다아제(beta-glucuronidase), 시알리다아제(sialidase) 및 갈락토실세라미다아제(galactosylceramidase)로 이루어진 군에서 선택된다.
제 52 실시형태: 제 5 실시형태 내지 제 51 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 가수분해효소는 알파-갈락토시다아제 A, 알파-글루코시다아제, 스핑고미엘리나아제, N-아세틸글루코사민-1-인전이효소, β-헥소사미니다아제 A, 헥소사미니다아제 B, α-L-이두로니다아제, 이두로네이드설페이트설파타아제, 헤파란설페이트설파미다아제, α-N-아세틸글루코세아미다아제, α-글루코사민-N-아세틸트랜스퍼라아제, N-아세틸-글루코사민-6-설페이트설파타아제, β-갈락토시다아제, N-아세틸갈락토사민-4-설페이트-설파타아제, β-글루쿠로니다아제, 아릴설파타아제 A, 아릴설파타아제 B, 뉴라미니다아제, α-푸코시다아제, 산성 세라미다아제, 아스파르틸글루코사미니다아제, α-만노시다아제, β-만노시다아제, 산성 리파아제, 산성 β-갈락토시다아제, 갈락토세레브로시다아제, 산성 α-만노시다아제, 산성 β-만노시다아제, 산성 알파-L-푸코시다아제, 알파-N-아세틸글루코사미니다아제, 알파-N-아세틸갈락토사미니다아제, 베타-글루쿠로니다아제, 시알리다아제 및 갈락토실세라미다아제로 이루어진 군에서 선택된다.
제 53 실시형태: 제 3 실시형태 내지 제 4 실시형태 및 제 6 실시형태 내지 제 17 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 막관통 단백질이고, 상기 막관통 단백질은 감소된 활성, 바람직하게는 막관통 단백질의 돌연변이로 인한 감소된 활성을 갖는다.
제 54 실시형태: 제 3 실시형태 내지 제 4 실시형태, 제 6 실시형태 내지 제 17 실시형태 및 제 53 실시형태 중 어느 한 실시형태, 바람직하게는 제 53 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 막관통 단백질은 리소좀 저장 질환에서 영향을 받는 막관통 단백질이다.
제 55 실시형태: 제 3 실시형태 내지 제 4 실시형태, 제 6 실시형태 내지 제 17 실시형태, 제 53 실시형태 및 제 54 실시형태 중 어느 한 실시형태, 바람직하게는 제 54 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 막관통 단백질은 NPC1, 아세틸-CoA α-글루코사민-N-아세틸트랜스퍼라아제(Acetyl-CoA α-Glukosaminid-N-Acetyltransferase), LAMP2, 리소좀 유리 시알산 전달체 SLC17A5로 이루어진 군에서 선택된다.
제 56 실시형태: 제 55 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 막관통 단백질은 NPC1이다.
제 57 실시형태: 제 56 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 니만-피크병 C1형(Niemann-Pick type C1)이다.
제 58 실시형태: 제 55 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 막관통 단백질은 아세틸-CoA α-글루코사민-N-아세틸트랜스퍼라아제(Acetyl-CoA α-Glukosaminid-N-Acetyltransferase)이다.
제 59 실시형태: 제 58 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 산필리포 증후군 C형이다.
제 60 실시형태: 제 55 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 막관통 단백질은 LAMP2이다.
제 61 실시형태: 제 60 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 다논병이다.
제 62 실시형태: 제 60 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 시스틴 축적증이다.
제 63 실시형태: 제 55 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 막관통 단백질은 리소좀 유리 시알산 전달체 SLC17A5이다.
제 64 실시형태: 제 63 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 유리 시알산 저장 질환이다.
제 65 실시형태: 제 3 실시형태 내지 제 4 실시형태 및 제 6 실시형태 내지 제 17 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 수용성 비효소성 단백질이고, 상기 수용성 비효소성 단백질은 감소된 활성, 바람직하게는 수용성 비효소성 단백질의 돌연변이로 인한 감소된 활성을 갖는다.
제 66 실시형태: 제 3 실시형태 내지 제 4 실시형태, 제 6 실시형태 내지 제 17 실시형태 및 제 65 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 수용성 비효소성 단백질은 리소좀 저장 질환에서 영향을 받는 수용성 비효소성 단백질이다.
제 67 실시형태: 제 3 실시형태 내지 제 4 실시형태, 제 6 실시형태 내지 제 17 실시형태, 제 65 실시형태 및 제 66 실시형태 중 어느 한 실시형태, 바람직하게는 제 66 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 수용성 비효소성 단백질은 NPC2이다.
제 68 실시형태: 제 65 실시형태 내지 제 67 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 니만-피크병 C2형이다.
제 69 실시형태: 제 15 실시형태 내지 제 17 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 질병은 리소좀 저장 질환과는 다르다.
제 70 실시형태: 제 69 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환과는 다른 질병은 파킨슨병이다.
제 71 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 1-데옥시갈락토노지리마이신(1-deoxygalactonojirimycin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 72 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 알파-갈락토-호모노지리마이신(alpha-galacto-homonojirimycin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 73 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 알파-알로-호모노지리마이신(alpha-allo-homonojirimycin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 74 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 베타-1-C-부틸-데옥시갈락토노지리마이신(beta-1-C-butyl-deoxygalactonojirimycin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 75 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 갈락토오스(galactose), 바람직하게는 D-갈락토오스, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 76 실시형태: 제 71 실시형태 내지 제 75 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 리소좀 단백질은 질병에서 영향을 받고;
상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A(α-galactosidase A)이고; 및/또는
상기 질병은 바람직하게 파브리병이다.
제 77 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 N-부틸-DNJ(N-butyl-DNJ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 78 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 데옥시노지리마이신(deoxynojirimycin) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 79 실시형태: 제 77 실시형태 내지 제 78 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 리소좀 단백질은 질병에서 영향을 받고;
상기 리소좀 단백질은 알파-글루코시다아제(alpha-glucosidase)이고; 및/또는
상기 질병은 바람직하게 폼페병이다.
제 80 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 N-아세틸-글루코사민-티아졸린(N-acetyl-glucosamine-thiazoline, NGT) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 81 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 6-아세트아미도-6-데옥시카스타노스퍼민(6-acetamido-6-deoxycastanospermine, ACAS) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 82 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 비스나프탈이미드 니트로-인단-1-온(bisnaphthalimide nitro-indan-1-one) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 83 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 피롤로[3,4-d]피리다진-1-온(pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-one) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 84 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 피리메타민(pyrimethamine, PYR) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 85 실시형태: 제 80 실시형태 내지 제 84 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 리소좀 단백질은 질병에서 영향을 받고;
상기 리소좀 단백질은 β-헥소사미니다아제 A/B(β-Hexosaminidase A/B)이고; 및/또는
상기 질병은 바람직하게 테이-삭스병 및/또는 샌드호프병이다.
제 86 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 N-옥틸-4-에피-베타-발리엔아민(N-octyl-4-epi-beta-valienamine, NOEV) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 87 실시형태: 제 86 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 리소좀 단백질은 질병에서 영향을 받고;
상기 리소좀 단백질은 베타-글루코시다아제이고; 및/또는
상기 질병은 바람직하게 GM1-강글리오시드증이다.
제 88 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 리소좀 단백질은 질병에서 영향을 받고;
상기 리소좀 단백질은 산성 스핑고미엘리나아제(acid sphingomyelinase)이고; 및/또는
상기 질병은 바람직하게 니만-피크병 A형 또는 니만-피크병 B형이다.
제 89 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 리소좀 단백질은 질병에서 영향을 받고;
상기 리소좀 단백질은 N-아세틸글루코사민-1-인전이효소(N-acetylglucosamine-1-phosphotransferase)이고; 및/또는
상기 질병은 바람직하게 뮤코리피드증 II형 또는 뮤코리피드증 IIIA형이다.
제 90 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 N-노닐-데옥시노지리마이신(N-nonyl-deoxynojirimycin, NN-DNJ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 91 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 N-옥틸-2,5-안하이드로-2,5-이미노-D-글루시톨(N-octyl-2,5-anhydro-2,5-imino-D-glucitol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 92 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 N-옥틸-이소파고민(N-octyl-isofagomine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 93 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 N-옥틸-베타-발리엔아민(N-octyl-beta-valienamine, NOV) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 94 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 이소파고민(isofagomine, IFG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 95 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 칼리스테긴 A3(calystegine A3) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 96 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 칼리스테긴 B1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 97 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 칼리스테긴 B2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 98 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 칼리스테긴 C1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 99 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 1,5-디데옥시-1,5-이미노자일리톨(1,5-dideoxy-1,5-iminoxylitol,DIX) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 100 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 알파-1-C-노닐-DIX(alpha-1-C-nonyl-DIX) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 101 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 알파-1-C-옥틸-1-DNJ(alpha-1-C-octyl-1-DNJ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 102 실시형태: 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 N-부틸-DNJ 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 103 실시형태: 제 90 실시형태 내지 제 102 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서,
상기 리소좀 단백질은 질병에서 영향을 받고; 및/또는
상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제(glucocerebrosidase)이고; 및/또는
상기 질병은 바람직하게 파킨슨병이다.
제 104 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 1-데옥시갈락토노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 105 실시형태: 제 104 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이다.
제 106 실시형태: 제 104 실시형태 내지 제 105 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신(bromhexine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 107 실시형태: 제 104 실시형태 내지 제 106 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 파브리병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 108 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고,
상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 알파-갈락토-호모노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 109 실시형태: 제 108 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이다.
제 110 실시형태: 제 108 실시형태 내지 제 109 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 111 실시형태: 제 108 실시형태 내지 제 110 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 파브리병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 112 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 알파-알로-호모노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 113 실시형태: 제 112 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이다.
제 114 실시형태: 제 112 실시형태 내지 제 113 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 115 실시형태: 제 112 실시형태 내지 제 114 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 파브리병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 116 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 베타-1-C-부틸-데옥시갈락토노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 117 실시형태: 제 116 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이다.
제 118 실시형태: 제 116 실시형태 내지 제 117 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 119 실시형태: 제 116 실시형태 내지 제 118 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 파브리병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 120 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 갈락토오스, 바람직하게는 D-갈락토오스 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 121 실시형태: 제 120 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이다.
제 122 실시형태: 제 120 실시형태 내지 제 121 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 123 실시형태: 제 120 실시형태 내지 제 122 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 파브리병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 124 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 N-아세틸-글루코사민-티아졸린(N-acetyl-glucosamine-thiazoline, NGT) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 125 실시형태: 제 124 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 β-헥소사미니다아제 A/B이다.
제 126 실시형태: 제 124 실시형태 내지 제 125 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 127 실시형태: 제 124 실시형태 내지 제 126 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 테이-삭스병 또는 샌드호프병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 128 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 6-아세트아미도-6-데옥시카스타노스퍼민(6-acetamido-6-deoxycastanospermine, ACAS) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 129 실시형태: 제 128 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 β-헥소사미니다아제 A/B이다.
제 130 실시형태: 제 128 실시형태 내지 제 129 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 131 실시형태: 제 128 실시형태 내지 제 130 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 테이-삭스병 또는 샌드호프병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 133 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 비스나프탈이미드 니트로-인단-1-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 133 실시형태: 제 132 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 β-헥소사미니다아제 A/B이다.
제 134 실시형태: 제 132 실시형태 내지 제 133 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 135 실시형태: 제 132 실시형태 내지 제 134 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 테이-삭스병 또는 샌드호프병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 136 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 피롤로[3,4-d]피리다진-1-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 137 실시형태: 제 136 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 β-헥소사미니다아제 A/B이다.
제 138 실시형태: 제 136 실시형태 내지 제 137 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 139 실시형태: 제 136 실시형태 내지 제 138 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 테이-삭스병 또는 샌드호프병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 140 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 피리메타민(pyrimethamine, PYR) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 141 실시형태: 제 140 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 β-헥소사미니다아제 A/B이다.
제 142 실시형태: 제 140 실시형태 내지 제 141 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 143 실시형태: 제 140 실시형태 내지 제 142 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 테이-삭스병 또는 샌드호프병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 144 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 N-옥틸-베타-발리엔아민(N-octyl-beta-valienamine, NOV) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 145 실시형태: 제 144 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 베타-글루코시다아제이다.
제 146 실시형태: 제 144 실시형태 내지 제 145 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 147 실시형태: 제 144 실시형태 내지 제 146 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 GM1-강글리오시드증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 148 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 N-부틸-DNJ 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 149 실시형태: 제 148 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 알파-글루코시다아제이다.
제 150 실시형태: 제 148 실시형태 내지 제 149 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 151 실시형태: 제 148 실시형태 내지 제 150 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 폼페병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 152 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 70 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 데옥시노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 153 실시형태: 제 152 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 알파-글루코시다아제이다.
제 154 실시형태: 제 152 실시형태 내지 제 153 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 155 실시형태: 제 152 실시형태 내지 제 154 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물에 있어서, 상기 조합물은 폼페병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 156 실시형태: 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 제 1 실시형태 내지 제 155 실시형태 중 어느 한 실시형태에서 정의된 조합물의 용도.
제 157 실시형태: 제 156 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 질병 리소좀 저장 질환이다.
제 158 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 스핑고지질 성분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 159 실시형태: 제 158 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 스핑고지질 성분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환은 파브리병, 고셔병 I형, 고셔병 II형, 고셔병 III형, 산성 스핑고미엘리나아제 결핍증, 파버병, GM1 강글리오시드증 I형, GM1 강글리오시드증 II형, GM1 강글리오시드증 III형, GM2 강글리오시드증, 크라베병, 이염성 백질이영양증 I형, 이염성 백질이영양증 II형 및 이염성 백질이영양증 III형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 160 실시형태: 제 158 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 스핑고지질 성분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환은 파브리병, 산성 스핑고미엘리나아제 결핍증, 파버병, GM1 강글리오시드증 I형, GM1 강글리오시드증 II형, GM1 강글리오시드증 III형, GM2 강글리오시드증, 크라베병, 이염성 백질이영양증 I형, 이염성 백질이영양증 II형 및 이염성 백질이영양증 III형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 161 실시형태: 제 159 실시형태 내지 제 160 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 스핑고지질 성분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환은 파브리병이다.
제 162 실시형태: 제 159 실시형태 내지 제 160 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 산성 스핑고미엘리나아제 결핍증은 니만-피크병 A형 및 니만-피크병 A 및 B형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 163 실시형태: 제 159 실시형태 내지 제 160 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 GM2 강글리오시드증은 테이-삭스병 I형, 테이-삭스병 II형, 테이-삭스병 III형 및 샌드호프병으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 164 실시형태: 제 163 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 테이-삭스병 I형, 테이-삭스병 II형 또는 테이-삭스병 III형이다.
제 165 실시형태: 제 163 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 샌드호프병이다.
제 166 실시형태: 제 159 실시형태 내지 제 160 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 GM1 강글리오시드증 I형, GM1 강글리오시드증 II형 또는 GM1 강글리오시드증 III형이다.
제 167 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 글리코사미노글리칸의 불완전 대사를 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 168 실시형태: 제 167 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 글리코사미노글리칸의 불완전 대사를 갖는 리소좀 저장 질환은 뮤코다당체침착증 I형, 뮤코다당체침착증 II형, 뮤코다당체침착증 III형, 뮤코다당체침착증 IV형, 뮤코다당체침착증 VI형, 뮤코다당체침착증 VII형 및 뮤코다당체침착증 IX형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 169 실시형태: 제 168 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 I형은 헐러병, 헐러-샤이에 증후군 및 샤이에 증후군으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 170 실시형태: 제 168 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 II형은 헌터 증후군으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 171 실시형태: 제 168 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 III형은 산필리포 증후군 A형, 산필리포 증후군 B형, 산필리포 증후군 C형 및 산필리포 증후군 D형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 172 실시형태: 제 168 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 IV형은 모르키오 증후군 A형 및 모르키오 증후군 B형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 173 실시형태: 제 168 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 VI형은 마로토-라미 증후군으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 174 실시형태: 제 168 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 VII형은 슬라이 증후군으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 175 실시형태: 제 168 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 뮤코다당체침착증 IX형은 히알루로니다아제 결핍증 및 다발성 설파타아제 결핍증으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 176 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 당단백질의 글리칸 부분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 177 실시형태: 제 176 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 당단백질의 글리칸 부분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환은 아스파르틸글루코스아민뇨증, 푸코사이드 축적증 I형, 푸코사이드 축적증 II형, 만노사이드 축적증, 시알리다제 결핍증 I형 및 시알리다제 결핍증 II형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 178 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 글리코겐의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 179 실시형태: 제 178 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 글리코겐의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환은 폼페병으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 180 실시형태: 제 179 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 폼페병이다.
제 181 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 폴리펩타이드의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 182 실시형태: 제 181 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 폴리펩타이드의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환은 농축 이골증으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 183 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및/또는 다른 복합 지질의 불완전한 분해 또는 수송을 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 184 실시형태: 제 183 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및/또는 다른 복합 지질의 불완전한 분해 또는 수송을 갖는 리소좀 저장 질환은 신경 세로이드 리포푸신증 I형, 세로이드 리포푸신증 II형, 세로이드 리포푸신증 III형 및 세로이드 리포푸신증 IV형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 185 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 리소좀 효소의 복합 결핍을 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 186 실시형태: 제 185 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 효소의 복합 결핍을 갖는 리소좀 저장 질환은 갈락토시알리도시스, 다논병, 농축 이골증, 다발성 설파타아제 결핍증, GM2 강글리오시드증, 뮤코리피드증 II형 및 뮤코리피드증 III형으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 187 실시형태: 제 186 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 뮤코리피드증 II형 또는 뮤코리피드증 III형이다.
제 188 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 수송 및 교환 결함을 갖는 리소좀 저장 질환이다.
제 189 실시형태: 제 188 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 수송 및 교환 결함을 갖는 리소좀 저장 질환은 시스틴 축적증, 다논병, 뮤코리피드증 IV형, 유아 시알산 저장 질환 및 살라병으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 190 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 니만-피크병 C1형이다.
제 191 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 산필리포 증후군 C형이다.
제 192 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 다논병이다.
제 193 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 유리 시알산 저장 질환이다.
제 194 실시형태: 제 157 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환은 니만-피크병 C2형이다.
제 195 실시형태: 제 156 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 질병은 리소좀 저장 질환과는 다르다.
제 196 실시형태: 제 195 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환과는 다른 질병은 파킨슨병이다.
제 197 실시형태: 질병을 치료하기 약제의 제조에서 또는 제조를 위한, 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물의 용도에 있어서, 상기 약제는 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물을 포함하고, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 198 실시형태: 제 197 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 조합물은 제 1 실시형태 내지 제 155 실시형태 중 어느 한 실시형태, 바람직하게는 제 104 실시형태 내지 제 155 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이다.
제 199 실시형태: 질병을 치료하기 약제의 제조에서 또는 제조를 위한, 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체의 용도에 있어서, 상기 약제는 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물을 포함하고, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 200 실시형태: 제 199 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 조합물은 제 1 실시형태 내지 제 155 실시형태 중 어느 한 실시형태, 바람직하게는 제 104 실시형태 내지 제 155 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물이다.
제 201 실시형태: 제 197 실시형태 내지 제 200 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 질병 리소좀 저장 질환이다.
제 202 실시형태: 제 197 실시형태 내지 제 200 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 질병은 리소좀 저장 질환과는 다르다.
제 203 실시형태: 제 202 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환과는 다른 질병은 파킨슨병이다.
제 204 실시형태: 제 1 성분, 제 2 성분, 선택적으로 추가의 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체이고,
상기 추가의 성분은 약학적으로 허용 가능한 부형제(excipient) 및 약제학적 활성제(active agent)로 이루어진 군에서 선택되며, 및
상기 약제학적 제제는 바람직하게 리소좀 단백질의 감소된 활성을 증가시기고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖는다.
제 205 실시형태: 제 204 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 질병에서 영향을 받는다.
제 206 실시형태: 제 204 실시형태 내지 제 205 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 효소, 막관통 단백질 및 수용성 비효소성 단백질로 이루어진 군에서 선택된다.
제 207 실시형태: 제 206 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 효소이고, 상기 효소는 감소된 활성, 바람직하게는 효소의 돌연변이로 인한 감소된 활성을 갖는다.
제 208 실시형태: 제 207 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 효소는 리소좀 가수분해효소이다.
제 209 실시형태: 제 204 실시형태 내지 제 208 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 샤페론이다.
제 210 실시형태: 제 209 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 샤페론은 약리학적 샤페론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 유도체이다.
제 211 실시형태: 제 210 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약리학적 샤페론은 당 및/또는 이미노 당 또는 이미노 당의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 유도체이다.
제 212 실시형태: 제 211 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 당은 갈락토오스, 바람직하게는 D-갈락토오스이다.
제 213 실시형태: 제 211 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 이미노 당은 1-데옥시갈락토노지리마이신(1-deoxygalactonojirimycin, DGJ), 알파-갈락토-호모노지리마이신(alpha-galacto-homonojirimycin), 알파-알로-호모노지리마이신(alpha-allo-homonojirimycin), 베타-1-C-부틸-데옥시갈락토노지리마이신(beta-1-C-butyl-deoxygalactonojirimycin), N-노닐-데옥시노지리마이신(N-nonyl-deoxynojirimycin, NN-DNJ), N-옥틸-2,5-안하이드로-2,5-이미노-D-글루시톨(N-octyl-2,5-anhydro-2,5-imino-D-glucitol), N-옥틸-이소파고민(N-octyl-isofagomine), N-옥틸-베타-발리엔아민(N-octyl-beta-valienamine, NOV), 이소파고민(isofagomine, IFG), 칼리스테긴 A3(calystegine A3), 칼리스테긴 B1, 칼리스테긴 B2, 칼리스테긴 C1, 1,5-디데옥시-1,5-이미노자일리톨(1,5-dideoxy-1,5-iminoxylitol,DIX), 알파-1-C-노닐-DIX(alpha-1-C-nonyl-DIX), 알파-1-C-옥틸-1-DNJ(alpha-1-C-octyl-1-DNJ), N-아세틸-글루코사민-티아졸린(N-acetyl-glucosamine-thiazoline, NGT), 6-아세트아미도-6-데옥시카스타노스퍼민(6-acetamido-6-deoxycastanospermine, ACAS), 비스나프탈이미드 니트로-인단-1-온(bisnaphthalimide nitro-indan-1-one), 피롤로[3,4-d]피리다진-1-온(pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-one), 피리메타민(pyrimethamine, PYR), N-아세틸-4-에피-베타-발리엔아민(N-actyl-4-epi-beta-valienamine, NOEV), N-부틸-DNJ(N-butyl-DNJ), 데옥시노지리마이신(Deoxynojirimycin, DNJ), N-아세틸-갈락토사민(N-Acetyl-galactosamine, GalNAc), 2-아세트아미도-1,2-디데옥시노지리마이신(2-Acetamido-1,2-dideoxynojirimycin, AdDNJ) 및 카스타노스퍼민(Castanospermine, CAS), 및 이들의 유도체; 및 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 214 실시형태: 제 204 실시형태 내지 제 213 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 215 실시형태: 제 204 실시형태 내지 제 214 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 제 1 성분 및 제 2 성분 중 적어도 하나는 이의 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로 존재한다.
제 216 실시형태: 제 215 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 제 2 성분은 약학적으로 허용 가능함 염으로 존재하고, 상기 제 2 성분은 암브록솔이며, 바람직하게 암브록솔의 약학적으로 허용 가능한 염은 암브록솔 염산염이다.
제 217 실시형태: 제 215 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 제 2 성분은 약학적으로 허용 가능함 염으로 존재하고, 상기 제 2 성분은 암브록솔의 유도체이고, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신이며, 바람직하게 브롬헥신의 약학적으로 허용 가능한 염은 브롬헥신 염산염이다.
제 218 실시형태: 제 204 실시형태 내지 제 217 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약제학적 제제는 질병의 치료 및/또는 예방에 적합하거나 또는 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 219 실시형태: 제 204 실시형태 내지 제 218 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 제 1 성분과 제 2 성분은 별도의 제형(dosage form)으로 제형화되고, 바람직하게 각각의 제형은 독립적으로 정제, 캡슐, 분말, 혼합물, 발포정(effervescence tablet) 및 용액으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 220 실시형태: 제 204 실시형태 내지 제 219 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 제 1 성분과 제 2 성분은 각각 개별적으로 피하(subcutaneously), 비강내(intranasally), 정맥내(intravenously), 설하(sublingualy), 경점막(transmucosaly) 및/또는 두개강내(intracranially) 투여된다.
제 221 실시형태: 제 204 실시형태 내지 제 220 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약제학적 제제는 대상의 치료를 위한 방법에 적합하거나 또는 상기 방법에서 사용하기 위한 것이고, 상기 방법은 상기 대상에 상기 약제학적 제제를 투여하는 단계를 포함한다.
제 222 실시형태: 제 205 실시형태 내지 제 221 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 질병 리소좀 저장 질환이다.
제 223 실시형태: 제 205 실시형태 내지 제 221 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 질병은 리소좀 저장 질환과는 다르다.
제 224 실시형태: 제 223 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환과는 다른 질병은 파킨슨병이다.
제 225 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 1-데옥시갈락토노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 226 실시형태: 제 225 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이다.
제 227 실시형태: 제 225 실시형태 내지 제 226 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 228 실시형태: 제 225 실시형태 내지 제 227 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약학적 제제는 파브리병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 229 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 알파-갈락토-호모노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 230 실시형태: 제 229 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이다.
제 231 실시형태: 제 229 실시형태 내지 제 230 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 232 실시형태: 제 229 실시형태 내지 제 231 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약학적 제제는 파브리병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 233 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 알파-알로-호모노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 234 실시형태: 제 233 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이다.
제 235 실시형태: 제 233 실시형태 내지 제 234 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 236 실시형태: 제 233 실시형태 내지 제 235 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약학적 제제는 파브리병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 237 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 베타-1-C-부틸-데옥시갈락토노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 238 실시형태: 제 237 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이다.
제 239 실시형태: 제 237 실시형태 내지 제 238 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 240 실시형태: 제 237 실시형태 내지 제 239 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약학적 제제는 파브리병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 241 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 갈락토오스, 바람직하게는 D-갈락토오스 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 242 실시형태: 제 241 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이다.
제 243 실시형태: 제 241 실시형태 내지 제 242 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 244 실시형태: 제 241 실시형태 내지 제 243 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약학적 제제는 파브리병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 245 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 N-아세틸-글루코사민-티아졸린(N-acetyl-glucosamine-thiazoline, NGT) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 246 실시형태: 제 245 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 β-헥소사미니다아제 A/B이다.
제 247 실시형태: 제 245 실시형태 내지 제 246 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 248 실시형태: 제 245 실시형태 내지 제 247 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약제학적 제제는 테이-삭스병 또는 샌드호프병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 249 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 6-아세트아미도-6-데옥시카스타노스퍼민(6-acetamido-6-deoxycastanospermine, ACAS) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 250 실시형태: 제 249 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 β-헥소사미니다아제 A/B이다.
제 251 실시형태: 제 249 실시형태 내지 제 250 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 252 실시형태: 제 249 실시형태 내지 제 251 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약제학적 제제는 테이-삭스병 또는 샌드호프병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 253 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 비스나프탈이미드 니트로-인단-1-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 254 실시형태: 제 253 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 β-헥소사미니다아제 A/B이다.
제 255 실시형태: 제 253 실시형태 내지 제 254 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 256 실시형태: 제 253 실시형태 내지 제 255 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약제학적 제제는 테이-삭스병 또는 샌드호프병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 257 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 피롤로[3,4-d]피리다진-1-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 258 실시형태: 제 257 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 β-헥소사미니다아제 A/B이다.
제 259 실시형태: 제 257 실시형태 내지 제 258 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 260 실시형태: 제 257 실시형태 내지 제 259 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약제학적 제제는 테이-삭스병 또는 샌드호프병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 261 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 피리메타민(pyrimethamine, PYR) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 262 실시형태: 제 261 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 β-헥소사미니다아제 A/B이다.
제 263 실시형태: 제 261 실시형태 내지 제 262 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 264 실시형태: 제 261 실시형태 내지 제 263 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약제학적 제제는 테이-삭스병 또는 샌드호프병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
제 265 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 N-옥틸-베타-발리엔아민(N-octyl-beta-valienamine, NOV) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 266 실시형태: 제 265 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 베타-글루코시다아제이다.
제 267 실시형태: 제 265 실시형태 내지 제 266 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 268 실시형태: 제 265 실시형태 내지 제 267 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약제학적 제제는 GM1-강글리오시드증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 269 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 N-부틸-DNJ 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 270 실시형태: 제 269 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 알파-글루코시다아제이다.
제 271 실시형태: 제 269 실시형태 내지 제 270 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 272 실시형태: 제 269 실시형태 내지 제 271 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약제학적 제제는 폼페병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 273 실시형태: 제 1 성분 및 제 2 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 224 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고;
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고,
상기 제 1 성분은 데옥시노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고; 및
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이다.
제 274 실시형태: 제 273 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 알파-글루코시다아제이다.
제 275 실시형태: 제 273 실시형태 내지 제 274 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
제 276 실시형태: 제 273 실시형태 내지 제 275 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제에 있어서, 상기 약제학적 제제는 폼페병의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 것이다.
제 277 실시형태: 약제학적 제제, 바람직하게는 제 204 실시형태 내지 제 276 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제를 제조하기 위한 방법에 있어서, 상기 방법은,
이전 실시형태 중 어느 한 실시형태에서 정의된 제 1 성분 및 이전 실시형태 중 어느 한 실시형태에서 정의된 제 2 성분을 하나의 제형 또는 두 가지 다른 제형으로 제형화하는 단계를 포함하고, 두 가지 다른 제형인 경우, 상기 두 가지 다른 제형 중 제 1 제형은 제 1 성분을 포함하고 상기 두 가지 다른 제형 중 제 2 제형은 제 2 성분을 포함한다.
제 278 실시형태: 약제의 제조를 위한, 약제학적 제제의 용도에 있어서, 상기 약제학적 제제는 제 204 실시형태 내지 제 276 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제이고, 상기 약제학적 제제는 질병의 치료 및/또는 예방하기 위한 것이다.
제 279 실시형태: 제 278 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 질병 리소좀 저장 질환이다.
제 280 실시형태: 제 278 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 질병은 리소좀 저장 질환과는 다르다.
제 281 실시형태: 제 280 실시형태에 따른 용도에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환과는 다른 질병은 파킨슨병이다.
제 282 실시형태: 질병의 치료를 위한 방법에 있어서, 상기 방법은 제 1 실시형태 내지 제 276 실시형태 중 어느 한 실시형태에서 정의된 제 1 성분을 제 1 실시형태 내지 제 276 실시형태 중 어느 한 실시형태에서 정의된 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에, 및/또는 제 1 실시형태 내지 제 155 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물 및/또는 제 204 실시형태 내지 제 276 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제를 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
제 283 실시형태: 제 282 실시형태에 따른 방법에 있어서, 상기 질병 리소좀 저장 질환이다.
제 284 실시형태: 제 282 실시형태에 따른 방법에 있어서, 상기 질병은 리소좀 저장 질환과는 다르다.
제 285 실시형태: 제 284 실시형태에 따른 방법에 있어서, 상기 리소좀 저장 질환과는 다른 질병은 파킨슨병이다.
제 286 실시형태: 리소좀 단백질의 활성을 증가시키기 위한 방법에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 방법은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물 및 암브록솔 및/또는 이의 유도체를 세포에 투여하는 단계를 포함한다.
제 287 실시형태: 리소좀 단백질의 활성을 증가시키기 위한 방법에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 방법은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물 및 암브록솔 및/또는 이의 유도체를 대상에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 리소좀 단백질의 활성을 증가시킨다.
제 288 실시형태: 리소좀 단백질의 활성을 증가시키기 위한 방법에 있어서, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 방법은 제 1 실시형태 내지 제 276 실시형태 중 어느 한 실시형태에서 정의된 제 1 성분을 제 1 실시형태 내지 제 276 실시형태 중 어느 한 실시형태에서 정의된 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에, 및/또는 제 1 실시형태 내지 제 155 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 조합물 및/또는 제 204 실시형태 내지 제 276 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른 약제학적 제제를 대상에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조합물 및/또는 약제학적 제제는 리소좀 단백질의 활성을 증가시킨다.
제 289 실시형태: 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하는 조합물에 있어서,
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 감소된 활성은 리소좀 단백질의 돌연변이로 인해 감소되며,
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고,
상기 조합물은 바람직하게 제 1 실시형태 내지 제 155 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른, 대상의 맞춤형 치료 방법에서 사용하기 위한 조합물이고, 상기 방법은,
a) 상기 대상의 샘플 내의 리소좀 단백질이 감소된 활성을 갖는지 결정하는 단계, 바람직하게 상기 감소된 활성은 야생형 리소좀 단백질과 비교할 때 리소좀 단백질의 하나 이상의 돌연변이로 인한 것이고;
b) 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 확인하는 단계, 상기 화합물은 리소좀 단백질의 감소된 활성을 증가시키기에 적합하거나 또는 증가시키며; 및
c) 상기 제 1 성분을 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
제 290 실시형태: 제 1 성분, 제 2 성분, 및 선택적으로 추가의 성분을 포함하는 약제학적 제제에 있어서,
상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 감소된 활성은 리소좀 단백질의 돌연변이로 인해 감소되며,
상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고,
상기 추가의 성분은 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 약제학적 활성제로 이루어진 군에서 선택되며,
상기 약제학적 제제는 바람직하게 제 204 실시형태 내지 제 276 실시형태 중 어느 한 실시형태에 따른, 대상의 맞춤형 치료 방법에서 사용하기 위한 약제학적 제제이고, 상기 방법은,
a) 상기 대상의 샘플 내의 리소좀 단백질이 감소된 활성을 갖는지 결정하는 단계, 바람직하게 상기 감소된 활성은 야생형 리소좀 단백질과 비교할 때 리소좀 단백질의 하나 이상의 돌연변이로 인한 것이고;
b) 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 확인하는 단계, 상기 화합물은 리소좀 단백질의 감소된 활성을 증가시키기에 적합하거나 또는 증가시키며; 및
c) 상기 제 1 성분을 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에 대상에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명자들은 놀랍게도 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물과 암브록솔 또는 암브록솔의 유도체의 병용이 파브리병 및 폼페병과 같은 LSD의 치료에 적합하다는 것을 발견하였다. 이러한 조합에서, 바람직하게 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 샤페론, 바람직하게는 약리학적 샤페론이다.
더욱 상세하게, 본 발명자들은 특히 LSD와 파브리병에 대해 인정된 세포 배양 시스템에서 실험을 수행할 때(Ishii et al.; Biochem. J. (2007) 406, 285-295; Shin et al.; Pharmacogenet Genomics. Sep 2008; 18(9): 773-780; Parenti G et al., Mol Ther. 2007; 15:508-14; Okumiya T et al., Mol Genet Metab 2007 Jan;90(1):49-57), 갈락토오스의 DGJ가 암브록솔과 함께 투여되는 경우 변이 알파-갈락토시다아제 A의 활성이 DGJ 또는 갈락토오스를 단독으로 투여할 때 발생하는 효과와 비교하면 놀랍게도 그리고 예상외로 증가되는 것을 발견하였다.
추가의 연구를 수행할 때, 본 발명자들은 또한 NB-DNJ가 암브록솔과 함께 투여되는 경우 변이 산성 α-글루코시다아제의 활성이 NB-DNJ를 단독으로 투여할 때 발생하는 효과와 비교하면 놀랍게도 그리고 예상외로 증가되는 것을 발견하였다.
이와 관련해서, 이는 암브록솔을 단독으로, 즉, DGJ없이 투여하는 경우 파브리병에서 자주 초래되는 알파-갈락토시다아제 A 돌연변이에서 알파-갈락토시다아제 A의 활성에 대한 개선 효과를 나타내지 않으며, 암브록솔을 단독으로, 즉, DGJ없이 투여하는 경우 폼페병에서 자주 초래되는 산성 α-글루코시다아제 돌연변이에서 산성 α-글루코시다아제의 활성에 대한 개선 효과를 나타내지 않는다는 것에 특히 주목할 만하며, 또한 본 발명자들이 발견한 바와 같다.
본 발명에 따른 조합물의 투여는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물만으로 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질의 활성을 향상시키는데 유리하다는 것을 발견한 것은 본 발명자들의 공적이다. 더욱 구체적으로, 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물과 함께 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체의 투여는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 상기 화합물을 단독으로 투여하는 것과 비교할 때 감소된 단백질 활성을 갖는 리소좀 단백질의 활성을 더욱 향상시킨다.
따라서, 본 발명의 조합물의 투여는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물의 단독 투여에 대해 유리하고, 감소된 활성을 갖는 단백질 활성의 추가의 향상이 달성되고 및/또는 상당히 적은 양의 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이 환자에게 투여될 수 있으며 이는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이 높은 농도 또는 많은 양으로 단독으로 투여되는 것과 같은 치료의 동일하거나 유사한 유익한 효과를 여전히 초래한다.
더욱 상세하게, 약리학적 샤페론과 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체의 병용이, 상기 약리학적 샤페론의 단독 적용과 비교하면, 파브리병과 같은 LSD이 치료에 있어서 변이 단백질의 활성을 증가시키는데 적합하다는 것을 발견한 것은 본 발명자들의 공적이다. 대상에 투여되는 약리학적 샤페론의 양은 약리학적 샤페론이 본 발명에 따른 조합물의 제 1 성분으로서 투여될 때 감소될 수 있으며, 약리학적 샤페론만을 많은 양으로 투여하는 것과 같은 리소좀 단백질의 동일하거나 유사한 수준의 활성 또는 높은 수준의 활성을 야기할 것이다.
또한, 본 발명의 조합물과 관련해서 본원의 임의의 특징, 장점 실시형태 및 본원에서 이루어진 임의의 개시가 본 발명에 따른 약학적 제제, 본 발명에 따른 방법, 본 발명에 따른 용도에 동일하게 그리고 이와 반대로 적용된다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다.
또한, 본 발명의 임의의 양태와 관련해서 본원의 임의의 특징, 장점 실시형태 및 본원에서 이루어진 임의의 개시가 본 발명의 각각의 그리고 임의의 다른 양태에 동일하게 적용된다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다.
본원에 사용되는 용어 리소좀 단백질의 "감소된 활성"은 바람직하게 리소좀 단백질, 예를 들어, 어떠한 돌연변이로 인한 리소좀 단백질 변이체인 리소좀 단백질의 활성이, 예를 들어 그러한 돌연변이가 없는 단백질인 제어 단백질과 같은 대조군과 비교할 때 감소된다는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 이러한 감소된 활성은 돌연변이가 없는 효소의 활성과 비교할 때 상기 효소의 돌연변이로 인해 감소된 효소의 활성이며, 바람직하게 상기 감소된 효소의 활성은 질병, 예를 들어, 파브리병과 같은 LSD를 유발한다.
약리학적 샤페론만을 이용한 치료는 대상을 치료하기에 충분할 정도의 리소좀 단백질 변이체의 활성 증가를 유발하지 않는 반면, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질의 활성을 치료, 바람직하게는 대상의 치료에 충분한 수준으로 상승시킬 수 있다는 것은 본 발명에 따른 조합물의 또 다른 장점이다. 다시 말해서, 특정 약리학적 샤페론을 이용한 치료가 리소좀 단백질 변이체의 활성 증가를 유발하는 특정 리소좀 단백질 변이체에서, 활성의 증가는 대상을 치료하기엔 너무 느리다. 약리학적 샤페론이 본 발명에 따른 조합물의 제 1 성분으로서 투여되는 경우, 리소좀 단백질 변이체의 활성 증가는 대상을 치료하기에 충분할 수 있다.
본원에 사용되는 충분한 치료는 바람직하게, 돌연변이로 인한 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질, 즉, 리소좀 단백질 변이체의 활성을 상승 및/또는 증가시키는 치료이며, 이는 돌연변이가 없고 바람직하게는 치료가 없는 채로 결정된 리소좀 단백질 활성의 20%, 바람직하게는 25% 수준으로 상승 및/또는 증가시킨다. 일 실시형태에서, 이러한 충분한 치료는 LSD를 앓고 있는 대상의 치료 또는 적어도 LSD를 앓고 있는 대상의 증상의 개선을 포함하는 치료 효과를 야기하지만, 이에 제한되지 않는다.
효소의 활성과 같은 단백질의 활성을 결정함으로써, 감소된 활성을 유발하는 돌연변이(들)가 없는 단백질과 같은 대조군과 비교해서 상기 활성이 감소되었는지를 결정하는 다양한 방법이 본 기술분야의 숙련자에게 공지되어 있고 특히, 바람직하게 대조군과 비교해서, 결정된 단백질 활성에 의존한다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 즉시 인정할 것이다. 예를 들면, α-갈락토시다아제 A 및/또는 α-글루코시다아제의 활성을 결정하는 것이 본원의 실시예 1에 α-갈락토시다아제 A 및 α-글루코시다아제의 효소 측정으로 각각 개시되어 있다. β-헥소사미니다아제 A/B의 활성 및/또는 상기 활성이 감소되었는지를 결정하기 위해, 바람직하게 Wood 등이 개시한 분석법이 사용된다(Wood, S and Macdougall, BG Am J Hum Genet 28:489-495, 1976). 베타-갈락토시다아제의 활성 및/또는 상기 활성이 감소되었는지를 결정하기 위해, 바람직하게 Yang 등이 개시한 분석법이 사용된다(Yang et al., Journal of Biomedical Science 2010, 17:79).
일반적으로 리소좀 단백질의 돌연변이로 인한 리소좀 단백질의 감소된 활성이 유발한 특정 질병에서, 암브록솔의 단독 투여는 변이 리소좀 단백질의 활성의 향상을 유발한다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다. 따라서 본 발명은, 약리학적 샤페론과 같은, 감소된 활성을 갖는 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물의 효과가 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체와 함께 투여될 때 향상되며, 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체의 투여는, 단독으로 투여될 때, 감소된 활성을 갖는 단백질의 활성을 증진시키지 않는다는 것을 이해하는 것이 중요하다. 상기 조합물의 투여는 따라서 감소된 활성을 갖는 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 상기 화합물의 단독 투여에 대해서 암브록솔이 상기 화합물의 활성을 증진시킨다는 점에서 유리하다.
이와 관련해서, 감소된 활성을 갖는 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 상기 화합물과 함께 투여될 때, 감소된 활성을 갖는 단백질의 활성을 증진시키는 암브록솔 및/또는 브롬헥신의 임의의 유도체는 본 발명을 구현하는데 적합하며, 따라서 본 발명에 포함된다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다.
본원에 사용되는 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 바람직하게 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질에 가역적으로 결합하는 저분자를 의미하고, 상기 결합은 감소된 활성의 증가를 유발한다, 즉, 상기 결합은 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이 없는 리소좀 단백질의 활성과 비교할 때 높은 활성을 유발한다. 바람직하게, 상기 결합은, 안정화 효과를 통해, 감소된 활성을 갖는 단백질의 접힘 결함을 교정한다. 더욱 바람직하게, 상기 결합은 상기 단백질의 분해를 방지한다. 본원에 사용되는 저분자는 바람직하게 리핀스키의 5의 법칙(Lipinski’s rule of five)에 따른 저분자이다. 본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 바람직하게 샤페론이며, 더욱 바람직하게 약리학적 샤페론이다. 본 발명에 따른 조합물의 바람직한 실시형태에서, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 감소된 활성을 증가 및/또는 상승시킬 수 있다. 추가의 실시형태에서, 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 상기 화합물이 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는지 여부에 관계없이 감소된 활성을 증가 또는 상승시킬 수 있는 화합물이다. 즉, 리소좀 단백질의 활성은, 화합물이 존재하지 않을 때의 리소좀 단백질의 활성과 비교하면, 화합물이 존재할 때의 리소좀 단백질의 활성이 높다.
예를 들어, DGJ 또는 DNJ 등의 이미노당과 같은 약리학적 샤페론이 특정 효소 및/또는 돌연변이를 갖는 특정 효소와 상호 작용을 한다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다. LSD의 치료에서 약리학적 샤페론의 사용이, 예를 들어, Parenti 등의 문헌에 요약되어 있다(Parenti et al., 2009 EMBO Mol Med 1, 268-279).
예를 들면, NB-DNJ는, 그렇지만 NB-DGJ는 아니고, 베타-글루코세레브로시다아제(beta-glucocerebrosidase)의 접힘에 영향을 준다(Butters TD et al., Glycobiology 2005, 15:43R-52R). 그러나, 스핑고지질의 합성은 두 가지 약물 모두에 의해 억제된다. 또한, DNJ는 종종 추정 약물을 시험하기 위한 음성 대조군으로 사용되며, 파브리병(Fan et al. 2003, Methods in Enzymology, Vol. 363, p. 412-420) 또는 고셔병에서 단백질 활성을 증진시키는데 아무런 영향을 주지 않는다. 흥미롭게도, Parenti 등은 폼페병에서 단백질 활성을 증진시키는 DNJ의 영향을 보여주었다(Parenti et al. 2007 Mol Ther. 2007 Mar;15(3):508-14. Epub 2007 Jan 9).
약리학적 샤페론의 특정 상호작용에 대한 추가의 예가 Butters 등의 문헌(2005, supra) 및 Parenti 등의 문헌(2009, supra)에 개시되어 있다.
본 발명자들은, 어떠한 이론에 의해 제한되기를 바라지 않고, 약리학적 샤페론과 리소좀 단백질 변이체의 특정 상호작용 및 비-상호작용 각각은, 예를 들어, 리소좀 단백질의 활성 부위로의 접근을 방지하는, L-슈가 또는 DNJ와의 입체화학적 장애(stereochemical hindrance)로 인한 것이라고 추정한다. 따라서, 리소좀 단백질 변이체의 재배열은 가능하거나 가능하지 않으며, 따라서 수송 및/또는 활성의 증진이 방지되거나 방지되지 않는다. 본 발명자들은 또한, 약리학적 샤페론과 리소좀 단백질의 활성 부위의 상호작용으로 인해, 리소좀 단백질의 재배열이 유도되어, 야생형과 유사하게, 리소좀 단백질 변이체의 안정화를 초래한다고 추정한다. 따라서, 더 이상 잘못 접히지 않거나 덜 잘못 접힌 변이 리소좀 단백질은 세포의 분해 장치(cellular degradation machinery)에 의해 더 이상 인정되지 않고 따라서 그리고 바람직하게 조기 분해를 벗어난다. 그 결과, 리소좀으로의 수송이 증진된다. 다양한 분석과 방법을 적용하면, Yam 등(Yam et al., supra)과 Ishii 등(Ishii et al., supra)은 모두 파브리병에서 리소좀의 치료 이후 효소의 축적을 보여준다.
또한, 리소좀 단백질의 돌연변이로 인한 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질에서 기인하는 질병이 실제로 서로 다른 돌연변이의 결과일 수 있다는 것, 즉, 서로 다른 대상이 리소좀 단백질의 서로 다른 돌연변이를 갖는 동일한 질병을 앓을 수 있다는 것을 이해하는 것이 중요하다. 예를 들자면, 파브리병을 유발하는 400 개 이상의 돌연변이가 현재까지 알려져 있다. 이와 관련해서, 이러한 질병의 성공적인 치료를 위해 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질의 감소된 활성이 증가되어야 한다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 즉시 인정할 것이다. 보다 구체적으로, 특정 리소좀 단백질 변이체는, 약리학적 샤페론과 같은, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 이용하는 치료에 즉각 반응하는 변이체이어야 한다. 본원에서 사용되는 "반응성 변이체(responsive mutant)"는 바람직하게 특정 돌연변이를 갖는 리소좀 단백질을 의미하며, 상기 리소좀 단백질은 돌연변이로 인한 감소된 활성을 가지며, 상기 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은, 리소좀 단백질의 활성이 증가되도록, 감소된 활성을 증가시키고 및/또는 향상시키기에 적합하며 증가시키고 및/또는 향상시킨다.
본 발명에 따른 조합물 및/또는 약학적 제제의 일 실시형태에서, 리소좀 단백질의 활성은 돌연변이로 인해 감소된다. 본 발명의 추가의 실시형태에서, 돌연변이는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물에 즉각 반응하는 돌연변이이며, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖는다. 본 발명에 따른 조합물 및/또는 약학적 제제의 일 실시형태에서, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 리소좀 단백질의 활성을 증가시키기에 적합하고 및/또는 증가시킬 수 있다.
감소된 활성을 갖는 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이 특정 질병에서 특정 단백질의 활성을 향상시키는데 특히 효과적일 것이라는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다. 다시 말해서, 상기 약리학적 샤페론과 같은, 감소된 활성을 갖는 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 특정 화합물이 특정 질병에서 투여될 수 있으며, 이는 상기 약리학적 샤페론이 상기 특정 질병에서 감소된 활성을 갖는 특정 단백질의 활성을 향상시키기 때문이다.
본 발명에 따른 화합물의 일 실시형태에서, 감소된 활성을 갖는 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 활성 부위-특이적인 샤페론이다.
다음의 표 1은 Fan 등의 문헌(Fan JQ et al., Biol Chem. 2008 Jan;389(1):1-11.)에서 인용했고, 본원에서 ASSC라고도 하는 예시적인 활성 부위-특이적인 샤페론과 각각의 LSD의 리스트를 포함하며, 상기 감소된 활성을 갖는 각각의 영향을 받은 단백질의 활성이 표시된 ASSC로 치료했을 때 향상될 수 있다.
[표 1] 감소된 활성을 갖는 각각의 단백질의 활성을 향상시킴으로써 각각의 LSD의 치료에서 유용한, 감소된 활성을 갖는 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물. 또한, 표 1은 돌연변이가 되는 경우 LSD를 유발하는 효소의 경쟁적 억제제를 나타낸다.
Figure 112014066830585-pct00001

또한, Sawkar 등은(Sawkar, A. R. et a., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002, 99, 15428-15433) NB-DNJ 및 NN-DNJ가 고셔병에서 약리학적 샤페론으로 작용할 수 있음을 보여주었다.
일 실시형태에서, 단백질 활성의 결핍을 포함하여, 바람직하게 지질, 당단백질 또는 뮤코다당류의 대사에 필요한 또는 포함된 효소, 막수송 단백질(membrane transport protein), 막관통 단백질(trans-membrane protein) 또는 수용성 비효소성 단백질(non-enzymatic protein)과 같은 단백질의 감소된 활성을 일반적으로 초래하는 유전적 돌연변이(들)로 인한 리소좀 기능장애가 LSD의 특징이 된다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다. 상기 감소된 활성을 갖는 단백질은 바람직하게 리소좀 단백질이며, 이의 감소된 활성은 더욱 바람직하게 단백질의 잘못된 접힘의 결과이다 상기 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질의 안정화를 포함하는 재배열에 의한 상기 단백질의 상기 잘못된 접힘의 교정은 상기 감소된 단백질의 활성의 향상을 야기하며, 따라서 본 발명의 일 실시형태에서, 질병, 바람직하게는 LSD의 치료에 적합하다.
분자 생물학에서, 샤페론은 단백질과 같은 다른 거대분자 구조의 접힘 또는 펼침 그리고 조립 또는 분해를 돕는 단백질이지만, 후자가 이들의 정상적인 생물학적 기능을 수행하는 동안 이러한 구조에서는 발생하지 않는다. 그럼에도 불구하고, 샤페론은 엄격하게 단백질 접힘과 관련되지 않는다. 또한, 샤페론은 예를 들어 접힌 히스톤 및 DNA로부터의 뉴클레오솜의 조립을 도울 수 있으며, 특히 핵에서의 이러한 조립 샤페론은 올리고머 구조로의 접힌 서브유닛의 조립과 관련된다.
본원에서 바람직하게 사용되는 샤페론은 단백질이 접히는데 필요한 입체 정보를 반드시 전달하지는 않는다. 샤페론의 한 가지 중요한 기능은 새롭게 합성된 폴리펩타이드 사슬과 조립된 서브유닛이 비기능적 구조로 응집되는 것을 방지하는 것이다. 이는 단백질이 스트레스에 의해 변형될 때 응집하려는 경향이 증가하기 때문에, 모두가 그러한 것은 아니지만, 많은 샤페론이 또한 열 충격 단백질이기 때문이기도 하다. 많은 샤페론이 열 충격 단백질, 즉, 상승된 온도 또는 다른 세포 스트레스에 반응하여 발현된 단백질이다. 이러한 거동의 이유는 단백질 접힘이 열에 의해 상당한 영향을 받기 때문이며, 따라서, 일부 샤페론은 잘못된 접힘으로 인한 잠재적인 손상을 복구하는 역할을 한다.
본원에서 사용되는 용어 "영향을 받은(affected)"은 바람직하게 "변경하는" 또는 "변경되는"을 의미하며, 더욱 바람직하게는 변경된 거동, 구조, 활성 또는 상태를 말한다. 예를 들어, 영향을 받은 단백질은 이의 활성이 변경되도록, 즉 증가되거나 감소되도록 영향을 받을 수 있으며, 또는 다른 예로서, 영향을 받은 단백질은 이의 구조 또는 서열이 영향을 받지 않은 단계에서의 단백질의 구조 또는 서열과 비교할 때 변경되도록 영향을 받을 수 있다. 본원에서 용어 "영향을 주는(to effect)]은 바람직하게 변화가 다른 무언가에 준 영향을 말한다. 따라서, 질병에서 영향을 받은 상기 단백질은, 건강한 환자에서의 상기 단백질의 활성 및/또는 구조 또는 서열과 비교할 때, 상기 변경된 활성 및/또는 구조 또는 서열이 변경된 것을 의미한다. 이의 바람직한 실시형태에서, 변경은 리소좀 단백질의 대사가 영향을 받은 대상의 상태의 변경과 함께 발생하며, 더욱 바람직하게 이러한 변경은 질병 또는 질병의 소인과 함께 발생한다.
그 밖의 샤페론은 리보솜에서 압출될 때 새롭게 형성된 단백질을 접는데 관여한다. 대부분의 새롭게 합성된 단백질은 샤페론이 없을 때도 접힐 수 있기만, 소수는 이를 절대적으로 필요로 한다.
다른 유형의 샤페론들은, 예를 들어, 진핵세포의 미토콘드리아와 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 막과 같은 세포막을 통한 수송에 관여한다. 세균 전위(bacterial translocation)-특이적 샤페론은 새로 합성된 전구체 폴리펩타이드 사슬을 전위-기능(일반적으로 펼쳐진) 상태로 유지하며 이들을 트랜스로콘(translocon)으로 안내한다.
본원에서 사용되는 분자 샤페론은 바람직하게 단백질 접힘에 관여하며 안정화 이외에도 다른 기능을 제공한다. 분자 샤페론은 노출된 소수성 패치와 같은 펼쳐진 단백질을 인식하고 펼쳐진 단백질과 결합하며 접힘 과정에서 응집을 방지하거나 안정화를 제공하며, 이후 접힌 단백질은 해리된다. 분자 샤페론은 또한 분해 경로에 대해 제대로 접히지 않은 단백질에 관여한다.
본원에서 사용되는 화학적 샤페론은 바람직하게 비-특이적 결합에 의한 안정화 효과를 유도한다. 화학적 샤페론은 글리세롤을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
샤페론 기능은 또한 특히 단백질 분해, 세균 부착 활성 및 단백질 응집과 관련된 질병에 대한 응답에 있어서의 지원을 포함한다.
단백질의 잘못된 접힘은 많은 유전적 장애, 특히 LSD에서 단백질 결핍증 또는 감소된 활동의 중요한 병리생리학적 요인으로 인식된다. 유전적 돌연변이는 천연 단백질의 접힘을 방해함으로써 잘못 접힌 형태를 갖는 단백질을 생성할 수 있다. 이러한 잘못 접힌 단백질들은 결과적으로 소포체 관련 분해에 의해 유지되고 저하되지만, 이들은 그렇지 않으면 촉매 반응으로 완전히 또는 부분적으로 활성화될 것이다. 단백질 기능의 결여 또는 리소좀 단백질의 감소된 활성은 기질 축적, 이온 또는 분자의 손상된 수송, 및 생합성 경로의 파괴를 초래한다.
세포내 효소 활동을 억제하는데 정상적으로 필요한 것보다 낮은 농도에서 투여될 때, LSD와 관련된 효소에 대한 강력한 경쟁적 억제제는 세포 내의 이러한 효소의 활성을 강화한다는 것이 최근에 발견되었다. 이러한 효과는 특히 특정 결함 효소 또는 돌연변이 효소에 특히 중요하지만, 정상적인 효소 형태, 바람직하게는 결함이 없는 효소 및/또는 돌연변이가 없는 효소를 포함하는 세포에서 발생하기도 한다. LSD의 PCT에서 DGJ와 같은 이러한 약리학적 샤페론의 사용은, 바람직하게 약리학적 샤페론과 잘못 접힌 상태의 상기 변이 단백질의 선택적 결합에 의해, 감소된 활성을 갖는 리소좀 변이 단백질을 안정화시킨다. 더욱 바람직하게, 상기 결합은 단백질을 더욱 안정된 상태로 만들며, 증가된 안정성은 소포체 관련 분해에 의한 분해의 감소로 이어진다. 약리학적 샤페론은 바람직하게 활성 부위-특이적 경쟁적 억제제 또는 특정 부위 샤페론이다. 이러한 활성 부위-특이적 샤페론은 바람직하게 소포체에서 변이 단백질과 효과적으로 결합하고 변이 단백질의 접힘 및/또는 안정화를 촉진하는 가역적 억제제 역할을 함으로써, 더 많은 단백질이 처리되고, 예를 들어, 리소좀과 같은 정확한 위치로 수송되게 한다. 따라서, 약리학적 샤페론은 바람직하게 가역적 결합제로 작용하고, 높은 수준의 잔류 단백질 활성이 달성되는 올바른 위치에서 해리된다. 그럼에도 불구하고, 높은 농도의 약리학적 샤페론이 변이 단백질의 활성에 억제 효과를 유발한다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다(Asano et al., supra; Khanna et al., supra).
따라서, 약리학적 샤페론은 바람직하게 하위 억제 농도로 적용되며, 소포체에서 구제된 후 변이 단백질의 안정화는 또한 바람직하게 변이 단백질의 긴 반감기를 초래한다. 활성 부위 샤페론과는 대조적인 특정 부위 샤페론은 변이 단백질의 활성 부위에 결합하지 않는다. 따라서, 특정 부위 샤페론은 상기 단백질의 기능이 억제되지 않는 한 변이 단백질과 결합한 상태로 남을 수 있다.
본 발명과 함께 사용되는 약리학적 샤페론은 바람직하게 낮은 독성, 우수한 용해도 및 뇌-장벽 투과로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 약제학적 특성을 갖는다.
본원에서 사용되는 약리학적 샤페론은 바람직하게 당 및 이미노당 그리고 당 및 이미노당의 유도체뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된다.
다음의 표 2는 Toprak 등의 문헌(Toprak et al., 2004, The Journal of biological chemistry, Vol. 279, No. 14, Issue of April 2, pp. 13478-13487, 2004)에서 인용했고, 본 발명에 따른 조합물 내에서 약리학적 샤페론으로서 유용한 이미노 당의 예시적이지만 비제한적인 예를 보여주며, 여기서 리소좀 단백질은 바람직하게 헥소사미니다아제 A이다.
[표 2] 이미노 당 - 약리학적 샤페론
Figure 112014066830585-pct00002

본원에서 사용되는 약리학적 샤페론은 바람직하게, 1-데옥시갈락토노지리마이신(1-deoxygalactonojirimycin, DGJ), 알파-갈락토-호모노지리마이신(alpha-galacto-homonojirimycin), 알파-알로-호모노지리마이신(alpha-allo-homonojirimycin), 베타-1-C-부틸-데옥시갈락토노지리마이신(beta-1-C-butyl-deoxygalactonojirimycin), 베타-1-C-부틸-데옥시노지리마이신(beta-1-C-butyl-deoxynojirimycin), N-노닐-데옥시노지리마이신(N-nonyl-deoxynojirimycin, NN-DNJ), N-옥틸-2,5-안하이드로-2,5-이미노-D-글루시톨(N-octyl-2,5-anhydro-2,5-imino-D-glucitol), N-옥틸-이소파고민(N-octyl-isofagomine), N-옥틸-베타-발리엔아민(N-octyl-beta-valienamine, NOV), 이소파고민(isofagomine, IFG), 칼리스테긴 A3(calystegine A3), 칼리스테긴 B1, 칼리스테긴 B2, 칼리스테긴 C1, 1,5-디데옥시-1,5-이미노자일리톨(1,5-dideoxy-1,5-iminoxylitol,DIX), 알파-1-C-노닐-DIX(alpha-1-C-nonyl-DIX), 알파-1-C-옥틸-1-DNJ(alpha-1-C-octyl-1-DNJ), N-아세틸-글루코사민-티아졸린(N-acetyl-glucosamine-thiazoline, NGT), 6-아세트아미도-6-데옥시카스타노스퍼민(6-acetamido-6-deoxycastanospermine, ACAS), 비스나프탈이미드 니트로-인단-1-온(bisnaphthalimide nitro-indan-1-one), 피롤로[3,4-d]피리다진-1-온(pyrrolo[3,4-d]pyridazin-1-one), 피리메타민(pyrimethamine, PYR), N-아세틸-4-에피-베타-발리엔아민(N-actyl-4-epi-beta-valienamine, NOEV), N-부틸-DNJ(N-butyl-DNJ), 데옥시노지리마이신(Deoxynojirimycin, DNJ), N-아세틸-갈락토사민(N-Acetyl-galactosamine, GalNAc), 2-아세트아미도-1,2-디데옥시노지리마이신(2-Acetamido-1,2-dideoxynojirimycin, AdDNJ), N-도데실-DNJ(N-dodecyl-DNJ), 6-노닐-이소파고민(6-nonyl-isofagomine), N-메틸 칼리스테긴 A3(N-methyl calystegine A3), 칼리스테긴 B2, 4-에피-이소파고민(4-epi-isofagomine), 1-데옥시노지리마이신(1-deoxynojirimycin), 알파-호모노지리마이신(alpha-homonojirimycin), 카스타노스퍼민(castanospermine), 1-데옥시만노지리마이신(1-deoxymannojirimycin), 스와인소닌(Swainsonine), 만노스타틴 A(Mannostatin A), 2-하이드록시-이소파고민(2-hydroxy-isofagomine), 1-데옥시푸코노지리마이신(1-deoxyfuconojirimycin), 베타-호모푸코노지리마이신(beta-homofuconojirimycin), 2,5-이미노-1,2,5-트리데옥시-L-글루시톨(2,5-imino-1,2,5-trideoxy-L-glucitol), 2,5-디데옥시-2,5-이미노-D-푸시톨(2,5-dideoxy-2,5-imino-D-fucitol), 2,5-이미노-1,2,5-트리데옥시-D-알트리톨(2,5-imino-1,2,5-trideoxy-D-altritol), 1,2-디데옥시-2-N-아세트아미도-노지리마이신(1,2-dideoxy-2-N-acetamido-nojirimycin), 1,2-디데옥시-2-N-아세트아미도-갈락토노지리마이신(1,2-dideoxy-2-N-acetamido-galaconojirimycin), 2-N-아세틸아미노-이소파고민(2-N-acetylamino-isofagomine), 1,2-디데옥시-2-아세트아미도-노지리마이신(1,2-dideoxy-2-acetamido-nojirimycin), 나가스타인(nagastain), 2-N-아세트아미도-이소파고민(2-N-acetamido-isofagomine), 1,2-디데옥시-2-아세트아미도-노지리마이신(1,2-dideoxy-2-acetamido-nojirimycin), 1-데옥시이두로노지리마이신(1-deoxyiduronojirimycin), 2-카복시-3,4,5-트리데옥시피페리딘(2-carboxy-3,4,5-trideoxypiperidine), 6-카복시-이소파고민(6-carboxy-isofagomine), 2,6-디데옥시-2,6-이미노-시알산(2,6-dideoxy-2,6-imino-sialic acid), 시아스틴 B(Siastin B) 및 카스타노스퍼민(Castanospermine, CAS), 및 이들의 유도체; 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 기술분야의 숙련자는 본 발명에 따른 조합물에서 LSD의 약리학적 샤페론 치료법에 적용할 수 있는 다른 약리학적 샤페론을 알 것이다.
바람직하게, 약리학적 샤페론은 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 가지며, 상기 감소된 활성은 바람직하게 돌연변이로 인한 것이고 LSD이거나 LSD의 원인이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 약리학적 샤페론의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 유기산과 무기산으로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 유기산은 구연산염(citrate), 아세트산염(acetate), 벤조산염(benzoate) 및 주석산염(tartrate)으로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 이소파고민 주석산염(isofagomine tartrate)이다. 본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 무기산은 염산염(hydrochloride) 및 브롬화수소산염(hydrobromide), 즉, HCl 및 HBr로 이루어진 군에서 이루어진 군에서 선택되며, 예를 들어 DGJ-HCl이다.
LSD의 증상은 특정 장애 또는 질환 및 발병 나이와 같은 다른 변수에 따라 다양하고, 경미하다가 심각해질 수 있다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다. 이러한 LSD의 증상은 발달 지연, 운동 장애, 발작, 치매, 난청 및/또는 실명을 포함할 수 있다. LSD을 앓는 일부 사람들은 비대 간(간 비대증, hepatomegaly) 및 비대 비장(비장 비대증, splenomegaly), 폐 및 심장 문제, 그리고 비정상적으로 성장하는 뼈를 갖는다.
LSD의 진단을 위해, 대부분의 환자는 처음에 효소 분석에 의해 선별되고, 이는 확정적인 진단에 도달할 수 있는 가장 효율적인 방법이다. 다른 경우, 예를 들어, 질병을 유발하는 돌연변이(들)이 알려진 일부 가족에 대해 그리고 특정 유전적 분리군에 대해 돌연변이 분석이 수행될 수 있다. 또한, 생화학적 수단에 의해 진단이 이루어진 이후, 특정 장애에 대해 돌연변이 분석이 수행될 수 있다.
LSD의 대표적인, 비제한적인 예가 이하에서 설명된다.
본원에서 파브리씨 병(Fabry's disease), 앤더슨-파브리병(Anderson-Fabry disease), 미만성 구간 혈관각화종(angiokeratoma corporis diffusum) 및 알파-갈락토시다아제 A 결핍증 이라고도 하는 파브리병은 희귀한 X염색체에 의해 유전되는 LSD이며, 이는 광범위한 전신 증상을 유발할 수 있다(James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. (2006). Andrews' Diseases of the Skin: clinical Dermatology. Saunders Elsevier. p. 538, ISBN0-7216-2921-0). 본원에서 a-GAL A, GAL, GLA 또는 알파-Gal A라고도 하는 효소 알파 갈락토시다아제 A의 돌연변이로 인한 결핍은, 본원에서 Gb3, GL-3, 또는 세라마이드 트리헥소사이드(ceramide trihexoside)라고도 하는 글로보트라이오실세라마이드(globotriaosylceramide)로 알려진 당지질(glycolipid)이 혈관, 기타 조직, 및 장기 내에 축적되게 한다(Karen JK et al., 2005 Dermatol. Online J. 11 (4): 8). 이러한 축적은 적절한 기능의 손상을 유발한다. 질병을 유발하는 DNA 돌연변이는 X염색체와 연관된다. 상태는 반접합성(hemizygous)뿐만 아니라 동형접합성(homozygous) 남성 및, 이른바 캐리어라고 일컫는, 잠재적인 이형접합성(heterozygous) 여성에 영향을 미친다. 남성이 일반적으로 심각한 증상을 겪는 반면, 여성은 무증상에서 심각한 증상까지 다양할 수 있다. 이러한 가변성은 여성의 배아 발달 과정에서의 불활성 X염색체 패턴에 의한 것으로 생각된다(James, William D. supra).
증상은 일반적으로 처음엔 어린 시절에 겪게 되고 이해하는 것이 매우 어려울 수 있으며, 많은 임상의에 대한 파브리병의 희귀성은 가끔 오진에 이르게 한다. 질병의 징후는 일반적으로 각각의 연령대에서 그 수와 심각성이 증가한다. 신장 합병증은 흔하고 심각한 영향이며, 신기능부전과 신장 장애는 평생에 걸쳐 악화될 수 있다. 거품뇨(foamy urine)를 유발하는 단백뇨는 종종 신장 관여의 첫 징후이다. 남성에서 말기 신장 장애는 일반적으로 생애 30년대에 발생할 수 있고, 질병으로 인한 사망의 일반적인 원인이다.
파브리병은 연관된 증상이 존재하는 경우 나타나며, 알파-갈락토시다아제 활성의 수준을 측정하는 혈액 검사에 의해 진단될 수 있다. 알파-갈락토시다아제 A 유전자의 염색체 분석은 가장 정확한 진단 방법이며, 질병을 일으키는 많은 돌연변이가 주목되었다.
당연히, α-Gal A는 특히 남성의 단지 혈액에서 매우 낮은 수준으로 존재하는 것으로 보인다. 여성에 있어서, 불활성 X염색체 패턴으로 인해, 무증상이 아닌 경우라도 일반적으로 정상 수준이다.
본원에서 폼페병, 폼페씨 병, 또는 산성 말타아제 결핍증(acid maltase deficiency)이라고도 하는 글리코겐 저장 질환 II형은 전신에 걸쳐 근육과 신경 세포에 손상을 주는 상염색체 열성 대사 장애이다. 이는 단지 리소좀 대사에서 결함을 갖는 글리코겐 저장 질환이다.
폼페병은 리소좀 가수분해효소인 리소좀 산성 알파-글루코시다아제 효소의 결핍으로 인한 리소좀 내의 글리코겐 축적으로 유발된다. 효소는 글리코겐, 말토오스 및 이소말토오스(isomaltose) 내의 알파-1,4 및 알파-1,6 결합을 저하시키고, 1 내지 3%의 세포질 글리코겐의 분해를 위해 필요하다. 이 효소의 결핍은 영향을 받은 개인들에 있어서 리소좀과 세포질 내의 구조적으로 정상인 글리코겐의 축적을 초래한다. 글리코겐의 축적은 전신에 걸쳐 점진적 근무기력증(근질환, myopathy)을 야기하고 다양한 신체 조직, 특히 심장, 골격근, 간 및 신경계에 영향을 미친다. 리소좀 내의 과도한 글리코겐 저장은 다른 세포기관의 정상적인 기능을 방해할 수 있고 세포 손상으로 이어질 수 있다.
효소 결핍은 17q25.2 내지 q25.3(염기쌍 75,689,876 내지 75,708,272)에서 17번 염색체의 장완에서, 본원에서 산성 말타아제(acid maltase)라고도 하는 유전자, 즉 산성 알파-글루코시다아제에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 2010년에 개시된 돌연변이의 수는 289이며, 여기서 67 가지 돌연변이는 비병원성 돌연변이이고 197 가지 돌연변이는 병원성 돌연변이이다. 나머지는 여전히 질병과의 연관에 대해 평가되고 있는 중이다. 대부분의 경우는 세 가지 돌연변이로 인한 것으로 보인다. 염기전환(transversion, T→G) 돌연변이는 이러한 장애를 갖고 있는 성인들 중에서 가장 일반적이다. 이 돌연변이는 접합 부위(splicing site)를 방해한다.
폼페병 관련 증상은 근육 긴장의 심각한 부족, 근력 저하, 비대 간(간 비대증, hepatomegaly), 및 비대 심장(심장 비대증, cardiomegaly)을 포함한다. 정신 기능은 영향을 받지 않는다. 성장은 처음 몇 주 또는 몇 달 동안은 정상으로 나타나지만, 병이 진행되면서 서서히 감소한다. 삼키는 것이 어려울 수 있고 혀가 튀어나오거나 확대될 수 있다. 대부분의 아이들은 2세 이전에 호흡 또는 심장 합병증으로 사망한다.
청소년 발병 증상은 어린 초기 내지 후기 아동 시절에 나타나며 몸통의 호흡근, 횡경막 및 하지의 점진적인 약화뿐만 아니라 운동 불내성(exercise intolerance)을 포함한다. 지능은 정상이다.
성인 발병 증상은 또한 전신 근력 저하 및 몸통의 호흡근, 하지 및 횡경막의 소모를 포함한다. 많은 환자들은 호흡 장애, 야간 또는 수면 후 두통, 심부반사 감소(diminished deep tendon reflexes), 및 계단 오르기가 어려운 것 같은 근위 근력 저하를 보고한다. 지능은 아직 영향을 받지 않았다. 소수의 성인 환자는 주요 증상이나 제한 없이 산다.
폼페병은 제한성 심근병증(restrictive cardiomyopathy)의 침윤 원인 중 하나이다. 유아형(infantile form)은 일반적으로 인생의 처음 몇 개월 이내에 치료를 받는다. 평소에 나타나는 특징은 심장 비대(92%), 근육 긴장 저하(88%), 심근증(88%), 호흡 장애(78%), 근력 저하(63%), 수유 곤란(57%) 및 성장 장애(53%)이다. 주요 임상 연구 결과는 유아 근육 긴장 저하 및 발달 지연을 포함한다. 보통의 간 비대증이 있을 수 있다. 얼굴의 특징은 큰 혀(macroglossia), 열린 입, 크게 뜬 눈, 코 벌렁임(호흡 장애로 인함), 및 빈약한 얼굴 근육 긴장을 포함한다. 증가된 호흡수, 호흡을 위한 부차적 근육의 사용, 재발성 흉부 전염, 좌하 영역으로의 감소된 공기 유입(심장 비대로 인함), 부정맥 및 심부전의 증거에 의해 심폐 개입이 나타난다. 치료되지 않는 경우 사망의 중간 연령은 8.7 개월이며 일반적으로 심장 호흡 부전으로 인한 것이다.
이러한 형태의 질병의 일반적인 초기 검사는 흉부 X선, 심전도 및 초음파 심장 검진법을 포함한다. 일반적인 연구 결과는 비특이적 전도 결함을 갖는 비대 심장의 결과이다. 생화학적 검사는 혈청 알돌라아제(serum aldolase), 아스파르테이트 아미노전달효소(aspartate transaminase), 알라닌 아미노전달효소(alanine transaminase) 및 젖산 탈수소효소(lactic dehydrogenase)의 낮은 상승을 갖는 혈청 크레아틴 기나아제(일반적으로 10배 증가)를 포함한다. 피부 생체검사(섬유아 세포), 근육 생체검사(근육 세포) 또는 백혈구에서의 산성 알파 글루코시드 산성을 추정함으로써 진단이 이루어진다.
본 발명에 따른 조합물의 다양한 실시형태에서, 질병은 리소좀 저장 질환과는 다르다. 본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 리소좀 저장 질환과는 다른 질병은 LSD와 관련된 질병이다. 본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 리소좀 저장 질환과는 다른 질병은 신경퇴행성 장애이다. 본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 신경퇴행성 장애는 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택된다. 이와 관련해서, 리소좀 효소에서의 돌연변이 및 리소좀 저장 질환과는 다른 신경 장애 사이에 연관성이 있다는 것이 최근에 발견되었다는 것을 이해해야만 한다.
일례로서, 글루코세레브로시다아제 유전자의 돌연변이와 파킨슨병 사이에 잘 확립된 연관성이 있다. 더욱 구체적으로, 파킨슨병은 시누클레인(synuclein)의 축적으로 인한 것이지만, 글루코세레브로시다아제 유전자의 돌연변이는 6배 증가된 빈도로 파킨슨병 환자에서 발생한다(Sidransky et al., NEJM, 2009). 따라서, 파킨슨병은 LSD, 더욱 상세하게는 고셔병과 관련된 질병이다. 더욱 상세하게, 베타 글루코세레브로시다아제는 파킨슨병에서 플라크 형성 물질인 알파 시누클레인과 함께 공동으로 국부화하는 것으로 나타났다(Sidransky et al., NEJM, 2009). 본 발명자들은 따라서 현재, 고셔병에서 변이 글루코세레브로시다아제의 잘못된 접힘이 시누클레인의 축적을 높일 수 있다고 추정한다. 따라서, 제 1 성분이 변이 글루코세레브로시다아제를 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 변이 글루코세레브로시다아제는 감소된 활성을 가지며, 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체인 본 발명에 따른 조합물은 파킨슨병의 치료에 적합하거나 또는 치료를 위한 것이다. 본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 리소좀 단백질은 질병에서 영향을 받고, 상기 질병은 LSD와는 다른 질병이고, 바람직하게 상기 질병은 신경퇴행성 장애이며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 LSD와 관련된 질병이다. 본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이며 상기 질병은 바람직하게 파킨슨병이다.
본원에서 파킨슨씨 병 또는 PD라고도 하는 파킨슨병은 흔히 환자의 운동 기능, 언어 능력, 및 다른 기능을 손상시키는 중추 신경계의 퇴행성 질환이다(Jankovic J et al., April 2008, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 79 (4): 368-76).
본원에서 바람직하게 PD라로도 하는 파킨슨병은 운동 장애라 하는 일군의 질환에 속한다.
파킨슨병은 근육 경직, 떨림, 신체 움직임의 둔화(운동 완서, bradykinesia) 및 극단적인 경우 신체 움직임의 손실(운동 불능, akinesia)이 특징이다. 일차 병징은 뇌의 도파민 신경 세포, 특히 흑질(substantia nigra)에서 생성되는 도파민의 불충분한 형성 및 작용에 의해 일반적으로 유발되는, 기저핵(basal ganglia)에 의한 운동 피질(motor cortex)의 감소된 자극의 결과이다. 이차 병징은 높은 수준의 인지 기능 장애와 미묘한 언어 문제를 포함할 수 있다. PD는 만성 및 진행성 모두이다. PD는 만성 진행성 파킨슨 증후군(Parkinsonism)병의 가장 흔한 원인이며, 이 파킨슨 증후군은. 떨림, 경직, 운동완서 및 자세불안을 일컫는 용어이다. 파킨슨 증후군의 다양한 형태가 특발성(idiopathic)인 반면, "이차"의 경우는 특히 약물, 두부 외상, 또는 다른 의학적 장애의 독성에서 유발될 수 있다.
용어 파킨슨 증후군은 도파민의 손실로 인한 떨림, 경직 및 움직임의 둔화 증상에 대해 사용된다. "파킨슨병"은 "일차성 파킨슨 증후군"이다, 즉, 어떠한 이차적인 전신적 원인 없이 신경퇴행 과정으로 인한 드문 파킨슨 증후군이다. 어떤 경우, 작은 비율이 유전적 돌연변이에 의해 유발되기 때문에 원인을 "알 수 없음"이라고 말하는 것은 정확하지 않을 수 있다. 환자가 초기에는 파킨슨병으로 진단될 수 있지만, 이후 추가의 특징이 생기면, 진단의 전환을 필요로 한다(National Institute for Health and Clinical Excellence. Clinical guideline 35: Parkinson's disease. London, June 2006).
일반적인 항-파킨슨병 약제는 통상적으로 증상을 제어하는데 있어서 덜 효과적이거나 완전히 효과적이지 못하며; 환자들은 할로페리돌(haloperidol)과 같은 신경이완제 약물에 대해 매우 민감할 수 있으므로, 정화한 감별 진단이 요구된다. 본태성 진전(essential tremor)은 파킨슨병으로 오인될 수 있지만, 떨림 이외의 다른 모든 특징은 없으며, 베타 차단제와 알코올 음료의 개선과 같은, 파킨슨병과는 구별되는 특별한 특징을 갖는다. PD는 그 자체로 치명적인 질환으로 간주되지는 않지만, 시간이 갈수록 진행된다. PD 환자의 평균 수명은 이러한 질병을 갖고 있지 않은 사람에 비해 일반적으로 낮다. 질병의 말기에서, PD는 질식, 폐렴과 같은 합병증을 유발할 수 있고 넘어지면 사망에 이를 수 있다. PD에서의 증상의 진행은 20 년 이상이 걸릴 수 있다. 어떤 사람들은, 그러나, 병이 더 빠르게 진행한다. 질병이 각각의 개인에 대해 진행되는 과정을 예측하는 방법은 없다. 절절한 치료와 함께, 대부분의 PD 환자는 진단 후 몇 년 동안 생산적인 삶을 살 수 있다. 파킨슨 플러스-장애(Parkinson-plus disorder), 일반적으로 루이체 치매(Lewy body dementia)로의 진화로 인해 PD가 약물 치료에 대한 내성을 필요로 하는 일부 징후가 있지만, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy) 또는 다계통 위축증(multiple system atrophy)으로의 전이는 아직 알려지지 않았다(Apaydin H. et al., January 2002, Archives of Neurology 59 (1): 102-12; Spanaki C. et al., October 2006, Neurology 67 (8): 1518-9.).
니만-피크병은 유해한 양의 지방 화합물 또는 지질이 비장, 간, 폐, 골수 및 뇌에 축적되는 소위 스핑고지질증(sphingolipidosis) 또는 지질 저장 장애라 하는 LSD의 하위 집단으로 분류되는 유전병이다. 고전적인 유아 A형 변형에서, 미스센스 돌연변이는 스핑고미엘리나아제(sphingomyelinase)의 결핍을 유발한다. 스핑고미엘린(sphingomyelin)은 소기관 막(organellar membrane)을 포함하는 세포 막의 구성요소이며, 따라서 효소 결핍이 지질의 분해를 방해함으로써 대식세포-단핵 포식세포 계통의 리소좀 내에서 스핑고미엘린의 축적을 야기한다. 영향을 받은 세포는 스핑고미엘린과 콜레스테롤과 함께 리소좀의 팽창에 부차적으로 때로는 직경이 최대 90 미크론까지 확대된다.
증상은 지방 화합물 또는 지질이 축적되는 장기와 관련된다. 간 및 비장의 확대(간비장 비대, hepatosplenomegaly)는 식욕 부진, 복부 팽만 및 통증뿐만 아니라 비장 비대증에 이차적인 혈소판 감소증(thrombocytopenia)을 유발할 수 있다. 소뇌를 포함하는 중추 신경계에서의 스핑고미엘린의 축적은 불안정한 걸음걸이(운동 실조, ataxia), 발음 장애(구음 장애, dysarthria) 및 무질서한 삼킴(연하 장애, dysphagia)을 유발한다. 기저핵 기능 장애(basal ganglia dysfunction)는 사지, 몸통 및 얼굴의 비정상적인 자세(긴장 이상, dystonia)을 유발하고, 상부 뇌간 질환(brainstem disease)은 손상된 자발적 급속 안구 운동(핵상 응시 마비, supranuclear gaze palsy)으로 이어진다. 대뇌 피질 및 피질 하부의 구조를 포함하는 보다 광범위한 질병은 치매와 발작을 일으키는 지적 능력의 점진적인 손실에 원인이 있다. 또한 큰 웃음과 관련된 근육 긴장의 갑작스런 손실을 의미하는 탈력 발작(gelastic cataplexy) 및 대낮의 졸림과 한밤중의 각성을 의미하는 수면 반전을 포함하는 수면 관련 질환을 볼 수 있다.
니만-피크병에 대한 치료는 주로 지원적인 치료로 제한된다. 일화로서, 장기 이식은 제한된 성공으로 시도되어 왔다. 미래의 전망은 효소 대체 및 유전자 치료를 포함한다. 골수 이식은 B형에 대해 시도되어 왔다. 영양, 약물 치료, 물리 치료를 통한 그리고 전문가에 의한 지원적인 치료는 삶의 질에 도움이 될 수 있다.
악텔리온(Actelion)에서 제공하는, 유효성분으로 미글루스타트(Miglustat)를 포함하는 약물 자베스카(Zavesca)는, 본원에서 NPC라고도 하는 니만-피크병 C형을 갖는 성인 환자와 소아 환자에서 진행성 신경학적 증상의 치료를 위해 적어도 유럽 연합에서 승인되었다.
감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질의 일 실시형태에서, 상기 리소좀 단백질은 LSD에서 영향을 받는다.
본 기술분야의 숙련자는 PCT로 치료될 수 있고 본 발명에 따른 조합물이 적용될 수 있는 다른 LSD를 알 것이다.
본 발명에 따른 조합물, 본 발명에 따른 용도, 본 발명에 따른 약학적 제제 및/또는 본 발명에 따른 방법과 같이 본 발명의 다양한 양태와 함께 본원에서 바람직하게 사용되는 LSD는 다음 중 적어도 하나를 갖고 및/또는 적어도 하나의 특징이 있는 LSD로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
a) 특히, 헐러병, 헐러-샤이에병, 샤이에병과 같은 MPS I형; 헌터병과 같은 MPS II형; 산필리포 증후군 A형(Sanfilippo syndrome Type A) 산필리포 증후군 B형, 산필리포 증후군 C형 및 산필리포 증후군 D형과 같은 MPS III형; 모르키오 증후군 A형(Morquio type A) 및 B형과 같은 MPS IV형; 마로토-라미 증후군(Maroteaux-Lamy)과 같은 MPS VI형; 슬라이 증후군(Sly)과 같은 MPS VII형; 히알루로니다아제 결핍증(Hyaluronidase deficiency), 다발성 설파타아제 결핍증(Multiple Sulfatase deficiency)과 같은 MPS IX형을 포함하는, 예를 들어, 본원에서 바람직하게 MPS라고도 하는, 뮤코다당체침착증(mucopolysaccharidosis)과 같은 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans)의 불완전 대사;
b) 특히, 아스파르틸글루코스아민뇨증(aspartylglucosaminuria); 푸코사이드 축적증 I형(Fucosidosis type I) 및 II형; 만노사이드 축적증(Mannosidosis); 시알리다제 결핍증 I형(Sialidosis type I) 및 II형과 같은 당단백질(glycoprotein)의 글리칸(glycan) 부분의 불완전한 분해;
c) 예를 들어, 폼페병에서와 같은 글리코겐의 불완전한 분해;
d) 특히, 니만-피크병 A형 및 B형과 같은 산성 스핑고미엘리나아제 결핍증(acid sphingomyelinase deficiency); 파브리병; 파버병; 고셔병 I형, II형 및 III형, GM1 강글리오시드증 I형(GM1 gangliosidosis type I) II형 및 III형; 테이-삭스병 I형, II형 및 III형 및 샌드호프병과 같은 GM2 강글리오시드증; 크라베병; 이염성 백질이영양증 I형(Metachromatic leukodystrophy type I), II형 및 III형과 같은 스핑고지질 성분의 불완전한 분해;
e) 예를 들어, 농축 이골증(pycnodysostosis)에서와 같은 폴리펩타이드의 불완전한 분해;
f) 예를 들어, 신경 세로이드 리포푸신증 I형(Neuronal Ceroid Lipofuscinosis type I), II형, III형 및 IV형에서와 같은 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및/또는 다른 복합 지질의 불완전한 분해;
g) 예를 들어, 갈락토시알리도시스(Galactosialidosis), 다논병, GM2 강글리오시드증, 뮤코리피드증 II형(Mucolipidosis type II) 및 III형에서와 같은 리소좀 효소의 복합 결핍; 및
h) 예를 들어, 시스틴 축적증(cystinosis); 다논병; 뮤코리피드증 IV형; 니만-피크병 C형; 유아 시알산 저장 질환(Infantile sialic acid storage disease); 살라병(Salla disease)에서와 같은 수송 및 교환 결함(trafficking defect).
LSD가 스핑고지질 성분의 불완전한 분해를 갖는 LSD인 본 발명의 일 실시형태에서, 스핑고지질 성분의 분해가 결함이 있는 경우, 바람직하게 여러 가지 스핑고지질 성분의 분해가 결함이 있을 것임을 본 기술분야의 숙련자는 이해할 것이다.
바람직한 실시형태에서, 리소좀 단백질은 효소, 막수송 단백질(membrane transport protein), 막관통 단백질(trans-membrane protein) 또는 수용성 비효소성 단백질(non-enzymatic protein)로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게, 감소된 활성은 리소좀 단백질을 암호화하는 유전자의 염기 서열 내의 적어도 하나의 돌연변이의 결과로서 감소된다. 상기 돌연변이 유전자의 유전자 산물은 더욱 바람직하게 감소된 활성을 갖는 단백질이다. 가장 바람직하게, 상기 감소된 활성은 LSD를 유발하고 및/또는 감소된 활성은 리소좀 단백질의 아미노산 서열의 돌연변이로 인해 감소된다.
효소인 리소좀 단백질의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 리소좀 효소는 리소좀 가수분해효소(hydrolase) 및 인전이효소(phosphotransferase)로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 인전이효소는 N-아세틸글루코사민-1- 인산염 전이효소(N-acetylglucosamine-1- phosphate transferase)로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 리소좀 저장 질환은 당단백질의 글리칸 부분의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환이다. 이와 관련해서, N-글리코실화(N-glycosylated) 단백질은, 원칙적으로, 리소좀 저장을 초래하는 분해의 부족 또는 감소에 의해 영향을 받을 수 있다는 것이 인정될 것이다. 예를 들어, 아스파르틸글루코스아민뇨증의 경우, Asn-GlcNAc 단위는 리소좀에 축적되고, 만노시다아제(mannosidase)의 경우, 올리고당 Man(α1 → 3)Man(β1 → 4)GlcNac, Man(α1 → 2)Man(α1 → 3)Man(β1 → 4)GlcNac and Man(α1 → 2)Man(α1 → 2)Man(α1 → 3)Man(β1 → 4)GlcNac이 형성된다(DeGasperi R et al., J Biol Chem 1991, 266:16556-16563.). 후자의 경우에 있어서, 크게 만노실화된(mannosylated) 단백질은 우선적으로 영향을 받는다는 것이 이해될 것이다. 푸코사이드 축적증에 대해, 당을 포함하는 푸코오스(fucose)는 분해된다. 푸코오스는 사슬의 마지막 부분을 형성할 수 있거나 두 개의 서로 다른 당을 결합할 수 있는 당이라는 것이 이해될 것이다.
예를 들어, 리소좀 단백질, 부착 단백질 및/또는 수송 단백질과 같은 분비 단백질 및 막 단백질은 글리코실화될 수 있다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 리소좀 저장 질환은 폴리펩타이드의 불완전한 분해를 갖는 리소좀 저장 질환이다. 이와 관련해서, 카텝신 K(Cathepsin K)는 시스테인 프로테아제(cysteine protease)인 것이 이해될 것이다. 따라서, 시스테인 잔기 및 염기성 측쇄를 갖는 근처의 아미노산을 모든 단백질은 카텝신 K에 의한 분해의 후보이다. 시스테인 프로테아제가 세포의 다양한 생리 과정에서 다양한 임무를 수행한다는 것이 또한 인정될 것이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 리소좀 저장 질환은 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및/또는 다른 복합 지질의 불완전한 분해 또는 수송을 갖는 리소좀 저장 질환이다. 본원에서 사용되는 복합 지질은 바람직하게 리포푸신(lipofuscine)을 포함하는 지질을 말한다. 이와 관련해서, 리포푸신인 NCL에서 축적되고 단백질 부분, 지질 부분, 바람직하게는 당 및 바람직하게는 금속 이온을 포함하며, 상기 지질 부분은 불포화 지방산의 산화의 결과인 것이 이해될 것이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 리소좀 저장 질환은 리소좀 효소의 복합 결핍을 갖는 리소좀 저장 질환이다. 일 실시형태에서, 리소좀 효소의 복합 결핍을 갖는 리소좀 저장 질환은 갈락토시알리도시스, 다논병(LAMP2), 농축 이골증(Cathepsin K), 다발성 설파타아제 결핍증(Fgly-생성 효소), GM2 강글리오시드증(GM2-활성제), 뮤코리피드증 II형 및 뮤코리피드증 III형(N-아세틸글루코사민-1-인전이효소)으로 이루어진 군에서 선택된다. 이와 관련해서, 본원에서 사용되는 "다발성 결핍증"은 바람직하게 리소좀 내에서 적어도 두 개의 서로 다른 효소 활성, 바람직하게는 적어도 두 개의 서로 다른 효소의 적어도 두 가지 결핍을 의미한다. 예를 들면, 유전자 CTSA는 갈락토시알리도시스(galactosialidosis)에서 돌연변이된다. CTSA는, 다른 리소좀 가수분해효소(베타-갈락토시다아제)와 함께 복합체(들)를 형성하는 요소인, 카텝신 A(CatA)를 암호화한다. 다시 말해서, CatA는 다양한 가수분해효소의 작용에 중요하다. 뮤코리피드증의 경우, 동일한 원리가 적용된다. 뮤코리피드증 II형에서, 효소 N-아세틸글루코사민-1-인전이효소가 돌연변이되며, 이는 리소좀 효소의 리소좀으로의 수송에 대해 표시한 것에 원인이 있다. 단백질/유전자 산물의 감소된 활성으로 이어지는 상기 유전자의 돌연변이는 리소좀 내에서 발생하는 효소의 다발성 결핍증을 초래한다. 다시 말해서, 돌연변이가 다발성 결핍증을 초래한 변이 유전자는 각각 정비 과정에서 다른 효소를 지원하고 촉매 기능에서 상기 효소를 지원한다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 리소좀 단백질은 효소이고, 더욱 바람직하게, 효소는 바람직하게 파브리병을 유발하는 변이 α-갈락토시다아제 A, 바람직하게 폼페병을 유발하는 변이 산성 α-글루코시다아제, 바람직하게 니만-피크병 A형 또는 B형을 유발하는 변이 산성 스핑고미엘리나아제, 바람직하게 뮤코리피드증 II형 및 IIIA형을 유발하는 변이 N-아세틸글루코사민-1-인전이효소, 바람직하게 테이-삭스병 또는 샌드호프병을 유발하는 변이 베타-헥소사미니다아제 A/B, 바람직하게 GM1 강글리오시드증을 유발하는 변이 베타 갈락토시다아제, 월만병(Wolman Disease) 및/또는 CESD를 유발하는 변이 산성 리파아제, 바람직하게 크라베병을 유발하는 변이 갈락토실세라미다아제, 바람직하게 마로토-라미 증후군, 즉, 뮤코다당체침착증 VI형을 유발하는 변이 아릴설파타아제 B, 바람직하게 헐러 증후군, 즉, 뮤코다당체침착증 I형을 유발하는 변이 알파-L- L-이두로니다아제, 바람직하게 알파-만노사이드 축적증을 유발하는 변이 알파-만노시다아제, 바람직하게 슬라이 증후군을 유발하는 변이 베타-글루쿠로니다아제, 바람직하게 이염성 백질이영양증을 유발하는 변이 아릴설파타아제 A, 바람직하게 니만-피크병 C형을 유발하는 변이 NPC1 단백질, 바람직하게 헐러-샤이에 증후군을 유발하는 변이 α-L-이두로니다아제, 바람직하게 샤이에 증후군을 유발하는 변이 α-L-이두로니다아제, 바람직하게 헌터 증후군을 유발하는 변이 이두로네이트설페이트설파타아제(iduronatsulfatsilfatase), 바람직하게 산필리포 증후군 B형을 유발하는 변이 α-N-아세틸글루코사미나아제, 바람직하게 산필리포 증후군 C형을 유발하는 변이 아세틸-CoA α-글루코사민-N-아세틸트랜스퍼라아제, 바람직하게 산필리포 증후군 D형을 유발하는 변이 N-아세틸-글루코사민-6-설페이트설파타아제, 바람직하게 모르키오 증후군 A형을 유발하는 변이 N-아세틸-글루코사민-6-설페이트설파타아제, 바람직하게 모르키오 증후군 B형을 유발하는 변이 β-갈락토시다아제, 바람직하게 마로토-라미 증후군을 유발하는 변이 N-아세틸갈락토사민-4-설페이트-설파타아제, 바람직하게 슬라이 증후군을 유발하는 변이 β-글루쿠로니다아제, 바람직하게 히알루로니다아제 결핍증을 유발하는 변이 히알루로니다아제, 바람직하게 뮤코리피드증 III형 감마를 유발하는 변이 N-아세틸글루코사민-1-인전이효소 및 변이 다발성 설파타아제 결핍증을 유발하는 다수의 설파타아제 효소의 돌연변이로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 칼리스테긴 A3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병(Schindler-Kanzaki-disease), 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파브리병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 칼리스테긴 B2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파브리병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-메틸 칼리스테긴 A3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파브리병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-메틸 칼리스테긴 B2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 α-갈락토시다아제 A이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파브리병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 2-N-아세틸아미노-이소파고민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 베타-헥소사미니다아제 A이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 테이-삭스병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1,2-디데옥시-2-아세트아미도-노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 베타-헥소사미니다아제 A이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 테이-삭스병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 나가스타인 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 베타-헥소사미니다아제 A이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 테이-삭스병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 나가스타인 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 베타-헥소사미니다아제 B이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 샌드호프병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 2-N-아세틸아미노-이소파고민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 베타-헥소사미니다아제 B이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 샌드호프병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1,2-디데옥시-2-아세트아미도-노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 베타-헥소사미니다아제 B이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 샌드호프병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 4-에피-이소파고민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 베타-갈락토시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 GM1-강글리오시드증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 4-에피-이소파고민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 베타-갈락토시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 모르키오 증후군 B형이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 4-에피-이소파고민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 갈락토세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 크라베병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1-데옥시갈락토노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 베타-갈락토시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 GM1-강글리오시드증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1-데옥시갈락토노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 베타-갈락토시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 모르키오 증후군 B형이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1-데옥시갈락토노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 갈락토세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 크라베병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1-데옥시갈락토노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 알파-만노시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 알파-만노사이드 축적증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 스와인소닌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 알파-만노시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 알파-만노사이드 축적증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 만노스타틴 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 알파-만노시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 알파-만노사이드 축적증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 2-하이드록시-이소파고민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 베타-만노시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 베타-만노사이드 축적증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1-데옥시푸코노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 알파-푸코시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 푸코사이드 축적증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 베타-호모푸코노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 알파-푸코시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 푸코사이드 축적증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 2,5-이미노-1,2,5-트리데옥시-L-글루시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 알파-푸코시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 푸코사이드 축적증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 2,5-디데옥시-2,5-이미노-D-푸시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 알파-푸코시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 푸코사이드 축적증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 2,5-이미노-1,2,5-트리데옥시-D-알트리톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 산성 알파-푸코시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 푸코사이드 축적증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1,2-디데옥시-2-N-아세트아미도-노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 알파-N-아세틸글루코세아미다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 산필리포 증후군 B형이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1,2-디데옥시-2-N-아세트아미도-갈락토노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 알파-N-아세틸갈락토사미니다아제 이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 쉰들러-칸자키병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1-데옥시이두로노지리마이신 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 알파-L-이두로니다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 헐러-샤이에병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 2-카복시-3,4,5-트리데옥시피페리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 알파-L-이두로니다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 헐러-샤이에병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 6-카복시-이소파고민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 베타-글루쿠로니다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 슬라이 증후군이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 2-카복시-3,4,5-트리데옥시피페리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 베타-글루쿠로니다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 슬라이 증후군이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 2,6-디데옥시-2,6-이미노-시알산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 시알리다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 시알리다제 결핍증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 시아스틴 B 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 시알리다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 시알리다제 결핍증이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-노닐-데옥시노지리마이신(NN-DNJ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-옥틸-2,5-안하이드로-2,5-이미노-D-글루시톨 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-옥틸-이소파고민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-옥틸-베타-발리엔아민(NOV) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 이소파고민(IFG) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 칼리스테긴 A3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 칼리스테긴 B1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 칼리스테긴 B2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 칼리스테긴 C1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 1,5-디데옥시-1,5-이미노자일리톨(DIX) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 알파-1-C-노닐-DIX 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 알파-1-C-옥틸-1-DNJ 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 제 1 성분과 제 2 성분을 포함하며, 상기 제 1 성분은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물이고, 상기 리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖고, 상기 제 1 성분은 N-부틸-DNJ 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이며, 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/또는 이의 유도체이고, 바람직하게 상기 리소좀 단백질은 글루코세레브로시다아제이고, 바람직하게 상기 조합물은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 것이며, 상기 질병은 파브리병, GM1-강글리오시드증, 폼페병, 크라베병, 모르키오 증후군 B형, 알파-만노사이드 축적증, 베타-만노사이드 축적증, 푸코사이드 축적증, 산필리포 증후군 B형, 쉰들러-칸자키병, 테이-삭스병, 샌드호프병, 헐러-샤이에병, 슬라이 증후군, 시알리다제 결핍증 및 파킨슨병으로 이루어진 군에서 선택되며, 더욱 바람직하게 상기 질병은 파킨슨병이다.
본 기술분야의 숙련자는 본 발명에 따른 조합물로 치료될 수 있는 각각의 LSD에서 감소된 활성을 갖는 다른 단백질이 있다는 것을 알 것이라는 것이 이해될 것이다.
막관통 단백질인 리소좀 단백질의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 리소좀 막관통 단백질은 바람직하게 니만-피크병 C1형을 유발하는 변이 NPC1로 이루어진 군에서 선택된다.
수용성 비효소성 단백질인 리소좀 단백질의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 리소좀 수용성 비효소성 단백질은 바람직하게 니만-피크병 C2형을 유발하는 변이 NPC2로 이루어진 군에서 선택된다.
본 기술분야의 숙련자는 본 발명에 따른 조합물로 치료될 수 있는 각각의 LSD에서 감소된 활성을 갖는 다른 단백질이 있다는 것을 알 것이라는 것이 이해될 것이다.
본원에서 2-아미노-3,5-디브로모-N-[트랜스-4-히드록시 시클로헥실]벤질아민(2-amino-3,5-dibromo-N-[trans-4-hydroxy cyclohexyl]benzylamine)이라고도 하는 암브록솔은 폐에서의 계면활성제 분비를 증가시키고 점액을 감소시키는데 널리 사용되는 거담제(expectorant)류의 약물이다(Disse, B.G. et al., 1987, Eur. J. Respir. Dis. 153, 255-262). 암브록솔은 산화적 불활성화로부터 알파-1-단백질분해효소 억제제를 보호하며 체외에서 활성화된 포식세포로부터의 활성 산소종의 생성을 억제하는 것으로 보고되었다(Rozniecki, J. and Nowak, D., 1987, Lu Resp. 4, 14-15; Winsel, K. and Becher, G., 1922, Eur. Resp. J. 5, 289). 또한, 펄스 방사선 분해 실험은 암브록솔이 1차수 라디칼 종, 특히 e-aq와 ·OH 라디칼의 양호한 제거제(scavenger)임을 보여주었다(Tamba, M. and Torreffiani, A. 2001, Rad. Phys. And Chem. 60, 43-52).
본원에서 사용되는 암브록솔은 바람직하게 화학식 (I)에 따른 화학식을 갖는다:
[화학식 I]
Figure 112014066830585-pct00003
암브록솔은 뮤코솔반(Mucosolvan), 암브로산(Ambrosan) 또는 뮤코안진(Mucoangin)의 유효성분이다. 상기 화합물은 신체의 자연적인 방어 메커니즘의 중요한 역할을 하는 호흡 기관의 생리적 제거 메커니즘을 복원하는 점액용해(secretolytic) 및 분비촉진(secretomotoric) 작용을 포함하는 몇 가지 단백질을 함유한 점액작용제이다. 이는 II형 폐포세포(type II pneumocyte)에 의한 계면활성제의 합성과 방출을 촉진시킨다(Sanderson RJ et al. Respir Phys 1976; 27: 379-392.; Kido H et al. Biol Chem 2004; 385: 1029-1034). 계면활성제는 기관지 벽으로의 점액의 부착을 줄임으로써 점액의 수송을 향상시키고 감염과 자극제에 대한 보호를 제공하는 접착방지제의 역할을 한다(Sanderson RJ et al. Respir Phys 1976; 27: 379-392.; Kido H et al. Biol Chem 2004; 385: 1029-1034). 또한, 암브록솔은 비정상적인 점액 분비와 손상된 점액 수송과 연관된 기관지 폐질환에서의 점액용해 치료법이다. 이는 점액 제거를 촉진하고, 가래 배출을 용이하게 하며, 기침을 완화시킴으로써, 환자가 자유롭게 깊은 숨을 쉴 수 있게 한다(Malerba and Ragnoli, Expert Opin Drug Metab Toxicol 2008; 4(8): 1119-1129). 1978년 최초의 시판 허가 이후 개발된 많은 다양한 제형이 있다. 주요 제품은 30 mg/ml와 315 mg/ml의 두 가지 농도를 갖는 시럽인데, 이는 성인과 1살 이후의 아이에게 투여될 수 있다. 다른 제형은 30 mg 또는 60 mg를 포함하는 정제이며, 15 mg의 암브록솔과 함께 빨아먹는 사탕형 알약이다. 또한 하루에 한번 투여되는 75 mg를 포함하는 서방형 제제도 있다. 암브록솔은 또한 건조 분말 봉지, 흡입 용액, 방울 및 앰플 뿐만 아니라 발포정으로도 이용 가능하다. 암브록솔은 또한 급성 인후염에서 통증 완화를 제공한다. 인후염에서의 통증은 급성 인두염의 특징이다(de Mey et al., Arzneimittelforschung 2008; 58(11): 557 - 568).
암브록솔은 뉴런 나트륨(Na+) 통로의 매우 강력한 억제제이다(Weiser T., Neurosci Lett. 2006; 395: 179 - 184). 이러한 특성은 20 mg의 암브록솔을 함유하는 정제의 개발을 주도했다. 많은 최첨단 임상 연구(de Mey et al., supra)는 빠른 작용의 개시와 적어도 3 시간의 긴 효과 지속과 함께 급성 인후염에서 통증을 완화시키는 암브록솔의 효과를 입증하였다. 치료는 인후염 환자의 발적(redness)에서 현저한 감소를 유발하므로, 암브록솔의 추가의 소염 특성은 임상적 관련성이 있다.
파브리병에서 영향을 받는 알파-갈락토시다아제 또는 폼페병에서 영향을 받는 산성 α-글루코시다아제와 같은 변이 리소좀 가수분해효소 등의 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질은, 이미 위에서 언급한 바와 같이, 특정, LSD에 대해서, 즉, 특정 효소에 대해서만 특이적으로 작용하는 DGJ 또는 NB-DNJ와 같은 약리학적 샤페론 및 효소의 이질적인 집단을 형성한다.
또한, DGJ, 치료는 또한 파브리병과 관련된 알파-갈락토시다아제 A(alpha-Gal A)의 모든 돌연변이를 해결하지 못하며, 이는 임상 사용에서의 화합물의 광범위한 응용을 억제한다. 파브리병 환자 유래 T-세포가 DGJ 존재 하에 성장할 때 나타난다. 알파-Gal A 활성은 여러 돌연변이에서 정상의 50% 이상 증가하지만 다른 데에서는 영향을 받지 않는다(Shin SH et al., Pharmacogenet Genomics. 2008 Sep; 18(9):773-80.).
따라서, 특정 약리학적 샤페론에 대한 LSD에서 영향을 받은 특정 변이 효소의 반응은 영향을 받은 효소, 효소의 특정 돌연변이(들), 그리고 이에 따라 특정 환자에 의존한다는 것이 LSD 분야의 공통적인 생각이다(Wu et al., supra).
따라서 약리학적 샤페론과 암브록솔의 병용이, 상기 약리학적 샤페론의 단독 적용과 비교할 때, 파브리병과 같은 LSD의 치료에서 변이 단백질의 활성을 증가시키는데 적합하다는 것을 발견한 것은 본 발명자들의 공적이다.
본 발명에 따른 암브록솔의 투여가 특정 LSD 및 특정 약리학적 샤페론과는 독립적으로 유용하다는 점에서, 그리고 특정한 치료된 질병에 대해 특이적인 약리학적 샤페론과 더불어 암브록솔이 투여되어, 상기 약리학적 샤페론만을 투여한 것과 비교할 때, 변이 효소의 활성을 증가시킨다는 점에서, 적어도 본 발명이 종래 기술의 교시를 외면한다고 하더라도, 바람직하게 암브록솔은 단독으로 투여될 때 상기 돌연변이의 활성을 증가시키지 못한다.
본 발명에 따른 조합물을 이용한 치료가, DGJ와 같은, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물만으로는 충분하게 치료될 수 없는 특정 돌연변이(들)로 인해 감소된 활성을 갖는 단백질의 치료를 가능하게 한다는 점에서 단독으로 투여되는 것처럼, 본 발명에 따른 조합물은, DGJ 등의, 예를 들어, 이미노당과 같은 약리학적 샤페론과 같은, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물의 용도를 광범위한 효과로 확장시킬 수 있다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 즉시 인정할 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 조합물에 포함된 암브록솔, 브롬헥신 및/또는 이들의 유도체의 추가 적용은, 질병의 발병에서부터 또는 적어도 덜 심각한 증상을 앓는 동안 환자가 증상을 갖는 것을 예방할 수 있는 충분한 수준으로, 감소된 활성을 갖는 변이 단백질의 활성을 향상시킬 수 있다. 이에 반해서, DGJ만을 이용한 치료에 대한 상기 특정 돌연변이를 갖는 변이 단백질의 반응성은 치료 효과를 유발하기에 충분하지 않을 수 있다.
Valenzano 등은(Valenzano et al., Assay Drug Dev Technol. 2011 Jun;9(3):213-35), 예를 들어, 대부분의 LSD에서, 정상적인 활성의 1% 내지 6%가 질병의 시작을 지연시키거나 예방하는데 또는 질병을 더욱 경증의 형태로 만들기에 충분한 것으로 추정된다. 예를 들어, 정상적인 α-이두로니다아제 활성의 1% 내지 2%가 경증 뮤코다당체침착증 I형(MPS I)으로 보고되었고(Hopwood and Muller, Clin Sci (Lond). 1979 Sep;57(3):265-72) ; 정상적인 GCase 활성의 1% 미만이 경증 고셔병으로 보고되었고(Desnick RJ and Fan JQ, In: Futerman AH, editor; Zimran A, editor. Gaucher Disease. CRC Press; Boca Raton, FL: 2006. p. 544); 정상적인 β-갈락토시다아제 활성의 6%가 후발성 GM1 강글리오시드증인 것으로 보고되었고(Suzuki Y et al., Perspect Med Chem. 2009;3:7-19); 정상적인 β-헥소사미니다아제 활성의 2 내지 4%가 성인형 GM1 강글리오시드증으로 보고되었으며(Conzelmann et al. Am J Hum Genet. 1983 Sep;35(5):900-13); 정상적인 효소 활성의 10%가 GM1 및 GM2 강글리오시드증을 함께 예방하는 것으로 보인다(Leinekugel P. et al., Hum Genet. 1992;88:513-523; Mahuran DJ., Biochim Biophys Acta. 1999;1455:105-138).
따라서, 야생형 단백질 활성과 비교할 때, 단백질 활성의 10%, 바람직하게는 20% 그리고 더욱 바람직하게는 25%가 효과적인 치료, 즉, 치료 효과를 유도하기에 충분한 치료, 및/또는 질병의 발병에서부터 또는 적어도 덜 심각한 증상을 앓는 동안 환자가 증상을 갖는 것을 예방할 수 있는 충분한 수준으로, 감소된 활성을 갖는 변이 단백질 활성의 향상에 충분한 것으로 생각된다.
예를 들어, 어떠한 치료가 없이 1%인 변이 단백질의 활성을, 야생형 단백질 활성과 비교할 때, DGJ만을 투여하여 변이 단백질의 활성을 5% 향상시키는 것은 질병의 발병을 충분하게 예방할 수 없다, 즉, 치료는 치료상으로 효과적이지 않을 것이다. 대조적으로, 암브록솔, 브롬헥신 및/또는 이의 유도체의 추가적인 적용과 함께 하는 본 발명에 따른 조합물의 적용은 변이 단백질의 활성을 20% 더 향상시킬 수 있으며, 따라서 이는 치료상으로 효과적이며 환자가 증상으로 고생하는 것을 예방하거나 적어도 덜 심각한 증상을 초래할 수 있다.
다시 말해서, 본 발명자들은 DGJ와 본 발명에 따른 조합물 내의 암브록솔의 적용은, 숙련된 임상의가 환자의 건강 상태를 "건강"한 것으로 즉, 일반적으로 변이 단백질의 감소된 활성에 의해 유발되는 증상을 초래하지 않는 변이 단백질의 활성을 갖는 것으로 평가할 수 있게 하는 수준으로, 본원에서 개시한 세포 배양 시스템에 따라 측정된 변이 단백질의 활성을 향상시킬 수 있는 반면, DGJ만을 이용한 치료는, 숙련된 임상의가 환자의 건강 상태를 "불명확" 또는 "발병"인 것으로 평가하게 하는 변이 단백질의 단백질 활성을 초래한다는 것을 발견하였다.
본 발명자들은 또한 놀랍게도, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물만을 이용한 치료시의 변이 단백질의 활성과 비교할 때, 본 발명에 따른 조합물을 이용한 치료시의 변이 단백질의 활성의 증가를 관찰하였다.
특정 돌연변이로 인해 감소된 활성을 갖는 특정 단백질이, 다른 돌연변이를 갖는 다른 단백질에 비해, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 이용하는 치료에 대해 더 잘 반응할 것이라는 것은 일반적으로 본 기술분야에 공지되어 있다. 치료의 효과는 따라서 반응성 돌연변이와 감소된 활성을 갖는 단백질의 비반응성 돌연변이를 구분할 수 있게 할 것이다.
본 발명자들은, 더욱 반응적인 돌연변이, 즉, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물의 투여로 인해 단백질 활성의 향상이 높은 돌연변이를 갖는 단백질이, 또한 본 발명에 따른 조합물을 적용함으로써 상기 특정 돌연변이를 갖는 상기 단백질의 활성을 더욱 향상시키는 강력한 효과를 보인다는 것을 관찰하였다. 질병, 더욱 구체적으로는 리소좀 저장 질환에서 활성이 감소된 리소좀 단백질의 활성을, 야생형 리소좀 단백질의 및/또는 건강한 대상에서의 리소좀 단백질의 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 20% 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 25%의 활성으로 복원하는 것은 바람직하게 치료로서, 더욱 바람직하게는 질병의 치료로 간주된다.
예를 들어, 그리고 본 출원서의 도 3 및 실시예 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 조합물을 적용할 때, DGJ만을 이용한 치료에 대해 강력한 반응성을 나타내는(또한 표 3 참조) 특정 GLA 돌연변이의 활성을 더욱 향상시키는 강력한 효과를 볼 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 특정 GLA 돌연변이는, 예를 들어, E59K(14.2 배), A156V(3.9 배) 및 R301Q(5.6 배)인 반면, 변이 단백질의 활성을 향상시키는 효과는 DGJ 치료에 덜 반응하는 단백질과 관련하여 덜 강력했다. R356W(3.7 배) 및 R363H(1.8 배)는 치료 없이도 비교적 강력한 잔류 활성, 즉, 높은 단백질 활성을 추가적으로 보여준다.
이와 관련해서, 예를 들어, 변이 효소의 잔류 활성과 비교할 때 1.3 배의 증가는 이미 임상적으로 관련된 것이라고 이미 간주된 리아노딘(ryanodine) 수용체(RyRs)를 이용한 고셔병의 치료와 관련된 다른 연구를 주목하는 것이 중요하다(Wang et al., ACS Chemical Biology, 2011).
또한, Wu 등은(Wu et al., supra), 특정 돌연변이를 가지며 체외에서 약리학적 샤페론을 이용한 치료에 반응적인 단백질은, 단백질의 돌연변이 형태를 갖고 10 μM의 DGJ로 치료받은 환자에서 시험할 때, 반응적이지 않은 반면, 다른 모든 실험된 환자에서, HEK 세포 배양 시스템에서 실험된 상기 환자의 돌연변이의 반응성은 임상 응용에서의 반응성을 나타내었다는 것을 보여주었다.
따라서, 감소된 활성을 갖는 단백질의 활성은 상기 단백질의 돌연변이로 인해 감소되며, 상기 돌연변이는 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 단독으로 투여할 때의 치료에 반응을 보인다, 즉, 감소된 활성을 갖는 단백질의 활성은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 이용한 치료로 인해 향상된다는 것이 본 발명의 조합물의 바람직한 실시형태이다.
본 발명의 조합물의 더욱 바람직한 실시형태에서, 감소된 활성을 갖는 단백질은 환자에서 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 이용한 치료에 반응하며, 상기 단백질의 활성의 향상은 야생형 단백질의 활성과 비교할 때 바람직하게 5% 가장 바람직하게는 10%의 단백질 활성을 야기한다.
치통, 수술후통증 또는 대상포진이 유발하는 통증과 같은 심한 통증뿐만 아니라 뇌 감염, 뇌졸중, 화상, 췌장염 또는 외상, 복통 및 두통을 포함하는 다양한 질병 및 증상과 관련해서 암브록솔이 널리 사용되는 바와 같이, 파브리병과 같은 리소좀 질환을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 환자의 치료에 적용된 투여량은 보건 당국에서 암브록솔에 대해 승인한 상기 질병과 관련해서 투여되는 이미 승인된 투여량을 고려할 것이라는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다. 따라서, 암브록솔의 투여량은 바람직하게, 예를 들어 Boehringer Ingelheim International GmbH에 의해 2004년 7월 9일 출원된 미국 특허 출원 제 10/888362호에 기본적으로 개시된 바와 같은 150 내지 1200 mg을 포함하는 암브록솔 정제 또는 Boehringer Ingelheim International GmbH에 의해 2002년 4월 23일 출원된 미국 특허 제 6,663,889호에 개시된 정제를 이용하여, 미국 특허 출원 제 11/856280호에 개시된 바와 같이 일일 30 내지 4000 mg의 범위에 이른다. 환자당 최대 20 g의 암브록솔이 간부전 환자의 약물 중독 치료를 위해 적용된다는 것을 또한 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다.
본 발명과 관련해서 바람직하게 사용되는 세포 배양 시스템에서, 알파-갈락토시다아제 A의 증가를 유발하는 암브록솔의 투여량은, 안정된 효과를 달성하기 위해 20 내지 60 μM, 바람직하게 40 μM의 범위이며, 본원에 개시된 도 2 및 실시예 3에 나타나 있다.
특정 LSD를 치료하기 위해 상기 LSD를 앓고 있거나 상기 LSD로 발전할 위험이 있는 환자에게 투여되는 투여량은, 치료되는 특정 LSD뿐만 아니라 본 발명에 따른 특정 조합물, 그리고 더욱 상세하게는 특정 샤페론과 같이, 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 특정 화합물, 그리고 상기 조합물 내에 포함되어 있는 브롬헥신 또는 암브록솔과 같은 암브록솔의 특정 유도체, 그리고 치료될 환자의 특정 상태에 의존할 것이라는 것을 본 기술분야의 숙련자는 또한 인정할 것이다. 따라서, 본 기술분야의 숙련자는, 적은 투여량의 암브록솔로부터 시작해서 치료의 성공 여부에 따른 변화된 투여량을, 상기한 바에 비추어, 암브록솔의 투여량을 적용할 것이며, 치료의 성공은 특정 LSD에서 영향을 받은 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질의 활성을 정규적으로 평가함으로써 모니터링하고 제어할 수 있다.
본원에서 언급한 세포 배양 시스템에서 실험을 수행하는 동안, 암브록솔 대신에 브롬헥신과 함께 DGJ를 투여했을 때, 알파-갈락토시다아제 A의 활성이 DGJ 단독으로 나온 효과와 비교할 때 또한 증가했음을 본 발명자들은 발견하였다.
이와 관련해서 Leet 등은(Lee et al. Pharmacol Res. 2004 Jan;49(1):93-8) 인간 혈장에서 61.5 ng/ml과 같은 높은 암브록솔의 최대 농도가 달성될 수 있다는 것을 보여주었으며 이는 0.15 μM에 달한다는 것에 주목하는 것이 중요하다. 이와 관련해서, Bromhexine Bechgaard 등은(Bechgaard et al. Biopharm Drug Dispos. 1982 Oct-Dec;3(4):337-44) 0.08 μM의 브롬헥신의 농도를 개시하고 있다. 32 mg의 정제(77.6 μmol)를 투여할 때 22-27%의 내장 흡수가 발생한다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다. 혈액량 및 초회 통과 대사(pass metabolism)에 의한 손실 공제를 참조하면, 이는 대략 0.7 μM, 즉, 10 배의 증가를 유발하는 것이다.
임상 시험에서, 10 μM의 DGJ는 임상적으로 달성할 수 있는 농도로 인정되었다(Wu et al., 2011, Hum Mutat).
암브록솔은 브롬헥신의 대사물질이라는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다.
본원에서 2,4-디브로모-6-{[시클로헥실(메틸)아미노]메틸}아닐린(2,4-dibromo-6-{[cyclohexyl(methyl)amino]methyl}aniline)이라고도 하는 브롬헥신은 점성이나 과도한 점액과 관련된 호흡기 장애의 치료에 사용되는 점액용해제이다. 본원에서 말하는 브롬헥신은 다음과 같은 화학식 (II)을 갖는다:
[화학식 II]
Figure 112014066830585-pct00004
또한, 브롬헥신은 항산화 특성을 갖는다. 브롬헥신은 따라서 호흡기에서 점액을 제거하기 위해 신체의 자연적인 메커니즘을 지원한다. 이는 점액용해이다, 즉, 이는 호흡기에서 묽은 점액의 생산을 증가시키고 가래를 얇고 덜 끈적거리게 한다. 이는 분비촉진 효과에 기여한다, 즉, 세모(호흡기를 막처럼 싸고 있는 아주 작은 털)가 가래를 폐 밖으로 내보내게 하는데 도움을 준다. 이러한 이유로, 이는 종종 일부 진해(기침) 시럽에 추가된다.
브롬헥신은 약초 바시킨(vasicine) 유효성분의 합성 유도체이다. 이는 묽은 기관지 분비물의 비율을 증가시켜 더욱 쉽게 뱉을 수 있게 하는 것으로 나타났다. 브롬헥신은 또한 점액의 점성을 감소시키고 섬모 상피(ciliated epithelium)를 활성화시킴으로써 점액의 수송을 향상시킨다. 임상 연구에서, 브롬헥신은 기관지 영역에서 점액용해 및 분비촉진 효과를 나타냈으며, 이는 배출을 용이하게 하며, 기침을 완화시킨다. 이는 "비정상적인 점액 분비 및 손상된 점액 수송과 관련된 기관지 폐질환에서의 점액용해 치료법"이라 한다. 브롬헥신은 높고 낮은 강도의 시럽(8 mg/5 ml, 4 mg/5 ml), 정재 및 용성 정제(양자 모두 8 mg의 브롬헥신), 및 경구용 용액(10 mg/5 ml)과 같이 다양한 제형 내에 포함된다. 약량학(posology)은 연령에 따라 달라지지만, 유아에서부터 모든 연령대를 위한 제품이 있다. 브롬헥신은 이의 알려진 효과에 있어서 잘 확립되고 내성이 좋은 제품이다. 하루에 세 번 투여되는 8 내지 16 mg의 투여 일정이 치료의 좋은 시작점이 될 것이고, 본 발명의 조합물이 적용될 것이라는 것에 본 기술분야의 숙련자는 동의할 것이다.
암브록솔과 브롬헥신 성분은 다른 임상 사용에 대해 승인된 내성 좋은 약물이라는 점에서, 본 발명에 따른 조합물과 함께 암브록솔 및/또는, 브롬헥신과 같은, 이의 유도체의 사용이 본 발명에 따른 조합물의 임상 응용에 대해 유리하다는 것은 특히 주목할 만하다.
높은 농도의 약리학적 샤페론의 적용은 변이 단백질의 활성에 억제 효과를 유발하며 또한 독성을 나타낼 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한 도 5A 및 도 5B와 관련해서 본원에서 설명되는 바와 같이, 일정량, 바람직하게는 하위 억제량의 약리학적 샤페론과 암브록솔 및/또는, 브롬헥신과 같은, 유도체의 병용은, 실질적으로 적은 양의 약리학적 샤페론이 동일한 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다는 점에서, 더욱 유리하다. 다시 말해서, 본 발명의 조합물을 이용한 처리는 동일한 효과, 즉, 변이 효소 활성의 동일한 증가를 달성하기 위한 많은 양의 약리학적 샤페론의 적용을 대체할 수 있다
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 조합물은 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물과 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 암브록솔의 유도체는 브롬헥신이다. 따라서 본 발명에 따른 조합물이 브롬헥신과 암브록솔; 암브록솔; 브롬헥신; 암브록솔과 브롬헥신 및 선택적으로 암브록솔 이외에 적어도 하나의 브롬헥신의 유도체; 암브록솔 및/또는, 암브록솔 및/또는 브롬헥신 이외에, 적어도 하나의 브롬헥신의 유도체; 및/또는 암브록솔 및/또는 브롬헥신 이외에 적어도 하나의 브롬헥신의 유도체를 포함하는 것 또한 본 발명의 일 실시형태이다.
본 발명의 조합물의 일 실시형태에서, 암브록솔 또는 브롬헥신의 염은 유기 또는 무기산에서 유래된다. 본 발명의 조합물의 일 실시형태에서, 암브록솔 또는 브롬헥신의 염은 HCl, HBr, H3PO4과 같은 하이드로할라이드 및 초산, 벤조산, 주석산 및 구연산과 같은 유기산으로 이루어진 군에서 선택된 유기 또는 무기산에서 유래된다.
본원에서 사용되는 유도체는 바람직하게 본 발명의 조합물 내에 포함되는 화합물의 모든 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 아미드, 또는 이러한 에스테르 또는 아미드의 염 또는 용매화물, 또는 받는 이에게 투여될 때 직접적으로 또는 간접적으로 화합물 또는 이의 활성 대사물질 또는 잔류물을 제공할 수 있는, 예를 들어 전구약물(prodrug)과 같은 다른 화합물을 의미한다. 본 발명에 따른 바람직한 약학적으로 허용 가능한 유도체는 모든 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
암브록솔은 브롬헥신의 대사물질이고, 따라서, 암브록솔은 브롬헥신의 유도체, 마찬가지로 그 반대, 그리고 바람직하게 브롬헥신은 암브록솔의 유도체라는 것을 본 기술분야의 숙련자는 즉시 인정할 것이다. 본 발명에 따른 조성물의 바람직한 실시형태에서, 브롬헥신 및/또는 암브록솔의 유도체 또는 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물은 약학적으로 활성이고 약학적으로 허용 가능한 유도체이다. 다시 말해서, 상기 유도체는 바람직하게 덜 독성이고, 더욱 바람직하게는 독성이 아니며, 본 발명에 따른 조합물에 적용될 때, 감소된 활성을 갖는 단백질의 활성을 향상시킨다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 브롬헥신 및/또는 암브록솔의 유도체는 화학식 (III)의 화합물:
[화학식 III]
Figure 112014066830585-pct00005
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서
R1, R2, R3, 및 R4는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 원자, 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄소기, 여기서 이 지방족 탄소기는 선형 또는 환형일 수 있고, 지방족 탄소기 상에 선택적으로 하나 이상의 O, N, S, P 및/또는 할로겐 치환기를 가지며, 및 방향족 또는 헤테로방향족기에서 선택되며, 여기서 이 방향족 또는 헤테로방향족기는 2 내지 18 개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로 하나 이상의 추가의 N, O, S 또는 할로겐 원소로 구성되고;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 원자, I, Br, Cl, F 같은 할로겐 치환기, OH, Oalkyl, OAryl 같은 산소 치환기, CN, CO2alkyl, CO2aryl, CONH2, CONHalkyl, CONHaryl, CON(alkyl)2, CON(aryl)2 같은 알킬 카르복실산 유도체, C(O)alkyl, C(O)aryl 같은 아크릴 치환기, SH, Salkyl, Saryl, SOalkyl, SOaryl, SO2alkyl, SO2aryl, SO3alkyl, SO3aryl 같은 황 치환기, NH2, NHalkyl, NHaryl, Nalkyl2, Naryl2, N(alkyl)aryl, NHSO2alkyl, NHSO2aryl, N(alkyl)SO2alkyl, N(alkyl)SO2aryl, N(aryl)SO2alkyl, N(aryl)SO2aryl 같은 질소 치환기에서 선택되며, 여기서 알킬은 C1 내지 C6의 선형 또는 환형 지방족 탄소기를 의미하고 지방족 탄소기 상에 추가의 O, N, S, P 및/또는 할로겐 치환기를 가지며, 여기서 아릴은 2 내지 18 개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로 하나 이상의 추가의 N, O, S 또는 할로겐 원소를 갖는 방향족 또는 헤테로방향족기를 의미하며; 및
R9 및 R10은 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 원자 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 O, N 및/또는 할로겐 치환기를 갖는 C1 내지 C4의 지방족 탄소기에서 선택된다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 브롬헥신 및/또는 암브록솔의 유도체는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고, 여기서
R1, R2, R3 및 R4는 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 원자, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 지방족 탄소기, 여기서 지방족 탄소기는 선형 또는 환형일 수 있고, 지방족 탄소기 상에 선택적으로 하나 이상의 O, N 및/또는 할로겐 치환기를 가지며, 및 방향족 또는 헤테로방향족기에서 선택되며, 여기서 방향족 또는 헤테로방향족기는 3 내지 9 개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로 하나 이상의 추가의 N, O 또는 할로겐 원소로 구성되고;
R5, R6, R7 및 R8은 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 원자, I, Br, Cl, F 같은 할로겐 치환기, OH, Oalkyl, Oaryl, alkyl 같은 산소 치환기, CN, CO2alkyl, CONH2, CONHalkyl, CONHaryl 같은 알킬 카르복실산 유도체, C(O)aryl 같은 아크릴 치환기, NH2, NHalkyl, NHaryl, NHSO2alkyl, NHSO2ryl 같은 질소 치환기에서 선택되며, 여기서 알킬은 C1 내지 C4의 선형 또는 환형 지방족 탄소기를 의미하고 알킬기 상에 선택적으로 하나 이상의 O, N, 및/또는 할로겐 치환기를 가지며, 여기서 아릴은 3 내지 9 개의 탄소 원자를 갖고, 선택적으로 하나 이상의 추가의 N, O 또는 할로겐 원소를 갖는 방향족 또는 헤테로방향족기를 의미하며; 및
R9 및 R10은 각각 개별적으로 그리고 독립적으로 수소 원자 및 선택적으로 하나 이상의 추가의 O, N 및/또는 할로겐 치환기를 갖는 C1 내지 C4의 지방족 탄소기에서 선택된다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 브롬헥신 및/또는 암브록솔의 유도체는 화학식 (IV)의 화합물:
[화학식 IV]
Figure 112014066830585-pct00006
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (IV)의 화합물은 또한 본원에서 바람직하게 SF-54B라고도 한다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 브롬헥신 및/또는 암브록솔의 유도체는 화학식 (V)의 화합물:
[화학식 V]
Figure 112014066830585-pct00007
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (V)의 화합물은 또한 본원에서 바람직하게 SF-55C라고도 한다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 브롬헥신 및/또는 암브록솔의 유도체는 화학식 (VI)의 화합물:
[화학식 VI]
Figure 112014066830585-pct00008
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (VI)의 화합물은 또한 본원에서 바람직하게 SF-88이라고도 한다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 브롬헥신 및/또는 암브록솔의 유도체는 화학식 (VII)의 화합물:
[화학식 VII]
Figure 112014066830585-pct00009
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (VII)의 화합물은 또한 본원에서 바람직하게 SF-150B라고도 한다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 브롬헥신 및/또는 암브록솔의 유도체는 화학식 (VIII)의 화합물:
[화학식 VIII]
Figure 112014066830585-pct00010
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (VIII)의 화합물은 또한 본원에서 바람직하게 SF-153B라고도 한다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 브롬헥신 및/또는 암브록솔의 유도체는 화학식 (IX)의 화합물:
[화학식 IX]
Figure 112014066830585-pct00011
SF -124B
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 (IX)의 화합물은 또한 본원에서 바람직하게 SF-124B라고도 한다.
본 발명의 조합물에 포함되는 화합물들, 더욱 상세하게는, 암브록솔, 브롬헥신과 같은 암브록솔의 유도체, 또는 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 테트라알킬암모늄 등과 같은 산성염, 또는 예를 들어 초산, 젖산, 주석산, 사과산, 이세티온산, 락토비온산 및 호박산과 같은 유기 카르복실산; 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 술폰산 및 염산, 황산, 인산 및 술팜산 등과 같은 무기산과 같은 적절한 산을 갖는 1염기성 또는 2염기성 염을 포함한다. 본 발명의 일부 화합물은 수성 또는 유기 용매와 같은 용매로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이러한 경우, 용매화물이 형성될 수 있다. 본 발명은 이의 범위 내에서 수화물뿐만 아니라 동결건조와 같은 공정에 의해 생성될 수 있는 가변적인 양의 물을 포함하는 화합물을 포함하는 화학양론적 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명의 약학적 제제를 제조하기 위한 방법의 일 실시형태에서, 상기 방법은 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 제 1 성분으로서 그리고 암브록솔 및/또는 암브록솔의 유도체를 제 2 성분으로서 한 가지 제형 또는 두 가지 다른 제형으로 제형화하는 단계를 포함한다. 이의 일 실시형태에서, 상기 두 가지 다른 제형 중 제 1 제형은 제 1 성분을 포함하고 상기 두 가지 다른 제형 중 제 2 제형은 제 2 성분을 포함한다. 이의 추가의 실시형태에서, 제 1 성분과 제 2 성분은 하나의 단일 제형으로 제형화된다.
본 발명에 따른 약학적 제제의 일 실시형태에서, 제형은 독립적으로 정제, 캡슐, 분말, 혼합물, 발포정(effervescence tablet) 및 용액으로 이루어진 군에서 선택된다.
제 1 성분과 제 2 성분이 하나의 제형으로 제형화되는, 본 발명의 약학적 제제를 제조하기 위한 방법의 일 실시형태에서, 제 1 성분과 제 2 성분 모두는, 예를 들어, 하나의 정제, 하나의 캡슐, 하나의 분말, 하나의 혼합물, 하나의 발포정 또는 하나의 용액 내에 포함된다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 즉시 이해할 것이다. 따라서, 두 가지 다른 제형 중 제 1 제형은 제 1 성분을 포함하고 두 가지 다른 제형 중 제 2 제형은 제 2 성분을 포함하는, 약학적 제제를 제조하기 위한 방법의 일 실시형태에서, 상기 제 1 성분은 제 1 제형으로 제형화되고 상기 제 2 성분은 제 2 제형으로 제형화되며, 바람직하게 상기 제 1 제형과 제 2 제형은 각각 개별적으로 정제, 캡슐, 분말, 혼합물, 발포정 및 용액으로 이루어진 군에서 선택된다. 따라서, 상기 제 1 성분은, 예를 들어, 제 1 제형으로 제형화되고, 여기서 상기 제 1 제형은 정제이고, 상기 제 2 성분은 제 2 제형으로 제형화되고, 여기서 상기 제 2 제형은 정제, 캡슐, 분말, 혼합물, 발포정 또는 용액이다. 본 발명의 조합물의 제 1 성분과 제 2 성분은 동일한 제형으로 포함될 수 있는데, 상기 제 1 성분과 제 2 성분은 이러한 제형의 동일한 물리적 개체, 예를 들어, 동일한 정제 또는 동일한 용액 내에 포함되며; 이러한 실시형태에서, 상기 제 1 성분과 제 2 성분은 서로 혼합될 수 있고 또는 이러한 물리적 개체 내에서 서로 물리적으로 또는 화학적으로 분리될 수 있다는 것은 본 발명에 범위에 있다.
본원에서 언급되는 대상은 개인, 바람직하게는, 본 발명에 따른 조합물 및/또는 본 발명에 따란 약학적 제제 및/또는 본 발명에 따른 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물 및/또는 본 발명에 따른 암브록솔 및/또는 이의 유도체가, 개인의 건강 상태 및/또는 개인의 유전적 상태와는 독립적으로, 투여될 예정이고 및/또는 투여되고 및/또는 투여된 인간을 의미한다. 본 발명의 다양한 양태의 일 실시형태에서, 대상은 환자이다. 본원에서 사용되는 환자는 바람직하게 대상을 의미하며, 상기 대상은 질병을 앓고 있거나 앓을 위험이 있는 대상이다.
본 발명에 따른 조합물의 일 실시형태에서, 상기 조합물은 대상의 맞춤형 치료 방법에서 사용하기 위한 것이다. 이와 관련해서, 숙련된 임상의는, 남성의 상태와 같은, 환자의 건강 상태를, 예들 들어 GLA 값이 상기 환자의 샘플에서 결정되고 5 nmol MU/mg 총 단백질/시간의 판정값 이하인 경우, "발병"이라고 분류할 것이라는 것을 이해해야 한다. 본 발명에 따른 조합물을 환자에게 투여할 지의 여부를 결정하는 것은 바람직하게 환자의 유전적 상태, 즉, 각각의 리소좀 단백질의 특정 돌연변이에 전적으로 의존한다는 것을 숙련자는 인정할 것이다.
더욱 상세하게, 상기 대상의 맞춤형 치료 방법은 다음과 같은 단계를 포함한다:
a) 상기 대상의 샘플 내의 리소좀 단백질이 감소된 활성을 갖는지 결정하는 단계, 바람직하게 상기 감소된 활성은 야생형 리소좀 단백질과 비교할 때 리소좀 단백질의 하나 이상의 돌연변이로 인한 것이고;
b) 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 확인하는 단계, 상기 화합물은 리소좀 단백질의 감소된 활성을 증가시키기에 적합하거나 또는 증가시키며; 및
c) 상기 약학적 제제 상기 대상에 투여하는 단계, 상기 제 1 성분은 단계 b)에서 확인된 리소좀 단백질의 감소된 활성을 증가시키기에 적합하거나 또는 증가시키며, 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/도는 암브록솔의 유도체이다.]
따라서, 환자가 5 nmol MU/mg/hr GLA 이하의 활성을 보이는 경우, 상기 환자는 본원에서 표 3에 나타낸 것과 같이 "반응성 돌연변이"를 가질 것인 반면, 5 nmol MU/mg 총 단백질/시간 이상 10 nmol MU/mg 총 단백질/시간 이하의 GLA 활성의 값을 갖는 환자의 건강 상태는 "불명확"으로 분류될 것이다.
본 발명에 따라, 효소를 포함하지만 이에 제한되지 않는 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드가 돌연변이를 갖는다고 하는 경우, 이는 바람직하게 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드의 아미노산 서열이 변하거나, 더욱 바람직하게는 야생형 아미노산 서열 및/또는 건강한 대상의 아미노산 서열과 비교할 때 변한 것을 의미한다.
본원에 개시된 각각의 화합물이 본 발명에 따른 또 다른 양태를 구성한다는 것은 본 발명의 범위에 있다.
일 실시형태에서, 용어 "리소좀 단백질은 감소된 활성을 갖는다"는 "리소좀 단백질은 활성이 감소되었다"를 의미한다.
본원에서 바람직하게 사용된 바와 같이, 상한과 하한에 의해 정의된 범위에 대한 언급은 상한치와 하한치를 포함하는 상한과 하한 내에 포함되는 임의의 정수를 나타낸다. 예를 들어, 1 내지 6 개의 탄소 원자는 이에 따라 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자, 4 개의 탄소 원자, 5 개의 탄소 원자 및 6 개의 탄소 원자를 의미한다.
본 발명은 이제 다음의 도면과 실시예에 의해 더 설명되며, 이로부터 추가의 특징, 실시형태 및 장점을 얻을 수 있다.
더욱 상세하게:
도 1은 40 μM의 암브록솔을 투여하거나 투여하지 않고 나타난 파브리병에 존재하는 GLA 변이체와 야생형 GLA의 GLA 활성을 나타낸 도면이다. y-축은 암브록솔 또는 약리학적 샤페론을 이용한 처리가 없을 때의 100 퍼센트 야생형(WT) GLA 활성으로 정규화된 GLA의 활성을 나타낸다. x-축에는 각각의 분석된 GLA 변이체의 돌연변이가 나타나 있으며, 이의 활성은 40 μM 암브록솔을 첨가할 때(회색 막대) 그리고 첨가하지 않을 때(흰색 막대) 결정된 것이다. 기본적인 실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 적어도 세 번 실시되었으며; 통계 분석은 양측 스튜던트 T-검정(two-sided student's T-test)을 이용하여 수행되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차로 나타내었다. p-값은 *= p≤0.05; **=p≤0.01; ***=p≤0.005이다.
도 2는 암브록솔 농도의 함수로서 GLA의 용량-반응 관계를 나타낸 도면이다. y-축은 암브록솔 또는 약리학적 샤페론을 이용한 처리가 없을 때의 야생형 GLA 활성으로 정규화된 야생형 GLA 활성의 비율을 나타낸다. x-축은 각각의 샘플에 첨가된 암브록솔의 농도를 나타낸다. 야생형 GLA의 활성은 도시된 농도의 암브록솔을 첨가할 때 결정되었다. 기본적인 실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 적어도 세 번 수행되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차로 나타내었다.
도 3A는 암브록솔 또는 DGJ을 첨가하지 않았을 때, 20 μM DGJ를 첨가할 때 및 20 μM DGJ 및 40 μM 암브록솔을 첨가할 때(각각의 변이에 대해 좌측에서 우측으로 나타냄)의 알파-갈락토시다아제(GLA) 변이체의 GLA 활성을 나타낸 도면이다. y-축은 약리학적 샤페론 또는 약리학적 샤페론(DGJ) 및 암브록솔의 조합물을 이용한 처리가 없을 때 또는 있을 때의 100 퍼센트 야생형(WT) GLA 활성으로 정규화된 GLA의 활성을 나타낸다. x-축에는 각각의 분석된 GLA 변이체의 돌연변이가 나타나 있으며, 이의 활성은 20 μM DGJ를 첨가할 때(회색 막대), 20 μM DGJ 및 40 μM 암브록솔을 첨가할 때 그리고 암브록솔 또는 DGJ를 첨가하지 않았을 때(흰색 막대) 결정된 것이다. 기본적인 실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 적어도 세 번 수행되었다. 통계 분석은 양측 스튜던트 T-검정을 이용하여 수행되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차로 나타내었다. p-값은 *= p≤0.05; **=p≤0.01; ***=p≤0.005이다.
도 3B는 갈락토오스 또는 암브록솔을 첨가하지 않았을 때, 갈락토오스를 첨가할 때, 그리고 갈락토오스와 암브록솔을 첨가할 때(각각의 변이에 대해 좌측에서 우측으로 나타냄)의 알파-갈락토시다아제(GLA) 변이체의 GLA 활성을 나타낸 도면이다. y-축은 약리학적 샤페론 또는 약리학적 샤페론 및 암브록솔의 조합물을 이용한 처리가 없을 때 또는 있을 때의 100 퍼센트 야생형(WT) GLA 활성으로 정규화된 GLA의 활성을 나타내며, 상기 약리학적 샤페론은 당 갈락토오스이다. x-축에는 각각의 분석된 GLA 변이체의 돌연변이가 나타나 있으며, 이의 활성은 100 mM 갈락토오스를 첨가할 때(옅은 회색 막대), 100 mM 갈락토오스 및 40 μM 암브록솔을 첨가할 때(짙은 회색 막대) 그리고 암브록솔 또는 갈락토오스를 첨가하지 않았을 때(흰색 막대) 결정된 것이다. 실험을 두 번 실시하였으며, 따라서, 수치는 평균 SD로 주어진다.
도 4는 나타낸 GLA 변이체로 형질 감염된 세포에서의 GLA의 단백질 수준을 보여주는 웨스턴 블롯 분석의 결과이며, 상기 세포는 처리되지 않거나("-"로 나타냄), DGJ로 처리되거나("DGJ"로 나타냄) 또는 DGJ 및 암브록솔로 처리된("DGJ/ABX"로 나타냄) 것이다. 실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 수행되었다.
도 5A는 각각 암브록솔이 없을 때 및 40 μM 암브록솔에서 DGJ 농도의 함수로서, 본원에서 GLA[A156V]라고도 하는, 돌연변이 A156V를 갖는 변이 GLA 활성의 용량-반응 관계를 나타낸 도면이다. y-축은 1.0으로 설정된 DGJ의 무처리 및 DGJ를 첨가할 때 GLA[A156V] 활성의 배수 증가로서 GLA[A156V]의 활성을 나타낸다. x-축에는 적용된 DGJ의 농도가 나타나 있다. 기본적인 실험은 도시된 바와 같이, 40 μM의 암브록솔을 적용하거나 적용하지 않고, 실시예 1에 개시된 바와 같이 적어도 네 번 수행되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차로 나타내었다. p-값은 *= p≤0.05; **=p≤0.01; ***=p≤0.005이다.
도 5B는 각각 암브록솔이 없을 때 및 40 μM 암브록솔에서 DGJ 농도의 함수로서, 본원에서 GLA[R301G]라고도 하는, 돌연변이 R301G를 갖는 변이 GLA 활성의 용량-반응 관계를 나타낸 도면이다. y-축은 1.0으로 설정된 DGJ의 무처리 및 DGJ를 첨가할 때 GLA[R301G] 활성의 배수 증가로서 GLA[R301G]의 활성을 나타낸다. x-축에는 적용된 DGJ의 농도가 나타나 있다. 기본적인 실험은 도시된 바와 같이, 40 μM의 암브록솔을 적용하거나 적용하지 않고, 실시예 1에 개시된 바와 같이 적어도 네 번 수행되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차로 나타내었다. p-값은 *= p≤0.05; **=p≤0.01; ***=p≤0.005이다.
도 6은 DGJ 또는 암브록솔 또는 브롬헥신을 첨가하지 않았을 때, 브롬헥신만을 첨가할 때, DGJ만을 첨가할 때, DGJ 및 암브록솔을 첨가할 때, 그리고 DGJ 및 브롬헥신을 첨가할 때(각각의 변이에 대해 좌측에서 우측으로) 다양한 알파-갈락토시다아제(GLA) 변이체의 GLA 활성을 나타낸 도면이다. y-축은 각각 브롬헥신, 약리학적 샤페론 또는 약리학적 샤페론과 암브록솔 또는 브롬헥신의 조합물을 이용한 처리가 없을 때 또는 있을 때의 100 퍼센트 야생형(WT) GLA 활성으로 정규화된 GLA의 활성을 나타내며, 여기서 상기 약리학적 샤페론은 DGJ이다. x-축에는 각각의 분석된 GLA 변이체의 돌연변이가 나타나 있으며, 이의 활성은 암브록솔 또는 DGJ를 첨가하지 않았을 때(흰색 막대), 40 μM 브롬헥신을 첨가할 때(옅은 회색 막대), 20 μM DGJ를 첨가할 때(짙은 회색 막대), 20 μM DGJ 및 40 μM 암브록솔을 첨가할 때(수직선과 함께 짙은 회색 막대), 및 20 μM DGJ 및 40 μM 브롬헥신을 첨가할 때(대각선과 함께 흰색 막대) 결정된 것이다(각각의 변이에 대해 좌측에서 우측으로). 실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 적어도 세 번 수행되었으며, 통계 분석은 양측 스튜던트 T-검정을 이용하여 수행되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차로 나타내었다. p-값은 *= p≤0.05; **=p≤0.01; ***=p≤0.005이다. 표시된 별표는 브롬헥신과 DGJ의 조합물을 이용한 처리와 비교할 때 DGJ만을 이용한 처리의 유의성을 나타낸다.
도 7A는 암브록솔 또는 NB-DNJ를 첨가하지 않았을 때, 암브록솔을 첨가할 때, NB-DNJ를 첨가할 때, 그리고 NB-DNJ 및 암브록솔을 첨가할 때(각각의 변이에 대해 좌측에서 우측으로) 폼페병에서 발견된 다양한 산성 α-갈락토시다아제(GAA) 변이체의 GAA 활성을 나타낸 도면이다. y-축은 암브록솔, 약리학적 샤페론 또는 약리학적 샤페론과 암브록솔의 조합물을 이용한 처리가 없을 때 또는 있을 때의 100 퍼센트 야생형(WT) 산성 α-갈락토시다아제 활성으로 정규화된 산성 α-갈락토시다아제의 활성을 나타내며, 여기서 상기 약리학적 샤페론은 NB-DNJ이다. x-축에는 각각의 분석된 산성 α-갈락토시다아제 변이체의 돌연변이가 나타나 있으며, 이의 활성은 암브록솔 또는 NB-DNJ을 첨가하지 않았을 때(흰색 막대), 40 μM 암브록솔을 첨가할 때(옅은 회색 막대), 20 μM NB-DNJ을 첨가할 때(짙은 회색 막대), 20 μM DGJ 및 40 μM 암브록솔을 첨가할 때(짙은 회색 막대), 및 20 μM NB-DNJ 및 40 μM 암브록솔을 첨가할 때(검은색 막대) 결정된 것이다(각각의 변이에 대해 좌측에서 우측으로). 실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 적어도 세 번 수행되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차로 나타내었다.
도 7B는 DNJ 또는 암브록솔을 첨가하지 않았을 때, 암브록솔을 첨가할 때, NB-DNJ를 첨가할 때, 그리고 NB-DNJ 및 암브록솔을 첨가할 때(흰색 막대), 20 μM DNJ를 첨가할 때(옅은 회색 막대), 그리고 20 μM DNJ 및 40 μM 암브록솔을 첨가할 때(짙은 회색 막대)(각각의 변이에 대해 좌측에서 우측으로) 다양한 산성 α-갈락토시다아제 변이체의 산성 α-갈락토시다아제 활성을 나타낸 도면이다. 설계는 도 7A와 유사하며, 본 실험에서 사용된 이미노당은 NB-DNJ 대신에 DNJ이다.
도 8은 DGJ의 농도의 함수로서 그리고 40 μM의 암브록솔의 일정한 농도와 함께 DGJ의 농도의 함수로서 α-갈락토시다아제 A의 활성을 나타낸 도면이다. y-축은 암브록솔, 약리학적 샤페론 또는 약리학적 샤페론과 암브록솔의 조합물을 이용한 처리가 없을 때의 100 퍼센트 야생형(WT) α-갈락토시다아제 A 활성으로 정규화된 α-갈락토시다아제 A의 활성을 나타내며, 여기서 상기 약리학적 샤페론은 DGJ이다. x-축에는 DGJ의 농도가 나타나 있다. 실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 적어도 세 번 수행되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차로 나타내었다(Microsoft, Redmont, Washington, USA). 도 8에 삽입된 도면은 pH 4.5 및 pH 6.7에서 암브록솔의 농도의 함수로서 α-갈락토시다아제 A의 활성을 나타내며, 상기 활성은 미처리 α-갈락토시다아제 A의 정규화된 활성이다.
도 9A 및 도 9B는 DGJ 단독, 암브록솔, 브롬헥신 및 다양한 화합물이 존재할 때의 산성 α-갈락토시다아제 A의 활성을 나타내는 도면이며, 여기서 암브록솔, 브롬헥신 및 다양한 화합물의 경우, DGJ의 농도가 20 μM이 되도록 DGJ가 첨가된 반면, 암브록솔, 브롬헥신 및 다양한 화합물의 농도는(임의의 암브록솔, 브롬헥신 및 다양한 화합물에 대해 좌측에서 우측으로) 100 nM(흰색 막대), 1 μM(회색 막대), 10 μM(짙은 회색 막대) 및 40 μM(옅은 회색 막대)였다. y-축은 약리적 샤페론 DGJ와 함께 암브록솔(ABX), 브롬헥신(BHX) 또는 x-축에 나타낸 화합물이 없을 때 또는 있을 때의 100 퍼센트 야생형(WT) α-갈락토시다아제 A 활성으로 정규화된 α-갈락토시다아제 A의 활성을 나타내며, 여기서 상기 약리학적 샤페론은 DGJ이다. 다양한 화합물들은 각각 암브록솔과 브롬헥신의 유도체들이다.
도 10은 ABX로 나타낸 암브록솔의 농도(A), BHX로 나타낸 브롬헥신의 농도(B), 화합물 SF-54B의 농도(C), 화합물 SF-55C의 농도(D), 화합물 SF-150 B의 농도(E) 및 화합물 SF-153B의 농도(F)의 함수로서, GLA[A156V]라고도 하는 α-갈락토시다아제 A의 활성을 나타내며, 여기서 DGJ는 약리학적 샤페론으로 각각의 반응에 첨가되었다. y-축은 약리학적 샤페론(DGJ)을 이용한 처리가 없을 때의 100 퍼센트 야생형(WT) α-갈락토시다아제 A 활성으로 정규화된 α-갈락토시다아제 A의 활성을 나타낸다. x-축에는 암브록솔, 브롬헥신 및 다른 화합물의 농도가 나타나 있다. 실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이(도면에 나타낸 바와 같이 n이 2인 E와 F는 제외) 적어도 세 번 수행되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(또는 N<3일 때 표준 편차)로 나타내었다. p-값은 *= p≤0,05; **=p≤0,01; ***=p≤0,005이다. 표시된 별표는 ABX, BHX 또는 지정된 화합물 및 DGJ의 조합물을 이용한 처리와 비교할 때 DGJ만을 이용한 처리의 유의성을 나타낸다. BHX(B)와 특히 SF-55C(D)는 80 μM의 농도에서 세포에 대한 독성 영향을 나타냈다.
도 11A는 DNJ 또는 브롬헥신(BHX), 화합물 SF-54C 및 SF-55C 중 어느 하나가 없을 때, DNJ를 첨가할 때, DNJ 및 브롬헥신(BHX)을 첨가할 때, DNJ 및 화합물 SF-54B를 첨가할 때, 그리고 DNJ 및 화합물 SF-55C를 첨가할 때(좌측에서 우측으로) 폼페병에 존재하는 산성 α-글루코시다아제 변이체 Y455F의 산성 α-글루코시다아제 활성을 나타낸 도면이다. 샤페론으로 사용된 이미노당은 DNJ이다. 기본적인 실험의 설계는 도 7A에 나타난 것과 유사했다. DNJ의 농도는 20 μM이었고; 브롬헥신, 화합물 SF-54B 및 화합물 SF-55C 각각의 농도는 40 μM였다. 기본적인 실험은 (달리 나타내지 않는 한) 적어도 세 번 수행되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(또는 N<3일 때 표준 편차)로 나타내었다. p-값은 *= p≤0,05; **=p≤0,01; ***=p≤0,005이다.
도 11B는 DNJ 또는 화합물 SF-124B, 화합물 SF-150B 및 SF-153B 중 어느 하나가 없을 때, DNJ를 첨가할 때, DNJ 및 화합물 SF-124B를 첨가할 때, DNJ 및 화합물 SF-150B를 첨가할 때, 그리고 DNJ 및 화합물 SF-124B를 첨가할 때(좌측에서 우측으로) 폼페병에 존재하는 산성 α-글루코시다아제 변이체 Y455F 및 L552P의 산성 α-글루코시다아제 활성을 나타낸 도면이다. 샤페론으로 사용된 이미노당은 DNJ이다. 기본적인 실험의 설계는 도 7A에 나타난 것과 유사했다. DNJ의 농도는 20 μM이었고; 브롬헥신, 화합물 SF-54B 및 화합물 SF-55C 각각의 농도는 40 μM였다. 기본적인 실험은 (달리 나타내지 않는 한) 적어도 세 번 수행되었다. 오차 막대는 평균의 표준 오차(또는 N<3일 때 표준 편차)로 나타내었다. p-값은 *= p≤0,05; **=p≤0,01; ***=p≤0,005이다.
실시예 1 : 재료 및 방법
과발현 벡터에서 α- 갈락토시다아제 A의 클로닝
α-갈락토시다아제 A의 전장 cDNA를 포함하는 박테리아 클론(IRAUp969H0320D, 기탁번호 NM_000169.2 (GeneBank))을 ImaGenes GmbH(Berlin, Germany)로부터 입수했다. 증폭은 BamHI 및 BstBI에 대해 독특한 제한 부위를 포함하는 프라이머 5'-AGGTCGGATCCG ACAATGCAGCTGAGGAACC-3'(SEQ ID NO:1) 및 5'-GGTGTTCGAATTAAAGTAAGTCTTTTAATGACATCTGCA-3'(SEQ ID NO:2)를 이용하여 수행되었다. PCR은 클로닝된 Pfu DNA 폴리머라아제(Stratagene)를 이용하여 수행되었다. cDNA는 pGEM-T Easy 벡터(Promega)에 서브클로닝하였다. 라이게이션(ligation) 이전에, cDNA 인서트를 Taq 폴리머라아제(Qiagen)로 배양하여 3' 말단에 폴리(A) 오버행(overhang)을 부가하여 TA-클로닝을 하였다. 발현을 위해, 상기 α-Gal A cDNA를 표적 벡터 pcDNA3.1/V5-His6 (Invitrogen)로 연결(ligation)하였다.
과발현 벡터에서 산성 α- 갈락토시다아제의 클로닝
α-갈락토시다아제 A의 전장 cDNA를 포함하는 박테리아 클론(IRATp970C0971D, 기탁번호 NM_000152.3 (GeneBank))을 ImaGenes GmbH(Berlin, Germany)로부터 입수했다. 증폭은 프라이머 5'-TAG GAG CTG TCC AGG CCA TC-3'(SEQ ID NO:3) 및 5'-GAG AGA CTA ACA CAC TCC GC -3'(SEQ ID NO:4)를 이용하여 수행되었다. PCR은 클로닝된 iProof DNA 폴리머라아제(BioRad)를 이용하여 수행되었다. cDNA는 pCRII TA TOPO 벡터(Invitrogen)에 서브클로닝하였다. 라이게이션(ligation) 이전에, cDNA 인서트를 Taq 폴리머라아제(Qiagen)로 배양하여 3' 말단에 폴리(A) 오버행(overhang)을 부가하여 TA-클로닝을 하였다. 발현을 위해, 벡터 및 다중 클로닝 부위 모두가 제공하는 독특한 제한 부위(HindIII, XhoI)를 이용한 엄격한 점착성 말단 라이게이션으로 GAA cDNA를 표적 벡터 pcDNA3.1/V5-His6 (Invitrogen)로 연결(ligation)하였다.
α-갈락토시다아제 A의 특정 부위 돌연변이 유발
QuikChange® II XL 특정 부위 돌연변이 유발 키트(Stratagene)를 사용하여 특정 부위 PCT 돌연변이 유발(Andreotti et al., Orphanet Journal of Rare Diseases 2011, 6:66)에 의해 α-Gal A와 산성 글루코시다아제 변이체를 포함하는 발현 벡터를 생성하였다. 뉴클레오티드의 치환, 결실 또는 삽입은 각각 PfuUltra DNA 폴리머라아제를 사용하는 PCT 증폭에 의해 도입되었고, 지정된 유전자의 야생형 서열을 포함하는 pcDNA3.1/GLA 및 pcDNA3.1/GAA 플라스미드 벡터를 템플릿 및 23-33-mer 프라이머 세트로 사용하였으며, 센스와 안티센스 프라이머는 각각의 서열의 중간에서의 각각의 서열 변경 중 하나를 포함한다. 수득한 각각의 변이 플라스미드는 유전자 분석기(3130 xl Genetic Analyzer, Applied Biosystems) 상에서 서열 분석되었다.
세포 배양
HEK293H 세포를 10% 우태아 혈청(fetal bovine serum, FBS; PAA - A11-151)과 1% 페니실린/스트렙토마이신(GIBCO - 15140)이 포함된 in DMEM(Dulbecco´s Modified Eagle Medium, GIBCO - 31966)에 유지시켰다. 모든 세포를 37℃및 5% CO2의 물 재킷 배양기(Binder, Tuttlingen, GERMANY)에서 배양하였다. DGJ, 암브록솔 및 브롬헥신을 Sigma Aldrich(Munich, GERMANY)로부터 입수하여 수성 저장 용액(10mM)으로부터의 배양 배지에 첨가하였다. 브롬헥신은 Sigma Aldrich(브롬헥신-염산염 17343 - ≥98.0%)로부터 입수하였다.
HEK293H 세포에서의 변이 효소의 일시 발현
1.5×105 세포를 형질 감염시키기 전에 10% 우태아 혈청(PAA)이 포함된 500 μl DMEM 배지(GIBCO)를 이용하여 24-웰 배양 플레이트의 각각의 웰에 24 시간 동안 접종하였다. HEK293H 세포에서의 변이 효소의 일시 발현은 제조사의 프로토콜에 따라 리포펙타민 2000 형질감염 시약(Invitrogen)을 사용하여 수행되었다. 통상적으로, 형질 감염 이전에, 100 μl의 무혈청 DMEM 또는 Opti-MEM 배지(GIBCO) 내에서 플라스미드 DNA(8 μg)와 리포펙타민 2000 형질감염 시약(2 μl)의 혼합물을 상온에서 20 분 동안 배양한 후 세포에 적용된다. 이후 세포를 6 시간 동안 37℃에서 배양하였으며, 형질감염 시약이 포함된 배지를 제거하고 500 μl의 새로운 DMEM 배지를 첨가하였다. 이 단계에서, 의도된 바대로 화합물을 첨가하였다. 세포를 다시 48 시간 동안 배양한 후 수확하였다.
α- 갈락토시다아제 A의 효소 측정
통상적으로, 각각의 돌연변이를 갖는 GLA cDNA를 포함하는 플라스미드 벡터로 형질 감염시킨 후 48 시간 이후, 세포를 200 μl 2차 증류수에서 균질화한 후 액체 질소를 사용하여 5 회의 동결-융해 주기를 거쳤다. 10000 × g에서 5 분 동안 균질액의 원심분리 이후 수확한 상층액을 효소 분석에 사용하였다. 단백질 농도를 제조사의 프로토콜에 따라 BCA 단백질 분석 키트(Thermo Scientific)를 사용하여 측정하였다. 500 μg/ml 농도의 10 μl의 세포 용해물을 Desnick 등이 개시한 원래의 방법에서 약간 변형하여 0.06 M 포스페이트 시트레이트 완충액(pH 4.7)에서 20 μl의 of 4MU-α-D-갈락토피라노시드(4MU-α-Gal, 2 mM)를 사용하여 분석하였다(J Lab. Clin Med 81: 157, 1973).
1.0 M NaOH를 사용하여 pH를 조절하여 제조된 0.2 ml 의 1.0 M 글리신 완충액(pH 10.5)을 첨가하여 37℃에서 1 시간의 배양 이후 효소 반응을 종결하였다. 방출된 4MU를 마이크로플레이트 형광 리더(Tecan, Mannedorf, SWITZERLAND)를 사용하여 각각 여기 및 방출 파장인 360 및 465 nm에서 형광 측정에 의해 결정하였다. 측정된 효소 활성은 우선 nm MU/mg 단백질/시간으로 계산하였고 100 퍼센트 야생형 활성으로 정규화하였다. 실험은 적어도 세 번 수행되었고, 통계 분석은 양측 스튜던트 T-검정(two-sided student's T-test)을 이용하여 수행되었다. 오차 막대는 엑셀 소프트웨어(Microsoft, Redmont, Washington, USA)를 사용하여 평균의 표준 오차로 나타내었다. p-값은 *= p≤0.05; **=p≤0.01; ***=p≤0.005이다.
α- 갈락토시다아제의 효소 측정
샘플 제작은 알파-갈락토시다아제 A의 기록과 유사하게 수행하였다. 기질로서, 1.3 mg의 4-메틸움벨리페릴-α-D-글루코피라노시드/ml 용액(4-Methylumbelliferyl-α-D-Glukopyranoside/ml solution)(아세트산나트륨 완충액, pH 4.0)을 사용하였고 5 μg 샘플/반응이 첨가되었다. 반응을 60 분 동안 37℃에서 배양하였고 1M 글리신-NaOH(pH 10.5)를 첨가하여 종료시켰다. 방출된 4MU를 마이크로플레이트 형광 리더(Tecan, Mannedorf, SWITZERLAND)를 사용하여 각각 여기 및 방출 파장인 360 및 465 nm에서 형광 측정에 의해 결정하였다.
측정된 효소 활성은 우선 nm MU/mg 단백질/시간으로 계산하였고 100 퍼센트 야생형 활성으로 정규화하였다. 실험은 적어도 세 번 수행되었고, 통계 분석은 양측 스튜던트 T-검정(two-sided student's T-test)을 이용하여 수행되었다. 오차 막대는 엑셀 소프트웨어(Microsoft, Redmont, Washington, USA)를 사용하여 평균의 표준 오차로 나타내었다. p-값은 *= p≤0.05; **=p≤0.01; ***=p≤0.005이다.
웨스턴 블롯 분석
시판되는 토끼 항-α-Gal l 다클론 항체([H-104] Santa Cruz)를 이용하여 α-Gal A 단백질의 검출을 위해 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. 또한, 내부 로딩 컨트롤(internal loading control)로 마우스 GAPDH 단클론 항체([6C5] abcam)를 사용하였다.
24-웰 배양 플레이트에서 배지를 흡입하고, 세포를 1 x PBS(Biochrom AG)로 한번 세척한 후, 얼음 위에서 20 분 동안 배양하기 전에, 세포에 프로테아제 억제제 칵테일 정제(Roche)가 포함된 200 μl의 차가운 RIPA 버퍼를 적용하여 HEK293H 세포 용해물을 생성하였다. 그 다음, 세포를 웰에서 떼어내어 세척하고, 미세 원심분리 튜브로 옮긴 후 4 ℃에서 14000 × g으로 10 분간 원심 분리하여 세포 잔해를 제거하였다. 상층액을 분석에 사용하였다. 단백질 농도를 결정한 후, 50 μg의 단백질을 적절한 부피의 5 × Laemmli 로딩 완충액과 혼합하고, 가열 교반기(Eppendorf)에서 5 분간 가열하고, 4 ℃에서 14000 x g으로 10 분간 원심 분리한 후, Criterion precast 4-15% Tris-HCl 겔(Bio-Rad)에 로딩하였다. 단백질을 전기영동하여 니트로셀룰로오스(Amersham Hybond ECL) 멤브레인(GE Healthcare)으로 전사시켰다. 상기 멤브레인을 TBS-20(150 mM NaCl 및 0.1% Tween 20를 함유하는 10 mM Tris/HCl (pH 7.5)) 내의 5% (w/v) 탈지분유로 상온에서 1 시간 동안 블로킹시킨 후, 분유/블로킹 용액(TBS-Tween 20에서의 3% (w/v) 탈지분유)에서 1:10000로 희석된 GAPDH에 대한 일차 항체로 4 ℃에서 밤새 처리하였다. 블롯을 과잉의 TBS-Tween 20으로 세 번 세척하고, 멤브레인을 3% 분유/블로킹 용액에서 1:500으로 희석된 α-Gal A에 대한 일차 항체로 상온에서 처리하였다. 추가의 세척 과정을 거친 후, 3% 분유/블로킹 용액에서 1:10000로 희석된, 염소에서 생성된 Alexa Fluor 표지된 680 항-토끼 IgG 항체(Molecular Probes) 및 염소에서 생성된 IRDye800 복합 항-쥐 IgG 항체(Rockland)의 이차 항체 믹스를 멤브레인에 적용하였다. TBS-Tween 20로 확실하게 세척한 후, 단백질 밴드를 오디세이 적외선 이미저(Odyssey Infrared Imager, Li-Cor)를 사용하여 시각화하였고 오디세이 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다.
아갈시다아제 알파( agalsidase alfa , Replagal ®, Shire Pharmaceuticals )의 억제
리플라갈(Replagal)을 다양한 pH값(4.5; 6.7)으로 조절된 시트레이트-포스페이트 완충액(0.06 M)에서 10nM로 희석하였다. 그리고 나서, 0-1 mM 범위의 다양한 농도의 화합물(DGJ, Ambroxol)을 첨가하였다. 마지막으로, 기질 4-메틸움벨리페릴-α-D-글루코피라노시드(1 mM)를 첨가하여 37℃의 수조에서 15 분간의 배양을 시작하였다. 200 μl 글리신-NaOH 완충액(1M, pH 10.5)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 상기한 방법에 따라 마이크로플레이트 형광 리더(Tecan, Mannedorf, SWITZERLAND)에서 형광 측정을 수행하였다.
실시예 2 : GLA 효소 활성에서의 암브록솔의 효과
도 1에 도시된 다양한 GLA 변이체를 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조하였다. 각각의 변이체에 대한 효소 제조에 40 μM 암브록솔을 사용하였다 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1은 암브록솔을 사용하거나 사용하지 않고 야생형 GLA와 나타낸 변이 GLA 형태에 대한 GLA 효소 활성을 나타내는 도면이다. 활성은 100%로 설정된 야생형 GLa에 대해 관찰된 활성에 대해 정규화되었다.
실험은 실시예 1 에 개시된 바와 같이 적어도 세 번 수행되었으며; 통계 분석은 양측 스튜던트 T-검정(two-sided student's T-test)을 이용하여 수행되었다. 오차 막대는 엑셀 소프트웨어(Microsoft, Redmont, Washington, USA)를 사용하여 평균의 표준 오차로 나타내었다. p-값은 *= p≤0.05; **=p≤0.01; ***=p≤0.005이다.
도 1로부터 알 수 있듯이, 암브록솔의 첨가는 야생형 GLA의 효소 활성에서 증가를 유발했다. 이와는 대조적으로, 암브록솔은 GLA의 변이 형태에 영향을 주지 않았다.
본 발명자들은 Asano 등이(Asano et al., 2000 supra) 확립한 시스템을 사용하였으며 단독으로 투여할 때 DGJ의 효과를 향상시키는 것과 관련된 효과를 재현할 수 있었다. 더욱 중요하게, 본 발명자들은 또한 GLA가 상기한 세포 밖 시험(cell free assay)에서 암브록솔에 의해 억제되지 않는 것을 발견하였다.
다음의 표 3은 DGJ만을 이용한 처리에 대해 파브리병을 유발하는 돌연변이를 갖는 과발현된의 반응성 및 본 발명에 따른 암브록솔을 적용할 때 효소 활성을 향상시키는 것을 고려한 추가의 효과를 나타내고 있다.
DGJ 반응성 GLA 변이체 리스트
No. 돌연변이 샤페론(DGJ) 효과의 긍적적인 테스트에 대한 참조 In-house
테스트		 비-반응자
(자체 데이터)		 나타난 추가적인 암브록솔의 효과
1 A20P Ishii et al., 2007
2 N34S Benjamin et al., 2008
3 P40S Benjamin et al., 2008
4 T41I Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2008
5 H46P X
6 R49C Shin et al., 2008 X X
7 R49L
8 M51K Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2008 X (*)
9 M51I X **
10 E59K Ishii et al., 2007, Benjamin et al., 2008 X ****
11 S65I X (*)
12 E66Q Ishii et al., 2007, Benjamin et al., 2008
13 M72V Ishii et al., 2007
14 A73V X (*)
15 I91T Ishii et al., 2007, Benjamin et al., 2008
16 W95S Benjamin et al., 2008
17 A97V Ishii et al., 2007, Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2007, 2008
18 R100K Benjamin et al., 2008
19 R112C Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2007, 2008 X X
20 R112H Ishii et al., 2007, Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2007, 2008 X (*)
21 F113L Ishii et al., 2007, Benjamin et al., 2008
22 L120V X
23 S126G X
24 D136E X
25 N139S X
26 A143T Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2007, 2008 X
27 G144V Benjamin et al., 2008
28 P146S Ishii et al., 2007
29 S148N Benjamin et al., 2008
30 A156V Ishii et al., 2007 X ****
31 D165H X
32 L166V Ishii et al., 2007
33 D170V Benjamin et al., 2008
34 C172Y Benjamin et al., 2008 X X
35 D175N X
36 G183D Benjamin et al., 2008
37 G183V X
38 S201F Shin et al. 2008
39 P205R Benjamin et al., 2008
40 P205T Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2008
41 Y207C Benjamin et al., 2008
42 Y207S Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2008
43 N215S Ishii et al., 2007, Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2008 X
44 I219T X
45 R220Q X
46 N224S X
47 H225D X
48 H225R X **
49 I232T X (*)
50 S235C Benjamin et al., 2008
51 S238N X
52 I242N X
53 D244N Benjamin et al., 2008
54 P259R Shin et al., 2008
55 N263S Benjamin et al., 2008
56 D264Y X
57 L268S X
58 V269M X
59 V269A X (*)
60 S276G Benjamin et al., 2008, Shin et al. 2008
61 Q279E Ishii et al, 2007, Benjamin et al., 2008
62 T282I X
63 W287C Benjamin et al., 2008
64 A288P Benjamin et al., 2008
65 I289F Benjamin et al., 2008
66 M290I X
67 L294S X
68 F295C Shin et al., 2008
69 M296I Benjamin et al., 2008
70 M296V Ishii et al, 2007, Benjamin et al., 2008
71 S297C X
72 L300P Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2007, 2008
73 R301G X
74 R301Q Ishii et al, 2007, Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2008 X ****
75 R301P X
76 L310F X
77 L311V X
78 D313Y X
79 V316E Benjamin et al., 2008
80 V316I X
81 I319T X
82 N320I X
83 N320Y Benjamin et al., 2008
84 Q3121H X
85 G325D Benjamin et al., 2008
86 G325S X
87 Q327E X
88 G328A Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2008 X *
89 R342Q Benjamin et al., 2008 X X
90 S345P X
91 R356W Ishii et al, 2007, Benjamin et al., 2008, Shin et al., 2007 (비-반응자) X ****
92 E358A Benjamin et al., 2008
93 E358K Benjamin et al., 2008
94 G360C X
95 G361R X
96 R363C Benjamin et al., 2008
97 R363H Benjamin et al., 2008 X ***
98 G373D Ishii et al, 2007
99 G373S Ishii et al, 2007
100 E398A X
101 E398A Benjamin et al., 2008
102 T410I X *
103 L415F X
104 E418G X
모든 변이체는 표 3에 나타낸 바와 같이 DGJ-반응성에 대해 시험되었다. 참조가 없는 것은 돌연변이가 독점적으로 본 발명자들의 손에서 시험된 것을 나타낸다. 본 발명에 따른 조합물, 즉, DGJ과 함께 암브록솔의 투여에 따른 추가의 효과는 *p≤0.1, **p≤0.05, ***p≤0.01, ****p≤0.005일 때 유의성이 있는 것으로 판단된다. 일부 돌연변이에 있어서, 암브록솔의 부가적인 효과는 오직 두 번 반복되었으며, 이는 부호(*)로 나타낸 효소 활성의 증가 추세를 유발한다. 표 3에서의 세로줄에서의 "비-반응자, 자체 데이터"에서 "X"는 본 발명자들에 의해 수행된 실험의 결과가 DGJ의 단독 적용에 대해 나타낸 참조 중 적어도 하나와 상이한 돌연변이를 나타내는 것이다.
실시예 3 : 암브록솔의 용량 의존성 효능
야생형 GLA의 효소 활성에 대한 암브록솔의 용량 의존성 효능을 결정하기 위해, 야생형 GLA를 암브록솔의 다양한 농도에 노출시켰다.
결과를 도 2에 나타내었으며, 이는 암브록솔을 사용하지 않은 GLA의 활성을 100%로 설정한 후 암브록솔의 다양한 농도에서 야생형 GLA의 상대적인 활성을 나타내는 도면이다.
도 2에서 알 수 있듯이, 야생형 GLA의 효소 활성은 암브록솔의 농도의 증가와 함께 증가한다. 또한, 암브록솔은 야생형 GLA를 억제하지 않는다는 것에 주목하는 것이 중요하다.
이와 관련해서, 변이 GLA와는 대조적으로, 야생형 GLA의 활성은 암브록솔을 첨가할 때 증가될 수 있다는 것에 주목하는 것이 중요하며, 이는 도 1 및 도 2에서 알 수 있다.
실시예 4 : GLA 변이체의 효소 활성에 대한 DGJ 와 암브록솔의 병용의 상승 효과
GLA의 변이 형태를 DGJ 및 암브록솔 미처리(a), 20 μM DGJ(b), 또는 20 μM DGJ 및 40 μM 암브록솔(c)에 노출하여 GLA의 다양한 변이 형태의 효소 활성을 결정하였다.
결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 알 수 있듯이, DGJ 처리에 대해 유리한 효과를 보였던 GLA의 모든 변이체는 또한 DGJ와 암브록솔이 함께 성장 배치에 첨가되었을 때 암브록솔에 반응하였다.
본원에 개시된 분석은 특히 잘 반응하는 돌연변이를 규명하기 위해 사용될 수 있다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다. 이 때문에, DGJ와 함께 암브록솔의 사용은 DGJ 치료에 반응하는 환자에 대해 치료적으로 효과적이고 유리할 것이다. 더욱 정확하게, 모든 환자에 있어서, DGJ 치료는 Gal A 활성을 향상시키는 것으로 입증되었으며, 암브록솔을 이용한 추가적인 치료는 더욱 큰 이익이 될 수 있다.
이와 관련해서, 시험된 모든 변이 효소에 대해, 증가된 활성은, 약리학적 샤페론만을 적용할 때와 비교해서, 약리학적 샤페론에 추가해서 암브록솔을 적용할 때 측정되었다는 것에 주목하는 것이 중요하다. 이는 약리학적 샤페론만을 적용할 때와 비교해서, 본 발명에 따른 조합물의 장점을 분명히 보여주는 분명한 경향의 존재를 입증한다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물을 투여할 때의 변이 효소의 활성의 증가는, 약리학적 샤페론만을 투여할 때와 비교해서, 반드시 크게 상승하지만은 않으며, 이는 한편으로는, 임상 응용에서, 단지 작은 정도의 변이 효소 활성의 향상이 이미 상기한 바와 같이 증상이나 질병을 예방할 수 있기 때문이라는 것을 본 기술분야의 숙련자는 즉시 인정할 것이다. 다른 한편, 본 발명의 조합물의 적용이 변이 효소의 상당히 높은 활성을 야기하지 않는다 하더라도, 치료 받는 환자에 대해 동일하거나 유사한 임상적 이점을 여전히 달성하면서, 본 발명에 따른 암브록솔의 추가적인 적용이 사용된 약리학적 샤페론의 일정한 양을 대체할 수 있는 경우, 일반적으로 약리학적 샤페론 치료법과 관련하여 상당한 비용을 줄일 수 있다는 점에서, 본 발명의 조합물은 약리학적 샤페론을 적용하는 것에 대해 여전히 유리할 수 있다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다.
웨스턴 블롯 분석이 실시예 1 에 개시된 바와 같이 수행되었으며, 결과를 도 4에 나타내었다. 이로부터 알 수 있듯이, DGJ의 안정화 효과는 암브록솔에 의해 향상/개선된다. 암브록솔은 세포에서 많은 양의 α-Gal A에 기여한다. 안정화될 때, 효소는 소포체 분해 장치에 의해 세포로부터 더 이상 감소되지 않는다. 많은 양의 단백질/효소는 측정된 높은 활성을 수반하고/관련 있다.
본 발명에 따른 조합물의 적용은 DGJ만의 적용과 비교할 때 각각의 세포에서 많은 양의 Gal A를 유발한다는 이로부터 알 수 있을 것이다. 도 4에서와 마찬가지로 Gal A의 돌연변이는 Gal A의 감소된 발현을 초래하지 않는다는 것을 본 기술분야의 숙련자는 인정할 것이다. 오히려, 변이 Gal A는 바람직하게 단백질의 잘못된 접힘으로 인해 더욱 빠른 분해를 겪게 된다. DGJ 및/또는 암브록솔의 적용은 리소좀 단백질의 단백질 발현 수준에 아무런 영향을 주지 않는다는 것이 본 발명자들의 추정이다. 더욱 상세하게, 본 발명에 따른 조합물은, 샤페론, 바람직하게는 약리학적 샤페론과 같이, 더욱 신속한 분해를 대응하는 것으로 보이며, 더욱 바람직하게, 이러한 대응은 변이 단백질을 활성화하는 것을 통해 발생하고 따라서 단백질의 덜 신속한 분해로 이어진다. 도 4로부터 그리고 검출될 수 있는 단백질 수준의 상승된 양으로부터, DGJ와 함께 적용된 암브록솔은 변이 단백질의 안정화를 유발하고 및/또는 덜 신속한 분해를 유발한다는 것을 특히 알 수 있을 것이다.
실시예 5 : 높은 DGJ 용량을 대체할 수 있는 내인성 GLA 변이체의 병용 처리
GLA의 변이 형태를 다양한 농도의 DGJ 및 40 μM 암브록솔(a) 또는 다양한 농도의 DGJ 및 무-암브록솔(c)에 노출하여 실시예 1 에 나타낸 바와 같이 GLA의 다양한 변이 형태의 효소 활성을 결정하였다.
결과를 도 5에 나타내었다.
더욱 상세하게, 도 5A는 GLA 변이 형태 A156V의 GLA 활성의 용량-반응 관계를 나타낸 도면이고; 및 도 5B는 GLA 변이 형태 R301G의 GLA 활성의 용량-반응 관계를 나타낸 도면이다.
도 5A 및 도 5B로부터 알 수 있듯이, DGJ 단독 처리에 더해서 40 μM 암브록솔을 이용한 처리는 GLA 활성을 향상시킨다.
GLA[A156V] 활성의 3.8 배의 증가는 8 μM DGJ와 40 μM 암브록솔을 적용함으로써 달성되지만, 암브록솔의 추가적인 처리가 없을 때 변이 효소 활성에서의 동일한 증가에 도달하기 위해서는 20 μM 정도의 많은 DGJ가 적용되어야 한다는 즉시 알 수 있을 것이며, 이는 가로 및 세로 점선으로 강조되어 있다.
다시 말해서, 20 μM DGJ가 단독으로 적용된 것과 같은 동일한 효과에 도달하기 위해, 40 μM 암브록솔이 추가로 적용되는 경우, DGJ 농도의 대략 절반, 즉 8.9 μM가 적용되어야 한다. 상기 분석의 절대 척도는 대략 300 nmol MU/mg 총 단백질/시간이다.
DGJ와 암브록솔의 병용으로부터 비롯되는 상승 효과가 있다는 것은, 20 μM DGJ와 40 μM 암브록솔의 모두 투여되었을 때, 알파-갈락토시다아제 A 활성이 A156V 변이체에서 최대 8 배 증가한다(도 5A)는 사실로부터 분명한 반면, 상기 활성은 20 μM DGJ 단독 투여의 경우 미처리 GLA[A156V]의 4 배 정도만 증가한다.
GLA[R301G] 활성의 4.1 배의 증가는 20 μM DGJ 및 40 μM 암브록솔의 적용에 의해 달성되는 반면, 암브록솔을 이용한 추가의 처리가 없이 20 μM DGJ만을 이용한 처리는 단지 2.8 배의 GLA 활성의 증가를 유발한다는 것을 즉시 알 수 있을 것이며, 이는 가로 및 세로 점선으로 강조되어 있다.
이와 관련해서, GLA 활성의 절대값은 3.7±0.4 nmol MU/mg 총 단백질/시간으로 결정되었다는 것에 주목하는 것이 중요하다. 숙련된 임상의는, 남성의 상태와 같은, 환자의 건강 상태를, 예들 들어 GLA 값이 상기 환자의 샘플에서 결정되고 5 nmol MU/mg 총 단백질/시간의 판정값 이하인 경우, "발병"이라고 분류할 것이라는 것을 이해해야 한다. ABX/DGJ와 같은 본 발명에 따른 조합물을 환자에게 투여할 지의 여부를 결정하는 것은 바람직하게 환자의 유전적 상태, 즉, 각각의 리소좀 단백질의 특정 돌연변이에 전적으로 의존한다는 것을 숙련자는 인정할 것이다. 더욱 상세하게, 대상의 맞춤형 치료 방법은 다음과 같은 단계를 포함할 수 있다:
a) 상기 대상의 샘플 내의 리소좀 단백질이 감소된 활성을 갖는지 결정하는 단계, 바람직하게 상기 감소된 활성은 야생형 리소좀 단백질과 비교할 때 리소좀 단백질의 하나 이상의 돌연변이로 인한 것이고;
b) 감소된 활성을 갖는 리소좀 단백질을 재배열하는 능력을 갖는 화합물을 확인하는 단계, 상기 화합물은 리소좀 단백질의 감소된 활성을 증가시키기에 적합하거나 또는 증가시키며; 및
c) 상기 약학적 제제 상기 대상에 투여하는 단계, 상기 제 1 성분은 단계 b)에서 확인된 리소좀 단백질의 감소된 활성을 증가시키기에 적합하거나 또는 증가시키며, 및 상기 제 2 성분은 암브록솔 및/도는 암브록솔의 유도체이다.
따라서, 환자가 5 nmol MU/mg/hr 이하의 GLA 활성을 보이는 경우, 상기 환자는 본원에서 표 3에 나타낸 것과 같은 "반응성 돌연변이"를 가질 것인 반면, 5 nmol MU/mg 총 단백질/시간 이상 10 nmol MU/mg 총 단백질/시간 이하의 GLA 활성의 값을 갖는 환자의 건강 상태는 "불명확"으로 분류될 것이다.
다시 말해서, 본 데이터는 DGJ와 본 발명에 따른 조합물 내의 암브록솔의 적용은, 숙련된 임상의가 환자의 건강 상태를 "건강"한 것으로 즉, 일반적으로 변이 단백질의 감소된 활성에 의해 유발되는 증상을 초래하지 않는 변이 단백질의 활성을 갖는 것으로 평가할 수 있게 하는 수준으로, 본원에서 개시한 세포 배양 시스템에 따라 측정된 변이 단백질의 활성을 향상시킬 수 있는 반면, DGJ만을 이용한 처리는, 숙련된 임상의가 환자의 건강 상태를 "불명확"한 것으로 평가하게 하는 변이 단백질의 단백질 활성을 초래한다는 것을 나타내고 있다.
본원에서 설명한 세포 배양 시스템에서 4.72 μM과 같은 낮은 농도의 DGJ는 40 μM 암브록솔과 함께 적용된 경우, DGJ가 단독으로 적용되었을 때 20 μM 정도의 많은 DGJ가 적용될 때 도달할 수 있는 수준으로 변이 단백질의 활성을 상승시키기에 충분하다는 것에 주목하는 것이 중요하다. 다시 말해서, 이는 DGJ가 단독으로 적용되었을 때 단백질 활성의 동일한 증가에 도달하기 위해 적용되어야만 하는 DGJ의 농도와 비교할 때, 40 μM 암브록솔과 함께 적용된 경우 DGJ 농도의 대략 25%만이 적용되어야 한다는 것을 의미한다.
이로부터, 본 발명의 조합물은 이러한 LSD의 치료에서 그리고, 더욱 상세하게는, 샤페론 및 더욱 구체적으로 DGJ 단독은 충분하게 효과적인 않은 GLA의 변이 형태를 포함하는 파브리병의 이러한 형태의 치료에서 특히 유용하다는 결과가 나온다.
실시예 6 : 암브록솔 및 암브록솔 유도체 브롬헥신에 대한 유사한 효과
본 실시예에서, GLA의 변이 형태의 효소 활성에 대한, DGJ와 결합될 때의 암브록솔 및 이의 유도체인 브롬헥신의 효과를 비교하였다.
실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 수행되었다.
결과를 도 6에 나타내었다.
도 6으로부터 명확하듯이, 암브록솔과 브롬헥신은 변이 GLA에 유사하게 작동한다. 본원의 실시예 2를 참조하면, 암브록솔만을 이용한 처리에서 얻은 결과에 따르면, 브롬헥신만을 이용한 처리에 의해서는 어떠한 효과를 볼 수 없었으며; 샤페론 DGJ만을 이용한 처리는 알파-갈락토시다아제 A 효과를 증가시켰다. 그러나, 샤페론 DGJ 및 암브록솔의 조합물 또는 샤페론 DGJ 및 브롬헥신의 조합물을 이용해 처리할 때, GLA의 변이 형태의 효소 활성이 상당히 증가될 수 있었다.
도 6으로부터 알 수 있듯이, DGJ만을 이용한 처리는 항상 "미처리"와 비교할 때 단백질, 즉, 효소 활성에서 매우 높은 증가를 야기한다. 브롬헥신과 DGJ의 조합물을 적용한 후 측정된 단백질 활성과 비교할 때, 암브록솔과 DGJ의 조합물을 적용한 후 측정된 단백질 활성은 큰 차이가 없었다. DGJ만을 적용한 후 측정된 단백질 활성과 비교할 때, 암브록솔과 DGJ의 조합물을 적용한 후 측정된 단백질 활성은 돌연변이 E59K, A156V(도 3 참조) 및 G328A를 갖는 변이 단백질에 대해 현저했다.
실시예 7 : 폼페병에서 암브록솔 및 NB - DNJ 에 대한 유사한 효과
본 실시예에서, 산성 α-갈락토시다아제의 변이 형태의 효소 활성에 대한, NB-DNJ와 결합될 때의 암브록솔 및 이의 유도체의 효과를 비교하였다.
실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 수행되었다.
결과를 도 7에 나타내었다.
도 7로부터 알 수 있듯이 그리고 본 발명에 따른 조합물 및 파브리병(도 1 내지 도 6 참조)과 관련해서 위에서 살펴본 것과 유사하게, 본 발명에 따른 조합물의 적용은, 약리학적 샤페론만을 적용했을 때와 비교할 때, 폼페병에서 각각의 변이 단백질의 활성을 향상시킨다. 더욱 상세하게, 40 μM 암브록솔의 적용과 함께 20 μM NB-DNJ의 적용은 20 μM NB-DNJ만의 적용과 비교할 때 산성 α-글루코시다아제의 활성을 향상시킨다.
더욱 상세하게, 돌연변이 Y455F, P545L 및 L552P의 효소 활성은 NB-DNL 및 Ambroxol 모두를 사용한 본 발명에 따른 결합 처리 및 NB-DNJ에 의해 상당히 증가되었다. 상기 돌연변이는 추가적으로 암브록솔로 처리될 때 높은 활성의 경향을 보였다. 그러나, L552P 만은 4 번의 실험 후에야 유의성을 보였다.
가장 중요하게, Y575S는 본 발명의 조합물에 대해서만 반응하는 분명한 경향을 보였다.
단독으로 투여되는 암브록솔은 변이 산성 α-글루코시다아제의 활성의 향상을 야기하지 않는다는 것에 주목하는 것이 중요하다.
실시예 8 : 암브록솔에 의해 영향을 받지 않는 DGJ 의 억제 효과
야생형 α-갈락토시다아제 A(Replagal®, 아갈시다아제 알파)를 다양한 농도의 DGJ 및 없거나 일정한 농도의 40 μM 암브록솔로 배양하였다. 결과를 도 8에 나타내었다.
더욱 상세하게, 도 8은 효소 활성에 대한 DGJ의 억제 효과가 암브록솔에 의해 변화지 않는 것을 보여준다.
이로부터 암브록솔은 DGJ에 의한 야생형 α-갈락토시다아제 A의 억제에 영향을 주지 않는다는 것을 알 수 있다. 두 가지 적용(0.074 μM에서 IC50이 변하지 않는 것으로 결정되었다. 삽입된 도면(우측 상단)은 두 가지 다른 pH값(pH 4.5 and pH 6.7)에서 암브록솔 단독 추가의 효과를 보여주고 있다. 효소 활성의 감소를 검출할 수 없었다.
이로부터 암브록솔 단독은 야생형 효소에 억제 효과 및 촉진 효과를 보여지지 못한다는 것을 알 수 있을 것이다.
실시예 9 : α- 갈락토시다아제 A 변이체 A156V의 활성에 대한 후보 화합물의 효과
본원에서 후보 화합물 또는 각각 암브록솔 및 브롬헥신의 유도체라고도 하는 다양한 화합물을 이들의 α-갈락토시다아제 A 변이체 A156V 활성에 대한 효과에 대해 DGJ와 함께 시험하였다.
결과를 도 9A, 도 9B 및 도 10에 나타내었다.
더욱 상세하게, 도 9A 및 도 9B는 산성 α-갈락토시다아제 A 변이체 A156V의 활성을 나타내는 도면이고, y-축은 20 μM의 약리적 샤페론 DGJ와 함께 암브록솔(ABX), 브롬헥신(BHX) 또는 x-축에 나타낸 바와 같은 다양한 화합물이 없을 때 또는 있을 때의 100 퍼센트 야생형(WT) α-갈락토시다아제 A 변이체 활성으로 정규화된 α-갈락토시다아제 A 변이체 A156V의 활성을 나타낸다.
이로부터, 특히 화합물 SF-54B 및 SF-55C는 DGJ와 함께 적용될 때 변이 효소 활성의 높은 증가를 보여주는 것을 알 수 있으며, 여기서 SF-54B 및 SF-55C의 농도는 각각 10 μM 및 40 μM이다. 가장 중요하게, 화합물 SF-80의 적용은 DGJ와 함께 1 μM과 같은 낮은 농도로 적용될 때, DGJ와 함께 최대 10 μM의 농도로 암브록솔이 적용되는 것과 같은 높은 변이 효소 활성의 증가를 야기했다.
도 10은 α-갈락토시다아제 A 변이체 A156V의 활성을 나타내는 도면이다. y-축은 약리적 샤페론 DGJ 및 약리학적 샤페론 DGJ와 함께 증가하는 농도의 암브록솔(ABX), 브롬헥신(BHX) 또는 x-축에 나타낸 바와 같은 화합물이 없을 때 또는 있을 때의 100 퍼센트 야생형(WT) α-갈락토시다아제 A 변이체 활성으로 정규화된 α-갈락토시다아제 A 변이체 의 활성을 나타낸다. x-축에는 화합물의 농도가 나타나 있다. 실험은 실시예 1에 개시된 바와 같이 적어도 세 번 수행되었다(도면에 나타낸 바와 같이 도 10E 및 도 10F은 제외). 오차 막대는 엑셀 소프트웨어(Microsoft, Redmont, Washington, USA)를 사용하여 평균의 표준 오차(또는 N<3일 때 표준 편차)로 나타내었다. p-값은 *= p≤0,05; **=p≤0,01; ***=p≤0,005이다. 표시된 별표는 ABX, BHX 또는 지정된 화합물 및 DGJ의 조합물을 이용한 처리와 비교할 때 DGJ만을 이용한 처리의 유의성을 나타낸다. BHX(B)와 특히 SF-55C(D)는 80 μM의 농도에서 세포에 대한 독성 영향을 나타냈다.
이로부터, 화합물 SF-54B, SF-55C, SF-150B 및 SF153B는 DGJ와 함께 적용될 때 변이 효소 활성의 높은 증가를 보여주는 것을 알 수 있다.
실시예 10 : α- 갈락토시다아제 A 변이체 Y455F 및 L552P 의 활성에 대한 후보 화합물의 효과
본원에서 후보 화합물 또는 각각 암브록솔 및 브롬헥신의 유도체라고도 하는 다양한 화합물을 이들의 α-갈락토시다아제 A 변이체 Y455F 및 L552P의 활성에 대한 효과에 대해 DGJ와 함께 시험하였다.
결과를 도 11A 및 도 11B에 나타내었다.
도 11A 및 도 11B는 산성 α-갈락토시다아제의 활성을 나타내는 도면이다. 설계는 도 7A 및 도 7B와 유사하며, 이들 실험에서 사용된 이미노당은 DNJ이다. 도 11A의 도면은 20 μM DNJ 단독 그리고 40 μM 브롬헥신(BHX) 또는 이의 유도체 화합물과 함께 20 μM DNJ를 추가한 후의 변이 산성 α-글루코시다아제 활성에 대한 효과를 나타낸다. 도 11B의 도면은 20 μM DNJ 단독 그리고 40 μM의 세 가지 암브록솔(ABX)-유사 화합물과 함께 20 μM DNJ를 추가한 후의 변이 산성 α-글루코시다아제 활성에 대한 효과를 나타낸다. 실험은 (달리 나타내지 않는 한) 적어도 세 번 수행되었다. 오차 막대는 엑셀 소프트웨어(Microsoft, Redmont, Washington, USA)를 사용하여 평균의 표준 오차(또는 N<3일 때 표준 편차)로 나타내었다. p-값은 *= p≤0,05; **=p≤0,01; ***=p≤0,005이다.
이로부터, α-갈락토시다아제 변이체 Y455F의 활성의 증가는 DNJ가 단독으로 적용되었을 때 또는 브롬헥신, 화합물 SF-54B, SF-55C 및 SF-124B이 각각 DNJ와 함께 적용되었을 때와 비교할 만하다는 것을 알 수 있다. 가장 중요하게, 변이 Y455F의 활성의 증가는, DNJ 단독 적용으로 인한 효과와 비교할 때, DNJ가 SF -150B 및 SF-153B와 함께 적용될 때 높다.
이로부터, 변이 L552P의 활성의 증가는, DNJ 단독 적용으로 인한 효과와 비교할 때, 화합물 SF-124B, SF-150B 및 SF-153B이 각각 DNJ가 함께 적용될 때 높다는 것을 또한 알 수 있다.
본 명세서, 청구범위, 서열 목록 및/또는 도면에 개시된 본 발명의 특징은 별도로 그리고 이들의 임의의 조합에서 본 발명을 이의 다양한 형태로 구현하기 위한 자료일 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> CENTOGENE IP GMBH <120> Combination of a compound having the ability to rearrange a lysosomal enzyme and Ambroxol and/or a derivative of Ambroxol <130> C 10046 PCT <150> EP 11010078.1 <151> 2011-12-22 <160> 4 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic <400> 1 acaatgcagc tgaggaacc 19 <210> 2 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic <400> 2 ggtgttcgaa ttaaagtaag tcttttaatg acatctgca 39 <210> 3 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic <400> 3 taggagctgt ccaggccatc 20 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> synthetic <400> 4 gagagactaa cacactccgc 20

Claims (290)

  1. 제 1 성분과 분리된 제 2 성분을 유효성분으로 포함하는 파브리병의 치료용 약제학적 조성물:
    여기서 제 1 성분은 1-데옥시갈락토노지리마이신(1-deoxygalactonojirimycin, DGJ)이고 제 2 성분은 암브록솔(Ambroxol) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 브롬헥신(bromhexine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, SF-54B, SF-55C, SF-80, SF-150B (1), SF-153B, 및 SF-124B로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 화합물 SF-54B는 하기 화학식 (IV) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며
    Figure 112019076829466-pct00028
    (IV),
    여기서 화합물 SF-55C는 하기 화학식 (V) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며
    Figure 112019076829466-pct00029
    (V)
    여기서 화합물 SF-80는 하기 화학식 (VI) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며
    Figure 112019076829466-pct00030
    (VI),
    여기서 화합물 SF-150B(1)은 하기 화학식 (VII) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며
    Figure 112019076829466-pct00031
    (VII)
    여기서 화합물 SF-153B는 하기 화학식 (VIII) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며
    Figure 112019076829466-pct00032
    (VIII)
    여기서 화합물 SF-124B는 하기 화학식 (IX) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염임
    Figure 112019076829466-pct00033
    (IX).
  2. 제 1 성분과 분리된 제 2 성분을 유효성분으로 포함하는 폼페병의 치료용 약제학적 조성물:
    여기서 제 1 성분은 N-부틸-데옥시노지리마이신 (NB-DNJ) 또는 데옥시노지리마이신(DNJ)이고 제 2 성분은 암브록솔(Ambroxol) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 브롬헥신(bromhexine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, SF-54B, SF-55C, SF-80, SF-150B (1), SF-153B, 및 SF-124B로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    여기서 화합물 SF-54B는 하기 화학식 (IV) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며
    Figure 112019076829466-pct00034
    (IV),
    여기서 화합물 SF-55C는 하기 화학식 (V) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며
    Figure 112019076829466-pct00035
    (V)
    여기서 화합물 SF-80는 하기 화학식 (VI) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며
    Figure 112019076829466-pct00036
    (VI),
    여기서 화합물 SF-150B(1)은 하기 화학식 (VII) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며
    Figure 112019076829466-pct00037
    (VII)
    여기서 화합물 SF-153B는 하기 화학식 (VIII) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며
    Figure 112019076829466-pct00038
    (VIII)
    여기서 화합물 SF-124B는 하기 화학식 (IX) 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염임
    Figure 112019076829466-pct00039
    (IX).
  3. 제 1 항에 있어서
    제 1 성분은 변이 알파-갈락토시다아제의 활성을 증가시키는 1-데옥시갈락토노지리마이신이고,
    변이 알파-갈락토시다아제는 야생형 알파-갈락토시다아제와 비교할 때 파브리병에서 감소된 활성을 나타내며, 및 제 2 성분은 제 1 성분의 존재하에 변이 알파-갈락토시다아제의 활성을 증가시키는, 약제학적 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    제 1 성분은 변이 알파-글루코시다아제의 활성을 증가시키는 N-부틸-데옥시노지리마이신 또는 데옥시노지리마이신이고,
    변이 알파-글루코시다아제는 야생형 알파-글루코시다아제와 비교할 때 폼페병에서 감소된 활성을 나타내며, 및 제 2 성분은 제 1 성분의 존재하에 변이 알파-글루코시다아제의 활성을 증가시키는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    약제학적 조성물은 대상에 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 파브리병을 앓는 대상의 치료를 위한 방법에 적합하거나 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제2항에 있어서,
    약제학적 조성물은 대상에 약제학적 조성물의 투여를 포함하는 폼페병을 앓는 대상의 치료를 위한 방법에 적합하거나 사용하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 추가의 성분을 포함하며,
    여기서 추가의 성분은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 약제학적 활성제를 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 추가의 성분을 포함하며,
    여기서 추가의 성분은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 약제학적 활성제를 포함하는 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 하기 단계를 포함하는 제1항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법:
    제 1 성분 및 분리된 제 2 성분을 하나의 제형 또는 두 가지 다른 제형으로 제형화하는 단계를 포함하고, 두 가지 다른 제형인 경우, 상기 두 가지 다른 제형 중 제 1 제형은 제 1 성분을 포함하고 상기 두 가지 다른 제형 중 제 2 제형은 분리된 제 2 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 하기 단계를 포함하는 제2항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법:
    제 1 성분 및 분리된 제 2 성분을 하나의 제형 또는 두 가지 다른 제형으로 제형화하는 단계를 포함하고, 두 가지 다른 제형인 경우, 상기 두 가지 다른 제형 중 제 1 제형은 제 1 성분을 포함하고 상기 두 가지 다른 제형 중 제 2 제형은 분리된 제 2 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    대상의 맞춤형 치료 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    방법은 하기 단계를 포함하는 약제학적 조성물:
    a) 상기 대상의 샘플 내의 알파-갈락토시다아제가 감소된 활성을 갖는지 결정하는 단계, 및
    b) 상기 제 1 성분 1-데옥시갈락토노지리마이신을 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에 대상에 투여하는 단계.
  12. 제2항에 있어서,
    대상의 맞춤형 치료 방법에서 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    방법은 하기 단계를 포함하는 약제학적 조성물:
    a) 상기 대상의 샘플 내의 알파-글루코시다아제가 감소된 활성을 갖는지 결정하는 단계, 및
    b) 상기 제 1 성분 N-부틸-데옥시노지리마이신 또는 데옥시노지리마이신을 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에 대상에 투여하는 단계.
  13. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 제 1 성분을 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에 대상에 투여하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  14. 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 제 1 성분을 제 2 성분 이전에, 병행해서 또는 이후에 대상에 투여하기 위한 것인, 약제학적 조성물.
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