KR100547582B1 - 사이클로펜테논 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 1로 표현된 사이클로펜테논 유도체 또는 이의 광학 활성 물질 또는 염.
화학식 1
(상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이하고 이들 각각은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, 방향족 그룹, 방향족-지방족 그룹 또는 H이며, 단 R1 = R2 = H, 또는 R1 = 벤질 그룹 및 R2 = H인 경우는 제외됨)
사이클로펜테논 유도체, 항암제
Description
본 발명은 항암 작용과 같은 생리 활성을 지닌 약제 분야에 유용한 사이클로펜테논 유도체 및 이러한 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
임상 치료에 사용되어온 약제는 항암제, 항생 물질, 면역상승제, 면역조절제 등과 같은 다수의 제제(알킬화제, 항대사물질 및 식물 알칼로이드)를 포함하지만 이러한 약물 치료가 이미 완전히 확립되어 있다고는 거의 말해질 수 없다.
이들 제제 중, 천연 물질에서 유도된 프로스타글란딘 중 5원 환에 α,β-불포화 카보닐을 지닌 프로스타글란딘 A 및 J가 DNA 합성의 저해로 인해 매우 안전한 항암제로 이용될 가능성을 지닌 것으로 보고되고 있고 이의 각종 유도체가 합성되어져 왔다(일본 공개 특허 공보 Sho-62/96438 참조).
본 발명의 해결 과제
본 발명의 목적은 항암 작용 등과 같은 생리 작용을 지닌 사이클로펜테논 유도체를 개발하고 상기 화합물과 이 화합물을 함유하는 약제의 제조방법을 제공하는데 있다.
과제의 해결 수단
본 발명자는 상기 목적을 달성하기 위해 집중적인 연구를 수행한 결과 화학 식 2로 표현된 사이클로펜테논 유도체가 화학식 3으로 표현된 4,5-디하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온(이하, 단지 "사이클로펜테논"으로 언급함)과 알콜 및/또는 이의 반응성 유도체의 반응에 의해 생성되고 본 발명의 사이클로펜테논 유도체가 암 세포 등에 대해 세포 생장 저해 활성과 같은 각종 강한 생리 활성을 가지고 있음을 밝혀내었으며 이로써 본 발명이 달성되었다.
본 발명은 하기와 같이 요약될 것이다. 따라서, 본 발명의 제 1 측면은 하기 화학식 1로 표현된 사이클로펜테논 유도체 또는 이의 광학 활성 물질 또는 염에 관한 것이다.
(상기 식에서, R1과 R2는 동일하거나 상이하고 이들 각각은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, 방향족 그룹, 방향족-지방족 그룹 또는 H로, 단 R1 = R2 = H, R1 = R2 = 벤질 그룹 또는 R1 = 벤질 그룹이고 R2 = H인 경우는 제외됨.)
본 발명의 제 2 측면은 화학식 2로 표현된 사이클로펜테논 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 여기서 하기 화학식 3으로 표현된 4,5-디하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온 및/또는 이의 광학 활성 유도체를 알콜 및/또는 하기 화학식 2로 표현된 사이클로펜테논 유도체의 R3 및 R4에 상응하는 이의 반응성 유도체와 동시 또는 연 속 반응시킴을 특징으로 한다.
(상기 식에서, R3와 R4는 동일하거나 상이하고 이들 각각은 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, 방향족 그룹, 방향족-지방족 그룹 또는 H로, 단 R3 = R4 = H인 경우는 제외됨.)
본 발명의 제 3 측면은 본 발명의 제 1 측면의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 염 중에서 선택된 화합물을 유효 성분으로 함유함을 특징으로 하는 약제이다.
본 발명의 제 4 측면은 본 발명의 제 2 측면의 방법에 의해 얻어진 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 염 중에서 선택된 화합물을 유효 성분으로 함유함을 특징으로 하는 약제이다.
본 발명의 제 3 및 제 4 측면의 바람직한 양태에서, 약제는 항암제, 아폽토 시스 유도제 또는 항균제이다.
도 1은 4-벤질사이클로펜테논 에테르의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 5-벤질사이클로펜테논 에테르의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 4,5-디벤질사이클로펜테논 에테르의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 5-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 1H-NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 (-)-사이클로펜테논의 p-디메틸아미노벤조일 유도체의 CD 및 (-)-사이클로펜테논의 입체구조를 도시한다.
도 8은 (+)-사이클로펜테논의 p-디메틸아미노벤조일 유도체의 CD 및 (+)-사이클로펜테논의 입체구조를 도시한다.
도 9는 4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르 또는 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 양과 발 부종 증가율의 상관관계를 도시한다.
본 발명은 이하 상세히 설명되어질 것이다.
본 발명에 사용되는 화학식 3으로 표현된 사이클로펜테논은 4- 및 5- 위치에 하이드록실 그룹의 배치가 시스 및 트랜스인 이성체 모두를 포함한다. 본 발명에서, 시스-사이클로펜테논, 트랜스-사이클로펜테논 및 시스-및 트랜스-사이클로펜테논의 혼합물이 사용될 수 있다. 이들의 광학 활성 물질이 사용될 수도 있다.
시스-사이클로펜테논은 화학 합성에 의해 제조될 수 있다[참조문헌: Helvetica Chimica Acta, volume 55, pages 2838-2844(1972)]. 트랜스-사이클로펜테논은 화학 합성[참조문헌: Carbohydrate Res., volume 247, pages 217-222(1993)] 또는 글루쿠론산과 같은 우론산, 글루쿠로노락톤과 같은 우론산 유도체 등을 가열하여 제조될 수 있다(PCT/JP97/03052참조). 본 발명에서는, 이러한 가열 산물 또는 이의 부분 정제 산물 또는 정제 산물이 사용될 수도 있다.
예를 들어, D-글루쿠론산이 우론산으로 사용되고 이의 1% 용액이 121℃에서 4시간 동안 가열될 경우, 사이클로펜테논이 열-처리된 물질에서 생성된다. 이러한 열-처리 물질 중의 사이클로펜테논은 용매로 추출되고 추출물은 농축된다. 다음, 이 농축 추출물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되고, 용출된 사이클로펜테논 분획은 농축되며, 사이클로펜테논은 클로로포름을 이용하여 농축물로부터 추출된 다음 농축물의 추출물은 순상 컬럼 크로마토그래핑되어 열-처리된 물질 중의 사이클로펜테논이 분리된다.
사이클로펜테논의 물리적 성질은 아래에 제공될 것이다. 덧붙여 말하면, 질량 분석계 DX302(Nippon Denshi에서 제조)를 이용하여 사이클로펜테논의 질량 스펙트럼 분석이 수행된다. 추가로, 용매로 중클로로포름(heavy chloroform)을 이용 하는 NMR 측정은 JNM-A 500(Nippon Denshi에서 제조)으로 수행된다. 고유 회전은 DIP-370 편광계(Nippon Bunko)로 측정되고; 자외선 흡수 스펙트럼은 UV-2500 분광광도계(Shimadzu에서 제조)로 측정되며; 적외선 흡수 스펙트럼(IR)은 FTIR-8000 적외선 분광광도계(Shimadzu에서 제조)로 측정된다.
MS m/z 115 [M+H]+
1H-NMR (CDCl3): δ 4.20 (1H, d, J=2.4 Hz, 5-H), 4.83(1H, m, 4-H), 6.30(1H, dd, J=1.2, 6.1 Hz, 2-H), 7.48(1H, dd, J=2.1, 6.1 Hz, 3-H).
덧붙여 말하면, 1H-NMR의 화학 이동값은 CHCl3의 화학 이동값이 7.26 ppm임을 기준으로 한다.
광학 회전: [α]D
20 O°(c 1.3, 물)
UV: λ최대 215 nm (물)
IR(KBr법): 흡수는 3400, 1715, 1630, 1115, 1060, 1025 ㎝-1에서 관찰됨.
분리된 사이클로펜테논이 광학 분할되면, (-)-4,5-디하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온 및 (+)-4,5-디하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온이 얻어진다. 물론 합성법에 의해 얻어진 사이클로펜테논도 또한 광학 분할될 수 있다.
예를 들어, 사이클로펜테논은 에탄올에 용해된다. 이 에탄올 용액에 추가로 헥산/에탄올(94/6)을 첨가하여 사이클로펜테논 용액을 제조한다. 사이클로펜테논 은 예를 들어, 이 샘플 용액이 컬럼 온도가 40℃이고 이동상이 헥산/에탄올(94/6)인 조건하에 Chiral Pack AS(Daicel Chemical Industries에서 제조)를 이용하여 HPLC되는 경우에 광학 분할될 수 있다.
광학 분할된 (-)-트랜스-4,5-디하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온[이하, (-)-사이클로펜테논으로 언급됨]의 광학 회전은 [α]D
20 -105°(c 0.30, 에탄올)인 반면 광학 분할된 (+)-트랜스-4,5-디하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온[이하, (+)-사이클로펜테논으로 언급됨]의 광학 회전은 [α]D
20 + 104°(c 0.53, 에탄올)이다. 덧붙여 말하면, 광학 회전은 앞서-언급된 DIP-370[Nippon Bunko에서 제조]형 편광계로 측정된다.
이 후, (-)-사이클로펜테논과 (+)-사이클로펜테논 각각은 질량 분석 및 핵 자기 공명(NMR)에 의한 구조 분석, UV 흡수 스펙트럼의 측정 및 앞서 이미 언급된 적외선 흡수 스펙트럼이 측정된다. 그 결과, 두개의 광학 활성 물질은 광학 분할 이전에 사이클로펜테논의 것과 동일한 결과를 보여준다.
광학 분할된 (-)-사이클로펜테논과 (+)-사이클로펜테논 각각은 p-디메틸아미노벤조일 유도체로 전환되고, 원형 이색성 스펙트럼(CD)은 J-720형[Nippon Bunko에서 제조]의 원형 이색성 분산계를 사용하여 측정되며 그 결과는 디벤조에이트 편광력 법칙[참조문헌: J.A.Chem.Soc., volume 91, pages 3989-3991(1969)]에 적용되어 구조가 결정된다.
(-)-사이클로펜타논의 p-디메틸아미노벤조일 유도체의 CD 및 (-)-사이클로펜 테논의 입체구조는 도 7에 도시되어있다. 도면에서, 세로축은 몰 원형 이색성을 나타내고 가로축은 파장(nm)을 나타낸다. 덧붙여 말하면, 상기 잎체구조는 하기 화학식 4의 형태를 한다.
(+)-사이클로펜타논의 p-디메틸아미노벤조일 유도체의 CD 및 (+)-사이클로펜테논의 입체구조는 도 8에 도시되어있다. 도면에서, 세로축은 몰 원형 이색성을 나타내고 가로축은 파장(nm)을 나타낸다. 덧붙여 말하면, 상기 입체구조는 하기 화학식 5의 형태를 한다.
도 7, 도 8, 화학식 4 및 화학식 5에서 알 수 있듯이, (-)-사이클로펜테논은 (-)-(4R,5S)-트랜스-4,5-디하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온인 반면 (+)-사이클로펜테논은 (+)-(4S,5R)-트랜스-4,5-디하이드록시-2-사이클로펜텐-1-온이다.
앞서 언급된 사이클로펜테논 또는 이의 광학 활성 물질은 임의 방법에 의해 제조될 수 있는데, 즉 이들은 본 명세서에 기재된 방법에 의하거나 기타 화학 합성 에 의해 제조될 수 있고; 트랜스- 및 시스-사이클로펜테논, 이의 혼합물 또는 이의 광학 활성 물질도 또한 본 발명에 사용될 수 있다.
사이클로펜테논 및/또는 이의 광학 활성 물질이 알콜 및/또는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹, 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹, 방향족 그룹 또는 방향족 지방족 그룹을 지닌 이의 반응성 유도체와 동시 또는 연속 반응할 경우, 화학식 2로 표현된 본 발명의 사이클로펜테논 유도체 또는 이의 광학 활성 물질 유도체가 반응 용액중에 생성된다.
직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 지닌 알콜은 알킬 그룹을 지닌 알콜로 이용될 수 있고 알킬 체인의 길이는 사이클로펜테논 유도체의 생물 활성, 용해도 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
직쇄 알킬 그룹을 지닌 적절한 알콜의 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 팔미틸 알콜 및 스테아릴 알콜이 있다.
측쇄 알킬 그룹을 지닌 적절한 알콜의 예로는 이소부틸 알콜, tert-부틸 알콜, 이소아밀 알콜 및 tert-아밀 알콜이 있다.
알케닐 그룹을 지닌 알콜의 경우, 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹을 지닌 알콜이 사용될 수 있고 체인 길이, 불포화 정도 및 알케닐 그룹의 불포화 결합의 위치는 사이클로펜테논 유도체의 생물 활성, 용해도 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
직쇄 알케닐 그룹을 지닌 적절한 알콜의 예로는 비닐 알콜, 알릴 알콜, 크로톤 알콜 및 3-헥센-1-올이 있다.
측쇄 알케닐 그룹을 지닌 적절한 알콜의 예로는 게라니올, 파르네솔, 게라닐게라니올, 레티놀, 리날롤, 네롤리돌 및 네롤이 있다.
방향족 그룹을 지닌 적절한 알콜의 예로는 페놀, 크레졸, 니트로페놀, 클로로페놀, 브로모페놀, 카테콜, 레솔시놀, 하이드로퀴논 및 나프톨이 있고 적절한 방향족 그룹을 지닌 알콜은 제조될 사이클로펜테논 유도체의 생물 활성, 용해도 등에 의해 선택될 수 있다.
방향족 지방족 그룹을 지닌 적절한 알콜의 예로는 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 펜아크릴 알콜, 스티렌 글리콜 및 펜틸프로판올이 있고 적절한 아랄킬 그룹을 지닌 알콜은 제조될 사이클로펜테논 유도체의 생물 활성, 용해도 등에 따라 선택될 수 있다.
본 발명에 사용되는 알콜의 반응성 유도체의 예로는 알킬 할라이드, 아릴 할라이드, 산 에스테르, 디아조 화합물, 염 및 알콜의 탈수 산물인 알켄이 있고 사용될 알콜의 반응성 유도체는 목적에 따라 제조될 수 있다.
사이클로펜테논과, 알콜 및/또는 이의 반응성 유도체의 반응은 화학식 2로 표현된 사이클로펜테논 유도체의 R3 및 R4가 동일하도록 하거나, R3 및 R4 중 하나가 H와 반응하지 않도록 하거나, R3 및 R4가 상이하도록 수행될 수 있다. 따라서, 사이클로펜테논의 두 하이드록실 그룹은 동시에 반응하도록 제조될 수 있거나; 이들 중 하나가 반응하도록 제조될 수 있거나; R3 및 R4가 상이한 알콜 및/또는 이의 반응성 유도체가 사이클로펜테논과 동시에 반응하도록 제조될 수 있거나; R3 및 R4가 상이한 알콜 및/또는 이의 반응성 유도체가 사이클로펜테논과 연속적으로 반응하도록 제조될 수 있다. 사이클로펜테논의 하이드록실 그룹 중 하나가 보호될 경우, R3 및 R4가 상이한 알콜 또는 R3 및 R4중 하나가 에테르화되는 사이클로펜테논 유도체인 사이클로펜테논 유도체를 효과적으로 제조할 수 있다.
덧붙여 말하면, 본 발명에 제시된 화학식 1로 표현된 사이클로펜테논 유도체에서, 사이클로펜테논 유도체 중 R1과 R2는 동일할 수 있고, R1과 R2 중 하나는 H와 반응하지 않거나, R1과 R2는 또한 상이할 수 있다.
알콜 및/또는 이의 반응성 유도체와, 사이클로펜테논 또는 이의 광학 활성 물질을 반응시켜 생성된 사이클로펜테논 유도체 또는 이의 광학 활성 물질은 종양유전자의 생장에 대한 유력한 저해 활성을 가지고 상기 활성을 지표로 이용하여 반응 용액으로부터 정제 및 분리될 수 있다. 정제 및 분리 수단은 화학적 방법 및 물리적 방법과 같은 공지된 정제 수단이 가능하다. 따라서, 겔 여과, 분자량 분획화 막을 이용한 분획화, 용매를 이용한 추출, 분별 증류 및 이온 교환, 순상, 역상 등을 이용하는 각종 크로마토그래피법과 같은 기존 공지 방법이 함께 사용되어 사이클로펜테논 유도체 또는 이의 광학 활성 물질이 정제 및 분리될 수 있다.
예를 들어, 사이클로펜테논 또는 이의 광학 활성 물질 및 벤질 알콜 또는 tert-부틸 알콜의 트리클로로아세트이미데이트는 아르곤 스트림에 용해된 다음 여기에 붕소 트리플루오라이드-디에틸 에테르 착물 용액이 첨가되어 이와 반응하면서 본 발명의 사이클로펜테논 유도체가 생성된다.
사이클로펜테논 또는 이의 광학 활성 물질은 테트라하이드로퓨란에 용해된 다음 여기에 알킬 할라이드 및 나트륨 하이드라이드가 첨가되어 이와 반응할때 본 발명의 사이클로펜테논 유도체가 생성된다.
사이클로펜테논 또는 이의 광학 활성 물질은 디옥산에 용해된 다음 여기에 칼륨 하이드록사이드 및 디메틸 설페이트가 첨가되어 이와 반응할때 본 발명의 사이클로펜테논 유도체가 생성된다.
사이클로펜테논 또는 이의 광학 활성 물질은 디클로로메탄에 용해된 다음 여기에 디이소프로필 에틸아민 및 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트가 첨가되어 이와 반응할때 본 발명의 사이클로펜테논 유도체가 생성된다.
추가로, 사이클로펜테논 또는 이의 광학 활성 물질은 디클로로메탄에 용해된 다음 여기에 트리플루오로메탄술폰산 및 알켄이 첨가되어 이와 반응할때 본 발명의 사이클로펜테논 유도체가 생성된다.
이렇게 생성된 본 발명의 사이클로펜테논 유도체는 필요하다면 용매를 이용한 추출, 컬럼 크로마토그래피 및 박층 크로마토그래피와 같은 공지 수단에 의해 정제 및 분리될 수 있다.
본 발명에 의해 수득된 사이클로펜테논 유도체의 광학 활성 물질의 분리는 라세미 혼합물을 기계적 분할, 우선 결정화, 부분입체 이성체 염 또는 포접 화합물로서 결정화에 의한 분할, 효소 또는 미생물을 이용한 동역학적 분할, 크로마토그래피에 의한 분할 등을 행하여 수행될 수 있다.
가스 크로마토그래피, 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등은 크로 마토그래피에 의한 분할의 경우에 이용될 수 있고 이들 각각의 경우에 적당한 키랄 고정상이 이용될 수 있다.
키랄 고정상을 이용하는 방법, 키랄 용출물을 이용하는 방법, 부분입체 이성체로서의 분리 등은 액체 크로마토그래피에 의한 광학 분할에 이용될 수 있다.
아미드 타입의 고정상, 우레아 타입의 고정상, 리간드 교환 타입의 고정상, 다당류-다당류 유도체 고정상, 단백질 고정상, 폴리메타크릴레이트 고정상, 폴리메타크릴아미드 고정상 등이 키랄 고정상으로서 이용될 수 있다.
용출 액체의 경우, 헥산 타입, 알콜 타입, 수성(완충제) 타입 등의 고정상은 앞서 언급된 고정상과 함께 고려되어 적당히 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 또는 이의 광학 활성 물질의 경우, 약제로 허용 가능한 염이 전형적이며 이들은 공지된 방법으로 전환시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 또는 2로 표현된 사이클로펜테논 유도체(이하, "본 발명의 사이클로펜테논 유도체"로 언급됨), 이의 광학 활성 물질 또는 염은 항암 활성, 암세포의 생장 저해 활성, 아폽토시스-유도 활성, 토포이소머라제 II 저해 활성, 암세포 분화 유도 활성, 항류마티스 활성, 만성 관절 류마티즘 저해 활성, Fas 항원 생성 유도 활성, 항균 활성, 항바이러스 활성, 간 기능 개선 활성, 열 쇼크 단백질 유도 활성, 혈액 성분의 정상 활성, 암 면역성의 증강 활성, 항-염증 활성, 종양 괴사 인자 발현의 저해 활성, 일산화 질소 생성의 저해 활성, 면역조절 활성, 예를 들면, 지연형 과민성 저해 활성, 림프구 형질전환 저해 활성, 혼합 림프구 반응의 저해 활성, IgE 생성의 저해 활성 및 카라게난 부종의 저해 활성과 같은 생리 활성을 가지고, 이들 활성으로 인해, 유효 성분으로서 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 염 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 함유한 약제는 항체 생성 기능에 작용하는 약제, 항-염증제, 항알레르기제, 항류마티스제 및 인터페론 유도제와 같이 생체방어적 기능에 작용하는 약제, 당뇨병 치료제와 같은 다당류 대사에 작용하는 약제 및 항균제 및 항바이러스제와 같은 병원성 유기체에 작용하는 약제로 유용하다. 따라서, 본 발명에 의해 얻어진 약제는 본 발명의 화합물, 이의 광학 활성 물질 또는 염에 감수성을 보이는 질환에 대한 약제, 즉, 예를 들어, 암, 바이러스 질환, 류마티즘, 당뇨병, 알레르기, 자가면역 질환, 염증 등의 치료 또는 예방을 위한 약제로 매우 유용하다.
본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염은 인간 전골수구성 백혈병 세포 HL-60, 인간 급성 임파아구성 백혈병 세포 MOLT-3, 폐동맥 암 세포 A-549, SV40-형질전환된 폐동맥 암 세포 WI-38VA13, 간암 세포 Hep G2, 결장 암 세포 HCT 116, 인간 결장 암 세포 SW 480, 인간 결장 암세포 WiDr, 위 암세포 AGS 및 골수종 세포와 같은 암 세포에 세포 생장 억제 작용을 가진다. 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염 중에서 선택된 화합물 중 적어도 하나가 유효 성분으로 사용되고 공지된 약학 담체와 화합하여 약제가 제조될 경우에 항암제를 제조할 수 있다. 본 발명에 의해 수득된 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염의 항암 활성의 메카니즘에만 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니고 예를 들어, 암 세포에 대한 아폽토시스 유도 작용 및 토포이소머라제 저해 활성도 또한 본 발명의 항암 활성에 포함된다.
일반적으로, 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염 중에서 선택된 화합물은 약학적으로 허용가능한 액체 또는 고체 담체와 화합되고 필요시, 용매, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 충진제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등이 여기에 첨가되어 정제, 입제, 희석 분말, 분말, 캡슐 등과 같은 고체 또는 용액, 현탁액, 에멀션 등과 같은 액체일 수 있는 항암제가 생성된다. 추가로, 이는 사용전에 적절한 담체를 첨가하여 액체화 될 수 있는 건성 제제일 수 있다.
약학 담체는 앞서 언급된 투여 양식 및 제제 형태에 따라 선택될 수 있다. 경구 제제의 경우, 전분, 락토스, 당, 만니톨, 카복시메틸 셀룰로스, 옥수수 전분, 무기염 등이 사용될 수 있다. 경구 제제의 제조에서, 결합제, 붕해제, 표면 활성제, 윤활제, 유동성 촉진제, 교미제(taste-corrective), 착색제, 향미제 등이 추가로 이와 화합될 수 있다.
한편, 비경구 제제의 경우, 이들은 본 발명의 유효 성분인 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염 중에서 선택된 화합물이 주사용 증류수, 생리 식염액, 글루코스 수용액, 주사용 식물유, 호마유, 낙화생유, 대두유, 옥수수유, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 희석제에 용해되거나 현탁된 다음, 필요시, 살균제, 안정제, 등장화제, 진통제 등이 여기에 첨가되는 일반적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 항암제는 제제의 형태에 따라 적절한 경로로 투여된다. 투여방법에도 특별한 제한은 없고 경구, 외용 및 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사제는 예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하, 피내 등으로 투여되지만 외용제는 좌약 등을 포함한다.
항암제의 투여량은 제제의 형태, 투여 방법, 사용목적 및 기간, 치료받을 환자의 체중 및 증상에 의해 적절히 결정되고 일정한 것은 아니지만, 일반적으로, 제제에 함유된 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염의 양은 하루에 0.1 ㎍ 내지 200 ㎎/㎏(성인의 경우)이다. 물론, 투여량은 각종 조건에 따라 달라질 수 있고 따라서 이보다 적은 투여량이 몇몇 경우에는 충분할 수 있지만, 기타 경우에는, 이보다 많은 투여량이 필요할 수 있다. 본 발명의 약제는 직접 경구 투여될 수 있고, 추가로, 제제가 일상적으로 취해질 수 있도록 식품과 음료수에 첨가될 수 있다.
본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염은 아폽토시스 유도 작용을 가진다. 아폽토시스 유도제가 상술된 항암제에 따라 약제로 제조될 수 있을 때, 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 염 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 함유한 아폽토시스 유도제가 제조되어 항암제의 경우와 동일한 방법으로 투여될 수 있다.
아폽토시스 유도제의 투여량은 특별히 명시되지는 않았지만 투여 형태, 투여 방법, 사용 목적 및 기간, 유도제가 투여될 환자의 체중, 증상 등에 따라 적절히 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인의 경우에 제제에 함유되는 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 염 중에서 선택된 화합물의 양은 하루에 0.1 ㎍-100 ㎎/㎏이다. 물론, 투여량은 각종 인자에 의해 달라질 수 있 고, 따라서, 앞서 언급된 양보다 적은 양이 몇몇 경우에는 충분할 수 있지만, 기타 경우에는, 앞서의 것보다 많은 양이 필요할 수 있다. 본 발명의 제제는 그 자체로 경구 투여될 수 있고, 추가로, 제제는 일반 식품 및/또는 음료수에 첨가되어 일상적으로 섭취될 수도 있다.
세포의 병적 죽음인 괴사와는 달리, 아폽토시스는 초기에 세포 유전자 자체에 프로그래밍된 죽음이다. 따라서, 아폽토시스를 프로그래밍하는 유전자는 특정 외부 또는 내부 원인에 의해 활성화되어 프로그래밍된 세포사 유전자 단백질이 생성되거나, 몇몇 경우에는, 세포내에서 비활성화된 타입으로 존재하도록 프로그래밍된 괴사 단백질이 활성화된다. 세포 자체는 분해되고 프로그래밍된 괴사 단백질에 의해 죽은 것으로 여겨진다. 본 발명의 아폽토시스 유도제는 원하는 조직 및 세포에서 이러한 아폽토시스를 유도할 수 있고 천연 상태에서 살아있는 유기체로부터 불필요한 세포 또는 해로운 세포를 배제할 수 있기 때문에 매우 유용하다.
따라서, 본 발명의 아폽토시스 유도제는 자가면역 질환을 앓고있는 환자에게서 예를 들어, 바이러스-감염된 세포, 암세포 및 자가반응성 림프구의 제거에 효과적이고, 원하는 조직 또는 세포에서 아폽토시스의 발현으로 인해, 현재 천연 상태의 생체로부터 불필요하거나 해로운 세포를 제거할 수 있다. 본 발명의 아폽토시스 유도제가 효과적인 질환의 예로는 전신 홍반성 낭창, 면역개입 사구체 신장염, 다발성 경화증, 콜라겐 질환 및 기타 자가면역 질환 및 류마티즘이 있다.
본 발명의 아폽토시스 유도제는 아폽토시스의 유도방법에 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염이 유효 성분으로 사용될 경우, 아폽토시스를 유도할 수 있고 상기 방법은 예를 들면, 아폽토시스 유도 메카니즘의 설명 및 아폽토시스 유도제 및 아폽토시스 유도 저해제의 선별에 유용하다.
카라게난 족수종 모델은 염증 유도제인 카라게난이 발에 피하 주사되어 거대파아지 및 호중구와 같은 염증 세포를 유도하여 혈관 투과성이 부종을 유도하는 이들 세포로부터 생성된 염증 인자에 의해 증진되는 반응이다. 부종에 대한 상술된 면역조절자의 저해 작용은 만성 관절 류마티즘과 같은 혈관 투과성의 증진을 제어하는데 필요한 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염은 카라게난에 의해 야기된 부종에 억제 작용을 가지고 이들 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 약제는 류마티스 관절염과 같은 혈관의 투과성의 촉진을 억제하는데 필요한 염증성 질환의 치료 또는 예방에 유용한 항-염증제 및 항류마티스제로 유용하다.
본 발명은 추가로 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염중에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 토포이소머라제 저해제를 제공하고 또한 이들 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물이 유효 성분으로 이용되는 토포이소머라제의 저해방법을 제공한다. 이러한 토포이소머라제 저해제는 항암제로 유용하지만 토포이소머라제 저해방법은 생화학적 연구 및 항암제의 선별에 있어 유용하다.
또한, 본 발명은 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또 는 이들의 염중에서 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 항체 생성 메카니즘에 작용하는 제제, 항-염증제, 항알레르기제, 항류마티스제, 인터페론 유도제 등과 같이 생체방어 메카니즘에 작용하는 약제, 당뇨병 치료제와 같은 다당류 대사에 작용하는 약제, 항균제, 항바이러스제 등과 같은 병원성 유기체에 작용하는 약제, 및 토포이소머라제 저해제 등을 제공하고 상기 약제는 항암제의 경우와 동일한 방법에 의해 약제로 제조될 수 있고 항암제의 경우와 동일한 방법에 의한 일 방법 및 사용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염은 사이클로펜테논 및 원하는 알콜 또는 이의 반응성 유도체로부터 효과적으로 제조될 수 있고 본 발명은 화학식 2로 표현된 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염을 제공한다.
본 발명에 의해 얻어진 사이클로펜테논 유도체, 광학 활성 물질 또는 이의 염을 함유하는 식품 및 음료수의 제조방법에 특별한 제한은 없지만, 유효량의 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 광학 활성 물질 또는 이의 염이 최종 식품 또는 음료수 중에 함유될 것을 조건으로 조리, 가공 및 식품과 음료수에 대해 일반적으로 사용되는 제조방법이 적용될 수 있다.
본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 광학 활성 물질 또는 이의 염은 생리 활성을 달성하는데 효과적인 양의 투여시 독성을 나타내지 않는다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르, 이의 광학 활성 물질 또는 염, 또는 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르, 이의 광학 활성 물질 또는 염 300 ㎎/㎏의 1회 경구 투여에 의한 마우스의 죽음은 관측되지 않았다.
요약하면, 본 발명의 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 염은 쉽게 제조될 수 있고, 각종 생리 기능으로 인해, 이는 광범위한 약제, 식품 등에 상당히 유용한 화합물이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명될 것이지만 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. 덧붙여 말하면, 실시예에 사용된 "%"는 "중량%"를 의미한다.
실시예 1
(1) D-글루쿠론산(G 5269; Sigma에서 제조)(10 g)을 1리터의 물에 용해시키고, 121℃에서 4시간 동안 가열한 다음 진공에서 약 10 ㎖로 농축한다. 이를 부틸 아세테이트, 아세트산 및 물의 3:2:2 혼합물의 상층 40 ㎖와 혼합하고 원심분리한 다음 생성된 상등액을 진공에서 약 10 ㎖로 농축한다.
상기 추출물을 컬럼 크로마토그래피를 위해 실리카 겔(BW-300SP; 2 x 28 ㎝; Fuji Silycia에서 제조)에 적용하고 용출제로 부틸 아세테이트, 아세트산 및 물의 3:2:2 혼합물의 상층을 사용하여 약 5 ㎖/분의 유동율로 0.2 ㎏/㎠의 압력하에 압축기를 사용하여 분리한다. 한 분획의 용적이 10 ㎖가 되게끔 분획화를 수행하고 각 분획 부분을 박층 크로마토그래피에 의해 분석하면 61번째에서 80번째 분획에 고순도의 사이클로펜테논이 함유된다. 이들 분획을 모아, 진공에서 농축하고, 40 ㎖의 클로로포름으로 추출한 다음 추출물을 진공 농축시켜 100 ㎎의 사이클로펜테논을 얻는다.
분획을 Palpack형 S 컬럼(Takara Shuzo)를 사용하여 순상 HPLC로 분리하고, 215 ㎚의 자외선 흡수에 의해 검출시킬 경우, 순도는 98%로 밝혀졌다.
상기 사이클로펜테논(113.9 ㎎)을 2.85 ㎖의 에탄올에 용해시킨다. 이 에탄올 용액에 3.85 ㎖의 헥산/에탄올(94/6)을 첨가하여 사이클로펜테논 용액(17 ㎎/㎖)을 제조한다. 이를 0.5 ㎛의 필터를 통해 여과하여 광학 분할 HPLC를 위한 샘플 용액을 제조한다.
이 샘플 용액을 광학 분할 HPLC에 적용하고, 최초 피크에서 (-)-사이클로펜테논 및 최후 피크에서 (+)-사이클로펜테논의 각 분획을 모아 진공에서 건조상태로 휘발시켜 (-)-사이클로펜테논 43.2 ㎎ 및 (+)-사이클로펜테논 43.0 ㎎을 생성한다.
광학 분할 HPLC의 조건.
컬럼: Chiral Pack AS (Daicel에서 제조) 2.0 ㎝ x 25.0 ㎝
컬럼 온도: 40℃
이동상: 헥산/에탄올 (94/6)
유동율: 14.0 ㎖/분
검출: UV 210 ㎚
충진된 샘플의 양: 150 ㎕ (2.55 ㎎)
본원에서 수득된 (-)-사이클로펜테논과 (+)-사이클로펜테논 각각은 약 1%의 거울상 이성체를 함유하고, 따라서, 이들은 앞서 언급된 조건하에 광학 분할된다. 그 결과, 최초 피크의 (-)-사이클로펜테논 30.0 ㎎으로부터는 거울상 이성체를 함유하지 않은 (-)-사이클로펜테논 19.7 ㎎이 수득되지만, 최후 피크의 (+)-사이클로 펜테논 37.4 ㎎으로부터는 거울상 이성체를 함유하지 않은 (+)-사이클로펜테논 27.7 ㎎이 수득된다. 덧붙여 말하면, (-)-사이클로펜테논과 (+)-사이클로펜테논의 광학 분할 HPLC에서 용출 시간은 각각 33분 및 40분이다.
(2) 사이클로펜테논(44 mg) 및 벤질 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 492 mg(Aldrich에서 제조; 14,033-3)을 아르곤 스트림중의 디클로로메탄 2.5 ㎖(Wake Pure Chemical; 135-02441)에 용해시킨다. 여기에 디클로로메탄 1 ㎖중의 붕소 트리플루오라이드-디에틸 에테르 착물(Wake Pure Chemical에서 제조;022-08362) 28 ㎕/㎖ 용액을 교반하면서 서서히 첨가한다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시킨데 이어 전개제로 클로로포름:메탄올(19:1)을 이용하여 실리카 겔 박층 크로마토그래피를 행하여 4-벤질사이클로펜테논 에테르, 5-벤질사이클로펜테논 에테르 및 4,5-디벤질사이클로펜테논 에테르를 정제한다. 4-벤질사이클로펜테논 에테르, 5-벤질사이클로펜테논 에테르 및 4,5-디벤질사이클로펜테논 에테르의 Rf값은 각각 0.3, 0.45 및 0.8이다. 4-벤질사이클로펜테논 에테르, 5-벤질사이클로펜테논 에테르 및 4,5-디벤질사이클로펜테논 에테르의 수율은 각각 3.7%, 3.7% 및 2.5%이다.
(3) 실시예 1-(2)에서 제조된 4-벤질사이클로펜테논 에테르, 5-벤질사이클로펜테논 에테르 및 4,5-디벤질사이클로펜테논 에테르의 구조를 핵 자기 공명(NMR)으로 확인한다. 핵 자기 공명에 사용된 장치는 JNM-EX270 FT NMR 시스템(Nippon Denshi에서 제조)이다. 1H-NMR의 화학 이동값은 테트라메틸실란의 화학 이동값을 0 ppm으로 규정하여 표현된다. 결과는 하기와 같다.
4-벤질사이클로펜테논 에테르
1H-NMR: δ 7.47 (1H, dd, J=6.0Hz, J=1.68), δ7.36(5H, m), δ6.3(1H, dd, J=6.0Hz, J=1.33Hz), δ4.88(1H, d, J=11.55), δ4.75(1H, d, J=11.55), δ4.55(1H, m), δ4.28(1H, m), δ2.78(1H,m)
5-벤질사이클로펜테논 에테르
1H-NMR: δ 7.39 (6H, m), δ6.22(1H, dd, J=6.24Hz, J=1.32Hz), δ5.09(1H, d, J=11.87), δ4.79(1H, m), δ4.77(1H, d, J=11.87), δ3.98(1H, d, J=2.97), δ2.06(1H,m)
4,5-벤질사이클로펜테논 에테르
1H-NMR: δ 7.47 (1H, dd, J=6.27Hz, J=1.98), δ7.34(10H, m), δ6.29(1H, dd, J=6.10Hz, J=1.49Hz), δ4.88(1H, d, J=11.85), δ4.74(1H, d, J=11.85), δ4.71(2H, d, J=11.55), δ4.56(1H,m), δ4.33(1H, d, J=2.64)
이들 유도체의 1H-NMR 스펙트럼은 도 1에서 도 3에 도시되어있다. 따라서, 도 1은 4-벤질사이클로펜테논 에테르의 NMR 스펙트럼을 도시하고 있고, 도 2는 5-벤질사이클로펜테논 에테르의 NMR 스펙트럼을 도시하고 있으며 도 3은 4,5-디벤질사이클로펜테논 에테르의 NMR 스펙트럼을 도시하고 있다. 도 1-도 3에서, 가로축은 화학 이동값(ppm)을 나타내고 세로축은 신호 강도를 나타낸다.
(4) 사이클로펜테논(44 mg) 및 tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 287 mg(Aldrich에서 제조; 36,478-9)을 아르곤 스트림중의 디클로로메탄 2.5 ㎖에 용해시킨다. 여기에 디클로로메탄중의 붕소 트리플루오라이드-디에틸 에테르 착물 28 ㎕/㎖ 용액 1㎖를 교반하면서 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시킨데 이어 실시예 1-(2)와 동일한 방법에 의해 실리카 겔 박층 크로마토그래피를 행하여 4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르, 5-tert-부틸사이클로펜테논 에테르 및 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르를 정제한다. 4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르, 5-tert-부틸사이클로펜테논 에테르 및 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 Rf값은 각각 0.35, 0.27 및 0.73이다. 4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르, 5-tert-부틸사이클로펜테논 에테르 및 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 수율은 각각 9.2%, 1.9% 및 11%이다.
(5) 실시예 1-(4)에서 제조된 4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르, 5-tert-부틸사이클로펜테논 에테르 및 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 구조를 실시예 1-(3)과 동일한 방법으로 NMR로 확인한다. 결과는 하기와 같다.
4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르
1H-NMR: δ 7.34 (1H, dd, J=5.94Hz, J=0.99), δ6.25(1H, dd, J=6.10Hz, J=1.49Hz), δ4.59(1H, m), δ4.08(1H, d, J=2.31), δ2.85(1H,m), δ1.33(9H,s)
5-tert-부틸사이클로펜테논 에테르
1H-NMR: δ 7.37 (1H, dd, J=6.27Hz, J=1.98), δ6.23(1H, dd, J=6.27Hz, J=1.32Hz), δ4.75(1H, m), δ4.04(1H, d, J=2.63), δ2.23(1H,m), δ1.32(9H,s)
4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르
1H-NMR: δ 7.35 (1H, dd, J=6.27Hz, J=1.65), δ6.24(1H, dd, J=6.26Hz, J=0.99), δ4.62(1H, ddd, J=3.3, J=1.65, J=0.99), δ4.16(1H, d, J=3.31), δ1.38(18H, s)
이들 유도체의 1H-NMR 스펙트럼은 도 4에서 도 6에 도시되어있다. 따라서, 도 4는 4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 NMR 스펙트럼을 도시하고 있고, 도 5는 5-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 NMR 스펙트럼을 도시하고 있으며 도 6은 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 NMR 스펙트럼을 도시하고 있다. 도 4-도 6에서, 가로축은 화학 이동값(ppm)을 나타내고 세로축은 신호 강도를 나타낸다.
실시예 2.
(1) 4-벤질사이클로펜테논 에테르, 5-벤질사이클로펜테논 에테르 또는 4,5-디벤질사이클로펜테논 에테르의 A 1.22, 2.44, 4.88, 9.77, 19.5, 39.1, 78.1, 156, 313, 625, 1250, 2500, 5000 또는 10000 ㎍/㎖ 용액(10㎕)(70% 에탄올 수용액중) 또는 대조구로서 70% 에탄올 수용액(10㎕)을 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 첨가한데 이어 공기 건조시킨다. 전골수구 백혈병 세포 균주 HL-60(ATCC CCL-240)을 태 송아지 혈청 10%를 함유한 RPMI 1640 배지에 1 x 105 세포/㎖ 정도로 현탁시키고, 이의 각 100 ㎕를 상기 마이크로타이터 플레이트의 각 웰에 부은 다음 5% CO2의 존재하에 48시간 동안 37℃에서 배양한다. 포스페이트-완충된 식염 수용 액에 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드(MTT; Sigma에서 제조) 용액 (5 mg/㎖) 10 ㎕를 첨가한 후 4시간 동안 계속 배양한 다음 세포의 생장 상태를 현미경으로 관찰한다. 또한, 0.04N HCl을 함유하는 2-프로판올 100 ㎕를 첨가한데 이어 웰을 교반해 590 nm에서 흡광도를 측정한다.
결과는 세포의 생장이 4-벤질사이클로펜테논 에테르 2.44 ㎍/㎖(최종 농도: 0.244 ㎍/㎖; 1.20 μM), 5-벤질사이클로펜테논 에테르 19.5 ㎍/㎖(최종 농도: 1.95 ㎍/㎖; 9.56 μM) 또는 4,5-디벤질사이클로펜테논 에테르 156 ㎍/㎖(최종 농도: 15.6 ㎍/㎖; 53.1 μM)가 첨가된 구역에서 완전히 억제된다는 것이다. 아폽토시스 소체의 형성도 관찰된다. 덧붙여 말하면, 상기보다 낮은 농도가 첨가되는 구역에서는, 이들과 수-첨가 대조구 구역간에 차이가 없다.
(2) HL-60 세포의 생장에 대한 4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르, 5-tert-부틸사이클로펜테논 에테르 또는 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 영향을 실시예 2-(1)과 동일한 방법으로 측정한다.
결과는 세포의 생장이 4-벤질사이클로펜테논 에테르 313 ㎍/㎖(최종 농도: 31.3 ㎍/㎖; 180 μM), 5-벤질사이클로펜테논 에테르 78.1 ㎍/㎖(최종 농도: 7.81 ㎍/㎖; 46 μM) 또는 4,5-디벤질사이클로펜테논 에테르 625 ㎍/㎖(최종 농도: 62.5 ㎍/㎖; 280 μM)가 첨가된 구역에서 완전히 억제된다는 것이다. 아폽토시스 소체의 형성도 관찰된다. 덧붙여 말하면, 상기보다 낮은 농도가 첨가되는 구역에서는, 이들과 수-첨가 대조구 구역간에 차이가 없다.
한편, 상술된 화합물은 암세포 생장을 억제시키는 활성과 아폽토시스 유도 활성을 보인다. 이들 화합물의 광학 활성 물질은 두가지 활성을 유사한 정도로 보여준다.
실시예 3
루이스 래트(수컷; 7주령; 체중:약 250 g)를 Seakku-Yoshitomi에서 구입하고 카라게난-유도 족수종 모델(류마티스 관절염 모델)과 같은 염증 모델을 하기와 같이 제조하여 시험 물질을 평가한다.
따라서, 올리브유(Nacalai Tesque에서 제조)에 용해시켜 각종 농도의 4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르 또는 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르를 실험 개시 18시간 전에 단식된 래트에 1 mg/10㎖/kg 또는 10 mg/10㎖/kg의 사용량을 경구 투여한다.
이들 시험 약제를 투여한 지 0.5시간 후에, 생리 식염액(Otsuka Pharmaceutical에서 제조)중 카라게난(Wako에서 제조) 1% 현탁물 100㎕/래트를 오른발에 주사하여 족수종을 유도한다. 카라게난을 주사한 지 3시간 후, 래트의 오른발 용적을 족 용적 측정 장치(UGO BASILE에서 제조)로 측정한다. 덧붙여 말하면, 측정값은 카라게난 투여전에 측정된 각 래트의 오른발 용적의 증가율을 계산하여 표현된다.
결과는 도 9에 도시되어 있다. 따라서, 도 9는 각 화합물의 양과 족수종 증가율간의 상관관계를 도시하고 있는데 세로축은 증가율(%)을 나타내고 가로축은 각 화합물의 사용량(mg/kg)을 나타낸다.
도 9에서, A는 4-tert-부틸사이클로펜테논 에테르가 투여되는 그룹이고 B는 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르가 투여되는 그룹이다. 각 화합물은 카라게난에 의해 유도된 부종에 대한 억제 작용을 보여준다. 덧붙여 말해, 도 9에서 *는 p<0.05에서 대조 그룹과는 상당히 차이가 남을 의미한다.
실시예 1에서 제조된 본 발명의 기타 사이클로펜테논 유도체도 상술된 화합물과 동일한 정도로 카라게난 부종에 대해 억제 작용을 보인다.
실시예 4.
(1) 0.25 ㎍/㎕ pBR322 DNA(Takara Shuzo에서 제조) 1 ㎕를 토포이소머라제 II(TopoGEN에서 제조, 2 단위/㎕) 2 ㎕, 10배로 희석된 농도를 지닌 완충액[0.5M Tris-HCl(pH 8.0), 1.2M KCl, 0.1M MgCl2, 5 mM 아데노신 트리포스페이트 및 5 mM 디티오트레이톨] 2㎕, 0.1% 소 혈청 알부민(Takara Shuzo에서 제조) 2 ㎕, 증류수 11 ㎕ 및 물에 의해 각종 농도로 제조된 증류수(대조구) 또는 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르 2 ㎕의 혼합물에 첨가하고 37℃에서 반응시킨다. 30분간 반응 후, 1% 나트륨 도데실설페이트, 50% 글리세롤 및 0.02% 브로모페놀 블루 수용액 2 ㎕를 첨가하여 반응을 중단한다.
상기 반응 용액(20 ㎕)을 아가로스 L03(Takara Shuzo에서 제조) 및 TAE 완충액[40 mM Tris, 5 mM 나트륨 아세테이트 및 1 mM 디나트륨 에틸렌디아민테트라아세테이트(EDTA); 아세트산으로 pH 7.8로 조절]으로 제조된 1% 아가로스 겔에 적용하고 TAE 완충액에서 전기영동을 수행한다. 전기영동 후, 겔을 1 ㎍/㎖의 에티디움 브로마이드 수용액에 침지시키고 자외선을 조사하여 DNA의 전기영동 패턴을 관찰한다. 수용액인 대조구에서, DNA는 초나선형에서 이완된 형태로 완전히 변화되지만, 토포이소머라제 II 활성이 저해되면, 초나선형에서 이완된 형태로의 변환은 부분 또는 완전히 저해된다.
결과는 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르가 반응 용액중에 적어도 250 μM의 농도에서 토포이소머라제 억제 활성을 보인다. 따라서, 초나선 DNA는 250 μM 정도로 배지에 남아있고, 대부분의 초나선 DNA는 500 μM까지 남아있으며, 초나선 DNA는 1000 μM 정도로 전혀 감소하지 않았다. 4,5-디-tert-부틸사이클로펜테논 에테르의 광학 활성 물질 및 이들 광학 활성 물질을 포함하는 실시예 1에서 제조된 본 발명의 기타 화합물도 동일한 활성을 보인다.
그 자체로, 본 발명의 화합물은 일반 세포에서 분화 단계에서만 일시적으로 발현되고 세포의 종양화로 인해 모든 세포 기간 동안 고도로 발현되는 토포이소머라제 II에 대해 억제 활성을 보인다.
실시예 5. 주사제
(1) 4-벤질사이클로펜테논 에테르 또는 5-벤질사이클로펜테논 에테르를 생리 식염액(Japanese Pharmacopoeia에 실려있음)에 1% 농도로 첨가하여 주사 제제를 제조한다.
(2) 4-벤질사이클로펜테논 에테르 또는 5-벤질사이클로펜테논 에테르, 및 글리시리진산을 생리 식염액(상기와 동일)에 각각 0.5% 및 0.1%의 농도로 첨가하여, 주사 제제를 제조한다.
실시예 6. 정제
(1) 4-벤질사이클로펜테논 에테르 100 ㎎ 및 미정질 셀룰로스 적당량을 함유 하는 정제를 제조하고 당을 입혀 정제를 제조한다.
(2) 5-벤질사이클로펜테논 에테르 0.1 ㎎, 디칼륨 글리시리진에이트 10 ㎎ 및 미정질 셀룰로스 적당량을 함유하는 정제를 제조하고 당을 입혀 정제를 제조한다.
발명의 이점
본 발명은 항암 활성, 암 세포에 대한 세포 생장 저해 활성, 아폽토시스 유도 활성 등과 같은 생리 활성을 나타내는 사이클로펜테논 유도체, 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염의 제조방법을 제공하고 있다. 유효 성분으로 본 발명에 의해 얻어진 화합물을 이용하는 약제는 생체의 항상성을 유지하는데 본질적으로 유용한 약제이다.
Claims (8)
- 하기 화학식 1로 표현된 사이클로펜테논 유도체 또는 이의 광학 활성 물질 또는 염.화학식 1
(상기 식에서, R1은 t-부틸 그룹이고, R2는 H 또는 t-부틸 그룹이다.) - 삭제
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표현된 사이클로펜테논 유도체 또는 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 유효 화합물로 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제.화학식 1
(상기 식에서, R1은 t-부틸 그룹이고, R2는 H 또는 t-부틸 그룹이다.) - 하기 화학식 1로 표현된 사이클로펜테논 유도체 또는 이의 광학 활성 물질 또는 이의 염으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 유효 화합물로 함유하는 것을 특징으로 하는 아폽토시스 유도제.화학식 1
(상기 식에서, R1은 t-부틸 그룹이고, R2는 H 또는 t-부틸 그룹이다.) - 삭제
- 삭제
- 삭제
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