EA001808B1 - Производные циклопентенона - Google Patents
Производные циклопентенона Download PDFInfo
- Publication number
- EA001808B1 EA001808B1 EA199900812A EA199900812A EA001808B1 EA 001808 B1 EA001808 B1 EA 001808B1 EA 199900812 A EA199900812 A EA 199900812A EA 199900812 A EA199900812 A EA 199900812A EA 001808 B1 EA001808 B1 EA 001808B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cyclopentenone
- acid
- agent
- derivative
- optically active
- Prior art date
Links
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical class O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 135
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- HLOLRONOOCGTRG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound OC1C=CC(=O)C1O HLOLRONOOCGTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 8
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 18
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QBZKCEZYRHWVGR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(CCC1=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 QBZKCEZYRHWVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- WMMJSZZVKDOMCU-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(hexanoyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=C(C(=O)CCCCC)C(=O)CC1 WMMJSZZVKDOMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 11
- -1 for example Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- WLOPBSMXMBFZMZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(=O)C1=C(C(C)=O)C(=O)CC1 WLOPBSMXMBFZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- SJHZMKQKDGHWQO-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(decanoyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)C1=C(C(=O)CCCCCCCCC)C(=O)CC1 SJHZMKQKDGHWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- BQMFZGOTYDFQLT-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(octanoyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC(=O)C1=C(C(=O)CCCCCCC)C(=O)CC1 BQMFZGOTYDFQLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- HLOLRONOOCGTRG-WUJLRWPWSA-N (4r,5s)-4,5-dihydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound O[C@@H]1C=CC(=O)[C@H]1O HLOLRONOOCGTRG-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N hexacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XMHIUKTWLZUKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N nonadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O ISYWECDDZWTKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFMDGEYTSXBRMZ-UHFFFAOYSA-N (2-benzoylcyclopenten-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(CCC1)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GFMDGEYTSXBRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- CUXYLFPMQMFGPL-UHFFFAOYSA-N (9Z,11E,13E)-9,11,13-Octadecatrienoic acid Natural products CCCCC=CC=CC=CCCCCCCCC(O)=O CUXYLFPMQMFGPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001602 (E)-hex-3-enoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZCCRONMPSHDPF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(3,4,5-trichlorophenyl)phenol Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1C1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 FZCCRONMPSHDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSXUWOFZATJM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ASJSXUWOFZATJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Br XRXMNWGCKISMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001903 2-oxo-3-phenylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C1=CC=CC=C1 ONPJWQSDZCGSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XXHDAWYDNSXJQM-UHFFFAOYSA-N Chloride-3-Hexenoic acid Natural products CCC=CCC(O)=O XXHDAWYDNSXJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N D-glucuronic acid gamma-lactone Natural products O=CC(O)C1OC(=O)C(O)C1O UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXYCISFUJXCMSU-UHFFFAOYSA-N Lumequesaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QXYCISFUJXCMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N N-acetylanthranilic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O QSACCXVHEVWNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- CUXYLFPMQMFGPL-SUTYWZMXSA-N all-trans-octadeca-9,11,13-trienoic acid Chemical compound CCCC\C=C\C=C\C=C\CCCCCCCC(O)=O CUXYLFPMQMFGPL-SUTYWZMXSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C(O)=CC1=CC=CC=C1 DEDGUGJNLNLJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N angelic acid Chemical compound C\C=C(\C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)CC=C PVEOYINWKBTPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229950002441 glucurolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000000091 immunopotentiator Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N isocrotonic acid Chemical compound C\C=C/C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- QXYCISFUJXCMSU-MDZDMXLPSA-N lumequic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QXYCISFUJXCMSU-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC=C1 LSCYTCMNCWMCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- CNVZJPUDSLNTQU-SEYXRHQNSA-N petroselinic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C/CCCCC(O)=O CNVZJPUDSLNTQU-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000673 poly(carbodihydridosilane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M sodium;5-amino-2-methoxy-4-sulfobenzenesulfonate Chemical compound [Na+].COC1=CC(S(O)(=O)=O)=C(N)C=C1S([O-])(=O)=O RHHHGLCTQKINES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N tiglic acid Natural products CC(C)=C(C)C(O)=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-MDZDMXLPSA-N trans-Brassidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- IWPOSDLLFZKGOW-AATRIKPKSA-N trans-beta-octenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CC(O)=O IWPOSDLLFZKGOW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- XXHDAWYDNSXJQM-ONEGZZNKSA-N trans-hex-3-enoic acid Chemical compound CC\C=C\CC(O)=O XXHDAWYDNSXJQM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- FBZONXHGGPHHIY-UHFFFAOYSA-N xanthurenic acid Chemical compound C1=CC=C(O)C2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 FBZONXHGGPHHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/22—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety
- C07C69/28—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen having three or more carbon atoms in the acid moiety esterified with dihydroxylic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/013—Esters of alcohols having the esterified hydroxy group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Представлены производное циклопентенона, имеющее структуру 5-(RCOO-)-4-(RCOO-)-замещенного 2-циклопентен-1-она (Rи Rявляются одинаковыми или разными, и каждый из них является алкильной группой, алкенильной группой или арильной группой), или его оптически активное вещество; способ производства производного циклопентенона посредством реакции 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-она с соответствующей карбоновой кислотой или ее реакционно-способным производным; и содержащее такое производное противораковое средство, средство, вызывающее апоптоз, и противомикробное средство.
Description
Настоящее изобретение относится к производному циклопентенона, пригодному для применения в области лекарственных препаратов, обладающих физиологической активностью, например, противораковым действием, а также к способу производства таких соединений.
Предшествующий уровень техники
Лекарственные препараты, применяемые в клинической терапии, включают множество лекарственных средств, например, противораковые лекарственные средства, антибиотики, иммунопотенцирующие средства, иммуномодуляторы и т.д. (например, алкилирующие средства, антиметаболиты и растительные алкалоиды), но едва ли можно сказать, что такая лекарственная терапия уже полностью создана.
Сообщалось, что из простагландинов, полученных из природных веществ, в качестве высокобезопасного противоракового средства, вследствие ингибирования синтеза ДНК, можно применять простагландины А и I, имеющие α,β ненасыщенный карбонил в пятичленном кольце, и затем были синтезированы их различные производные (смотри описание патента Японии, выложенное для открытого ознакомления 8йо62/96438).
Проблемы, решаемые изобретением
Целью настоящего изобретения является получение производного циклопентенона, обладающего физиологическим действием, например противораковым действием, действием, вызывающим апоптоз, противомикробным действием и т.д., и обеспечение способа производства упомянутых соединений и лекарственных препаратов, содержащих такие соединения.
Средства для решения проблем
Настоящие изобретатели провели интенсивные исследования для достижения вышеназванных целей и обнаружили, что производное циклопентенона, представленное формулой [II], можно получить путем взаимодействия 4,5дигидро-2-циклопентен-1 -она (далее «циклопентенон»), представленного формулой [III], с карбоновой кислотой и/или с ее реакционноспособным производным, и что производное циклопентенона настоящего изобретения обладает различной сильной физиологической активностью, ингибирующей рост раковых клеток и т.д., на основе проведенных исследований и было создано настоящее изобретение.
Настоящее изобретение можно кратко изложить следующим образом. Первый объект настоящего изобретения относится к производному циклопентенона, представленному следующей формулой (I), или его оптически активному веществу или его соли
(В формуле Κι и К2 являются одинаковыми или разными, и каждый из них является алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью, ароматической группой или ароматической-алифатической группой, при условии, что такой случай, когда Κι = Κ2 = -СН3 исключен).
Второй объект настоящего изобретения относится к способу получения производного циклопентенона, представленного формулой [II]
характеризующемуся тем, что 4,5-дигидрокси-2циклопентен-1-он, представленный следующей формулой [III]
и/или его оптически активное производное взаимодействуют(ет) или одновременно или последовательно с карбоновой кислотой и/или ее реакционноспособным производным с К3 и К4 соответствующими производному циклопентенона, представленному формулой [II].
(В формуле К3 и К4 являются одинаковыми или разными, и каждый из них является алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью, ароматической группой или ароматической-алифатической группой).
Третьим объектом настоящего изобретения является лекарственный препарат, который характеризуется тем, что он включает в себя в качестве активного компонента соединение, выбранное из производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, являющееся первым объектом.
Четвертым объектом настоящего изобретения является лекарственный препарат, который характеризуется тем, что он включает в себя в качестве активного компонента соединение, выбранное из производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, полученное способом, являющимся вторым объектом настоящего изобретения.
В предпочтительном варианте третьего и четвертого объектов настоящего изобретения, упомянутый лекарственный препарат представляет собой противораковое средство, вызывающее апоптоз или противомикробное средство.
Краткое объяснение рисунков
Фиг. 1 показывает масс-спектр диацетилциклопентенона.
Фиг. 2 показывает спектр 1Н-ЯМР диацетилциклопентенона.
Фиг. 3 показывает масс-спектр дибензоилциклопентенона.
Фиг. 4 показывает спектр 1 Н-ЯМР дибензоилциклопентенона.
Фиг. 5 показывает спектр 1Н-ЯМР дигексаноилциклопентенона.
Фиг. 6 показывает спектр 1Н-ЯМР димиристоилциклопентенона.
Фиг. 7 показывает спектр 1Н-ЯМР диоктаноилциклопентенона.
Фиг. 8 показывает спектр 1 Н-ЯМР ди-3октеноилциклопентенона.
Фиг. 9 показывает спектр 1Н-ЯМР дибутирилциклопентенона.
Фиг. 10 показывает спектр 1 Н-ЯМР дидеканоилциклопентенона.
Фиг. 11 показывает спектр 1Н-ЯМР дивалерилциклопентенона.
Фиг. 12 показывает спектр 1Н-ЯМР дипропионилциклопентенона.
Фиг. 13 показывает спектр 1Н-ЯМР ди-2гексеноилциклопентенона.
Фиг. 14 показывает СИ (круговой дихромизм) п-диметиламино-бензоильного производного (-) циклопентенона и стереоструктуру (-)циклопентенона.
Фиг. 15 показывает круговой дихроизм пдиметиламино-бензоильного производного (+) циклопентенона и стереоструктуру (+)циклопентенона.
Сущность изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Применяемый в настоящем изобретении циклопентенон, представленный формулой (III), охватывает оба изомера, у которых конфигурации гидроксильных групп в 4- и 5-положениях представляют собой цис- и транс-конфигурации. В настоящем изобретении может быть использован любой изомер циклопентенона, такой как цис-циклопентенон, транс-циклопентенон и смесь цис- и транс-циклопентенона. Можно также применять их оптически активные вещества.
Цис-циклопентенон может быть получен химическим синтезом [НеКейса СЫт1са Ас1а, Уо1ите 55, радек 2838-2844 (1972)]. Трансциклопентенон может быть получен или путем химического синтеза [СатЬойубта1е Век., уо1ише 247, радек 217-222 (1993)], или нагреванием уроновой кислоты, например глюкуроновой кислоты, производного уроновой кислоты, например, глюкуронолактона и т.д. (см. РСЕ/1Р 97/03052). В настоящем изобретении можно также применять такой нагретый продукт или неполностью очищенный продукт или очищенный продукт.
Так, например, когда в качестве уроновой кислоты применяют Ό-глюкуроновую кислоту и ее 1% раствор нагревают в течение четырех часов до 121°С, в термообработанном веществе получается циклопентенон. Находящийся в термообработанном веществе циклопентенон экстрагируют растворителем и экстракт концентрируют. Затем концентрированный экстракт отделяют посредством колоночной хроматографии на силикагеле, концентрируют фракцию элюированного циклопентенона, экстрагируют циклопентенон из концентрата хлороформом и экстракт концентрата подвергают колоночной хроматографии с нормальной фазой, после чего выделяют находящийся в термообработанном веществе циклопентенон.
Физические свойства циклопентенона представлены ниже. В данном случае массспектрометрический анализ циклопентенона проводили с применением масс-спектрометра ΌΧ302 (изготовленного фирмой Νίρροη ЭепкЫ). Кроме того, с помощью прибора 1ΝΜ-Α-500 (изготовленного фирмой Νίρροη Оепк1п) проводили измерение ЯМР с применением в качестве растворителя тяжелого хлороформа. Постоянную оптического вращения измерили посредством поляриметра ΌΙΡ-370 (изготовленного фирмой Νίρροη Випко); ультрафиолетовый спектр поглощения измерили посредством спектрофотометра ИУ-2500 (изготовленного 8Ышабги); и инфракрасный спектр поглощения (ИК) измерили посредством инфракрасного спектрофотометра (изготовленного 8Ышабги). Μ8 т/ζ 115 [М+Н]+ ' Н-ΝΜΒ (СПС1з): δ 4.20 (1Н, б, 1=2.4 Ηζ, 5Н), 4.83 (1Н, т, 4-Н), 6.30 (1Н, бб, 1=1.2, 6.1 Ηζ, 2-Н), 7.48 (1Н, бб, 1 = 2.1, 6.1 Нг, 3-Н).
В данном случае, значение химического сдвига 1Н-ЯМР представлено на основе того, что значение химического сдвига СНС13 составило 7,26 ррт. (млн. дол.)
Оптическое вращение: [α]ο 20 0°(с 1,3 вода) УФ: λ^ 215 нм (вода).
ИК (метод КВг): поглощения были отмечены при 3400, 1715, 1630, 1115, 1060, 1025 см-1.
Когда выделенный циклопентенон подвергают оптическому расщеплению, получают (-)4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-он и (+)-4,5дигидрокси-2-циклопентен-1-он. Совершенно ясно, что циклопентенон, полученный методом синтеза, может быть также подвергнут оптическому расщеплению. Циклопентенон растворяют, например, в этаноле. Затем к этанольному раствору для получения раствора циклопентенона добавляют гексан/этанол (94/6). Циклопентенон может быть оптически расщеплен когда пробу раствора подвергают НРЬС (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с применением, например, С1ппа1 Рагк А8 (изготовитель Эа1се1 СНет1са1 1пбик1пек) при условии, что температура колонки составляет 40°С и подвижной фазой является гексан/этанол (94/6).
Оптическое вращение оптически расщепленного (-)-транс-4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-она (далее обозначен как (-)-циклопентенон) является следующим: [α]ο 20 -105°(с 30 этанол), тогда как оптическое вращение оптически расщепленного (+)-транс-4,5-дигидрокси-2циклопентен-1-она (далее (+)-циклопентенон) является следующим: [α]ο 20 +104°(с 0,53 этанол). В данном случае оптическое вращение измерили вышеупомянутым поляриметром типа ΌΙΡ-370 (изготовленным фирмой Νιρροη Випко).
После этого каждый из (-)-циклопентенона и (+)-циклопентенона подвергли структурному анализу посредством масс-анализатора и ядерного магнитного резонанса (ЯМР), измерению ультрафиолетового спектра поглощения и измерению инфракрасного спектра поглощения посредством вышеупомянутых методов. В результате оба оптически активных вещества показали такой же результат, какой показал циклопентенон перед оптическим расщеплением.
Каждый из оптически расщепленных (-)циклопентенона и (+)-циклопентенона превратили в производное п-диметиламинобензоила с применением дисперсиметра типа 1-720 для измерения кругового дихромизма (изготовленного фирмой Νιρροη Випко). Измерили спектр кругового дихромизма (СИ) и к полученному результату для определения конфигурации применили правило хиральности дибензоата [I. Ат. Сйет.8ос., Уо1ите 91, ραρο^ 3989-3991 (1969)].
СИ (круговой дихромизм) п-диметиламинобензоильного производного (-)-циклопентанона и стереоструктура (-)-циклопентенона показаны на фиг. 14. На рисунке на оси ординат показан молярный круговой дихромизм, тогда как на оси абсцисс показана длина волны (нм). В данном случае вышеприведенная стереоструктура представлена ниже в виде формулы [IV] о
1А55 << >-НОН 2 У [IV}
Λ__/.&
3 νοΗ
СИ (круговой дихромизм) п-диметиламинобензоильного производного (+)-циклопентанона и стереоструктура (+)-циклопентенона показаны на фиг. 15. На рисунке на оси ординат показан молярный круговой дихромизм, тогда как на оси абсцисс показана длина волны (нм).
В данном случае вышеприведенная стереоструктура представлена ниже в виде формулы [V]
Как показано на фиг. 14, 15 и как следует из формулы [IV] и формулы [V] (-)-циклопентенон представляет собой (-)(4В,5В)-транс-4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1он, тогда как (+)-циклопентенон представляет собой (+)-(4В,5В)-транс-4,5-дигидрокси-2циклопентен-1 -он.
Вышеупомянутые циклопентеноны или их оптически активные вещества могут быть получены посредством любого способа, т.е. они могут быть получены посредством способа, раскрытого в этом изобретении, или посредством химического синтеза; в настоящем изобретении также могут быть использованы транс- и цисциклопентенон, их смесь или их оптически активные вещества.
Когда циклопентенон и/или его оптически активное вещество взаимодействуют(ет) или одновременно или последовательно с карбоновой кислотой и/или ее реакционноспособным производным, имеющим алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, ароматическую группу или ароматическуюалифатическую группу, в реакционном растворе получается прозводное циклопентенона настоящего изобретения, представленное формулой [II], или его оптически активное производное.
В качестве карбоновой кислоты, имеющей алкильную группу, может быть использована карбоновая кислота, имеющая алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, и длина алкильной цепи может быть подходяще выбрана в соответствии с биологической активностью, растворимостью и т.д. производного циклопентенона.
Примерами подходящих карбоновых кислот, имеющих алкильную группу с прямой цепью, являются уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, валериановая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, ноктановая кислота, пеларгоновая кислота, ндекановая кислота, ундекановая кислота, лауриновая кислота, тридекановая кислота, миристиновая кислота, пентадекановая кислота, пальмитиновая кислота, гептадекановая кислота, стеариновая кислота, нонадекановая кислота, икозановая кислота, лигноцериновая кислота, церотовая кислота, мелиссиновая кислота и богеновая кислота.
Примерами подходящих карбоновых кислот, имеющих алкильную группу с разветвленной цепью, являются изомасляная кислота, изовалериановая кислота, 2-метилмасляная кислота, пивалиновая кислота, 4-метилвалериановая кислота и 1, 2-диметилвалериановая кислота.
Что касается карбоновой кислоты, имеющей алкенильную группу, то может быть использована карбоновая кислота, имеющая алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, и длина цепи, степень ненасыщенности и положение ненасыщенной связи алкенильной группы могут быть подходяще выбраны в соот001808 ветствии с биологической активностью, растворимостью и т.д. производного циклопентенона.
Примерами подходящих карбоновых кислот, имеющих алкенильную группу с прямой цепью, являются акриловая кислота, винилуксусная кислота, кротоновая кислота, изокротоновая кислота, аллилуксусная кислота, 2гексеновая кислота, 3-гексеновая кислота, 3октеновая кислота, обтузиловая кислота, 10ундеценовая кислота, пальмитолеиновая кислота, петрозелиновая кислота, элаидиновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, αлиноленовая кислота, γ-линоленовая кислота, элеостеариновая кислота, икозатриеновая кислота, арахидоновая кислота, эйкозапентаеновая кислота, брассидиновая кислота, эруковая кислота, докозагексаеновая кислота, ксименовая кислота и 21-триаконтеновая кислота.
Примерами подходящих карбоновых кислот, имеющих алкенильную группу с разветвленной цепью, являются метакриловая кислота, тиглиновая кислота, ангеликовая кислота и αэтилкротоновая кислота.
Примерами подходящих карбоновых кислот, имеющих ароматическую группу, являются бензойная кислота, толуиловая кислота, хлорбензойная кислота, бромбензойная кислота, нитробензойная кислота, фталевая кислота, изофталевая кислота, терефталевая кислота, салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, ацетилсалицилсалициловая кислота, аминосалициловая кислота, п-гидроксибензойная кислота, аминобензойная кислота, метоксибензойная кислота, ацетамидобензойная кислота, ванилиновая кислота, орселлиновая кислота, нафтойная кислота, цинхомероновая кислота, ксантуреновая кислота, хининовая кислота и кинуреновая кислота, и карбоновая кислота, имеющая соответствующую арильную группу, может быть выбрана в соответствии с биологической активностью, растворимостью и т. д. получаемых производных циклопентенона.
Примерами подходящих карбоновых кислот, имеющих ароматическую алифатическую группу, являются фенилуксусная кислота, фенилпропионовая кислота, фенилмолочная кислота, фенилпировиноградная кислота, коричная кислота, атроповая кислота и нафтилуксусная кислота, и карбоновая кислота, имеющая соответствующую аралкильную группу, может быть выбрана в соответствии с биологической активностью, растворимостью и т.д. получаемых производных циклопентенона.
Примерами реакционноспособного производного карбоновой кислоты, применяемого в настоящем изобретении, являются галоидангидриды, ангидриды кислот, кислые эфиры и соли, и в зависимости от цели может быть получено подлежащее применению реакционноспособное производное карбоновой кислоты.
Реакцию карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного с циклопентеноном можно осуществить таким способом, что К3 и К4 производного циклопентенона будут или одинаковыми или разными. Таким образом, с циклопентеноном могут взаимодействовать или одновременно или последовательно карбоновые кислоты, имеющие различные К3 и К.4. Эффективное получение производных циклопентенона, имеющих различные К3 и К4, можно осуществить в том случае, когда одна из гидроксильных групп циклопентенона в это время защищена.
Производное циклопентенона или его оптически активное вещество, которое получают посредством реакции циклопентенона или его оптически активного вещества с карбоновой кислотой, имеют сильнодействующую ингибирующую активность в отношении роста онкогенов и могут быть очищены и выделены из реакционного раствора с применением такой активности в качестве показателя. Способы очистки и выделения могут быть известными способами очистки, например, химическими и физическими способами. Таким образом, вследствие объединения общеизвестных способов, например, гель-фильтрации, фракционирования с применением молекулярного мембранного фильтра, экстракции растворителем, фракционной перегонки, различных хроматографических методов, в которых применяют ионообменные смолы, и т.д., можно очистить и выделить производное циклопентенона или его оптически активное вещество.
Так, например, циклопентенон или его оптически активное вещество, 4-метиламинопиридин и карбоновую кислоту растворяют в дихлорметане, затем при охлаждении льдом добавляют Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимид и смесь подвергают реакции, при которой получается производное циклопентенона настоящего изобретения. Полученный продукт для выделения необходимого производного циклопентенона очищают посредством тонкослойной силикагель-хроматографии.
Возможно также взаимодействие циклопентенона или его оптически активного вещества с уксусным ангидридом в безводном пиридине, после чего образованный диацетилциклопентенон очищают и выделяют из реакционной смеси.
Разделение оптически активных веществ производного циклопентенона, полученного способом настоящего изобретения, можно осуществить путем подвергания рацемической смеси механическому разделению, селективной кристаллизации, разделению посредством кристаллизации в виде диастереомерных солей или в виде соединений включения, динамическому растворению с применением ферментов или микроорганизмов, разделению посредством хроматографии и т.д.
В случае разделения посредством хроматографии могут быть применены газовая хроматография, жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография и т.д., при этом может быть применена хиральная стационарная фаза, которая является подходящей для каждого из указанных методов хроматографии.
При оптическом разрешении посредством жидкостной хроматографии может быть применен метод, в котором применяют хиральную стационарную фазу, метод, в котором применяют хиральный элюат, а также разделение в виде стереомеров и т.д.
В качестве хиральной стационарной фазы могут быть применены стационарная фаза типа амида, стационарная фаза типа мочевины, стационарная фаза лигандообменного типа, стационарная фаза из производного полисахаридполисахарида, протеиновая стационарная фаза, стационарная фаза из полиметакрилата, стационарная фаза из полиметакриламида и т.д.
Что касается элюента, то при сочетании его с вышеупомянутой стационарной фазой могут быть предпочтительно использованы элюенты типа гексана, спирта, водного (буферного) раствора и т.д.
Что касается соли соединения настоящего изобретения или его оптически активного вещества, то примером таких солей могут служить соли, которые являются приемлемыми в качестве лекарственных средств и они могут быть получены путем превращения посредством известных способов.
Полученные настоящим изобретением производное циклопентенона, его оптически активное вещество или его соль обладают действием, подавляющим рост раковых клеток, например, промиелоцитных лейкозных клеток человека НЬ-60, лимфобластических лейкозных клеток МОЬТ-3, легочных раковых клеток А-549, легочных раковых клеток VI38УЛ13, трансформированных в 8У-40, гепатомных клеток Нер С2. колониеобразующих раковых клеток НСТ116, колониеобразующих раковых клеток человека δν 480, колониеобразующих раковых клеток человека VI Ότ, раковых клеток желудка ЛС8 и клеток множественной миеломы. Лекарственный препарат, содержащий соединение, выбранное из производного циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активного вещества или его соли в качестве эффективного компонента, может быть получен, например, когда соединение, выбранное из производного циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активного вещества или его соли, применяют в качестве эффективного компонента и превращают в лекарственный препарат путем смешивания с известными фармацевтическими носителями, таким образом, стало возможным получение противоракового средства. Механизм ингибирующей активности полученных настоящим изобретени ем производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, в отношении раковых клеток совсем не ограничивает область настоящего изобретения и действие, индуцирующее апоптоз раковых клеток, также охвачено настоящим изобретением.
Обычно соединение, выбранное из производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, смешивают с фармацевтически приемлемым жидким или твердым носителем и, если необходимо, с растворителем, диспергатором, эмульгатором, буфером, стабилизатором, наполнителем, связующим, измельчающим средством, смазкой и т. д., вследствие этого получают противораковое средство, которое может быть в твердом виде, например, в виде таблеток, гранул, разжиженных порошков, порошков, капсул и т. д. или в виде жидкости, например, растворов, суспензий, эмульсий и т.д. Кроме того, противораковое средство может быть в виде сухого препарата, который может быть превращен перед применением в жидкость добавлением соответствующего носителя.
Фармацевтический носитель может быть выбран в зависимости от вышеупомянутого способа введения и от формы препарата. В случае препаратов для перорального приема могут быть использованы крахмал, лактоза, сахар, маннит, карбоксиметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, неорганические соли и т. д. При производстве лекарственных препаратов для перорального приема с ними могут быть дополнительно смешаны связующие, измельчающие средства, поверхностно-активные вещества, смазки, активаторы течения, корректоры вкуса, красители, ароматизирующие добавки и т. д.
С другой стороны, в случае парентерального приема лекарственные препараты могут быть получены посредством общепринятых способов, в которых соединение, выбранное из производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, которое является эффективным ингредиентом настоящего изобретения, растворяют или суспендируют в разбавителе для инъекций, например в дистиллированной воде, физиологическом растворе, водном растворе глюкозы, растительном масле для инъекций, кунжутном масле, арахисовом масле, соевом масле, кукурузном масле, пропиленгликоле, полиэтиленгликоле и затем, в случае необходимости, добавляют бактерициды, стабилизаторы, изотонические растворы, анальгетики и т. д.
Противораковое средство настоящего изобретения вводят соответствующим способом, зависящим от формы препарата. На способ введения лекарственного препарата не накладывается конкретных ограничений, и препарат можно ввести перорально, наружно и парентерально в виде инъекционного раствора. Препараты для инъекций вводят, например, внутривенно, внут римышечно, подкожно, внутрикожно и т.д., тогда как препараты для наружного применения включают суппозитории т.д.
Доза противоракового средства определяется формой препарата, способом введения, целью применения и возрастом, массой тела, симптомами больного, подвергаемого лечению, и не всегда, но обычно, количество производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, содержащееся в препарате, составляет от 0,1 мг до 200 мг/кг массы тела в день (для взрослых людей). Конечно, доза может изменяться в зависимости от различных обстоятельств, и поэтому в некоторых случаях может быть достаточной доза менее вышеприведенной, тогда как в других случаях может быть необходимой доза более вышеприведенной. Лекарственный препарат настоящего изобретения можно ввести непосредственно перорально и, кроме того, его можно добавить в пищу и напитки, т.е. препарат может быть введен общепринятым путем.
Полученные настоящим изобретением производное циклопентенона, его оптически активное вещество или его соль обладают действием, индуцирующим апоптоз, в связи с чем может быть получено средство, индуцирующее апоптоз, которое содержит в качестве эффективного компонента, по меньшей мере, еще одно соединение, выбранное из вышеперечисленных соединений. Средство, индуцирующее апоптоз может быть превращено в лекарственные препараты таким же образом, как и противораковое средство и его вводят таким же способом, как и в случае применения противоракового средства.
Доза средств, индуцирующих апоптоз, точно не устанавливается, и она может быть соответственно определена в зависимости от лекарственной формы, способа введения, цели применения и возраста, массы тела, состояния и т. д. больного, которому назначено такое средство. Однако обычно количество производного циклолентенона, его оптически активного вещества или его соли, содержащееся в препарате, для взрослых составляет 0,1 мкг-100 мг/кг в день. В сущности, доза может изменяться в зависимости от различных факторов, и поэтому в некоторых случаях может быть достаточной доза менее вышеупомянутой, тогда как в других случаях может быть необходимой доза более вышеупомянутой. Средство настоящего изобретения может быть введено перорально как таковое и, кроме того, средство можно вводить ежедневно после добавления в обычную пищу, а также в напитки.
Считается, что в отличие от некроза, который является патогенным отмиранием клеток, апоптоз представляет собой отмирание, которое заранее запрограммировано в самом гене клетки. Таким образом, ген, который программирует апоптоз, активируется определенными внешни ми и эндогенными факторами, вследствие этого упомянутым геном вызывается запрограммированное им отмирание клеток, и затем сама клетка разлагается и погибает за счет запрограммированной гибели белка.
Вызывающее апоптоз средство настоящего изобретения является полностью пригодным, так как оно способно вызвать в желательных тканях и клетках апоптоз и исключить ненужные клетки из находящегося в естественном состоянии живого организма.
Апоптоз-индуцирующее средство настоящего изобретения может быть использовано в способе индуцирования апоптоза. Поэтому когда в качестве эффективного компонента применяют производное циклопентенона, его оптически активное вещество или его соль, можно индуцировать апоптоз и такой способ является пригодным, например, для объяснения механизма индуцирования апоптоза и для отбора апоптоз-индуцирующих средств и ингибиторов индуцирования апоптоза.
Может быть получено также противомикробное средство, содержащее, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из вышеперечисленных в качестве эффективного компонента веществ. Противомикробное средство может быть превращено в лекарственные препараты таким же образом, как и вышеприведенное противораковое средство и его вводят соответствующим путем, зависящим от формы препарата. На способ введения также не накладывается конкретных ограничений, и препарат можно ввести перорально, наружно и парентерально в виде инъекционного раствора. Препараты для инъекций вводят, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно и внутрикожно. Препараты для наружного применения включают суппозитории.
Доза противомикробного средства определяется соответственно формой препарата, способом введения, целью применения и возрастом, массой тела и симптомами больного, подвергаемого лечению, и не всегда, но обычно, количество производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, содержащееся в препарате, составляет от 10 мкг до 20 мг/кг массы тела в день (для взрослых людей). Конечно, доза может изменяться в зависимости от различных обстоятельств, и поэтому в некоторых случаях может быть достаточной доза менее вышеприведенной, тогда как в других случаях может быть необходимой доза более вышеприведенной. Лекарственный препарат настоящего изобретения можно ввести непосредственно перорально и, кроме того, его можно добавить в пищу и напитки, т. е. препарат может быть введен общепринятым путем.
Кроме того, противомикробное средство настоящего изобретения может быть использовано в качестве антисептического средства для улучшения сохраняемости продуктов или на питков. Более того, производное циклопентенона, его оптически активное вещество или его соль можно добавить в пищу или напитки и использовать в антисептическом способе консервирования пищевых продуктов и напитков.
Противомикробное средство настоящего изобретения является эффективным как для грамположительных, так и для грамотрицательных бактерий. К тому же противомикробное средство настоящего изобретения обладает антимикробной активностью в отношении бактерий, вызывающих кариес зубов и периодонтальные заболевания, в связи с чем могут быть предложены интрапероральные препараты, содержащие противомикробное средство настоящего изобретения. Интрапероральный препарат может быть в виде известной формы, например в виде жидкости или пасты. Примером интраперорального препарата является средство для чистки зубов. Могут быть предложены противомикробные косметические средства, содержащие противомикробное средство настоящего изобретения. Могут быть также предложены банные средства, содержащие противомикробное средство настоящего изобретения.
Полученные настоящим изобретением производное циклопентенона, его оптически активное вещество или его соль могут быть эффективно получены из циклопентенона и карбоновой кислоты или ее рекционноспособного производного.
На способ производства пищевых продуктов и напитков, содержащих производное циклопентенона, его оптически активное вещество или его соль, полученные способом настоящего изобретения, не накладывается конкретных ограничений, и могут быть применены обычные способы варки, жарки, обработки продуктов, используемые для производства пищевых продуктов и напитков, при условии, что в образованном пищевом продукте или напитке будет содержаться эффективное количество производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли.
Полученные способом настоящего изобретения производное циклопентенона, его оптически активное вещество или его соль при введении дозы, которая являем эффективной для достижения физиологической активности, не проявляет токсичность. Так, например, в случае однократного перорального приема 300 мг/кг массы тела дипропионилциклопентенона, дигексаноилциклопентенона, ди-2-гексеноилциклопентенона и их оптически активных веществ и солей смертельного случая у мышей не наблюдалось.
Суммируя вышеизложенное, производное циклопентенона, его оптически активное вещество или его соль, полученные настоящим изобретением, могут быть легко получены и, благодаря их различным физиологическим функциям, эти соединения являются полностью при годными в области лекарственных препаратов, пищевых продуктов и т.д.
Примеры
Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано следующими примерами, хотя настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами. Применяемое в примерах обозначение «%» в данном случае означает «% по весу», ΝΜΒ-ЯМР, 8-синглет, тмультиплет, ά-дуплет, ΐ-триплет, 66-двойной дуплет;
Пример 1.
Ό-глюкуроновую кислоту (С5269; производимую фирмой 81дша) (10 г) растворили в 1 л воды, нагрели в течение 4 ч при 121°С и концентрировали в вакууме до получения около 10 мл. Ее смешали с 40 мл верхнего слоя смеси, состоящей из бутилацетата, уксусной кислоты и воды, при соотношении компонентов в этой смеси 3:2:2, и центрифугировали и затем образованную надосадочную жидкость концентрировали в вакууме до получения около 10 мл.
Вышеполученный экстракт поместили на силикагель (В^-3008Р; 2 х 28 см; производимый фирмой Бир 8йус1а) для проведения колоночной хроматографии и отделили с применением в качестве элюата верхнего слоя смеси бутилацетата, уксусной кислоты и воды при соотношении компонентов в этой смеси 3:2:2, при скорости потока около 5 мл/мин, под давлением 0,2 кг/см с применением компрессора. Для получения объема одной фракции 10 мл осуществили фракционирование и часть каждой фракции подвергли анализу тонкослойной хроматографией, после которого циклопентенон высокой чистоты содержался во фракциях от шестьдесят первой до восьмидесятой. Эти фракции собрали, концентрировали в вакууме, экстрагировали 40 мл хлороформа и экстракт концентрировали в вакууме, при этом получили 100 мл циклопентенона.
Посредством НРЬС (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с нормальной фазой, в которой использовали колонку Ра1раск типа 8, (изготовленную Токага 81шхо). отделили фракцию и с помощью поглощения ультрафиолетовых лучей с длиной волны 215 нм осуществили обнаружение, степень чистоты составила 98%.
Вышеуказанный циклопентенон (113,9 мг) растворили в 2,85 мл этанола. К раствору этанола добавили 3,85 мл гексана/этанола (94/6), при этом получили раствор циклопентенона (17 мг/мл). Для получения пробы раствора, необходимой для оптического разрешения НРЬС, раствор циклопентенона фильтровали через фильтр 0,5 мкм.
Эту пробу раствора использовали для оптического разрешения НРЬС, каждую из фракций (-)-циклопентенона более раннего пика и (+)-циклопентенона более позднего пика собрали и выпарили досуха в вакууме, при этом по лучили 43,2 мг (-)-циклопентенона и 43,0 мг (+)циклопентенона.
Условия для оптического разрешения НРЬС
Колонки: СЫга1 Раск А8 (производимые Ба1се1) 2,0 х 25,0 см;
Температура колонки: 40°С;
Подвижная фаза: гексан/этанол (94/6); Скорость потока: 14,0 мл/мин;
Обнаружение: УФ 210 нм;
Количество загруженной пробы: 150 мл (2,55 мг);
Каждый из полученных (-)-циклопентенона и (+)-циклопентенона содержал около 1% энантиомера и поэтому их опять подвергли оптическому разрешению при вышеприведенных условиях. В результате из 30,0 мг (-)-циклопентенона более раннего пика получили 19,7 мг (-)-циклопентенона, не содержащего энантиомера, тогда как из 37,4 мг (+)-циклопентенона более позднего пика получили 27,7 мг (+)-циклопентенона, не содержащего энантиомера. В данном случае время элюирования при оптическом разрешении НРЬС (-)-циклопентенона и (+)-циклопентенона составило соответственно 33 мин и 40 мин.
(2) К 29,6 мг циклопентенона, полученного способом, упомянутым в примере 1-(1), добавили 1 мл безводного пиридина (295-26, производимого Ыаса1а1 Тексще) и 0,1 мл уксусного ангидрида (002-26, производимого ЫасаЫ Текцпе) и затем осуществили перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом, при этом получили 36 мг диацетилциклопентенона.
С применением масс-спектрометра ΌΧ-302 (изготовленного Νίρροη БепкЫ) осуществили масс-анализ полученного диацетилциклопентенона. Кроме этого, его растворили в СБС13 и его структуру анализировали посредством ЯМР. В качестве аппаратуры для изучения ядерного магнитного резонанса использовали 1ΜΝ-Α500 (изготовленный Νίρροη БепкЫ). Результаты представлены ниже. В данном случае значения химического сдвига 1Н-ЯМР выразили таким образом, что значение химического сдвига хлороформа составляло 7,24 ρρт.
М8 т/ζ 199 (М+Н)+.
’Н-ΝΜΒ δ 2.12 (3Н, 8, -ОСОСН3), 2.16 (3Н, 8, -ОСОСН3), 5.16 (1Н, б, 1=3.0 Н, Н-5), 5.89 (1Н, т, Н-4), 6.40 (1Н, б-б, 1=1.5, 6.5 Н, Н-2),
7.43 (1Н, б-б, 1=2.5, 6.5 Ня, Н-3).
Фиг. 1 показывает масс-спектр диацетилциклопентенона и фиг. 2 показывает спектр 1НЯМР диацетилциклопентенона. На фиг. 1 на оси абсцисс показано значение т/ζ, тогда как на оси ординат показана относительная интенсивность (%). На фиг. 2 на оси абсцисс показано значение химического сдвига (млн. дол.) тогда как на оси ординат показана интенсивность сигнала.
(3) Для получения 15,1 мг диацетил (-)циклопентенона с применением 15,9 мг (-)циклопентенона, полученного способом примера 1-(1), осуществили ту же самую реакцию, которая описана в вышеприведенном примере 1-(2). Диацетил (-)-циклопентенон подвергли структурному анализу посредством массанализа и ЯМР тем же самым способом, который описан в вышеприведенном примере 1 -(2), при этом получили такие же результаты, как в примере 1-(2).
(4) Для получения 18,8 мг диацетил (+)циклопентенона с применением 16,7 мг (+)циклопентенона, полученного способом примера 1-(1), осуществили ту же самую реакцию, которая описана в вышеприведенном примере 1-(2). Диацетил (+)-циклопентенон подвергли структурному анализу посредством массанализа и ЯМР тем же самым способом, который описан в вышеприведенном примере 1 -(2), при этом получили такие же результаты, как в примере 1-(2).
(5) К 13,8 мг циклопентенона добавили 44,3 мг бензойной кислоты (041-20, производимой №1са1а1 Текцпе). 7,5 мг диметиламинопиридина (БМАР; Ό1450, производимого Токуо Каке1 Коду о) и 51,0 мг Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимида (БСС; 1001, производимого РецОбе Кепкуикйо), затем 5 мл хлороформа и смесь перемешали при охлаждении льдом в течение четырех часов. Реакционный раствор фильтровали, полученный фильтрат поместили в колонку с 75 мл силикагеля и колонку элюировали, при этом получили фракцию, содержащую дибензоилциклопентенон. Растворитель этой фракции выпарили в вакууме, остаток растворили в этаноле и отделили посредством тонкослойной силикагель-хроматографии с применением в качестве проявительного растворителя смеси хлороформа и метанола 99:1. С тонкого слоя соскребли силикагель, соответствующий Вг = 0,45 ~ 0,55, затем осуществили экстракцию хлороформом, при этом получили 3,2 мг дибензоилциклолентенона.
Структурный анализ образованного дибензоилциклопентенона посредством масс-анализа и ЯМР осуществили тем же самым способом, который описан в вышеприведенном примере 1 (2). Результаты приведены ниже.
М8 т/ζ 323(М+Н)+ 'Н-ХМК δ 5.56 (1Н, б, 1=3.0 Н, Н-5), 6.30 (1Н, т, Н-4), 6.54 (1Н, б-б, 1=1.5, 6.5 Нг, Н-2),
7.44 (Н о! 4Н, т, аром. кольцо), 7.58 (Н о! 2Н, т, аром. кольцо), 7.64 (1Н, б-б, 1=2.0, 6.5 Нг, Н-
3), 8.06 (Н о! 4Н, т, аром. кольцо).
Фиг. 3 показывает масс-спектр дибензоилциклопентенона и фиг. 4 показывает спектр 1НЯМР дибензоилциклопентенона. На фиг. 3 на оси абсцисс показано значение т/ζ, тогда как на оси ординат показана относительная интенсивность (%). На фиг. 4 на оси абсцисс показано значение химического сдвига (млн. дол.) тогда как на оси ординат показана интенсивность сигнала.
(6) С применением 22,1 мг (-)-циклопентенона, 71,9 мг бензойной кислоты, 12,1 мг
ΌΜΛΡ и 80,3 мг ОСС осуществили такую же реакцию, которая описана в вышеприведенном примере 1-(5), при этом получили 19,2 мг дибензоил (-)-циклопентенона. Структурный анализ образованного осуществили посредством масс-анализа и ЯМР тем же самым способом, который описан в вышеприведенном примере 1 (5), и получили такие же результаты, как и в примере 1-(5).
(7) С применением 20,4 мг (+)-циклопентенона, 65,6 мг бензойной кислоты, 11,0 мг ΌΜΛΡ и 74,3 мг ОСС осуществили такую же реакцию, которая описана в вышеприведенном примере 1-(5), при этом получили 21,4 мг дибензоил (+)-циклопентенона. Структурный анализ образованного осуществили посредством масс-анализа и ЯМР тем же самым способом, который описан в вышеприведенном примере 1 (5) и получили такие же результаты, как в примере 1-(5).
(8) Циклопентенон (30 мг), 10 мг ΌΜΛΡ и 153 мг гексановой кислоты (070-26, производимой ЫаеаЫ Теэдие), растворили в 5,9 мл дихлорметана и затем при охлаждении льдом добавили 108 мг ОСС. После того, как реагенты провзаимодействовали в течение одного часа, реакционный раствор отделили и очистили посредством тонкослойной силикагель-хроматографии с применением в качестве проявительного растворителя хлороформа. С тонкого слоя соскребли силикагель, соответствующий К,£ = 0,3 ~ 0,4, затем осуществили экстракцию хлороформом, при этом получили 11 мг дигексаноилциклопентенона.
Образованный дигексаноилциклопентенон растворили в СЭСЕ, и его образование подтвердили ЯМР. В качестве аппаратуры для измерения ЯМР применяли систему 1ΝΜ-ΕΧ270 ЕТ ЯМР (изготовленную фирмой Νίρροη Эспбп). Что касается значений химического сдвига 1НЯМР, то значение химического сдвига тетраметилениина выразили в виде 0 ррт. Результаты представлены ниже.
1Η-ΝΜΚ δ 7.44 (1Н, 66, 12-з=6.27 Ηζ, 13-4 =1.98 Ηζ, Н-3), 6.42 (1Н, 66, 12-з=6.27 Ηζ, 1з-4 =1.32 Ηζ, Н2), 5.91 (1Н, т, Н-4), 5.16 (1Н, 6, 14-5 =2.97 Ηζ, Н-5), 2.42 (2Н, 1, 1=7.26 Ηζ), 2.38 (2Н, 1, 1=7.76 Ηζ), 1.65 (4Н, т), 1.26 (8Н, т), 0.88 (6Н, 1)
Фиг. 5 показывает спектр 1Н-ЯМР дигексаноилциклопентенона. На фиг. 5 на оси абсцисс показано значение химического сдвига (млн. дол.) тогда как на оси ординат показана интенсивность сигнала.
(9) Циклопентенон (30 мг), 10 мг ΌΜΛΡ и 301 мг миристиновой кислоты (МО 476, производимой Токуо Ка5С1 Кодуо), растворили в 5,9 мл дихлорметана и затем при охлаждении льдом добавили 108 мг ОСС. После того, как реагенты провзаимодействовали в течение одного часа, реакционный раствор отделили и очистили посредством тонкослойной силикагель-хроматографии с применением в качестве проявитель ного растворителя хлороформа. С тонкого слоя соскребли силикагель, соответствующий К,£ = 0,45 ~ 0,55, затем осуществили экстракцию хлороформом, при этом получили 53 мг димиристоилциклопентенона.
Структурный анализ образованного димиристоилциклопентенона посредством ЯМР осуществили тем же самым способом, который описан в примере 1-(8). Результаты приведены ниже.
1Η-ΝΜΚ δ 7.45 (1Н, 66, 12-3=5.94 Ηζ, 1з-4=
2.31 Ηζ, Н-3), 6.42 (1Н, 66, 12-з=5.31 Ηζ, 1з-4=1.32 Ηζ, Н-2), 5.92 (1Н, т, Н-4), 5.16 (1Н, 6, 14-5=2.64 Ηζ, Н-5), 2.42 (2Н, 1, 1=7.26 Ηζ), 2.38 (2Н, 1, 1=7.91 Ηζ), 1.63 (4Н, т), 1.26 (32Н, т), 0.88 (6Н, 1)
Фиг. 6 показывает спектр ЯМР димиристоилциклопентенона. На фиг. 6 на оси абсцисс показано значение химического сдвига (млн. дол.), тогда как на оси ординат показана интенсивность сигнала.
(10) Циклопентенон (30 мг), 10 мг ΌΜΛΡ и 190 мг октановой кислоты (071-11, производимой Ναοαίαί Теэдие), растворили в 5,9 мл дихлорметана и затем при охлаждении льдом добавили 108 мг ОСС. После того, как реагенты провзаимодействовали в течение одного часа, реакционный раствор отделили и очистили посредством тонкослойной силикагель-хроматографии с применением в качестве проявительного растворителя хлороформа. С тонкого слоя соскребли силикагель, соответствующий К,£ = 0,25 ~ 0,35, затем осуществили экстракцию хлороформом, при этом получили 27 мг диоктаноилциклопентенона.
Структурный анализ образованного диоктаноилциклопентенона посредством ЯМР осуществили тем же самым способом, который описан в примере 1-(8). Результаты приведены ниже.
1Η-ΝΜΚ, δ 7.44 (1Н, 66, 12-3=6.1 Ηζ, 1з-4= 2.16 Ни, Н-3), 6.41 (1Н, 66, 12-3=6.1 Ηζ, 1з-4=1.48 Ηζ, Н-2), 5.92 (1Н, т, Н-4), 5.16 (1Н, 6, 14-5=2.97 Ηζ, Н-5), 2.42 (2Н, 1, 1=7.59 Ηζ), 2.38 (2Н, 1, 1=7.91 Ηζ), 1.65 (4Н, т), 1.29 (16Н, т), 0.88 (6Н, 1)
Фиг. 7 показывает спектр 1Н-ЯМР диоктаноилциклопентенона. На фиг. 7 на оси абсцисс показано значение химического сдвига (млн. дол.), тогда как на оси ординат показана интенсивность сигнала.
(11) Циклопентенон (30 мг), 10 мг ΌΜΛΡ и 190 мг 3-октеновой кислоты (00070, производимой Токуо Ка5С1 Кодуо), растворили в 5,9 мл дихлорметана и затем при охлаждении льдом добавили 108 мг ОСС. После того, как реагенты провзаимодействовали в течение одного часа, реакционный раствор отделили и очистили посредством тонкослойной силикагель-хроматографии с применением в качестве проявительного растворителя хлороформа. С тонкого слоя соскребли силикагель, соответствующий К£ = 0,25 ~ 0,35, затем осуществили экстракцию хлороформом, при этом получили 25 мг ди-3октеноилциклопентенона.
Структурный анализ образованного ди-3октеноилциклопентенона посредством ЯМР осуществили тем же самым способом, который описан в примере 1-(8). Результаты приведены ниже.
’Η-ΝΜΒ δ 7.44 (1Η, бб, 12-3=6.27 Ηζ, 13-4=
2.32 Ηζ, Η-3), 6.42 (1Н, бб, 12-3=6.27 Ηζ, 13-4=1.49 Ηζ, Η-2), 5.91 (1Η, т, Η-4), 5.55 (4Η, т), 5.16 (1Η, б, 14-5=2.97 Ηζ, Η-5), 3.12 (4Η, бб, 1=12.85 Ηζ, 1=6.59 Ηζ), 2.04 (4Η, т), 1.33 (8Η, т), 0.89 (6Η, 1)
Фиг. 8 показывает спектр 1 Н-ЯМР ди-3октеноилциклопентенона. На фиг. 8 на оси абсцисс показано значение химического сдвига (млн. дол.), тогда как на оси ординат показана интенсивность сигнала.
(12) Циклопентенон (30 мг), 10 мг ΌΜΛΡ и 115 мг н-масляной кислоты (ВО 754, производимой Токуо Ка5е1 Кодуо), растворили в 5,9 мл дихлорметана и затем при охлаждении льдом добавили 108 мг ОСС. После того, как реагенты провзаимодействовали в течение одного часа, реакционный раствор отделили и очистили посредством тонкослойной силикагель-хроматографии с применением в качестве проявительного растворителя хлороформа. С тонкого слоя соскребли силикагель, соответствующий К.£ = 0,20 ~ 0,30, затем осуществили экстракцию хлороформом, при этом получили 16 мг дибутирилциклопентенона.
Структурный анализ образованного дибутирилциклопентенона посредством ЯМР осуществили тем же самым способом, который описан в примере 1-(8). Результаты приведены ниже.
Ή-ΝΜΚ. δ 7.45 (1Η, бб, 12-3=6.27 Ηζ, 13-4= 2.13 Ηζ, Η-3), 6.42 (1Η, бб, 12-3=6.27 Ηζ, 13-4=1.65 Ηζ, Η-2), 5.91 (1Η, т, Η-4), 5.16 (1Η, б, 14-5=2.64 Ηζ, Η-5).
Фиг. 9 показывает спектр 1 Н-ЯМР дибутирилциклопентенона. На фиг. 9 на оси абсцисс показано значение химического сдвига (млн. дол.), тогда как на оси ординат показана интенсивность сигнала.
(13) Циклопентенон (30 мг), 10 мг ΌΜΛΡ и 226 мг н-декановой кислоты (Ό0017, производимой Токуо Ка§е1 Кодуо), растворили в 5,9 мл дихлорметана и затем при охлаждении льдом добавили 108 мг ОСС. После того, как реагенты провзаимодействовали в течение одного часа, реакционный раствор отделили и очистили посредством тонкослойной силикагель-хроматографии с применением в качестве проявительного растворителя хлороформа. С тонкого слоя соскребли силикагель, соответствующий К.£ = 0,35 ~ 0,45, затем осуществили экстракцию хлороформом, при этом получили 35 мг дидеканоилциклопентенона.
Структурный анализ образованного дидеканоилциклопентенона посредством ЯМР осуществили тем же самым способом, который описан в примере 1-(8). Результаты приведены ниже.
1Η-ΝΜΚ. δ 7.44 (1Η, бб, 12-3=6.27 Ηζ, 13-4=1. 97 Ηζ, Η-3), 6.42 (1Η, бб, 12-3=6.27 Ηζ, 13-4=1.3 Ηζ, Η-2), 5.91 (1Η, т, Η-4), 5.15 (1Η, б, 14-5=2.97 Ηζ, Η-5), 2.42 (2Η, ΐ, 1=7.24 Ηζ), 2.38 (2Η, ΐ, 1=7.91 Ηζ), 1.65 (4Η, т), 1.26 (24Η, т), 0.88(6Η, ΐ)
Фиг. 10 показывает спектр 1Н-ЯМР дидеканоилциклопентенона. На фиг. 10 на оси абсцисс показано значение химического сдвига (млн. дол.) , тогда как на оси ординат показана интенсивность сигнала.
(14) Циклопентенон (30 мг), 10 мг ΌΜΛΡ, 66 мг триэтиламина (ТО 24, производимого Токуо Ка§е1 Кодуо) и 122 мг н-валерианового ангидрида (У0006, производимого Токуо Ка§е1 Коду о) , растворили в 5,9 мл дихлорметана и смесь провзаимодействовала в течение одного часа при охлаждении льдом. Реакционный раствор проявили посредством тонкослойной силикагель-хроматографии с применением в качестве проявительного растворителя смеси хлороформа и метанола при соотношении компонентов в смеси 200:1, с тонкого слоя соскребли силикагель, соответствующий К.£ = 0,7 ~ 0,8 и осуществили экстракцию хлороформом, при этом получили 39 мг дивалерилциклопентенона.
Структурный анализ образованного дивалерилциклопентенона посредством ЯМР осуществили тем же самым способом, который описан в примере 1 -(8). Результаты приведены ниже.
Ίΐ-ΝΜΗ δ 7.45 (1Η, бб, 12-3=6.11 Ηζ, 13-4= 1.66 Ηζ, Η-3), 6.42 (1Η, бб, 12-3=6.11 Ηζ, 13-4=1.66 Ηζ, Η-2), 5.91 (1Η, т, Η-4), 5.16 (1Η, б, 14-5=2.97 Ηζ, Η-5), 2.43 (2Η, бб, 1=7.59, 7.59 Ηζ), 2.39 (2Η, бб, 1=7.59, 7.59 Ηζ), 1.65 (4Цт), 1.38 (4Η, т), 0.93 (6Η, бб, 1=7.26, 7.26 Ηζ)
Фиг. 11 показывает спектр 1 Н-ЯМР дивалерилциклопентенона. На фиг. 11 на оси абсцисс показано значение химического сдвига (млн. дол.), тогда как на оси ординат показана интенсивность сигнала.
(15) Циклопентенон (30 мг), 16 мг ΌΜΛΡ, 66 мг триэтиламина и 86 мг пропиового ангидрида (Р0513, производимого Токуо Ка§е1 Кодуо), растворили в 5,9 мл дихлорметана и смесь провзаимодействовала в течение одного часа при охлаждении льдом. Реакционный раствор проявили посредством тонкослойной силикагель-хроматографии с применением в качестве проявительного растворителя смеси хлороформа и метанола при соотношении компонентов в смеси 200:1, с тонкого слоя соскребли силикагель, соответствующий К.£ = 0,5 ~ 0,6 и осуществили экстракцию хлороформом, при этом получили 31 мг дипропионилциклопентенона.
Структурный анализ образованного дипропионилциклопентенона посредством ЯМР осуществили тем же самым способом, который описан в примере 1-(8). Результаты приведены ниже.
1Η-ΝΜΒ δ 7.45 (1Η, бб, 12-3=6.27 Ηζ, 1з-4= 2.15 Ηζ, Н-3), 6.42 (1Η, бб, 12-з=6.27 Ηζ, 1з-4=1.49 Ηζ, Η-2), 5.91 (1Η, т, Η-4), 5.16 (1Η, б, 14-5=2.97 Ηζ, Η-5), 2.46 (2Η, бб, 1=15.01, 7.59 Ηζ), 2.42 (2Η, бб, 1=15.01, 7.59 Ηζ), 1.18 (6Η, бб, 1=7.59, 7.59 Ηζ)
Фиг. 12 показывает спектр 'Н-ЯМР дипропионилциклопентенона. На фиг. 12 на оси абсцисс показано значение химического сдвига (млн. дол.), тогда как на оси ординат показана интенсивность сигнала.
(16) Циклопентенон (2 г), 733 мг ΌΜΑΡ, 4,1 мл транс-2-гексановой кислоты (НО 383, производимой Токуо Казе1 Кодуо) и 5,57 г ΌΟΟ, растворили в 200 мл дихлорметана и смесь провзаимодействовала при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционный раствор подвергли колоночной силикагель-хроматографии с применением в качестве растворителя смеси гексана и этилацетата при соотношении компонентов в смеси 8:1, получив при этом фракцию, показывающую одиночное пятно. Эту фракцию концентрировали в вакууме, при этом получили 900 мг маслянистого ди-2-гексеноилциклопентенона.
Структурный анализ образованного ди-2гексеноилциклопентенона посредством ЯМР осуществили тем же самым способом, который описан в примере 1-(8). Результаты приведены ниже.
Ή-ΝΜΚ. δ 0.92 (6Н, т, 11-Η+11'-Η), 1.48 (4Н, т, 10-Η+10'-Η), 2.18 (4Η, т, 9-Η, 9'-Н), 5.22 (1Н, б, 1=3.0 Ηζ, 5-Η), 5.85 (2Η, т, 7-Η+7'-Η),
5.98 (1Η, т, 4-Η), 6.41 (1Η, бб, 1=1.0, 6.0 Ηζ, 2Η), 7.04 (2Η, т, 8-Η+8'-Η), 7.47 (1Η, бб, 1=2.0, 6.0 Ηζ, 3-Η)
Углеродные атомы 2-гексеноильной группы, связанной с положением 5 циклопентенона, последовательно от карбонильной группы пронумеровали положениями от 6 до 11, тогда как атомы 2-гексеноильной группы, связанной с положением 4 циклопентенона, последовательно от карбонильной группы пронумеровали положениями от 6' до 11'.
Фиг. 13 показывает спектр 1 Н-ЯМР ди-2гексеноилциклопентенона. На фиг. 13 на оси абсцисс показано значение химического сдвига (млн. дол.), тогда как на оси ординат показана интенсивность сигнала.
Пример 2.
(1) Каждый из 1 мМ этанольных растворов диацетилциклопентенона, диацетил (-)-циклопентенона, диацетил (+)-циклопентенона, дибензоил (-)-циклопентенона, дибензоил (+)циклопентенона, дигексаноилциклопентенона, димиристоилциклопентенона, диоктаноилцик лопентенона, ди-3 -октеноилциклопентенона, дибутирилциклопентенона, дидеканоилциклопентенона, дивалерилциклопентенона, дипропионилциклопентенона и ди-2-гексеноилциклопентенона дибензоилциклопентена, разбавили 70% водным раствором этанола.
Каждые 5 мл разбавленных растворов поместили в ячейку, содержащую пластину микротитратора с 96-ю лунками, и сушили воздухом, затем в каждую лунку добавили 100 мкл 10% плодной бычьей сыворотки, содержащей среду ΒΡΜΙ 1640, содержащую 5000 клеток ΗΤ60 (АТСС ССЬ-240) и после этого осуществили инкубацию при 37°С в присутствии 5% диоксидиуглеродного газа в течение 48 ч. Под оптическим микроскопом наблюдали формы клеток, затем добавили 10 мкл фосфорнокислого буферного водного раствора хлорида натрия, содержащего 5 г/мл 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)2,5-дифенилтетразолийбромида (ММТ), смесь инкубировали в течение более четырех часов и под микроскопом наблюдали состояние роста клеток. Добавили 100 мкл 2-пропанола, содержащего 0,04н. НС1, смесь хорошо перемешали, измерили поглощающую способность при 590 нм и определили ее как степень роста клеток. Минимальную концентрацию производного циклопентенона, содержащегося в лунке, при которой не были обнаружены живые клетки, определили как концентрацию, ингибирующую рост клеток.
Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
| Название вещества | Концентрация, ингибирующая рост клеток (цм) |
| Диацетилциклопентенон | 3,9 |
| Диацетил (-)-циклопентенон | 3,9 |
| Диацетил (+)-циклопентенон | 3,9 |
| Дибензоилциклопентенон | 7,7 |
| Дибензоил (-)-циклопентенон | 7,7 |
| Дибензоил (+)-циклопентенон | 7,7 |
| Дигексаноилциклопентенон | 3,0 |
| Димиристоилциклопентенон | 187 |
| Диоктаноилциклопентенон | 9,8 |
| Ди-3-октеноилциклопентенон | 5,0 |
| Дибутирилциклопентенон | 3,4 |
| Дидеканоилциклопентенон | 17,2 |
| Дивалерилциклопентенон | 6,2 |
| Дипропионилциклопентенон | 3,8 |
| Ди-2-гексеноилциклопентенон | 6,2 |
При каждой из концентраций, ингибирующих рост клеток, в клетках продуцировались апоптические тела. Оптически активные вещества этих соединений фактически показали подобное действие, ингибирующее рост клеток, а также действие, вызывающее апоптоз.
Пример 3.
В чувствительной бульонной среде (производимой Νίδδπί) (семенная культура) в течение всей ночи инкубировали §1арйу1ососси8 аигеиз ЗА (Ж.’ТС 8319; испытуемый микроорганизм (1)), ВасШиз 8иЬб118 ΙΡΟ 3021 (испытуемый микроорганизм (2)) и Рзеиботопаз аегидтоза
ГЕО 3081 (испытуемый микроорганизм (3)). Измерили поглощательную способность при 600 нм и с помощью калибровочной кривой, показывающей отношение между количеством живых клеток и поглощательной способностью при 600 нм, сосчитали количество живых клеток. Инкубированную жидкость разбавили свежим чувствительным бульоном до степени 1 х 106 клеток/мл и затем каждые 180 мкл поместили в каждую лунку пластины микротитратора, содержащей 96 лунок. В каждую из лунок поместили по 20 мкл из каждого водного раствора дигексаноилциклопентенона, полученного в примере 1-(8), с концентрацией 2000 мкг/мл, 1000 мкг/мл, 500 мкг/мл, 250 мкг/мл, 125 мкг/мл и 62,5 мкг/мл или воду и в течение всей ночи при 37°С выращивали стационарную культуру (основная культура). Тем временем, часть семенной культуральной жидкости разбавили стерилизованной водой, нанесли на чашку с агаровой средой, содержащей чувствительный бульон, инкубировали в течение всей ночи при 37°С и для определения точного количества живых клеток сосчитали количество колоний.
Инкубированную жидкость каждой лунки после разбавления основной культуры стерилизованной водой нанесли на чашку с агаровой средой, содержащей чувствительный бульон, инкубировали в течение всей ночи при 37°С и для определения точного количества живых клеток сосчитали количество колоний.
Минимальную концентрацию, при которой количество живых клеток меньше по сравнению с количеством таких клеток в лунке, в которую добавили воду, определили как концентрацию, ингибирующую рост, тогда как минимальную концентрацию, при которой количество живых клеток меньше по сравнению с количеством таких клеток при исходном состоянии основной культуры, определили как стерилизующую концентрацию. Результаты представлены в табл. 2.
Данные, приведенные в табл. 2, представляют собой концентрации дигексаноилциклопентенона, показывающие действие, ингибирующее рост испытуемых микроорганизмов, и стерилизующее действие в отношении испытуемых микроорганизмов (1) ~ (3), выраженные в мкг/мл.
Таблица 2
| Концентрация, ингибирующая рост | Стерилизующая концентрация | |
| Испытуемый микроорганизм (1) | 100 | 100 |
| Испытуемый микроорганизм (2) | 100 | 100 |
| Испытуемый микроорганизм (3) | 200 | 200 |
Из вышеприведенных результатов следует, что дигексаноилциклопентенон обладает сильнодействующей антибактериальной активностью. Полученные в примере 1 другие соедине ния и из оптически активные вещества тоже показали такую же антибактериальную активность, какую имеет дигексаноилциклопентенон.
Пример 4. Препараты для инъекций.
(1) Для получения препарата для инъекций к физиологическому раствору с концентрацией 1% (такому же, который приведен выше) добавили диацетилциклопентенон или дигексаноилциклопентенон.
(2) Для получения препарата для инъекций к физиологическому раствору с концентрацией 0,5% и 0,1% (такому же, который приведен выше) добавили соответственно дибензоилциклопентенон или дибутирилциклопентенон.
Пример 5. Таблетки.
(1) Для производства препарата в виде таблеток получили таблетку, содержащую 100 мг дибензоилциклопентенона и соответствующее количество микрокристаллической целлюлозы и покрыли ее сахаром.
(2) Для производства препарата в виде таблеток получили таблетку, содержащую 0,1 мг диацетил (-)-циклопентенона, 10 мг дикалийглициргизината и соответствующее количество микрокристаллической целлюлозы.
Достоинства изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ производства производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, которые проявляют физиологические активности, например противораковую активность, активность, ингибирующую рост раковых клеток, активность, вызывающую апоптоз, антибактериальную активность и т.д. Лекарственный препарат, в котором применяют в качестве эффективного компонента соединение, полученное настоящим изобретением, является лекарственным препаратом, в особенности пригодным для сохранения гомеостаза живого организма.
Claims (10)
1. Производное циклопентенона, представленное следующей общей формулой I, рацемат или чистый антипод его где К1 и К2 являются одинаковыми или разными и каждый из них является алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей не более 13 атомов углерода, алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей не более 13 атомов углерода, фенильной группой или фенилалифатической группой, при условии, что такой случай, когда К1 = К2 = -СН3 исключен.
2. Лекарственный препарат, который характеризуется тем, что он содержит в качестве эффективного компонента, по меньшей мере, одно соединение производного циклопентенона по п. 1.
3. Лекарственный препарат по п.2, который представляет собой противораковое средство.
4. Лекарственный препарат по п.2, который представляет собой апоптоз-индуцирующее средство.
5. Лекарственный препарат по п.2, который представляет собой противомикробное средство.
6. Способ получения производного циклопентенона, представленного формулой где К3 и К4 являются одинаковыми или разными и каждый из них является алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей не более 13 атомов углерода, алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью, содержащей не более 13 атомов углерода, фенильной группой или фенилалифатической группой, отличающийся тем, что 4,5-дигидрокси-2циклопентен-1 -он, представленный следующей формулой и/или его оптически активное производное подвергают взаимодействию или одновременно, или последовательно с карбоновой кислотой и/или ее реакционно-способным производным с К3 и К), соответствующими производному циклопентенона, представленному следующей формулой [II].
7. Лекарственный препарат, отличающийся тем, что он содержит в качестве эффективного компонента, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из производного циклопентенона, полученного способом по п.6, или его оптически активного вещества, соли.
8. Лекарственный препарат по п.7, который представляет собой противораковое средство.
9. Лекарственный препарат по п.7, который представляет апоптоз-индуцирующее средство.
10. Лекарственный препарат по п.7, который представляет собой противомикробное средство.
Фиг. 1
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
Фиг. 5
Фиг. 9
Фиг. 6
Фиг. 10
Фиг. 7
Фиг. 11
Фиг. 8
Фиг. 12
Фиг. 13
Фиг. 14
Длина волны (нм) о
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7285597 | 1997-03-11 | ||
| JP9001197 | 1997-03-26 | ||
| PCT/JP1998/000817 WO1998040346A1 (fr) | 1997-03-11 | 1998-02-26 | Derives cyclopentenone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900812A1 EA199900812A1 (ru) | 2000-04-24 |
| EA001808B1 true EA001808B1 (ru) | 2001-08-27 |
Family
ID=26413994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900812A EA001808B1 (ru) | 1997-03-11 | 1998-02-26 | Производные циклопентенона |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6136854A (ru) |
| EP (1) | EP0976717B1 (ru) |
| JP (1) | JP3763585B2 (ru) |
| KR (1) | KR100555843B1 (ru) |
| CN (1) | CN1156432C (ru) |
| AT (1) | ATE228110T1 (ru) |
| AU (1) | AU730766B2 (ru) |
| CA (1) | CA2283634A1 (ru) |
| DE (1) | DE69809544T2 (ru) |
| EA (1) | EA001808B1 (ru) |
| ES (1) | ES2183328T3 (ru) |
| TW (1) | TW438768B (ru) |
| WO (1) | WO1998040346A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050020687A1 (en) * | 1996-01-14 | 2005-01-27 | Consiglio Nazionale Ricerche | Methods of treating inflammatory and viral disorders by administering cyclopentenone compounds |
| US6525082B1 (en) | 1997-12-11 | 2003-02-25 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Apoptosis inducer |
| AU5195799A (en) | 1998-08-18 | 2000-03-14 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Remedies or preventives containing cyclopentenone compounds as the active ingredient |
| US6720415B2 (en) | 1998-12-02 | 2004-04-13 | Princeton University | Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis |
| US7326542B2 (en) | 1998-12-02 | 2008-02-05 | Princeton University | Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis |
| EP1170007A4 (en) * | 1999-02-19 | 2004-12-15 | Takara Bio Inc | DRUGS |
| WO2000056341A1 (en) * | 1999-03-22 | 2000-09-28 | Charterhouse Therapeutics Ltd. | Chemical compounds and their uses |
| WO2000062785A1 (fr) * | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Remedes |
| GB9929702D0 (en) * | 1999-12-16 | 2000-02-09 | Charterhouse Therapeutics Ltd | Chemical compounds and their uses |
| US6559176B1 (en) | 2000-05-10 | 2003-05-06 | Princeton University | Compounds and methods for regulating bacterial growth and pathogenesis |
| CN106518643B (zh) * | 2016-10-14 | 2019-02-15 | 宁波大学 | 一种环戊烯酮类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0768163B2 (ja) * | 1989-03-17 | 1995-07-26 | 財団法人野口研究所 | シクロペンテノン誘導体の製法 |
-
1998
- 1998-02-26 AU AU61177/98A patent/AU730766B2/en not_active Ceased
- 1998-02-26 EA EA199900812A patent/EA001808B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 KR KR1019997006316A patent/KR100555843B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 EP EP98905690A patent/EP0976717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 WO PCT/JP1998/000817 patent/WO1998040346A1/ja active IP Right Grant
- 1998-02-26 AT AT98905690T patent/ATE228110T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 CN CNB988024594A patent/CN1156432C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 CA CA002283634A patent/CA2283634A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-26 DE DE69809544T patent/DE69809544T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 JP JP53941998A patent/JP3763585B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 ES ES98905690T patent/ES2183328T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 TW TW087103046A patent/TW438768B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-21 US US09/359,069 patent/US6136854A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2183328T3 (es) | 2003-03-16 |
| DE69809544D1 (de) | 2003-01-02 |
| JP3763585B2 (ja) | 2006-04-05 |
| EA199900812A1 (ru) | 2000-04-24 |
| EP0976717A4 (en) | 2000-05-17 |
| EP0976717A1 (en) | 2000-02-02 |
| CN1156432C (zh) | 2004-07-07 |
| EP0976717B1 (en) | 2002-11-20 |
| WO1998040346A1 (fr) | 1998-09-17 |
| AU730766B2 (en) | 2001-03-15 |
| AU6117798A (en) | 1998-09-29 |
| US6136854A (en) | 2000-10-24 |
| KR100555843B1 (ko) | 2006-03-03 |
| KR20000062429A (ko) | 2000-10-25 |
| CA2283634A1 (en) | 1998-09-17 |
| CN1247528A (zh) | 2000-03-15 |
| ATE228110T1 (de) | 2002-12-15 |
| TW438768B (en) | 2001-06-07 |
| DE69809544T2 (de) | 2003-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1112742B1 (en) | Remedies or preventives containing cyclopentenone compounds as the active ingredient | |
| EA001808B1 (ru) | Производные циклопентенона | |
| JPH05262694A (ja) | ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 | |
| JPH08176070A (ja) | ジデプシド誘導体及びｐｉ３キナーゼ阻害剤 | |
| WO1991013855A1 (en) | Phenanthrene derivative | |
| JPS6310953B2 (ru) | ||
| EA002354B1 (ru) | Производные циклопентенона | |
| JP5142311B2 (ja) | ゲニポシド酸誘導体 | |
| EP1106624B1 (en) | 5-membered ring compounds | |
| JP2017214304A (ja) | 新規化合物及びその製造方法、並びにその新規化合物を含有する医薬組成物 | |
| US5245079A (en) | Processes and intermediates for N-(S-3-alkyl-heptanoyl)-D-gamma-glutamyl-glycyl-D-alanine | |
| US3907764A (en) | Pepsinostrepins, novel protease inhibitors from streptomyces | |
| JP3942422B2 (ja) | 抗腫瘍・抗炎症作用を有する新規物質 | |
| WO2022224820A1 (ja) | きのこ由来の概日リズム調節物質 | |
| US5134225A (en) | Processes and intermediates for N-(S-3-alkyl-heptanoyl)-D-gamma-glutamyl-D-alanine | |
| JPH08245607A (ja) | 非マクロライド系化合物及び抗腫瘍剤 | |
| JP4870276B2 (ja) | アポトーシス抑制作用を有するｒｋｂ−３３８４物質 | |
| JPH07110830B2 (ja) | フェナンスレン誘導体 | |
| JP2020075900A (ja) | Ｆｋｉ−７０１９物質およびその製造方法 | |
| HU220223B (hu) | Leustroducsin H nevű új vegyület, eljárás előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| WO1988001612A1 (en) | Processes and intermediates for n-(s-3-alkyl-heptanoyl)-d-gamma-glutamyl-glycyl-d-alanine | |
| JPH04334383A (ja) | 新規化合物エピ−コクリオキノンａ | |
| JP2005247725A (ja) | 新規抗生物質ａ−８４８３０ａ | |
| JPH083182A (ja) | 新規物質ｆｒ１７１４１４、その製造方法及びその用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |