EA002354B1 - Производные циклопентенона - Google Patents
Производные циклопентенона Download PDFInfo
- Publication number
- EA002354B1 EA002354B1 EA200000082A EA200000082A EA002354B1 EA 002354 B1 EA002354 B1 EA 002354B1 EA 200000082 A EA200000082 A EA 200000082A EA 200000082 A EA200000082 A EA 200000082A EA 002354 B1 EA002354 B1 EA 002354B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cyclopentenone
- derivative
- optically active
- agent
- group
- Prior art date
Links
- BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N Cyclopentenone Chemical class O=C1CCC=C1 BZKFMUIJRXWWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 126
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VQWAZBMRMSMLPG-UHFFFAOYSA-N cyclopent-3-ene-1,2-diol Chemical compound OC1CC=CC1O VQWAZBMRMSMLPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 13
- HLOLRONOOCGTRG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound OC1C=CC(=O)C1O HLOLRONOOCGTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SPDFMKVRVUMWTI-UHFFFAOYSA-N 4,5-ditert-butylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1C=CC(=O)C1C(C)(C)C SPDFMKVRVUMWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- RWOFQVPCPLHJDG-UHFFFAOYSA-N 4-benzylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(=O)CC1CC1=CC=CC=C1 RWOFQVPCPLHJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 239000000306 component Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEJCYYGKILCIFP-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1CC(=O)C=C1 VEJCYYGKILCIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GTESFFWEOHCTER-UHFFFAOYSA-N 5-benzylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound O=C1C=CCC1CC1=CC=CC=C1 GTESFFWEOHCTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJDOBJXZFNYSNG-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1CC=CC1=O IJDOBJXZFNYSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- JPDMFKQDCLLDML-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibenzylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1C(=O)C=CC1CC1=CC=CC=C1 JPDMFKQDCLLDML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 5
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 4
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 4
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- HLOLRONOOCGTRG-WUJLRWPWSA-N (4r,5s)-4,5-dihydroxycyclopent-2-en-1-one Chemical compound O[C@@H]1C=CC(=O)[C@H]1O HLOLRONOOCGTRG-WUJLRWPWSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- -1 for example Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDIQKTIKLVGMMZ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1=C(C(CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1=C(C(CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 LDIQKTIKLVGMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008049 TAE buffer Substances 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O HGEVZDLYZYVYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002874 effect on oedema Effects 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical class 0.000 description 2
- UFLHIIWVXFIJGU-UHFFFAOYSA-N hex-3-en-1-ol Natural products CCC=CCCO UFLHIIWVXFIJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N (+) E(S) nerolidol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N (2-cis,6-cis)-farnesol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C/CC\C(C)=C/CO CRDAMVZIKSXKFV-FBXUGWQNSA-N 0.000 description 1
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 description 1
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 1
- OJISWRZIEWCUBN-QIRCYJPOSA-N (E,E,E)-geranylgeraniol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\CO OJISWRZIEWCUBN-QIRCYJPOSA-N 0.000 description 1
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYSXWUPVOCFRSE-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-ethene-1,2-diol Natural products OC=C(O)C1=CC=CC=C1 NYSXWUPVOCFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBBUGRKGAYBKK-UHFFFAOYSA-N 2-benzylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound O=C1CCC=C1CC1=CC=CC=C1 XRBBUGRKGAYBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPMKABDIXZAVIK-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylcyclopent-2-en-1-one Chemical compound CC(C)(C)C1=CCCC1=O NPMKABDIXZAVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N D-glucuronic acid gamma-lactone Natural products O=CC(O)C1OC(=O)C(O)C1O UYUXSRADSPPKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N Licoricesaponin B2 Natural products C1C(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)CC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O VTAJIXDZFCRWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N Nerol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N Nerolidol Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\CC[C@](C)(O)C=C FQTLCLSUCSAZDY-ATGUSINASA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- UGJVZXBXVRMUSG-UHFFFAOYSA-K [B+3].[F-].[F-].[F-] Chemical compound [B+3].[F-].[F-].[F-] UGJVZXBXVRMUSG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 description 1
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- XWRJRXQNOHXIOX-UHFFFAOYSA-N geranylgeraniol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCOCC=C(C)CCC=C(C)C XWRJRXQNOHXIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJISWRZIEWCUBN-UHFFFAOYSA-N geranylnerol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO OJISWRZIEWCUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229950002441 glucurolactone Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001685 glycyrrhizic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000003106 haloaryl group Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000954 inflammatory inducer Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- UFYZWSUSEMXNGL-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 UFYZWSUSEMXNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N nerolidol Natural products CC(=CCCC(=CCC[C@@H](O)C=C)C)C WASNIKZYIWZQIP-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229950009195 phenylpropanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 239000011607 retinol Substances 0.000 description 1
- 229960003471 retinol Drugs 0.000 description 1
- 235000020944 retinol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound CC(C)(C)OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/597—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предлагаются производное циклопентенона, представленное следующей формулой [I](где Rи Rявляются одинаковыми или различными и каждый из них является алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью, ароматической группой, ароматической-алифатической группой или Н, при условии, что случай, когда R=R=H или R= бензильная группа и R=H, исключен), или его оптически активное вещество или его соль.
Description
Настоящее изобретение относится к производному циклопентенона, полезному в области фармацевтических средств, обладающих физиологической активностью, например противораковым действием, а также к способу получения таких соединений.
Предшествующий уровень техники
Фармацевтические средства, применяемые в клинической терапии, включают множество средств, например, противораковые средства, антибиотики, иммуностимуляторы, иммуномодуляторы и т.д. (например, алкилирующие средства, антиметаболиты и растительные алкалоиды), но едва ли можно сказать, что такая лекарственная терапия уже полностью создана.
Сообщалось, что среди этих средств, из простагландинов, полученных из природных веществ, в качестве высокобезопасного противоракового средства, вследствие их ингибирования синтеза ДНК, можно применять простагландины А и I, имеющие α,β-ненасыщенный карбонил в пятичленном кольце, и были синтезированы их различные производные (смотри выложенную патентную публикацию Японии 8йо-62/96438).
Проблемы, решаемые изобретением
Целью настоящего изобретения является получение производного циклопентенона, обладающего физиологическим действием, например, противораковым действием и т.д., и обеспечение способа получения упомянутых соединений и фармацевтических средств, содержащих такие соединения.
Средства для решения проблем
Настоящие изобретатели провели интенсивные исследования для достижения вышеназванных целей и обнаружили, что производное циклопентенона, представленное формулой [II], получают путем взаимодействия 4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-она (далее «циклопентенон»), представленного формулой [III], со спиртом и/или с его реакционноспособным производным, и что производное циклопентенона настоящего изобретения обладает различной сильной физиологической активностью, например, активностью, ингибирующей рост раковых клеток и т.д., на основе проведенных исследований и было создано настоящее изобретение.
Настоящее изобретение можно кратко изложить следующим образом. Первый объект настоящего изобретения относится к производному циклопентенона, представленному следующей формулой (I), или его оптически активному веществу или его соли.
о . 0 - в !
[I] • 0 “ в 2 (В формуле Κ1 и К2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них является алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, алкенильной группой с прямой или раз
ветвленной цепью, ароматической группой, ароматической-алифатической группой или Н, при условии, что вариант, когда Κι = К2 = бензильная группа, Κι = К2 = Н или Κι = бензильная группа и К2 = Н, исключен).
Второй объект настоящего изобретения относится к способу получения производного циклопентенона, представленного формулой [II], о (А' ™ и------1— 0_ р отличающемуся тем, что 4,5-дигидрокси-2циклопентен-1 -он, представленный следующей формулой [III],
и/или его оптически активное производное взаимодействуют(ет), либо одновременно либо последовательно, со спиртом и/или его реакционно способным производным, соответствующим К3 и К4 производного циклопентенона, представленного формулой [II].
В формуле Κ3 и Κ4 являются одинаковыми или различными, и каждый из них является алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью, ароматической группой, ароматической-алифатической группой или Н, при условии, что случай, когда Κ3=Κ4=Η, исключен.
Третьим объектом настоящего изобретения является фармацевтическое средство, которое характеризуется тем, что оно содержит в качестве активного компонента соединение, выбранное из производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, являющихся первым объектом настоящего изобретения.
Четвертым объектом настоящего изобретения является фармацевтическое средство, которое характеризуется тем, что оно содержит в качестве активного компонента соединение, выбранное из производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, полученное способом, являющимся вторым объектом настоящего изобретения.
В предпочтительном варианте третьего и четвертого объектов настоящего изобретения, упомянутое фармацевтическое средство представляет собой противораковое средство, индуктор апоптоза, или антибактериальное средство.
Краткое описание рисунков
Фиг. 1 показывает спектр 1Н-ЯМР 4бензилциклопентенонового эфира;
фиг. 2 - спектр 1Н-ЯМР 5-бензилциклопентенонового эфира;
фиг. 3 - спектр 1Н-ЯМР 4,5-дибензилциклопентенонового эфира;
фиг. 4 - спектр 'Η-ЯМР 4-трет-бутилциклопентенонового эфира;
фиг. 5 - спектр ' Η-ЯМР 5-трет-бутилциклопентенонового эфира;
фиг. 6 - спектр 'Η-ЯМР 4,5-ди-трет-бутилциклопентенонового эфира;
фиг. 7 - СЭ (круговой дихроизм) пдиметиламинобензоильного производного (-)циклопентенона и стереоструктуру (-)циклопентенона;
фиг. 8 - круговой дихроизм пдиметиламинобензоильного производного (+)циклопентенона и стереоструктуру (+)циклопентенона;
фиг. 9 - взаимосвязь между количеством 4трет-бутилциклопентенонового эфира или 4,5ди-трет-бутилциклопентенонового эфира и степенью увеличения отека стопы.
Варианты исполнения изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.
Применяемый в настоящем изобретении циклопентенон, представленный формулой (III), охватывает оба изомера, у которых конфигурации гидроксильных групп в 4- и 5-положениях представляют собой цис- и транс-конфигурации. В настоящем изобретении может быть использован любой из цис-циклопентенона, трансциклопентенона и смеси цис- и транс-циклопентенона. Можно также применять их оптически активные вещества.
Цис-циклопентенон может быть получен химическим синтезом [Некейса СЫт1са Ас!а, Уо1ите 55, радек 2838-2844 (1972)]. Трансциклопентенон может быть получен или путем химического синтеза [СагЬоНубга!е Век., уо1ите 247, радек 217-222 (1993)] или нагреванием уроновой кислоты, например, глюкуроновой кислоты, производного уроновой кислоты, например, глюкуронолактона и т.д. (смотри РСТ/1Р
97/03052). В настоящем изобретении можно также применять такой нагретый продукт или частично очищенный продукт, или очищенный продукт.
Так например, когда в качестве уроновой кислоты применяют Ό-глюкуроновую кислоту и ее 1% раствор нагревают в течение четырех часов при 121°С, в термообработанном веществе получается циклопентенон. Находящийся в термообработанном веществе циклопентенон экстрагируют растворителем и экстракт концентрируют. Затем концентрированный экстракт разделяют посредством колоночной хроматографии на силикагеле, концентрируют фракцию элюированного циклопентенона, экстрагируют циклопентенон из концентрата хлороформом, и экстракт концентрата подвергают колоночной хроматографии с нормальной фазой, после чего выделяют находящийся в термообработанном веществе циклопентенон.
Физические свойства циклопентенона представлены ниже. В данном случае масс спектрометрический анализ циклопентенона проводили с применением масс-спектрометра ΌΧ302 (изготовленного фирмой Νίρροπ ИепкЫ). Кроме того, с помощью прибора 1ΝΜ-Α-500 (изготовленного фирмой Νίρροπ Эепк1п) проводили измерение ЯМР с применением в качестве растворителя тяжелого хлороформа. Постоянную оптического вращения измеряли посредством поляриметра ΌΙΡ-370 (изготовленного фирмой Νίρροπ Випко); ультрафиолетовый спектр поглощения измеряли посредством спектрофотометра ИУ-2500 (изготовленного ЗЫтабхи); и инфракрасный спектр поглощения (ИК) измеряли посредством инфракрасного спектрофотометра (изготовленного ЗЫтабхи). М8 т/ζ 115 [М+Н]+ 1Н ЯМР (СИС13): δ 4,20 (1Н, д, 1=2,4 Гц, 5Н), 4,83 (1Н, м, 4-Н), 6,30 (1Н, дд, 1=1,2, 6,1 Гц, 2-Н), 7,48 (1Н, дд, 1=2,1, 6,1 Гц, 3-Н).
В данном случае, значение химического сдвига 1Н-ЯМР представлено на основе того, что значение химического сдвига СНС13 составлило 7,26 час. на млн (ρριη).
Оптическое вращение: [а]с 20 0° (с 1,3, вода)
УФ: λ^χ 215 нм (вода)
ИК (метод КВг): поглощения были отмечены при 3400, 1715, 1630, 1115, 1060, 1025 см-1.
Когда выделенный циклопентенон подвергают оптическому разделению, получают (-)4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-он и (+)-4,5дигидрокси-2-циклопентен-1 -он. Совершенно ясно, что циклопентенон, полученный методом синтеза, может быть также подвергнут оптическому разделению.
Например, циклопентенон растворяют в этаноле. Затем к этанольному раствору для получения раствора циклопентенона добавляют гексан/этанол (94/6). Циклопентенон может быть оптически разделен, когда эту пробу раствора подвергают НРЬС (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с применением, например, СЫга1 Раск А8 (изготовитель Иа1се1 СНеш1са1 1пбик1пек) при таком условии, что температура колонки составляет 40°С и подвижной фазой является гексан/этанол (94/6).
Оптическое вращение оптически разделенного (-)-транс-4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1-она (далее обозначен как (-)-циклопентенон) является следующим: |α|υ 20 -105° (с 0,30, этанол), тогда как оптическое вращение оптически разделенного (+)-транс-4,5-дигидрокси-2циклопентен-1-она (далее (+)-циклопентенон) является следующим [а]с 20 +104° (с 0,53, этанол). В данном случае, оптическое вращение измеряли вышеупомянутым поляриметром типа И1Р-370 (изготовленным фирмой Ш^оп Випко).
После этого, каждый из (-)циклопентенона и (+)-циклопентенона подвергали структурному анализу посредством анали за и ядерного магнитного резонанса (ЯМР), измерению ультрафиолетового спектра поглощения и измерению инфракрасного спектра поглощения посредством вышеупомянутых методов. В результате оба оптически активных вещества показали такой же результат, какой показал циклопентенон перед оптическим разделением.
Каждый из оптически разделенных (-)циклопентенона и (+)-циклопентенона превращали в производное η-диметиламинобензоила, с применением дисперсиметра типа 1-720 для измерения кругового дихроизма (изготовленного фирмой Νίρροπ Випко) измерили спектр кругового дихроизма (СЭ) и к полученному результату для определения конфигурации применили правило хиральности дибензоата [I. Ат. Сйет. 8ос., Vο1ите 91, радез 3989-3991 (1969)].
СЭ (круговой дихроизм) η-диметиламинобензоильного производного (-)-циклопентанона и стереоструктура (-)-циклопентенона показаны на фиг. 7. На фигуре на оси ординат показан молярный круговой дихроизм, тогда как на оси абсцисс показана длина волны (нм). В данном случае вышеприведенная стереоструктура представлена ниже в виде формулы [IV]:
<
\\ [IV]
Л_/ 4К 3 :^он
СО (круговой дихроизм) η-диметиламинобензоильного производного (+)-циклопентанона и стереоструктура (+)-циклопентенона показаны на фиг. 8. На фигуре на оси ординат показан молярный круговой дихроизм, тогда как на оси абсцисс показана длина волны (нм). В данном случае вышеприведенная стереоструктура представлена ниже в виде формулы [V]:
Как показано на фиг. 7 и 8 и как следует из формулы [IV] и формулы [V] (-)-циклопентенон представляет собой (-)-(4К,58)-транс-4,5дигидрокси-2-циклопентен-1-он, тогда как (+)циклопентенон представляет собой (+)-(4 8,5К)транс-4,5-дигидрокси-2-циклопентен-1 -он.
Вышеупомянутые циклопентеноны или их оптически активные вещества могут быть получены посредством любого способа, т.е. они могут быть получены посредством способа, раскрытого в этом описании, или посредством другого химического синтеза; в настоящем изобретении могут быть использованы транс- и цисциклопентенон, их смесь или их оптически активные вещества.
Когда циклопентенон и/или его оптически активное вещество подвергают взаимодействию, или одновременно или последовательно, со спиртом и/или его реакционноспособным производным, имеющим алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, ароматическую группу или ароматическуюалифатическую группу, в реакционном растворе получается производное циклопентенона настоящего изобретения, представленное формулой [II], или его оптически активное вещество.
В качестве спирта, имеющего алкильную группу, может быть использован спирт, имеющий алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, и длина алкильной цепи может быть подходяще выбрана в соответствии с биологической активностью, растворимостью и т.д. производного циклопентенона.
Примерами подходящих спиртов, имеющих алкильную группу с прямой цепью, являются метанол, этанол, пропанол, бутанол, пентанол, гептанол, гексанол, октанол, нонанол, деканол, лауриловый спирт, миристиловый спирт, пальмитиловый спирт и стеариловый спирт.
Примерами подходящих спиртов, имеющих алкильную группу с разветвленной цепью, являются изобутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, изоамиловый спирт и трет-амиловый спирт.
Что касается спирта, имеющего алкенильную группу, то может быть использован спирт, имеющий алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, и длина цепи, степень ненасыщенности и положение ненасыщенной связи алкенильной группы могут быть подходяще выбраны в соответствии с биологической активностью, растворимостью и т.д. производного циклопентенона.
Примерами подходящих спиртов, имеющих алкенильную группу с прямой цепью, являются виниловый спирт, кротоновый спирт и 3-гексен-1 -ол.
Примерами подходящих спиртов, имеющих алкенильную группу с разветвленной цепью, являются гераниол, фарнезол, геранилгераниол, ретинол, линалоол, неролидол и нерол.
Примерами подходящих спиртов, имеющих ароматическую группу, являются фенол, крезол, нитрофенол, хлорфенол, бромфенол, катехол, резорцин, гидрохинон и нафтол, и спирт, имеющий соответствующую ароматическую группу, может быть выбран в соответствии с биологической активностью, растворимостью и т.д. получаемого производного циклопентенона.
Примерами подходящего спирта, имеющего ароматическую-алифатическую группу, являются бензиловый спирт, фенетиловый спирт, фенациловый спирт, стиролгликоль и фенилпропанол, и спирт, имеющий соответствующую аралкильную группу, может быть выбран в соответствии с биологической активностью, растворимостью и т.д. получаемого производного циклопентенона.
Примерами реакционноспособного производного спирта, применяемого в настоящем изобретении, являются галоидалкилы, галоидарилы, кислые эфиры, диазосоединения, соли и алкены, которые представляют собой дегидратированные продукты спирта, и в зависимости от цели может быть получено подлежащее применению реакционноспособное производное спирта.
Реакцию спирта и/или его реакционноспособного производного с циклопентеноном можно осуществить таким образом, чтобы получить К-; и к производного циклопентенона, представленного формулой (II), одинаковыми, оставить один из Я3 и В4 непрореагировавшим водородом, или получить В3 и В4 различными. Таким образом, две гидроксильные группы циклопентенона могут быть подвергнуты одновременному взаимодействию; одна из них может быть подвергнута реакции; спирт, в котором В3 и В4 являются различными, и/или его реакционноспособное производное могут быть подвергнуты одновременному взаимодействию с циклопентеноном; или спирт, в котором В3 и В4 являются различными, и/или его реакционноспособное производное может быть подвергнуто последовательному взаимодействию с циклопентеноном. Можно эффективно получить производное циклопентенона, где спирт, в котором В3 и В4 являются различными, или производное циклопентенона, в котором одна из групп В3 и В4 этерифицирована, когда одна из гидроксильных групп циклопентенона защищена.
В данном случае, в производном циклопентенона, представленном формулой (I) предложенным настоящим изобретением, В! и В2 в указанном производном циклопентенона могут быть одинаковыми, один из В! и В2 в нем может быть непрореагировавшим водородом, или В£ и В2 могут быть также различными.
Производное циклопентенона или его оптически активное вещество, которое получают посредством реакции циклопентенона или его оптически активного вещества со спиртом и/или его реакционноспособным производным имеет высокую ингибирующую активность в отношении роста онкогенов и могут быть очищены и выделены из реакционного раствора с использованием указанной активности в качестве показателя. Способы очистки и выделения могут быть известными способами очистки, например, химическими и физическими способами. Таким образом общеизвестные способы, например, гель-фильтрация, фракционирование с применением разделяющей по молекулярному весу мембраны, экстракция растворителем, фракционная перегонка и различные хроматографические методы, с применением ионного обмена, нормальной фазы, обращенной фазы и т.д., объединяются, посредством чего можно очистить и выделить производное циклопентенона или его оптически активное вещество.
Так, например, циклопентенон или его оптически активное вещество и трихлорацетимидат бензилового спирта или трет-бутилового спирта растворяют в потоке аргона и добавляют к смеси раствор комплекса трифторид борадиэтиловый эфир и подвергают взаимодействию с получением производного циклопентенона настоящего изобретения.
Когда циклопентенон или его оптически активное вещество растворяют в тетрагидрофуране и затем к нему добавляют галоидалкил и гидрид натрия и подвергают взаимодействию, получают производное циклопентенона настоящего изобретения.
Когда циклопентенон или его оптически активное вещество растворяют в диоксане и затем к нему добавляют гидроксид калия и диметилсульфат и подвергают взаимодействию, образуется производное циклопентенона настоящего изобретения.
Когда циклопентенон или его оптически активное вещество растворяют в дихлорметане и затем добавляют диизопропилэтиламин и тетрафторборат триэтилоксония и подвергают взаимодействию, получают производное циклопентенона настоящего изобретения.
Кроме того, производное циклопентенона настоящего изобретения получают, когда циклопентенон или его оптически активное вещество растворяют в дихлорметане и затем к нему добавляют трифторметансульфоновую кислоту и алкен и подвергают взаимодействию.
Производное циклопентенона настоящего изобретения, которое получается как таковое, в случае необходимости, может быть очищено и выделено известными способами, например, экстракцией растворителем, колоночной хроматографией и тонкослойной хроматографией.
Разделение оптически активных веществ производного циклопентенона, полученного по настоящему изобретению, можно осуществить подвергая рацемическую смесь механическому разделению, предпочтительной кристаллизации, разделению посредством кристаллизации в виде диастереомерных солей или в виде соединений включения, динамическому разделению с применением ферментов или микроорганизмов, разделению посредством хроматографии и т.д.
В случае разделения посредством хроматографии могут быть применены газовая хроматография, жидкостная хроматография, тонкослойная хроматография и т.д., также может быть применена хиральная стационарная фаза, которая является подходящей для каждого из указанных методов.
При оптическом разделении посредством жидкостной хроматографии может быть применен метод, использующий хиральную стационарную фазу, метод, использующий хиральный элюат, разделение в виде диастереомеров и т.д.
В качестве хиральной стационарной фазы могут быть использованы стационарная фаза типа амида, стационарная фаза типа мочевины, стационарная фаза лигандобменного типа, стационарная фаза на основе производного полисахарида-полисахарида, протеиновая стационарная фаза, стационарная фаза на основе полиметакрилата, стационарная фаза на основе полиметакриламида и т.д.
Что касается элюирующей жидкости, то принимая во внимание сочетание с вышеупомянутой стационарной фазой могут быть подходяще использованы элюирующие жидкости типа гексана, спирта, воды (буфера) и т.д.
Что касается соли соединения настоящего изобретения или его оптически активного вещества, то примерами таких солей могут служить соли, которые являются приемлемыми в качестве фармацевтических средств, и они могут быть получены путем превращения посредством известных способов.
Производное циклопентенона настоящего изобретения, представленное формулой (I) или (II) (далее обозначенное «производное циклопентенона настоящего изобретения»), его оптически активное вещество или его соль обладают физиологической активностью, например, противораковой активностью, активностью ингибирования роста раковых клеток, апоптозиндуцирующей активностью, активностью ингибирования топоизомеразы II, активностью, индуцирующей дифференциацию раковых клеток, антиревматической активностью, активностью ингибирования хронического суставного ревматизма, активностью идуцирования продуцирование Рак-антигена, антибактериальной активностью, антивирусной активностью, активностью улучшения функции печени, активностью индуцирования белков теплового тока, активностью, нормализующей компоненты крови, активностью, повышающей противоопухолевый иммунитет, противовоспалительной активностью, ингибирующей активностью экспрессии фактора некроза опухоли, ингибирующей активностью в отношении продуцирования оксида азота, иммуномодулирующей активностью, например, ингибирующей активностью в отношении гиперчувствительности замедленного типа, ингибирующей активностью в отношении трансформации лимфоцитов, ингибирующей активностью в отношении реакции смешанных лимфоцитов, ингибирующей активностью в отношении продуцирования ЦЕ и ингибирующей активностью в отношении отека, индуцированного карагиноном, и вследствие таких активностей, фармацевтическое средство, содержащее в качестве активного компонента, по меньшей мере, одно соединение, которое выбирают из производного циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активного вещества или его соли, является пригодным в качестве лекарственного средства, действующего на биоиммунитетную функцию, например, фармацевтического препарата, действующего на функцию продуцирования антител, противовоспалительного средства, противоревматического средства, индуцирующего интерферон, в качестве лекарственного средства, оказывающего действие на обмен сахаридов, например, лекарственного средства для лечения сахарного диабета, и в качестве лекарственного средства, действующего на патогенные организмы, например, в качестве антибактериального средства и антивирусного средства. Соответственно фармацевтическое средство, полученное настоящим изобретением, является полностью пригодным в качестве лекарственного средства для заболеваний, которые показывают чувствительность к соединению настоящего изобретения, его оптически активному веществу или его соли, т.е. в качестве лекарственного средства для терапии или профилактики, например, рака, вирусных заболеваний, ревматизма, сахарного диабета, аллергии, аутоаллергических болезней, воспалений и т.д.
Производное циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активное вещество или его соль обладают подавляющим действием роста клеток, действием на опухолевые клетки, например, клетки промиелоцитарного лейкоза человека НЬ-60, клетки острого лимфобластного лейкоза человека МОЬТ-3, легочные раковые клетки А-549, легочные раковые клетки VI38УА13, трансформированные 8У-40, гепатомные клетки Нер С2, раковые клетки толстой кишки НСТ 116, раковые клетки толстой кишки человека δν 480, раковые клетки толстой кишки человека νί Όγ, раковые клетки желудка АО8 и клетки миеломы.
Противораковое средство может быть получено, когда, по меньшей мере, одно из соединений, выбранное из производного циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активного вещества или его соли, используют в качестве активного компонента и смешивают с известными фармацевтическими носителями для получения фармацевтического препарата. Механизм противораковой активности производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, полученных настоящим изобретением, совсем не ограничивает объем настоящего изобретения, например, апоптоз-индуцирующее действие и активность ингибирования топоизомеразы на раковые клетки также охвачены противораковой активностью соединений настоящего изобретения.
Обычно, соединение, выбранное из производного циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активного вещества или его соли, смешивают с фармацевтически приемлемым жидким или твердым носителем и, если необходимо, добавляются растворитель, диспергатор, эмульгатор, буфер, стабилизатор, наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель, смазка и т.д., для получения противоракового средства, которое может быть в твердом виде, например в виде таблеток, гранул, разбавленных порошков, порошков, капсул и т.д., или в виде жидкости, например растворов, суспензий, эмульсий и т.д. Кроме того, противораковое средство может быть в виде сухого препарата, который может быть превращен перед применением в жидкость добавлением соответствующего носителя.
Фармацевтический носитель может быть выбран в зависимости от вышеупомянутого способа введения и от формы препарата. В случае препаратов для перорального приема могут быть использованы крахмал, лактоза, сахар, маннит, карбоксиметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, неорганические соли и т.д. При производстве препаратов для перорального приема с ними могут быть дополнительно смешаны связующие, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, смазки, активаторы текучести, корректоры вкуса, красители, ароматизирующие добавки и т.д.
С другой стороны, в случае препаратов для парентерального приема они могут быть получены посредством общепринятых способов, в которых соединение, выбранное из производного циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активного вещества или его соли, которое является эффективным компонентом настоящего изобретения, растворяют или суспендируют в разбавителе, таком как дистиллированная вода для инъекций, физиологический раствор, водный раствор глюкозы, растительное масло для инъекций, кунжутное масло, арахисовое масло, соевое масло, кукурузное масло, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и затем, в случае необходимости, добавляют бактерициды, стабилизаторы, изотонические агенты, анальгетики и т. д.
Противораковое средство настоящего изобретения вводят соответствующим способом, зависящим от формы препарата. На способ введения препарата нет конкретных ограничений, и препарат можно вводить перорально, наружно и в виде инъекций. Препараты для инъекций вводят, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно и т.д., тогда как препараты для наружного применения включают суппозитории и т. д.
Доза противоракового средства определяется формой препарата, способом введения, целью применения и возрастом, массой тела, состоянием больного, подвергаемого лечению, и не является постоянной, но обычно количество производного циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активного вещества или его соли, содержащееся в препарате, составляет от 0,1 мкг до 200 мг/кг в день (для взрослых людей). Конечно, доза может изменяться в зависимости от различных обстоятельств, и, следовательно, в некоторых случаях доза менее чем вышеприведенная, может быть достаточной, тогда как в других случаях может быть необходимой доза более вышеприведенной. Фармацевтическое средство настоящего изобретения можно вводить непосредственно перорально и, кроме того, его можно добавлять в любую пищу и напитки, так что средство может быть введено общепринятым путем.
Производное циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активное вещество или его соль обладают апоптоз-индуцирующим действием, когда средство, индуцирующее апоптоз, может быть превращено в фармацевтические препараты также как противораковое средство, то апоптоз-индуцирующее средство, содержащее в качестве эффективного компонента, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из производного циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активного вещества или его соли, может быть получено и может быть введено таким же способом, как и противораковое средство.
Доза апоптоз-индуцирующих средств устанавливается без особенностей, но она может быть соответственно определена в зависимости от лекарственной формы, способа введения, цели применения и возраста, массы тела, состояния и т. д. больного, которому назначено такое средство. Однако обычно количество соединения, выбранного из производного циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активного вещества или его соли, содержащееся в препарате для взрослых составляет 0,1 мкг - 100 мг/кг в день. В сущности, доза может изменяться в зависимости от различных факторов, и, следовательно, в некоторых случаях доза менее вышеупомянутой может быть достаточной, тогда как в других случаях доза более вышеупомянутой может быть необходимой. Средство настоящего изобретения может быть введено перорально как таковое и, кроме того, средство можно вводить ежедневно после добавления в обычную пищу и/или в напитки также.
В отличие от некроза, который является патогенным отмиранием клеток, апоптоз представляет собой отмирание, которое начально запрограммировано в гене самой клетки. Так, ген, который программирует апоптоз, активируется определенными экво- и эндогенными факторами, вследствие этого упомянутым геном вызывается запрограммированное им отмирание клеток, или, в некоторых случаях, активируются существующие в клетках белки, программирующие гибель клетки. Затем сама клетка разлагается и погибает за счет запрограммированной белком гибели. Вызывающее апоптоз средство настоящего изобретения является полностью пригодным, так как оно способно индуцировать в желательных тканях и клетках апоптоз и исключить ненужные клетки или опасные клетки из находящегося в естественном состоянии живого организма.
Индуцирующее апоптоз средство настоящего изобретения является эффективным, при удалении, например, инфицированных вирусом клеток, раковых клеток и аутореакционных лимфоцитов у пациентов, страдающих аутоиммунными заболеваниями, и в результате экспрессии апоптоза в желательных тканях или клетках стало возможным устранение ненужных или опасных клеток из живого организма, находящегося в естественном состоянии. Примеры заболеваний, для которых индуцирующее апоптоз средство настоящего изобретения является эффективным, включают системную красную волчанку, гломерулярный нефрит, рассеянный склероз, коллагеноз и другие аутоиммунные заболевания, а также ревматизм.
Апоптоз-индуцирующее средство настоящего изобретения может быть использовано в способе индуцирования апоптоза. Так, когда в качестве эффективного компонента применяют производное циклопентенона, его оптически активное вещество или его соль, существует возможность индуцировать апоптоз и такой способ является пригодным, например, для установления механизма индуцирования апоптоза и для отбора апоптоз-индуцирующих средств и ингибиторов индуцирования апоптоза.
Модель отека, индуцированного карагеинаном, является реакцией, в которой карагеинан, который представляет собой воспалительный индуктор, вводят подкожно в лапу животного для индуцирования воспалительных клеток, например, макрофага и нейтрофилов, посредством чего повышается проницаемость кровеносных сосудов за счет воспалительных факторов, продуцирующихся из этих клеток, индуцируя отек. Ингибирующее действие вышеупомянутого иммуномодулятора в отношении отека является пригодным для терапии или профилактики заболеваний, требующих контроля за повышением проницаемости кровеносных сосудов, например, хронического суставного ревматизма. Производное циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активное вещество или его соль обладают подавляющим действием в отношении отека, вызванного карагеинаном, и фармацевтические средства, которые содержат в качестве активного компонента, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из этих соединений, являются пригодными в качестве противовоспалительных и в качестве противоревматических средств, которые являются пригодными для терапии или профилактики воспалительных заболеваний, требующих контроля увеличения проницаемости кровеносных сосудов, например, ревматоидного артрита.
Настоящее изобретение предлагает, кроме того, ингибитор топоизомеразы, содержащий в качестве активного компонента, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из производ ного циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активных веществ или его солей, а также способ ингибирования топоизомеразы, в котором в качестве активного компонента применяют одно соединение, выбранное из указанных соединений. Такой ингибитор топоизомеразы является пригодным в качестве противоракового средства, тогда как способ ингибирования топоизомеразы является пригодным при биохимических исследованиях и при отборе противораковых средств.
Настоящее изобретение, кроме того, предлагает фармацевтические средства, оказывающие действие на биоиммунитетный механизм, например, препараты, оказывающие действие на механизм продуцирования антител, противовоспалительные средства, противоаллергические средства, противоревматические средства, средства индукции интерферона и т.д., фармацевтические средства, оказывающие действие на метаболизм сахаридов, например, фармацевтические средства для лечения сахарного диабета, фармацевтические средства, оказывающие действие на патогенные организмы, например, противомикробные средства, антивирусные средства и т. д., и ингибиторы топоизомеразы и подобные средства, содержащие в качестве активного компонента, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из производных циклопентенона настоящего изобретения, их оптически активных веществ или их солей, причем упомянутые фармацевтические средства могут быть превращены в фармацевтические препараты теми же самыми способами, как и в случае противораковых средств и могут быть введены тем же самым способом и в таких же дозах, как и противораковые средства.
Производное циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активное вещество или его соль могут быть эффективно получены из циклопентенона и любого из предпочтительных спиртов или их реакционноспособных производных, и настоящее изобретение предлагает производное циклопентенона, представленное формулой (II), его оптически активное вещество или его соль.
На способ производства пищевых продуктов и напитков, содержащих производное циклопентенона, его оптически активное вещество или его соль, полученные способом настоящего изобретения, не накладывается конкретных ограничений, и могут быть применены обычные способы кулинарной обработки продуктов, используемые для производства пищевых продуктов и напитков, при условии, что в образованном пищевом продукте или напитке будет содержаться эффективное количество производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли.
Производное циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активное вещество или его соль при введении его дозы, которая является эффективной для достижения физиологической активности, не проявляет токсичность. Так, например, в случае однократного перорального введения 300 мг/кг 4-третбутилциклопентенонового эфира, его оптически активного вещества или его соли или 4,5-дитретбутилциклопентенонового эфира, его оптически активного вещества или его соли гибели у мышей не наблюдалось.
Суммируя вышеизложенное, производное циклопентенона настоящего изобретения, его оптически активное вещество или его соль, могут быть легко получены и, благодаря их различным физиологическим функциям, эти соединения являются полностью пригодными в широкой области фармацевтических средств, пищевых продуктов и т.д.
Примеры
Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано следующими примерами, хотя настоящее изобретение никоим образом не ограничивается этими примерами. Использованное в примерах обозначение «%» в данном случае означает «% по весу»; ΝΜΡ - ЯМР, к - синглет, т - мультиплет, б - дублет, 1 - триплет, бб двойной дуплет.
Пример 1.
(1) Ό-глюкуроновую кислоту (С5269; производимую фирмой 81дта) (10 г) растворили в 1 л воды, нагрели в течение 4-х часов при 121°С и концентрировали в вакууме до получения примерно 10 мл. Ее смешали с 40 мл верхнего слоя смеси, состоящей из бутилацетата, уксусной кислоты и воды, при соотношении компонентов в этой смеси 3:2:2, и центрифугировали и затем образованную надосадочную жидкость концентрировали в вакууме до получения примерно 10 мл.
Вышеупомянутый экстракт помещали на силикагель (В^-3008Р; 2х28 см; производимый фирмой Еир 811ус1а) для проведения колоночной хроматографии и отделяли с применением в качестве элюата верхнего слоя смеси бутилацетата, уксусной кислоты и воды при соотношении компонентов в этой смеси 3:2:2, при скорости потока примерно 5 мл/мин, при давлении 0,2 кг/см2 с применением компрессора. Для получения объема одной функции 10 мл осуществляли фракционирование и часть каждой фракции подвергали анализу тонкослойной хроматографией, после чего циклопентенон высокой чистоты содержался во фракциях от 61-ой до 80-ой. Эти фракции собрали, концентрировали в вакууме, экстрагировали 40 мл хлороформа и экстракт концентрировали в вакууме, при этом получали 100 мг циклопентенона.
Посредством НРЬС (высокоэффективной жидкостной хроматографии) с нормальной фазой с использованием колонки Ра1раск типа 8, (изготовленную Токага δΐιιιζο). отделяли фракцию и с помощью ультрафиолетового поглоще ния 215 нм осуществляли обнаружение, степень чистоты составила 98%.
Вышеуказанный циклопентенон (113,9 мг) растворили в 2,85 мл этанола. К раствору этанола добавили 3,85 мл гексана/этанола (94/6) с получением раствора циклопентенона (17 мг/мл). Для получения пробы раствора для оптического разделения НРЬС, раствор циклопентенона фильтровали через фильтр 0,5 рм.
Эту пробу раствора использовали для оптического разделения НРЬС, каждую из фракций (-)-циклопентенона в более раннем пике и (+)-циклопентенона в более позднем пике и выпаривали досуха в вакууме, при этом получили 43,2 мг (-)-циклопентенона и 43,0 мг (+)циклопентенона.
Условия для оптического разделения НРЬС
Колонки: СЫта1 Раск А8 (производимые Эа1се1) 2,0х25,0 см.
Температура колонки: 40°С.
Подвижная фаза: гексан/этанол (94/6). Скорость потока: 14,0 мл/мин.
Обнаружение: УФ 210 мн.
Количество загруженной пробы: 150 мкл (2,55 мг).
Каждый из полученных (-)-циклопентенона и (+)-циклопентенона содержал примерно 1% энантиомера и следовательно они снова подвергались оптическому разделению при вышеприведенных условиях. В результате, из 30,0 мг (-)-циклопентенона более раннего пика получили 19,7 мг (-)-циклопентенона, не содержащего энантиомера, тогда как из 37,4 мг (+)циклопентенона более позднего пика получили 27,7 мг (+)-циклопентенона, не содержащего энантиомера. В данном случае, время элюирования при оптическом разделении НРЬС (-)циклопентенона и (+)-циклопентенона составило соответственно 33 мин и 40 мин.
(2) В 2,5 мл дихлорметана (производимого фирмой \Уако Риге Сйетюа1; 135-02441) в потоке аргона растворили циклопентенон (44 мг) и 492 мг бензил-2,2,2-трихлорацетамидата (производимого фирмой А1бпс11; 14033-3). К этой смеси при перемешивании постепенно добавили раствор 28 мкл/мл комплекса трифторид бора/диэтиловый эфир (производимого фирмой \Уако Риге Сйетюа1; 022-08362) в 1 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 ч смесь концентрировали в вакууме, затем подвергали тонкослойной силикагельной хроматографии на силикагеле с применением в качестве проявителя смеси хлороформа и метанола (19:1) для разделения 4бензилциклопентенонового эфира, 5-бензил- циклопентенонового эфира и 4,5-дибензилциклопентенонового эфира. Значение К.£ 4бенилциклопентенонового эфира и 4,5дибензилциклопентенонового эфира составили соответственно 0,3, 0,45 и 0,8. Выходы 4бензилциклопентенонового эфира, 5бензилциклопентенонового эфира и 4,5 дибензилциклопентенонового эфира составили соответственно 3,7, 3,7 и 2,5%.
(3) Структуры 4-бензилциклопентенонового эфира, 5-бензилциклопентенонового эфира и 4,5-дибензилциклопентенонового эфира, полученных в примере 1-(2) подтвердили посредством ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Применяемый для ядерного магнитного резонанса прибор представлял собой систему 1ΝΜ-ΕΧ270ΓΤΝΜΚ. (изготовленную фирмой Νίρροη Όοηδίιί). Представленные значения химического сдвига, определенные посредством 1 Η-ЯМР, основаны на том, что значение химического сдвига для тетраметил-силана равно 0 част. на млн (ррт). Результаты представлены ниже.
4- Бензилциклопентеноновый эфир.
’И-ЯМР: δ 7,47 (1Н, бб, 1=6,0 Гц, 1=1,68), δ 7,36 (5Н, т), δ 6,3 (1Н, бб, 1=6,0 Гц, 1=1,33 Гц), δ 4,88 (1Н, б, 1=11,55), δ 4,75 (1Н, б, 1=11,55), δ 4,55 (1Н, т), 5 4,28 (1Н, т), δ 2,78 (1Н, т).
5- Бензилциклопентеноновый эфир.
’И-ЯМР: δ 7,39 (6Н, т), δ 6,22 (1Н, бб, 1=6,24 Гц, 1=1,32 Гц), δ 5,09 (1Н, б, 1=11,87), δ 4,79 (1Н, т), δ 4,77 (1Н, б, 1=11,87), δ 3,98 (1Н, б, 1=2,97), δ 2,06 (1Н, т)
4,5-дибензилциклопентеноновый эфир.
’И-ЯМР: δ 7,47 (1Н, бб, 1=6,27 Гц, 1=1,98), δ 7,34 (10Н, т), δ 6,29 (1Н, бб, 1=6,10 Гц, 1=1,49 Гц), δ 4,88 (1Н, б, 1=11,85), δ 4,74 (1Н, б, 1=11,85), δ 4,71 (2Н, б, 1=11,55), δ 4,56 (1Н, т), δ 4,33 (1Н, б, 1=2,64).
На фиг. 1-3 показаны данные спектра 'НЯМР этих производных. Таким образом, фиг. 1 показывает спектр ЯМР 4-бензилциклопентенонового эфира, фиг. 2 показывает спектр ЯМР 5бензилциклопентенонового эфира, фиг. 3 показывает спектр ЯМР 4,5-дибензилциклопентенонового эфира. На фиг. 1-3 на оси абсцисс показаны значения химического сдвига (част.на млн. (ррт)) и на оси ординат показана интенсивность сигнала.
(4) В 2,5 мл дихлорметана в потоке аргона растворили циклопентенон (44 мг) и 287 мг трет-бутил-2,2,2-трихлорацетимидата (производимого фирмой А1бпе11: 36, 478-9). К этой смеси при перемешивании постепенно добавили 1 мл раствора 28 мкл/мл комплекса трифторида бора/диэтиловый эфир в дихлорметане. Смесь перемешали при комнатной температуре в течение 8 ч, концентрировали в вакууме и для разделения 4-трет-бутилциклопентенонового эфира, 5трет-бутилциклопентенонового эфира и 4,5-дитрет-бутилциклопентенонового эфира подвергли тонкослойной хроматографии на силикагеле тем же самым способом, который описан в примере 1-(2). Значения Рг 4-третбутилциклопентенонового эфира, 5-третбутилциклопентенонового эфира и 4,5-ди-третбутилциклопентенонового эфира составили соответственно 0,35, 0,27 и 0,73. Выходы 4-трет бутилциклопентенонового эфира, 5-третбутилциклопентенонового эфира и 4,5-ди-третбутилциклопентенонового эфира составили соответственно 9,2%, 1,9% и 11%.
(5) Структуры 4-трет-бутилциклопентенонового эфира, 5-трет-бутилциклопенте- нонового эфира и 4,5-ди-трет-бутилциклопентенонового эфира, полученных в примере 1 -(4), подтвердили посредством ЯМР тем же самым способом, который представлен в примере 1-(3). Результаты представлены ниже.
4- трет-Бутилциклопентеноновый эфир.
!Н-ЯМР: δ 7,34 (1Н, бб, 1=5,94 Гц, 1=0,99), δ 6,25 (1Н, бб, 1=6,10, 1=1,49), δ 4,59 (1Н, т), δ 4,08 (1Н, б, 1=2,31), δ 2,85 (1Н, т), δ 1,33 (9Н,8).
5- трет-Бутилциклопентеноновый эфир.
!Н-ЯМР: δ 7,37 (1Н, бб, 1=6,27 Гц, 1=1,98), δ 6,23 (1Н, бб, 1=6,27, 1=1,32), δ 4,75 (1Н, т), δ 4,04 (1Н, б, 1=2,63), δ 2,23 (1Н, т), δ 1,32 (9Н, 8).
4,5-ди-трет-Бутилциклопентеноновый эфир.
!Н-ЯМР: δ 7,35 (1Н, бб, 1=6,27 Гц, 1=1,65), δ 6,24 (1Н, бб, 1=6,26, 1=0,99), δ 4,62 (1Н, ббб, 1=3,3, 1=1,65, 1=0,99), δ 4,16 (1Н, б, 1=3,31), δ 1,38 (18Н, 8).
На фиг. 4-6 показаны данные спектра 1НЯМР этих производных. Таким образом, фиг. 4 показывает спектр ЯМР 4-трет-бутилциклопентенонового эфира, фиг. 5 показывает спектр ЯМР 5-трет-бутилциклопентенонового эфира и фиг. 6 показывает спектр 4,5-ди-трет-бутилциклопентенонового эфира. На фиг. 4-6 на оси абсцисс показаны значения химического сдвига (част. на млн. (ррт)) и на оси ординат показаны значения интенсивности сигнала.
Пример 2.
(1) 1,22, 2,44, 4,88, 9,77, 19,5, 39,1, 78,1, 156, 313, 625, 1250, 2500, 5000 или 10000 мкг/мл раствора (10 мкл) (в 70% водном растворе этанола) 4-бензилциклопентенонового эфира, 5бензилциклопентенонового эфира или 4,5дибензилциклопентенонового эфира или 70% водный раствор этанола в качестве контроля (10 мкл) добавили в каждую лунку пластины микротитра, содержащей 96 лунок, и затем осушили воздухом. В среде ΒΡΜΙ 1640, содержащей 10% околоплодной сыворотки теленка, суспендировали штамм промиелоцитарных лейкозных клеток НЬ-60 (АТСС ССЬ-240) до степени 1х105 клеток/мл, каждые 100 мкл влили в каждую лунку пластины микротитра и инкубировали в течение 48 ч при температуре 37°С в присутствии 5% СО2. После добавления 10 мкл раствора (5 мг/мл) 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида (ММТ, производимой фирмой 81дта) в водном соляном растворе с фосфатным буфером продолжили инкубацию в течение еще четырех часов и затем под микроскопом наблюдали состояние роста клеток. После этого добавили 100 мкл 2-пропанола, содержащего 0,04 N НС1, затем смесь хорошо пе ремешали и измерили поглощающую способность при 590 нм.
Результаты показали, что в секции, в которую добавили 2,44 мкг/мл 4-бензилциклопентенонового эфира (конечная концентрация: 0,244 мкг/мл; 1,20 мкМ), 19,5 мкг/мл 5бензилциклопентенонового эфира (конечная концентрация: 1,95 мкг/мл; 9,56 мкм) или 156 мкг/мл 4,5-дибензилциклопентенонового эфира (конечная концентрация: 15,6 мкг/мл; 53,1 мкМ), рост клеток был полностью подавлен. Наблюдалось также образование апоптического тела. В данном случае в секциях, в которые добавили более низкие концентрации, чем вышеприведенные, не наблюдалось разницы между ними и контрольной секцией, в которую добавили воду.
(2) Влияние 4-трет-бутилциклопентенонового эфира, 5-трет-бутилциклопентенонового эфира или 4,5-ди-трет-бутилциклопентенонового эфира на рост клеток НЬ-60 определили тем же самым способом, который представлен в примере 2-(1).
Результаты показали, что рост клеток полностью был подавлен в секции, в которую добавили 313 мкг/мл 4-бензилциклопентенонового эфира (конечная концентрация: 31,3 мкг/мл; 180 мкМ), 78,1 мкг/мл 5-бензилциклопентенонового эфира (конечная концентрация: 7,81 мкг/мл; 46 мкМ) или 625 мкг/мл 4,5-ди-бензилциклопентенонового эфира (конечная концентрация: 62,5 мкг/мл; 280 мкМ). Наблюдалось также образование апоптического тела. В данном случае в секциях, в которые добавили более низкие концентрации, чем вышеприведенные, не наблюдалось разницы между ними и контрольной секцией, в которую добавили воду.
Между тем, вышеупомянутые соединения показали активность подавления роста раковых клеток и активность индуцирования апоптоза. Оптически активные вещества этих соединений показали обе активности в такой же степени.
Пример 3.
У фирмы Зеакки-УоЧШопи приобрели крыс Льюиса (мужские особи, возраст - 9 недель, вес тела: примерно 250 г) и получили модели воспалений, например, отека стопы, вызванного карагеинаном (модель ревматоидного артрита), посредством которой оценили испытуемые вещества.
Так, крысам, которые перед началом эксперимента голодали в течение 18 ч, перорально вводили 4-трет-бутилциклопентеноновый эфир или 4,5-ди-трет-бутилциклопентеноновый эфир в различных концентрациях путем растворения в оливковом масле при дозе 1 мг/10 мл/кг или 10 мг/10 мл/кг.
Через 0,5 ч после введения этих испытуемых лекарственных средств для индуцирования отека стопы в правую лапу крысы вводили 100 мкл/крысе 1% суспензии карагеинана (производимого фирмой \Уако) в физиологическом рас творе (производимом О+ика Ркагтасеи11са1). Через три часа после инъекции карагеинана с помощью устройства для измерения объема стопы (изготовленного ЫСО ВА81ЬЕ) измерили объем правой лапы крысы. В данном случае, измеренное значение выразили путем подсчета степени увеличения от объема правой лапы каждой крысы, измеренного до введения карагеинана.
Результат показан на фиг. 9. Таким образом фиг. 9 показывает взаимосвязь между количеством каждого соединения и степенью увеличения отека стопы, на этой фигуре ось ординат показывает степень увеличения (%), тогда как ось абсцисс показывает дозу каждого соединения (мг/кг).
На фиг. 9 А представляет собой группу, которой вводили 4-трет-бутилциклопентеноновый эфир, тогда как В представляет собой группу, которой вводили 4,5-ди-третбутилциклопентеноновый эфир. Каждое из соединений показало подавляющее действие в отношении индуцированного карагеинаном отека. В данном случае * на фиг. 9 означает, что это значительно отличается от контрольной группы при р<0,05.
Другие производные циклопентенона настоящего изобретения, полученные в примере 1, показали также подавляющее действие в отношении отека, индуцированного карагеинаном, как вышеуказанные соединения.
Пример 4.
(1) К смеси, состоящей из 2 мкл топоизомеразы II (производимой ΤοροΟΕΝ, 2 ед./мкл), 2 мкл буфера, с 1 0-кратной разбавленной концентрацией [0,5М Трис-НС1 (рН 8,0), 1,2М КС1, 0,1 М МдС12, 5 мМ аденозинтрифосфата и 5 мМ дитиотреита], 2 мкл 0,1% бычьего сывороточного альбумина (производимого Такага δΐιιιζο). 11 мкл дистиллированной воды и 2 мкл дистиллированной воды (контроль) или 4,5-ди-третбутилциклопентенонового эфира, имеющего различные концентрации после разбавления водой, добавили 1 мкл 0,25 мкг/мкл ДНК рВВ 322 (от фирмы Такага δίπ.ιζο) и подвергли взаимодействию при 37°С. После протекания реакции в течение 30 мин путем добавления 2 мкл водного раствора 1% додецилсульфата натрия, 50% глицерина и 0,02% бромфенола голубого реакцию останавливали.
Вышеуказанный реакционный раствор (20 мкл) наносили на 1% гель агарозы, полученной из агарозы Ь03 (производимой фирмой Такага δΐιιιζο) и ТАЕ буфера [40 мМ трис, 5 мМ ацетат натрия и 1 мМ динатрийэтилендиаминтетраацетата (ΕΌΤΑ); рН доводили до значения рН 7,8 уксусной кислотой] и проводили электрофорез в ТАЕ буфере. После электрофореза гель погрузили в водный раствор 1 мкл/мл этидийбромида и облучили ультрафиолетовым излучением с целью наблюдения электрофореграммы ДНК. В контрольном образце, который представлял со бой водный раствор, тип ДНК полностью изменяли от суперспирального до релаксационного, но, когда активность топоизомеразы II была ингибирована, изменение от суперспирального типа до релаксационного типа было частично или полностью ингибировано.
В результате 4,5-ди-трет-бутилциклопентеноновый эфир показал подавление активности топоизомеразы при концентрации в реакционном растворе не менее 250 мкМ. Таким образом, при концетрации 250 мкМ средний уровень сверхспиральной ДНК, при концентрации 500 мкМ оставалась большая часть сверхспиральной ДНК и при концентрации 1000 мкМ содержание сверхспиральной ДНК вообще не уменьшалось. Оптически активные вещества 4,5-ди-третбутилциклопентенонового эфира и других соединений настоящего изобретения, полученные в примере 1, включая их оптически активные вещества, также показали такую же активность.
Соединения настоящего изобретения как таковые показали подавляющую активность в отношении топоизомеразы II, которая лишь временно выражена в нормальных клетках на стадии деления и которая сильно выражена во время всего клеточного периода в результате малигнизирования клеток.
Пример 5. Препараты для инъекций.
(1) Для получения препарата для инъекций к физиологическому раствору с концентрацией 1% (как перечислено в списке Фармакопеи Японии) добавили 4-бензилциклопентеноновый эфир или 5-бензилциклопентеноновый эфир.
(2) Для получения препарата для инъекций к физиологическому раствору с концентрацией 0,5 и 0,1% соответственно (такой же, как приведен выше) добавили 4-бензилциклопентеноновый или 5-бензилциклопентеноновый эфир и глицирризиновую кислоту.
Пример 6. Таблетки.
(1) Для производства препарата в виде таблеток получили таблетку, содержащую 100 мг 4-бензилциклопентенонового эфира и соответствующее количество микрокристаллической целлюлозы, и покрыли ее сахаром.
(2) Для производства препарата в виде таблеток получили таблетку, содержащую 0,1 мг 5-бензилциклопентенонового эфира, 10 мг дикалийглицирризината и соответствующее количество микрокристаллической целлюлозы, и покрыли сахаром.
Достоинства изобретения
Настоящее изобретение предлагает способ получения производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли, которые проявляют физиологические активности, например, противораковую активность, активность, ингибирующую рост раковых клеток, активность, индуцирующую апоптоз и т.д. Фармацевтическое средство, в котором применяют в качестве эффективного компонента соединение, предложенное настоящим изобрете нием, является полезным фармацевтическим средством, особенно для сохранения гомеостаза живого организма.
Claims (8)
1. Производное циклопентенона, представленное следующей формулой [I], или его оптически активное вещество или его соль где В1 и В2 являются одинаковыми или различными и каждый из них является С1-С18 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, С3-С20 алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью, С6-С10 арильной группой, С7-С9 арилалкильной группой или Н, при условии, что случай, когда К1=В2=бензильная группа, В1=В2=Н или К1=бензильная группа и В2=Н, исключен.
2. Способ получения производного циклопентенона, представленного формулой [II] где К3 и В4 являются одинаковыми или различными, и каждый из них является С1-С18 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, С3-С20 алкенильной группой с прямой или разветвленной цепью, С6-С10 арильной группой, С7-С9 арилалкильной группой или Н, при условии, что случай, когда В3=В4=Н, исключен, отличающийся тем, что 4,5-дигидрокси-2циклопентен-1-он, представленный следующей формулой (III) и/или его оптически активное производное подвергают взаимодействию либо одновременно, либо последовательно, со спиртом и/или его реакционноспособным производным, соответствующим К3 и В4 производного циклопентенона, представленного формулой [II].
3. Фармацевтическое средство, характеризующееся содержанием в качестве эффективного компонента, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из производного циклопентенона, его оптически активного вещества или его соли по п. 1.
4. Фармацевтическое средство по п.3, которое представляет собой противораковое средство.
5. Фармацевтическое средство по п.3, которое представляет собой апоптоз-индуцирующее средство.
6. Фармацевтическое средство, характеризующееся содержанием в качестве эффективного компонента, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из производного циклопен23 тенона, полученного способом по п.2, его оптически активного вещества или его соли.
7. Фармацевтическое средство по п.6, которое представляет собой противораковое средство.
8. Фармацевтическое средство по п.6, которое представляет собой апоптоз-индуцирующее средство.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18720597 | 1997-06-30 | ||
| PCT/JP1998/002516 WO1999000349A1 (en) | 1997-06-30 | 1998-06-05 | Cyclopentenone derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000082A1 EA200000082A1 (ru) | 2000-08-28 |
| EA002354B1 true EA002354B1 (ru) | 2002-04-25 |
Family
ID=16201938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000082A EA002354B1 (ru) | 1997-06-30 | 1998-06-05 | Производные циклопентенона |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6111145A (ru) |
| EP (1) | EP1000923B1 (ru) |
| JP (1) | JP3639601B2 (ru) |
| KR (1) | KR100547582B1 (ru) |
| CN (1) | CN1129569C (ru) |
| AT (1) | ATE255554T1 (ru) |
| AU (1) | AU739505B2 (ru) |
| CA (1) | CA2287282A1 (ru) |
| DE (1) | DE69820267T2 (ru) |
| EA (1) | EA002354B1 (ru) |
| ES (1) | ES2209139T3 (ru) |
| TW (1) | TW555744B (ru) |
| WO (1) | WO1999000349A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050020687A1 (en) * | 1996-01-14 | 2005-01-27 | Consiglio Nazionale Ricerche | Methods of treating inflammatory and viral disorders by administering cyclopentenone compounds |
| IT1289250B1 (it) | 1996-12-13 | 1998-09-29 | Consiglio Nazionale Ricerche | Impiego di 2 ciclopenten 1-one e suoi derivati come inibitori del fattore nf-kb |
| ES2228078T3 (es) * | 1998-08-18 | 2005-04-01 | Takara Bio Inc. | Remedios o preventivos que contienen compuestos de ciclopentenona como ingrediente activo. |
| US6720415B2 (en) | 1998-12-02 | 2004-04-13 | Princeton University | Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis |
| US7326542B2 (en) | 1998-12-02 | 2008-02-05 | Princeton University | Compositions and methods for regulating bacterial pathogenesis |
| JP4171178B2 (ja) * | 1999-02-19 | 2008-10-22 | タカラバイオ株式会社 | 治療剤 |
| AU3665700A (en) * | 1999-03-22 | 2000-10-09 | Charterhouse Therapeutics Ltd. | Chemical compounds and their uses |
| GB9929702D0 (en) * | 1999-12-16 | 2000-02-09 | Charterhouse Therapeutics Ltd | Chemical compounds and their uses |
| US6559176B1 (en) | 2000-05-10 | 2003-05-06 | Princeton University | Compounds and methods for regulating bacterial growth and pathogenesis |
| US20030032625A1 (en) * | 2001-03-29 | 2003-02-13 | Topo Target Aps | Succinimide and maleimide derivatives and their use as topoisomerase II catalytic inhibitors |
| US20080287532A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Joseph Schwarz | Oxacyclopentene-2 derivatives |
| WO2013069630A1 (ja) * | 2011-11-07 | 2013-05-16 | 三菱レイヨン株式会社 | イソブタノールからｔ－ブタノールを製造する方法、イソブタノールからメタクロレイン及びメタクリル酸を製造する方法、並びにそれらの製造装置 |
| CN106966886B (zh) * | 2017-01-24 | 2020-06-16 | 宁波大学 | 一种环戊烯酮类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01233255A (ja) * | 1988-03-11 | 1989-09-19 | Noguchi Kenkyusho | シクロペンテノン誘導体及びその製造法 |
| JPH02247151A (ja) * | 1989-03-17 | 1990-10-02 | Noguchi Kenkyusho | シクロペンテノン誘導体の製法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0106576B1 (en) * | 1982-10-07 | 1988-03-09 | Teijin Limited | Novel 5-membered cyclic compounds, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof |
| JP2608089B2 (ja) * | 1988-03-09 | 1997-05-07 | 帝人株式会社 | ４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン類およびそれを含有する薬剤組成物 |
| AU678389B2 (en) * | 1992-09-10 | 1997-05-29 | Teijin Limited | 4-hydroxy-2-cyclopentenone derivative and carcinostatic and osteogenesis promoter containing the same |
-
1998
- 1998-06-05 ES ES98923158T patent/ES2209139T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-05 AT AT98923158T patent/ATE255554T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-05 WO PCT/JP1998/002516 patent/WO1999000349A1/ja active IP Right Grant
- 1998-06-05 KR KR1019997012409A patent/KR100547582B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-06-05 JP JP50541899A patent/JP3639601B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-05 AU AU75516/98A patent/AU739505B2/en not_active Ceased
- 1998-06-05 CN CN98806456A patent/CN1129569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-05 EA EA200000082A patent/EA002354B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-05 CA CA002287282A patent/CA2287282A1/en not_active Abandoned
- 1998-06-05 DE DE69820267T patent/DE69820267T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-05 EP EP98923158A patent/EP1000923B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-23 TW TW087110072A patent/TW555744B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-15 US US09/419,221 patent/US6111145A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01233255A (ja) * | 1988-03-11 | 1989-09-19 | Noguchi Kenkyusho | シクロペンテノン誘導体及びその製造法 |
| JPH02247151A (ja) * | 1989-03-17 | 1990-10-02 | Noguchi Kenkyusho | シクロペンテノン誘導体の製法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CARL R. JOHNSON et al., "Chemoenzymatic Synthesis of trans-4,5-Dihydroxycyclopent-2-enones: Conversion to D-1-Deoxynojirimycin" Journal of the Chemical Society. Chemical Communications. 1995. No. 11, pages 1139-1140 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010014283A (ko) | 2001-02-26 |
| JP3639601B2 (ja) | 2005-04-20 |
| CN1261342A (zh) | 2000-07-26 |
| CA2287282A1 (en) | 1999-01-07 |
| EP1000923A1 (en) | 2000-05-17 |
| TW555744B (en) | 2003-10-01 |
| US6111145A (en) | 2000-08-29 |
| ATE255554T1 (de) | 2003-12-15 |
| ES2209139T3 (es) | 2004-06-16 |
| AU739505B2 (en) | 2001-10-11 |
| DE69820267T2 (de) | 2004-09-16 |
| AU7551698A (en) | 1999-01-19 |
| EP1000923B1 (en) | 2003-12-03 |
| CN1129569C (zh) | 2003-12-03 |
| DE69820267D1 (de) | 2004-01-15 |
| EA200000082A1 (ru) | 2000-08-28 |
| WO1999000349A1 (en) | 1999-01-07 |
| KR100547582B1 (ko) | 2006-02-01 |
| EP1000923A4 (en) | 2001-02-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA002354B1 (ru) | Производные циклопентенона | |
| CN102397269B (zh) | 查尔酮类化合物在制备抗炎药物中的应用 | |
| KR101446179B1 (ko) | 바우미 상황버섯 유래의 폴리페놀 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
| Gaur et al. | In vitro and in vivo synergistic interaction of substituted chalcone derivatives with norfloxacin against methicillin resistant Staphylococcus aureus | |
| EP1112742B1 (en) | Remedies or preventives containing cyclopentenone compounds as the active ingredient | |
| CN114956974A (zh) | 一类倍半萜聚酮化合物、药物组合物及其用途 | |
| WO2001091763A9 (en) | Extracts from spermatophyte plants with antitumor activity | |
| KR101034624B1 (ko) | 디디에이에이치를 활성화시키는 감초 유래의 칼콘 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 췌장 베타세포 사멸 및 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EA001808B1 (ru) | Производные циклопентенона | |
| US6228892B1 (en) | Antiallergic agents | |
| CN102304158A (zh) | 酰化黄酮苷化合物及其在制备补体抑制剂药物中的应用 | |
| KR20100097517A (ko) | 쑥속（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）식물의 추출물로부터 원심향류분배 크로마토그래피를 이용한 고농도 유파티린(Ｅｕｐａｔｉｌｉｎ) 및 자세오시딘（Ｊａｃｅｏｓｉｄｉｎｅ）을 대량으로 분리 및생산하는 방법 | |
| US6194467B1 (en) | Diabetes remedies | |
| CN110368380B (zh) | 异黄酮类化合物Final-2在制备肺癌细胞葡萄糖转运蛋白表达抑制剂中的应用 | |
| CN106957324B (zh) | 倍半萜螺环内酯类化合物及其制备方法和用途 | |
| KR100923124B1 (ko) | 안트로디아 캄포라타 균사체 유래의 신규한 혼합물 및화합물, 및 그의 용도 | |
| KR20010015872A (ko) | 아폽토시스 유도제 | |
| CN106977560B (zh) | 2S-cardiospermin-5-benzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| EP1106624A1 (en) | 5-membered ring compounds | |
| KR101145237B1 (ko) | 디디에이에이치를 활성화시키는 오수유 유래의 알카로이드 화합물 및 이를 유효성분으로 하는 췌장 베타세포 사멸 및 당뇨병성 신증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN112679443B (zh) | 一种果糖嗪的制备方法及用途 | |
| KR0184756B1 (ko) | 후박잎으로부터 아실-코에이 : 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 활성 저해제의 제조방법 | |
| KR101396387B1 (ko) | 재조합 아밀로수크라제를 이용한 바이칼레인-6-알파-d-글루코사이드의 제조방법, 및 이에 의해 제조된 바이칼레인-6-알파-d-글루코사이드를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN106974921B (zh) | 2R-cardiospermin-5-p-hydroxybenzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| CN115353536A (zh) | 白英中分离的萜类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |