TW555744B - Cyclopentenone derivatives - Google Patents

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555744 A7 B7 五、發明説明（'） 發明所鼷之技術領域 本發明為關於翳藥領域中具有有用的制癌作用等生理 活性之環戊烯酮衍生物，巨更關於該化合物之製造方 法〇 先前之技術 先前，於臨床上之療法中所使用之藥物為多分岐為烷 基化劑，代謝抑制劑、植物生物鹼等之制癌劑、抗生素 、免疫促進劑、免疫調節劑等，但此些藥物療法並未完 成。 其中，於來自天然物之前列腺素中，已報導五員環中 具有σ，/?-不飽和羰基之前列腺素A及J類為藉由抑制 合成，而具有可作為安全性高之制癌劑的可能性， 並合成各種衍生物（參照特開昭6 2 - 9 6 4 3 8號公報）。 發明所欲解決之課題 本發明之目的在於開發具有制癌作用等生理作用之環 戊烯酮衍生物，該化合物之製法及含有該化合物之醫藥。 解決課題之手段 本發明者等為了達成此類目的，致力撿討結果發現經 由式「I I I〕所示之4，5 -二羥基-2 -環戊烯-1 -醒1 (以下， 單稱為璟戊烯酮）與醇和/或其反應性衍生物反應生成 一般式〔I I〕所示之環戊烯酮衍生物，且此環戊烯酮衍 生物為具有強力的抑制癌細胞増殖活性等 '之生理活性， 並R完成本發明。 若概述本發明，則本發明之第一發明為關於下述一般 本紙张尺度述;(]中國®家標卑（rNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 11 - - - - —ϋ I --'- ! ϋ^— - I - - ! ! I I! —ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i 555744 A7 B7 五、發明説明（4 ) 本發明之第四發明為關於含有本發明第二發明方法所 得之環戊烯酮衍生物或其光學活性體或其鹽所選出之化 i 合物作為有效成分為其特歡之醫藥。 尚，本發明之第三、四發明之較佳態樣為，該醫藥為 制癌劑、細胞自滅誘發劑。 圖式之簡單說明 第1圖為示出4-苄基環戊烯酮醚之1 H-NMR光譜圖。 第2圖為示出5-苄基璟戊烯酮醚之1 H-NMR光譜圖。 第3圖為示出4, 5 -二苄基環戊烯酮醚之1 H-NMR光譜圖。 第4 _為示出4 -第三丁基環戊烯酮醚之1 H-NMR光譜圖。 第5圖為示出5-第三丁基環戊烯酮醚之1 H-NMR光譜圖。 第6圖為示出4, 5 -二-第三丁基璟戊烯酮醚之1 H-NMR 光譜圖。 第7圖為示出（-)體環戊烯酮之對-二甲胺基苯甲醯衍 生物的CD及（_)體環戊烯酮之立體構造圖。 第8圖為示出（+ )體環戊烯酮之對-二甲胺基苯甲醯衍 生物的CD及（+ )體環戊烯酮之立體構造圖。 好消部中劣標卑局只-τ消贽合竹社印來 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第9圖為示出4 -第三丁基環戊烯酮醚或4, 5 -二-第三 丁基璟戊烯酮醚之量與足浮腫增加率之關俗画。 發明之實施形態 以下，具體説明本發明。 本發明所使用之式〔III〕所示之環戊0酮為包含第 4位和第5位之羥基的立體構型為順式之異構物和反式 之異構物兩者。於本發明中，可使用順式體之環戊烯酮 本紙張尺度逍用中國^:標蜱（（、奶）八4規格（210/ 297公漦） 555744 A7 B7 五、發明説明（4 ) ，亦可使用反式體之環戊烯酮，且亦可使用順式體之環 戊烯酮與反式體之環戊烯酮之混合物。亦可使用其光學 活性體。 順式體環戊烯酮為經由化學合成法而取得〔Helvetica Chimica Acta、第 55卷、第 2838〜2844頁（1972)〕。反 式體璟戊烯酮亦可經由化學合成法而取得〔Carbohydrate Res·,第247卷、第217〜222頁（1993)〕，或亦可經由令 糖醛酸，例如葡萄糖醛酸、糖醛酸衍生物，例如葡萄糖 薛酸内酯等予以加熱處理而取得（參照PCT/JP97/03052 號說明書）。於本發明中可使用含有璟戊烯酮之加熱處理 物、其部分精製物及精製物。 例如，使用D-Μ萄糖醛酸作為糖醛酸，並令其1%溶液 於1 2 1 °C下加熱處理4小時，則可於加熱處理物中生成璟 戊烯酮。以溶劑萃取此加熱處理物中之環戊烯並將 萃取物濃縮。其次，以矽謬柱層析分離此濃縮物，並且 將溶出之璟戊烯酮餾分予以濃縮，以氣仿由濃縮物萃取 出環戊烯酮，並且經由進行萃取濃縮物之順相柱層析， 則可單離出加熱處理物中之環戊烯酮。 館濟部中央椋率而只工消费合作社印家 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 下述示出環戊烯酮之物性。尚，環戊烯酮之質量分析 為使用DX 302質量分析計（日本電子公司製）進行。又，

使用重氯仿溶劑之NMR光譜為使用JNM-A50M日本電子公 司製）進行測定。比旋光度為使用D I P - 3 7 0型旋光計（日 本分光公司製）、UV吸收光譜為使用UV-2500分光光度計 (島津製作所公司製），紅外線吸收光譜（IR)為使用FTIR 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 555744 A7 B7 五、·發明説明（了）— -8Π 0 0紅外線分光光度計（島津製作所公司製）進行測定。 MS m/z 1 1 5〔M + H〕+ -NMR (CDC 13 ) 64· 20 (1H, d, J = 2· 4Hz，5 -H)、4· 83 4 - H)、6· 30 (1H, dd, J=l· 2，6· 1Hz, 2 - H)、7· 48 (1H, dd, J=：2. 1,6· 1 Η z I 3 一 H) 但，1 H-N M R之化學位移值為C H C 1 ;之化學位移值為 以7.2 fi ppm表示。 旋光度：〇〕D 2° 0° (! 1· 3、水） UV : Amax 215nm (水） IR(KBr法）：於 3400、 17 15、 16 30、 11 15 N 1 060、 liUScnT1具有吸收。 所單離之環戊烯酮經由光學分割，則可取得（-)-4，5 -二羥基-2-璟戊烯-卜酮及（+ )- 4, 5 -二羥基-2-環戊烯-1-_ 〇 例如，將環戊烯酮溶於乙醇。於此乙醇溶液中再加入 己烷/乙醇（94/6),調製成環戊烯酮溶液。將此試料 溶液，例如使用Ki r a〗P a k A S (1) i a c e 1化學工業）柱， .¾¾:部中女#4/¾只Jr消费合0 $印 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以柱溫：4 0 °C、移動相：己烷/乙醇（9 4 / (5 )進行H P L C ，則可將環戊烯酮予以光學分割。 所分割之（-) -反式-4, 5 -二羥基-2-環戊烯-1-酮〔以 下，稱為（-)體璟戊烯酮〕之旋光度為[¢/】咨-1 0 5 °C ^ 0.3Π、乙醇），（ + )-反式-4,5-二翔基-2-環戊絲-】-圈f以下，稱為（+ )體璟戊烯酮〕之旋光度為[ct】咨 本紙張尺度诚用中國國家標埤（rNS ) Λ4蚬格（210X 297公釐） 經滅部中决標嗥而負,τ消贽合竹社印^ 555744 A7 B7 五、發明説明（) ，一 — "

+ 1 〇 4 °C $ 0.53、乙醇）。尚，旋光度為使用前述之DIP - 3 7 0型旋光計（日本分光公司製）予以測定。 ί 其次，依上述記載之方法為準，進行（-)體環戊烯酮 及（+ )體環戊烯酮之各質量分析、以核磁共振法（N M R )進 行構造解析、測定U V吸收光譜、測定紅外線吸收光譜。 其結果，兩光學活性體示出與光學分割前之環戊烯酮相 同之結果。 將經過光學分割之（-)體環戊烯酮及（+ )體環戊烯酮分 別作為對-二甲胺基苯甲醯衍生物，使用J - 7 2 0型圓二色 性分散計（日本分光公司製），測定圓二色性光譜（C D )， 其結果適用於二苯甲酸酯掌性規則（Journal of American Chemistry Society、第 91 卷、第 3989〜3 991頁（1969)〕 ，並決定其立體構型。 (-）體環戊烯酮之對-二甲胺蕋苯甲醯衍生物之CI)及（-) 體環戊烯酮之立體構型示於第7函。圖中縱軸為表示莫 耳圓二色件、橫軸為表示波長（nm)。尚，上述立體構造 為以式〔I V ]示於下··

(Ο體環戊烯麵之對-二甲胺基苯甲醯衍生物之CD及（+ ) 體環戊烯酮之立體構造示於第8圖。圖中縱軸為表示莫 本紙张尺度適州中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ----1------------丁------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

555744 A7 B7 五、發明説明Γ^Γ ' 耳圓二色性、橫軸為表示波長（nm)。尚，上述立體構造 為以式〔V〕示於下： 0 第7、8圖及式〔IV〕、式〔VI所示之（-)體環戊烯 酮為（-)-(4 R.,5S)-反式-4, 5-二羥基-2-環戊烯-卜圈、 (+ )體環戊烯酮為（ + )- (4 S，5R) -反式-4 ,5 -二羥基-2-環 戊姚-1 _酮。 以，本發明所使用之環戊烯酮或其光學活性體可依 仟何方法製造，月可依説明書所掲示之方法製造，且亦 可依其他之化學合成方法予以合成，且環戊烯酮之反式 體、、順式體、其混合物及其光學活性體亦可於本發明中 使用。 令璟戊烯酮和/或其光學活性體，與具有直鏈或分支 烷基、直鋪或分支烯基、芳香族基或芳香脂族基之醇和 /或其反應件衍生物同時或依序反應，則可在反應液中 生成本發明一般式[II〕所示之環戊烯酮衍生物或其光 學活性體。 具有烷基之醇可使用具有直鐽或分支烷基之醇，a烷 基之鋳長可依據環戍烯酮衍生物之生物活性、溶解性等 而適當選擇。 -9 - 本紙張尺度逍用中國國家標埤（rNS ) Λ4規格（210X 297公* ) --------^wl------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555744 A7 B7 經淖部中决標卑扃兵h消贽合竹社印來 五、發明説明（ i ) - - ! 1 I 具 有 直 鏈 烷 基 之 醇 可 使 用 例 如 甲 醇 N 乙 醇 丙 醇 丁 1 1 I 醇 、 戊 醇 、 己 醇 - 庚 醇 、 辛 醇 Λ 壬 醇 、 癸 醇 、 月 桂 醇 、 1 1 肉 豆 蔻 醇 N 掠 櫊 醇 N 硬 脂 醇 等 〇 請 1 1 先 I、 具 有 分 支 烷 基 之 醇 可 使 用 例 如 異 丁 醇 第 三 丁 醇 、 異 閱 ik 1 背 卜 戊 醇 > 第 二 戊 醇 等 〇 之 1 具 有 烯 基 之 醇 可 使 用 具 有 直 鏈 或 分 支 烯 基 之 醇 9 巨 烯 注 意 1 I 事 1 基 之 鏈 長 N 不 飽 和 度 不 飽 和 鍵 之 位 置 可 依 據 環 戊 烯 酮 項 1 衍 生 物 之 生 物 活 性 S 溶 解 件 等 而 適 當 m 擇 〇 丹 填 寫 本 # 具 有 言 鏈 烯 基 之 醇 可 使 用 例 如 乙 烯 醇 N 烯 丙 醇 N 巴 豆 頁 | 醇 、 3 - 己 烯 -1 -醇等。 1 I 具 有 分 支 烯 基 之 醇 可 使 用 例 如 蠻 牛 兒 醇 法 昵 醇 蠻 1 1 牛 兒 基 蠻 牛 兒 醇 、、 視 黃 醇 - 沈 香 醇 N 橙 花 醇 等 〇 1 訂 1 I 具 有 香 族 基 之 醇 可 使 用 例 如 苯 酚 甲 酚 、 硝 基 苯 酚 、 氯 苯 酚 S 溴 苯 酚 兒 茶 酚 S 間 苯 二 酚 羥 基 酲 、 酚 1 1 等 ， 且 若 由 生 成 之 環 戊 烯 酮 衍 生 物 的 生 物 活 性 、 溶 解 性 1 I 等 選 擇 所 使 用 之 具 有 芳 香 族 基 之 醇 〇 1 1 具 有 芳 香 脂 族 基 之 醇 可 使 用 苄 醇 、 苯 乙 醇 苯 乙 醯 醇 蹲 、 苯 乙 烯 乙 二 醇 、 苯 基 丙 醇 等 9 a 若 由 生 成 之 環 戊 烯 觀 1 I 衍 生 物 的 生 物 活 性 N 溶 解 性 等 選 擇 所 使 用 之 具 有 芳 烷 基 1 1 之 醇 〇 1 Ί 本 發 明 所 使 用 之 醇 的 反 衍 生 物 可 例 示 齒 化 院 基 鹵 1· 化 基 酸 酯 、 重 氮 化 合 物 騎 ΠΤΤ 醇 之 脱 水 物 鏈 烯 等 5 1 1 目. 若 視 冃 的 ♦ 製 作 所 使 用 之 醇 的 反 應 性 衍 生 物 即 可 〇 1 1 醇 和 / 或 其 反 應 性 衍 生 物 與 環 戊 烯 酮 之 反 應 可 令 式 1 I -1 0 - 1 1 1 1 本紙张尺度速州中國國家標卒（（、NS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 經潢部屮决標導而妇_T消於合竹打印t'J木 555744 A7 B7 五、發明説明（、Γ - 一 CTI〕所示之環戊烯酮衍生物之R3、R4為相同地進行 ，&亦可令R 3、R 4之任一者為未反應之Η地進行，亦

I 可令R.3、R.4為不同地進行。即，可令環戊烯酮之二個 羥基共同反應，亦可僅令1値反應，且亦可令R 3、R 4 為不同之醇和/或其反應性衍生物同時地與環戊烯酮反 應，目亦可依序令Rs、R4為不同之醇和/或其反應性 衍生物反應。經由保護環戊烯酮之單一羥基，則可以良 好效率製作R 3、R 4為不同之環戊烯酮衍生物或僅R 3 、R4之任一者被醚化之環戊烯酮衍生物。 尚，於本發明所提供之式〔I〕所示之環戊烯酮衍生物 中，該環戊烯酮衍生物之Ri_、R 2可為相同，巨亦可為 Rj 、 R：?之任一者為未反應之Η,巨Ri、 R2亦可為不 同。 令環戊烯酮或其光學活性體與醇和/或其反應性衍生 物反應，生成之環戊烯酮衍生物或其光學活性體為具有 強力的抑制癌細胞增稍活件，a以此活為指標，可由反 應液中精製，單離出環戊烯酮衍生物或其光學活性體。 精製、單離手段可使用化學件方法、物理性方法等公知 的精製手段，且可Μ合_過濾法、分子量分級膜之分級 法.、溶劑萃取法、分餾法、離子交換、順相、逆相等之 各種層析法等先前公知的精製方法，精製、單離出反應 库物中的環戊烯酮衍生物或其光學活性體。 例如，令環戊烯酮或其光學活性體與苄醇或第三丁醇 之5氯乙醯亞胺酸酯，於氬氣流下溶解於二氣甲烷中， -1 1 - 本紙张尺度诚用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 舞· 555744

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7 B 明 説 明 發 Λ 五 其 令 液 溶 烷 甲 氯二 C 之物 物生 合衍 複酮 醚烯 乙戊 二環 硼之 化明 氟發 三本 加成 添生 Β.應 並反 鹵酮 入烯 加戊 ，環 喃之 呋明 氫發 四本 於成 解生 溶可 體則 性應 活反 學其 光令 其 ， 或鈉 酮化 烯氫 戊與 璟基 令烷 化 氧烯 氫戊 入環 加之 , 明 烷發 枵本 二成 於生 解可 溶則 體應 性反 活其 學令 光 ， 其酯 或甲 0 二 烯酸 C π 硫 物環和 生令鉀 衍 化 入 加 烷 甲 氯二 於 解 溶 體 性 活 學 光 其 或 調 〇烯 物戊 生環 衍令 0 生 加 可 ， 則 烷 應 甲 反 氯 其 二 令 於 ， 解 鹽 溶 酸 體 硼 性 氟。活 四物學 _ 生光 氧衍其 基酮或 乙烯酮 三戊烯 和璟戊 胺之環 乙明令 基發 ， 丙本? 異成 璟 之 明 發 本 成 生 可 亦 應 反 其 令 烯 鍊 和 酸 。 磺物 烷生 甲衍 氟 _ 一二烯 人戊 視法 可方 物告 生公 衍他 酮其 烯之 戊析 環層 之層 明薄 發 、 本析 之層 成柱 生 、 理取 處萃 述劑 上溶 如 以 由 ， 經要 需 體 性 活 學 光 的 物 生 衍 酮 烯 戊 環 之 得 c 取 離所 單明 、發 製本 精據 以依 予 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經消部中泱枒卑局贸_1-消贽合竹社印昶 對由 非經 以 、 、割 法分 晶以 析予 先化 優晶 、結 割之 分式 性型 槭物 機合 之化 物接 合 包 0 或 旋鹽 消物 由構 猙異 可映 析 素層 酵 割 分 學 力 之 物 生 微 層 相 氧 用 使 可 割 分 層 翱 分 行 進 等 割 分 層 體 液 等 析 層 層 薄

法 方 之 相 定 固 。性 可掌 即 用 相使 定為 固可 件割 掌分 之學 用光 適之 別析 各1 其體 用液 使由 若猙 0H 本紙張尺度述用中國K:標4* ( rNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 555744 A7 B7 五、發明説明（ 等配 離、 分相 之定 式固 型条 物素 構尿 異、 映相 對定 非固 以条 、 胺 法醯 方用 之使 液可 翮柙 性定 掌固 用性 使掌 固 糖酯 多酸 、烯 相丙 定基 固甲 型聚 換 、 交相 體定 相 定 固 物 生 衍 糖 多 固 質 白 蛋 相 定 基 甲 聚 相 定 固 胺 醯 烯 等 可 且 等 条 %\7 液 衝 緩 /fv 水 糸 醇 f 系 烷 己 用 使 可 液 it 潮 溶 為 鹽 之 體 性 活 學 光 其 或 C 物 用生 使衍 當 酮 適烯 合戊 組環 之之 相得 定所 固明 述發 上本 與 物 生 衍 酮 烯 lre 換環 li之Η. 一- 法所 方η 之[1 知 公 依 可Τ] ΟΗ Γ ，式 鹽之 許明 容發 藥本 0 式 或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1卜‘ 以 0 木 為 稱 單 _ 烯 戊 環 之 物 生 件 活 癌 制 有 具 為 鹽 其 或 體 殖 増 胞 細 癌 性胞 活細 學 、 光性 其活 或制 丨抑 分 胞 細 癌 性 活 制 抑 用 作 制 抑 病 濕 風 節 關 性 II慢 酶 、 構性 異活 蹼病 拓濕 、 風 性杭 活 、 發性 誘活 滅導 自誘 性 舌 蘭 抗 X 性 活 導 生 産 原 杭 機 肝 / 性 活 毒 病 抗 活 化 常 正 分 成 液 血 / 性 舌 ίι 導 擊 熱 / 性 舌 'VI 善 改 能 制遲 抑延 生如 産例 子性 因活 死節 壞調 瘤疫 腫免 / f 性性 活活 症制 炎抑 杭生 、産 性氛 活化 強氡 増一 疫 、 癌活 制 抑 應 反 化 輕 年 球 Ρ0 巴 ΐ 淋 、 、件 件活 活制 制抑 抑應 應反 反球 敏巴 過淋 犁合 性 活 混 性 舌 制 抑 生 産 0 菜 角 Gb 磨 得所 使鹽 ，其 性或 活體 此一一 性 lit活 由 學 經光 a其 並或 ，物 件生 活衍 理顚 生烯 之戊 等環 件明 活發 制本 抑由 腫有 為劑 作敏 於過 用抗 可 、 藥劑 翳症 之炎 分杭 成 、 效劑 有製 為之 作構 物機 合生 化産 痼體 一 杭 少於 至用 之作 出如 潠例 本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X 297公漦） 555744 A7 B7 五、發明説明（p ' 、杭風濕劑、干擾素誘發劑、作用於糖質代謝之翳藥例 如糖尿病治療劑、作用於病原生物之醫藥例如抗菌劑、 杭病毒劑等。因此，本發明所得之醫藥極為有用於作為 對木發明化合物或其光學活性體或其鹽顯示感受性之疾 病用之醫藥，例如可作為癌、病毒性疾病、風濕病、糖 尿病、過敏、自體免疫疾病、炎症等之疾病治療用翳藥 或預防用醫藥。 本發明之環戍烯酮衍生物或其光學活性體或其鹽為對於例如 人類前骨髄件白血病細胞H L - G 0、人類急性淋巴芽球性 白血病細胞Μ 0 L Τ - 3、肺癌細胞A - 5 9、S V 4 0轉形肺細胞 WI - 38VA、肝癌細胞Hep G2、結腸癌細胞HCT116、人類 結腸癌細胞SW480、人類結腸癌細胞WiDr、胃癌細胞AGS 、骨髓瘤細胞等之癌細胞具有抑制細胞增殖作用，且若 以本發明之環戍烯圈衍生物或其光學活性體或其鹽所選 出之牵少一個化合物作為有效成分，並與公知之翳藥用 載體組合製劑化，則可製造制癌劑。本發明所得之環戊 烯酮衍生物或其光學活性體或其鹽之制癌作用機制並無 仟何限制，例如對癌細胞之細胞自滅誘發作用、拓蹼異 構酶抑制作用亦被包含於本發明之制癌作用。 制癌劑之製造一般上為令本發明之環戊烯酮衍生物或 其光學活性體或其鹽所選出之化合物，與藥學上容許之 液狀或固體狀載體配合，且視需要加入溶劑、分散劑、 乳化劑、緩衝劑、安定劑、賊形劑、黏合劑、崩散劑、 潤滑劑等，作成錠劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、膠囊劑 -1 4 - 本紙張尺度適州中國國家標率（（，NS ) Λ4現格（2l〇X 297公笫） ---------—r-----訂------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 555744 A7 B7 五、發明説明（G 、 等之固形劑、通常之液劑、懸浮劑、乳劑等液劑。且其 可作成在使用前經由添加適當載體而呈液狀之乾燥品。 翳藥用載體可依據上述投予形態及劑型而選擇，於經 口劑之情況可利用例如澱粉、乳糖、白糖、甘露糖、羧 甲基纖維素、玉米澱粉、無機鹽等。又，於調製經口劑 時，更可配合黏合劑，崩散劑、界面活性劑、潤滑劑、 流動促進劑、矯味劑、箸色劑、香料等。 另一方面，非經口劑之情況為依據常法，將本發明有 效成分之本發明之環戊烯酮衍生物或其光學活性體或其 鹽所選出之化合物溶解或懸浮於作為稀釋劑之注射用蒸 餾水、生理食鹽水、葡萄糖水溶液、注射用植物油、芝 麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇等 ,目視需要，可加入殺蘭劑、安定劑、等張劑、無痛化 劑等卞以調製。 本發明之制癌劑，可依據製劑形態之適當的投予路徑 予以投予。投予方法亦無特別限定，可為内用、外用及 汴射〇注射劑例如可經靜脈内、肌肉内、皮下、皮内等 准行投予，R於外用劑中亦包含栓劑等。 制癌劑之投予量可依據其製劑形態、投予方法，使用 目的及應用其之患者年齡、體重、症狀而予以適當設定 ，祐無一定，但一般於製劑中所含有之本發明環戊烯酮 衍生物或其光學活性體或其镧所選出之化合物量為成人 毎1 r以η. 1 e g〜2 η n m g / k g。當然投予1為依據各種 條件而變動，故亦有比上述投予鼠少之最而為充分之情 - 1 5 - 本紙張尺度诚用中國國家標缚（（、NS ) Λ4規招（210X 297公釐） . ^wi, 訂 A__x (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 555744 A7 B7 經滅部中次標卑而W.T-消贽合：$：:社印$ 五、發明説明04 ) -- · i I I 況 1 或 者 亦 有 必 須 超 過 範 圍 之 情 況 〇 本 發 明 之 藥 劑 可 就 1 1 I 其 原 樣 投 予 目- 亦 可 添 加 於 任 之 飲 食 品 中 供 曰 常 攝 取。 1 1 本 發 明 之 環 戊 烯 酮 衍 生 物 或 其 光 學 活 性 體 或 其 鹽 為 具 X—V 請 1 I 先 有 細 胞 白 滅 誘 發 活 性 a 若 以 本 發 明 之 璟 戊 烯 酮 衍 生 物 閱 ik 1 背 或 其 光 學 活 性 體 或 其 鹽 所 選 出 之 至 少 —- 個 化 合 物 作 為 有 面 之 1 效 成 分 並 依 上 述 制 癌 劑 為 準 予 以 製 劑 化 則 可 製 造 出 注 意 韋 1 1 細 m 滅 誘 發 劑 9 a 可 依 制 癌 m 為 準 之 方 法 進 行 投 予。 項 再 填 寫 本 1 細 m S 滅 誘 發 劑 之 投 予 鼍 可 依 據 其 製 劑 形 態 S 投 予 方 # 法 使 用 冃 的 及 應 用 其 之 患 者 年 齡 體 重 、 症 狀 而 予 以 頁 • I l 滴 設 定 無 一 定 但 一 般 於 製 劑 中 所 有 之 本 發 明 1 1 璟 戊 烯 m 衍 生 物 或 其 光 學 活 件 ttrttt m 或 其 鹽 所 選 出 之 化 合 物 1 1 1 為 成 人 每 1 闩 以 η. 1 M g 〜 1 0 f] m g / k K 〇 當然投予量為 1 訂 依 據 穉 條 件 而 m 動 ， 故 亦 有 卜h 上 述 投 予 鼍 少 之 蜃 而 為 1 I 充 分 之 情 況 *» 或 者 亦 有 必 須 超 過 範 圍 之 倩 況 〇 本 發 明 之 1 1 藥 劑 可 就 其 原 樣 投 予 且 亦 可 添 加 於 飲 食 品 中 供 Η 常 攝 1 I 取 Ο 1 1 «f 尚 細 胞 白 滅 為 與 病 理 性 的 細 胞 死 亡 之 壞 死 不 同 為 在 細 胞 本 身 之 基 因 中 所 最 初 組 入 之 死 亡 〇 即 9 經 由 任 何 1 I 外 部 性 或 内 部 性 要 因 令 策 剔 引 發 細 胞 白 滅 之 基 因 活 化 1 1 並 Η 牛: 物 合 成 出 策 劃 死 亡 基 因 蛋 白 質 或 者 令 於 某 倩 乂 況 中 以 惰 件 m 式 於 細 胞 内 存 在 之 策 id 死 亡 蛋 白 質 活 化 1 • |· 〇 經 由 如 此 牛: 成 之 策 ill 死 亡 蛋 白 質 令 細 胞 本 身 被 分 解 1 1 死 亡 〇 1 1 木 發 明 之 細 胞 滅 誘 發 劑 可 此 類 細 胞 白 滅 > 於 所 欲 1 I -1 6 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標缚（rNS ) Λ4規格（210X 297公犛） 555744 A7 B7 五、發明説明C β Γ 自 疾等不之瘡之 法性法、 劑細性其含之疾症 生 以 疫胞令明狼等 方活方劑 炎症過或a分性炎 衍 胞免細可發性病 _發學該發 發炎透物，成症抗 酮 細體染則本斑原 誘光且誘 射之管生用效炎之 烯 的自感，。紅膠 滅其，滅 注等血衍作有之用 戊 害。除毒滅除性、 自或滅自 下球使酮制為進有 環 有質排病自排身症 胞物自胞 皮血 ，烯抑作亢上 之 或物效、胞體全化 細生胞細 部白子戊隨物件防 明 的之有胞細物為硬 於衍細 、 摭性因璟浮合過預 發 要用為細琨生如性 用_ 發明 足中性之膠化透或 本 不有劑癌表由例發 使烯誘解 在 _ 症明菜種管療 有 令極發 、胞態病多 可戊可之。由 、炎發角一血治 含 可為誘球細形疾，。劑環則構選經胞之本鹿少制之 供 a乃滅巴 、然之炎等發之 ，機篩為細生 。有至抑病 提 ，，自淋織自效腎病誘明分劑之型噬産應具之須濕 可 現除胞性組以有體濕滅發成發劑模巨所反為出必風 ， 表排細應之胞所球風自本效誘制賺出胞之鹽選為節。明 中體之反欲細劑絲 、胞用有滅抑浮導細購其所作關劑發 胞物明體所的發件病細使為自發足誘些浮或物於件病本 細生發自令害誘介疾之由作胞誘膠，此起體合用慢濕據 ，由；本之由有滅中疫明經鹽細滅菜顯由引性化有如風依 織態，者經或自疫免發 ，其於自角菜經，活此一為例杭 ， 組形即患 Η 的胞殆體本即或用胞鹿角 ，進學眈藥 ， 、又 之然 病，要細 、自 。體可細 鹿胞rr光有翳病劑 本紙张尺度適用中國國家標蹲(CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 555744 A7 B7 MW部中决標枣而只工消於合：^社印到木 五、發明説明（4 ) — 一- - 1 1 物 或 其 光 學 活 性 體 或 其 鹽 所 選 出 之 至 少 一 種 化 合 物 作 為 1 1 I 有 效 成 分 之 拓 蹼 異 構 酶 抑 制 劑 及 使 用 此 化 合 物 所 選 1 1 出 之 至 少 種 化 合 物 作 為 有 效 成 分 之 拓 蹼 異 構 酶 抑 制 方 ^-N 請 1 1 先 法 〇 該 拓 蹼 異 構 酶 抑 制 劑 可 用 於 作 為 制 癌 劑 ， 該 拓 蹼 異 閱 ik 1 背 構 m 抑 制 方 法 可 用 於 生 化 研 究 和 制 癌 劑 之 篩 選 〇 ιέ 1 乂 依 據 木 發 明 ， 可 提 供 含 有 本 發 明 之 環 戊 烯 酮 衍 生 意 1 I 事 1 物 或 其 光 學 活 性 體 或 其 鹽 所 選 出 之 至 少 一 種 化 合 物 作 為 項 再 填 寫 本 1 有 效 成 分 之 作 用 於 生 體 防 禦 機 構 之 藥 例 如 作 用 於 抗 έ 體 産 生 機 構 之 製 劑 \ 抗 炎 症 劑 、 抗 過 敏 劑 抗 風 濕 劑 N 頁 | 干 優 素 誘 發 劑 等 9 作 用 於 糖 質 代 謝 之 翳 藥 例 如 糖 尿 病 治 1 I 療 劑 作 用 於 病 原 生 物 之 m 藥 例 如 抗 蘭 劑 、 抗 病 毒 劑 1 1 拓 蹼 異 構 抑 制 劑 等 冃 可 以 制 癌 劑 為 準 予 以 製 劑 化 1 訂 1 I 可 依 制 癌 劑 為 準 之 方 法 ， 用 鼍 進 行 投 予 〇 依 m 木 發 明 所 得 之 璟 戊 烯 m 衍 生 物 或 其 光 學 活 性 SUM 體 或 1 1 其 鹽 可 由 璟 戍 烯 m 及 仟 之 醇 或 其 反 應 件 衍 生 物 以 良 1 I 奸 效 率 製 造 > 冃 依 據 木 發 明 可 提 供 式 [ II ] 所 示 之 環 戊 1 1 # 烯 顚 衍 生 物 或 其 光 學 活 件 m 或 其 鹽 〇 含 有 本 發 明 所 得 之 璟 戊 烯 酮 衍 生 物 或 其 光 學 活 性 體 或 1 I 其 鹽 作 為 有 效 成 分 之 食 品 或 飲 料 之 製 法 無 特 別 限 定 1 1 1 可 列 m 調 理 加 工 及 一 般 所 用 之 食 品 或 飲 料 之 製 法 進 行 1 « I « 製 造 目. 若 製 造 之 食 品 或 飲 料 中 含 有 有 效 量 之 具 有 生 理 1 .I . 作 用 之 本 發 明 環 戊 烯 酮 衍 生 物 或 其 光 學 活 性 體 或 其 鹽 所 1 1 ϋ 出 之 化 合 物 即 可 〇 1 1 木 發 明 之 璟 戊 烯 m 衍 生 物 或 其 光 學 活 件 體 或 其 鹽 即 使 1 I -1 8- 1 1 1 1 本紙張尺度诚用中國國家標半（CNS ) Λ4規格（21 OX 297公釐） 555744 A7 B7 五、發明説明(Ό- … 進行生理活件有效氧之投予，亦未察見毒性。例如於經 口投予之情況，將4 -第三丁基璟戊烯酮醚或其光學活性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ι 體或其鹽，4，5 _二-第三丁基環戊烯酮醚或其光學活性 體或其鹽之仟一者，以300 mg/kg對鼠單回經口投予亦未 察見死亡例。 以上，本發明之環戊烯酮衍生物或其光學活性體或其 鹽可簡便地製造，且經由其各種生理性機能，使得其在 翳藥、食品等之廣泛領域中為極有用之化合物。 實施例 以下，列舉實施例更具體説明本發明，但本發明不被 眈心實施例所限定。尚，宵施例中之％爲意指重量％。 甯施例1 (1 )將〗η克η -葡萄糖醛酸（S i g m a公司製G 5 2 6 9 )溶解於 1公升之水中，於1 2〗°C下加熱4小時後，於減壓下濃 縮至約1 〇毫升為丨h。於其中加入醋酸丁酯：醋酸：水= 3 : 2 : 2混合液之上餍4 0毫升並且混合後，將離心所得 之上清液於減壓下濃縮至約1 0毫升為出。 將j:述萃取液加至柱層析用矽_ B W - 3 0 0 S P ( 2 X 2 8公 分，寓卜S i ] i c i a化學公司製），並以酷酸丁酯：醋酸： 水=3 : 2 : 2之上層作為溶離液，以壓縮機加壓至0 · 2 k β / c m 2 ，並以每分鐘5毫升之流速進行分離。以每1 蹓分1 (1毫升地進行分餾，取出各餾分之一部分，以薄層 餍析准行分析，於第fi 1至第8 〇號為丨t之餾分中含有高純 度之璟戊烯酮。收集此些撕分並於減壓下濃縮後，以4 . 0 -】ί)- 本紙张尺度適用中國國家標哗（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） 555744 A7 B7 經滅部中次#绛/¾货工消於合仍#印y 五、發明説明 ( ) 一 • 二一 1 1 I 睾 升 之 氣 仿 予 以 萃取， 並於 減壓 下濃縮萃取液，取得1 0 0 1 1 I 毫 克 之 璟 戊 烯 m 〇 1 1 將 此 ( m 分 以 使 用 P e r ρ a c k Type S柱 之順 相 Η P L C予以 請 先 1 1 分 離 並 以 2 1 5 η m之紫外線吸收進行檢 測， 其 純度為98 %。 閱 讀 1 背 將 ^丨二 之 環 Γΐ 烯酮Η 3 . 9毫克溶解於 乙醇 2 . 8 5毫升中。 之 Γ | 於 此 溶 液 中 再 加 入己烷 /乙 醇（9 4/ 0 ) 3.85 毫 升，調製 意 I 事 1 成 17 m β / in 1 之 環 戊烯酮 溶液 〇將 此溶液以〇 .5 Hi之減紙 項 再 1 έ I 過 濾 作 成 光 學 分割Η Ρ LC試 料溶 液。 丁 Γ 填 寫 本 將 牝 試 料 溶 液 於下列 之條 件中 進行光學分割Η P L C，分 頁 、w〆 1 別 收 集 前 波 峰 之 (-)體璟戊料 舌_及後波 峰之 (+ )體環戊烯 1 I m 之 骝 分 將 其 減壓乾 燥， 分別 取得（-)體 環 戊烯酮4 3 . 2 1 1 古 克、（+ )體璟戊烯_ 4 3 . 〇毫克。 1 訂 光 學 分 割 HP 1 C 條 件 1 1 杵 ： C h i r a 1 Ρ a c k AS (1) i ace] 化學 工業 ) 1 1 2 . 0 ( 2TU X 25.0cm 1 | 杵 溫 ： 4 0°C 1 # 移 動 相 ： 己 院 /乙醇 (94/6) 流 速 ： ]4 .0 ml /min 1 I 檢 測 ； II V 2 in n m 1 1 I 試 料 汴 入 鼙. ： 150# ](2.5 5 m g ) 1 由 於 所 得 之 (- )體璟戊烯酮及（ + )體環戊烯酮兩者均含 1 」 有 約 1 %之對映異構物， 故再度以下述 之條 件 進行光學 1 I 分 割 0 其 結 果 由前波 峰之 (-)體環戊 烯酮 3 0 .〇毫克取 1 1 得 1 9 .1 『τώτ 克 之 不 含有對 映異 構物 之（_)體環 戊 烯酮，由 1 I -20- 1 1 1 1 本紙张尺度適用中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 555744 A7 B7 五、發明説明（1厂） 後波峰之（+ )環戊烯酮37. 4毫克取得27.9毫克之不含有 對映異構物之（〇體璟戊烯酬。尚，（-)體璟戊烯酮及 i (Ο體環戊烯_之光學分割Η P L C的溶出時間分別為3 3分 、40分 〇 (2 )將4 4毫克之璟戊烯酮和4 9 2毫克之2，2 , 2 -三氛乙醯 亞胺酸苄酯（A ] d r i c h公司製、1 4，（U 3 - 3)於氬氣流下溶， 解於2 . 5毫升之二氯甲烷（和光純藥公司製、1 3 5 - 0 2 4 4 1 ) 。於其中慢慢攪拌加入28/il/ml三氟化硼二乙醚複合 物（和光純公司製、〇 2 2 - 0 8 3 6 2 )二氯甲烷溶液〗毫升。 於室溫下攪拌8小時後，於減隱下濃縮，並以使用氣仿 :甲醇=1 9 : 1作為展開溶劑之矽_薄層層析精製4 -苄 苺璟戊烯_ _、Γι -节基璟戊烯酮_、及4，5 -二苄基環戊 烯_醚。4 -苄基璟戊烯酮_之R f倌為〇 . 3、5 -苄基環戊 烯_ _之fi f倌為（K 4 5、 4，5 -二苄基環戊烯酮醚之R f倌為 0 . 8。庠率為4 -笮基璟戊烯酮醚為3 . 7 %、5 _笨基璟戊烯 _ _為3 . 7 %、4，5 -二苄基環戊烯酮醚為2 . 5 %。 經漭部中次標率而兵Jr.消价合竹社印來 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (3)將實施例1 - (2)所得之4_苄基環戊烯酮醚、5-〒基 璟戊烯酮随、及4，5 -二节基環戊烯園醚之構造，以核磁 共振法（N M R )進行確認。接磁共振裝置為使用J Ν Μ - E X 2 7 0 F T N M R糸統（R本電子公司製）。又，1 Η _ N M R之化學位 移倌為以四甲基矽烷之化學位移值為0 P P m予以表示。其 結果示於下。 4 -苄苺環戊烯酮醚 -2 1 - 本纸认尺度迸州中國國家標CNS )八4規格（210X 297公漦） 555744 A7 B7 五、發明説明（〆） ' … ' 'h^nmr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) c^7. 47 (1H, dd, J = 6. OHz, J=l. 6 8),57.36(5 H, m), 6 6. 3 (1H, dd, J = 6. OHz, J = l. 3 3Hz) , d4 • 88 (1H, d, J = 1 1. 5 5),54. 75 (1H, d, J = 1 1. 55 ),64. 5 5 ( 1 H, m) , 6 4. 28 (1H, m), 62· 78 (lH,m) 5 -节银環戊烯酮醚 'h-nmr <57. 39 (GH,m), 6 6. 22 (1H, dd, J = 6. 2 4 H z, J = 1· 32Hz), 6 5. 09 (1H, d, J=ll. 87), 6 4. 79 (1H ,m), 6 4. 77 (1H, d, J = ll. 87), 6 3. 98 (1H, d, J =2· 97),62. 06 (lH,m) 4 , h : 7苺環戊烯圈_

^-NMR 47 (1H, dd, J = 6· 27Hz, J=i· 98), (57· 34 ( 1 0 H, m) , (5 6. 29 (1H, dd, J = 6. 10Hz, J=l. 49Hz )，$ 4 · 88 (1H, d, J=ll· 8 5),04. 74 ( 1 H, d . J = 1 1. 85), 6 4. 71 (2H, d, J=ll. 55), 6 4. 56 (1H, m ),δ4. 3 3 (1H, d, J = 2. 64) 此些衍生物之1 H - N M R光譜示於第1 _〜第3圖。即 ，笔1圖為示出4 -乍基環戊燃_醚之NMR光譜，第2圖 為示出5-苄基環戊烯酮醚之NMR光譜，第3園為示出4，5_ 一卞棊璟戊烯__之NMR光譜，第1圖〜第3圖中，横 軸為表示化學位移信（p p m )、縱軸為表示訊號之強度。 (4 )將4 4毫克之璟戊烯酮和2 8 7毫克之2，2，2 —三氯乙醯 -2 2 - 本紙张尺度遶州中國國家標嘩（（、NS ) Λ4規格（210Χ 297公蝥） 555744 紂滅部中决禕"局Μ消贽合竹社印來 A7 B7 五、發明説明（w) 亞胺酸第三丁酯（Aldrich公司製、36 ,478-9)於氬氣流 下溶解於2 . 5毫升之二氯甲烷中。於其中慢慢攪拌加入 =氟化硼二乙醚複合物二氯甲烷溶液1毫升。於室溫下 攪拌8小時後，於減歷下濃縮，並與實施例1 - ( 2 )同樣 地以矽_薄靥層析精製4 -第三丁基環戊烯酮懸、5 -第三 丁基環丨戈烯_醚、及4，5 -二-第三丁基璟戊烯酮醚。4 -第二丁基環戊烯_ W之R f倌為0 . 3 5、 5 -第三丁基環戊烯 _ _之R f俏為Π · 2 7、4 , 5 _二-第三丁基環戊烯酮醚之R f 倌為0 . 7 3。産率為4 -第二丁基環戊烯麵醚為9 . 2 %、5 -第三丁棊環戊烯__為1 · 9 %、4 , 5 -二-第三丁基環戊烯 _ _ 為"％ 〇 (5)宵施例1 - ( 4 )所得之4 -第三丁基璟戊烯酮醚、5-第 三丁棊璟戊烯酮醚、及4,5 -二第三丁基璟戊烯酮醚之構 造為依據實施例1 - ( 3 )同樣之方法，以N M R予以確認。其 結果示於下。 4 -第=丁基環戊烯酮醚

^-NMR (5 7· 3 4 ( 1 II, d d , J - 5 . ίΜ Η z , J — 〇 · " ) · ^ Π ‘ 2 5 ( 1Η，dd，J = 6· 10, J=l. 49), 6 4. 59 (lH，m)，（54· 08 (1H，d，J = 2· 31)，（52· 85 (1H，m)，61· 3 3 ( 9 H ，s) 5 -第二丁基環戊烯酮_ -23- 本紙張尺度询州中KW家標蜱（（’NS ) Λ4規格（210 X 297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 555744 A7 B7 五、發明説明（》)

!H - NMR (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) δ 7 · 37 (1Η，dd，J = 6· 27Hz,J-l. 98),56. 23( 1H，dd，J = 6. 27，J=l· 32),64. 7 5 ( 1 H, m) , 4 . 04 (1H, d, J = 2. 63)，62· 2 3 ( 1 H, m) , 5 1 . 3 2 ( 9 H ，s ) 4 , 5 -二-第二丁苺環戍烯酮_

- NMR (57. 35 (1H, dd, J = 6. 27Hz, J = l. 65)，（S6· 24( 1 H, d d, J = 6. 26，J = 0· 99)，64· 62 (1H，ddd，J = 3. 3,J=1· 65, J = 0. 99),54. 16(lH，d，J = 3.31 ),(5 1. 3 8 (1 8H, s) 眈興衍生物之1 H - N M R光譜示於第4圖〜第6圖。即 ，第4廣偽示出4 -第二丁基璟戊烯酮醚之N M R光譜，第5圖 為示出f> -第二丁基璟戊烯酮醚之N M R光譜，第6圖為示出 4 , 5 -二-第二丁基環戊烯酮醚之N M R光譜，於第4圖〜第G 圈中，描軸為表示化學位移值（P P w ),縱軸為表示訊號 之強度。 實施例2 經滅部中泱標卑局負.T消贽合0社印來 (1 )將4 - 7基環戍烯酮醚、5 -笫基璟戊烯酮醚、或4 , 5 -二节基璟}戈烯 _ _ 之 1 · 2 2、 2 · 4 4、4 . 8 8、9 · 7 7、丨 9 · 5、 3 9.1、78.1、1 5 Γ) . 3 1 3 s 0 2 5 s 1250、2 5 0 0、5 0 0 0、m 1 (1 0 0 0 # g / nH溶液（7 (1 %乙醇水溶液中）/或作為對照之 7 0 %乙醇水溶液1 0 /i 1添加至9 fi孔穴微平板之各孔穴中 ，妝ft風乾。將前骨髄性白血病細胞株H L - G 0 ( A T C C C C L _ 一 2 4 - 本紙張尺度適州中國國家標rNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經滅部中泱榡卑扃员工消贽合竹社印來 555744 A7 A7 B7 2 8 0 ) 1 X 1 0 5個/ m 1懸浮於含有1 0 %胎牛血清之R. Ρ Μ T 1 fi 4 (1培養基中，並將各1 0 0 # 1分注至上述徹標度平板之 各孔穴中，於5 % C 0 2存在下3 7 °C下培養4 8小時。加入 5 g / ηΠ之溴化3 - ( 4 , 5 -二甲基時唑-2 -基）-2，5 _二茱基 四睥_ ( Μ Τ Τ ; S i g m a公司製）磷酸緩衝食鹽水溶液1 0 a 1 並再_績培養4小時後，以顯微鏡觀察細胞之生長狀態 。又，加入含有（1 . 0 4 N H C ]之2 -丙醇]0 Π # 1並巨仔細攪 拌，H.測定5 9 Π n m中之吸光度。 其結果，於添加2 . 4 4 /i g / m 1 4 -苄基環戊烯酮醚之部 分（終濃度 0.244/ig/inl、 1.20//M)、添加 19.5>ug/nil 5 -节苺環戊烯_ _之部分（終濃度1 · 9 5 # g / m 1、 9 · 5 (5 /i m ) 、或添加1 5 fi /i g / m 1 4，5 -二苄基環戍烯酮醚之部分（終 濃度1 5 . η # g / nH、5 3 · 1 // Μ )完全抑制細胞之增殖。又， 察鼠細胞0滅小體之形成。尚，添加比其更低濃度之部 分中沛未察見與對照之添加水部分之差異。 (2 )以育施例2 - U )同樣之方法測定4 -第三丁基環戊烯酮 _、5 -第三丁基環戊烯酮醚酮、或4，5 -二-第三丁基環戊烯 __對於Η丨,-G 0細胞増殖之影響。 、 4 j .、 其結果，於添加3〗3 # g/ m ] 璟ίζ烯酮醚之部 分（终濃度3 1.3以8/1«1、180#付）、添加78.1//8/|111 5 -笮基環戊烯酮醚之部分（終濃度7 · 8】a g/«i]、46# Μ) 、或添加（5 2 5 yu g / m 1 4，5 戊烯醚之部分（終 濃度Π 2 . 5 /i g / m ]、 2 8 Π Μ )完全抑制細胞之增殖。又， 察鼠細胞自滅小體之形成。尚，添加比其更低濃度之部 -2 5 - 本紙张尺度述川中國國家標璆（（、NS ) Λ4坭格（210X 297公f ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

555744 Α7 Β7 五、發明説明（Μ·) 分中舱夫察見與對照之添加水部分之差異。 宵施例3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由S e fi c吉富（株）購人路易十鼠（雄、9週齡、體電約 2 f! 0克），並如下製作炎症模型，例如慢性關節炎風濕病 模型之鹿角菜_誘發足浮腫模型，並S評價受試物質。 對育驗開始】8小時前絶食之鼠，將溶解於橄欖油 (N a c a r fH t e s c公司製）調整至各濃度之4 -第三丁基環戊烯 « _、或 4 , 5 -二-第二丁 基環戍烯 _ _，以 1 m g / 1 0 m I / k g 或1 (1 in g / 1 0 nH / k g之投予鼠進行繂口投予。於眈些受試 物質投予Π . 5小時後，將懸浮於生理食鹽水並目.調整至 1 %濃度之；I -鹿角菜_ ( W a c 〇 )以1 Π 0 # 1 /鼠泮射至右S 兄摭，引起足浮腫。以鼠纪容積_定装置（丨! β 〇 B A Z i L公 司）酬定鹿角菜_沣射3小時後之鼠右S之體積。由鹿 角菜縢投予前所測定之各鼠的右足體積算出增加率並表 示出測定。 結果示於第9圖。即，第9圖為示出各化合物1與足 浮瞧增加率之關偽圖，縱軸為表示増加率（％ )、橫軸為 ，表示各化合物之投予鼠（m g / k g )。圖中A為意指4 -第三丁 Λ- ' 經滅部中戎標準而兵工消於合竹私印％ μ餘璟烯酿投予群，Β為意指4 , 5-二-第三丁基環戊 . I込 W _投Τ群。各化合物顯示出抑制鹿角菜_誘發足浮腫 之作用。尚，圖中*為意栺對於對照群以Ρ < 0 . (1 5有意 義。 宵施例1所調製之其他本發明之璟戊烯酮衍生物亦示 出與上述化合物同樣之抑制鹿角菜膠浮腫之作用。 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標嗲（CNS ) Λ4規格（210X 297公f ) 555744 A7 B7 五、發明説明（<) 實施例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 )對混合柘蹼異構酶I I〔 Τ ο ρ 〇 G K N公司製、2單位/ "Π 2 /i 1、1 0 倍濃度緩衝液〔0 · 5 Μ T r i s _ H C 1 ( p H 8 · 0 ) 、1.2Μ KC1、0·1Μ MgU2、5mM 腺苷三磷酸、5mM 二硫 蘇糖醇]2 v I、0· 1 % 牛血清白蛋白（寶酒造公司製） 2 a I、蒸餾水1 1 /i ]及對照之蒸餾水或水調製成各種濃 度之4, 5 -二-第二丁棊環戊烯酮醚2#1之物質中，添加 0 · 2 5 " g / #】p B R 3 2 2 D Ν Λ (寶酒造公司製）1 # 1並令其 於3 7 °C下反應。3 0分鐘反應後，加入1 % 十二烷基硫酸 鈉、5 %甘油.、η . η 2 %溴酚餻水溶液2 A】令反應停ih。 於使用瓊脂糖L 0 3 (寶酒诰公司製）和T A E緩衝液〔4 Ο κι Μ T r i s、5 in Μ醋酸鈉、】m Μ乙二胺四醋酸二鈉（Ε Π T A )、以醋 酸調蔡牵ρ Η 7 . 8 1所製作之1 %；瓊脂糖_上，加入上述反 應液2 Π 並於T A E緩衝液中進行電泳。電泳後，將膠 浸於1 # g / ίο 1溴化乙錠水溶液中，並以紫外線照射觀察 11NA之電泳圖型^尚，於添加水之對照中因為DNA為超螺 旋犁故完今變化成緩弛型，但若抑制拓蹼異構酶I I活性 ,則部分或完今抑制由超螺旋型至緩弛型之變化。 其結果，4 , 5 -二-第三丁棊環戍烯園醚於反應液中之 0濃度2 5 I)从Μ以上，顯示出拓蹼異構喚抑制活件，Η於 、 巧缘‘丨聲φ 2 5 Π "作1|為存电一程度之超螺旋型D Ν ' 5 0 0 a Μ則>喜， 分為殘'存超螺旋型^ D N A， 0於1 0 η 0 A Μ則超螺旋型1) Ν λ完 %未減少。又，4 , 5 -二-第二丁基璟戊烯酮ffi之光學活 忡體、實施例1所調製之其他的本發明化合物及其光學 -2 7 -本紙张尺度適;11中國國家標碑（C’NS ) Λ4規格（210X297公* ) 555744 A7 B7 五、發明説明（) 7 活件體亦顯示出牲ό — 以i:，雖於ΪΗ常細胞僅於分裂期中一次性地表現，但 對於經由細胞之癌化而在全部細胞周期中高表現之拓蹼 異清酶U，本發明之化合物則顯示出抑制活性。 實施例5 泮射劑 (1 )於生理食鹽液（円本藥典收載品）中，加入】％濃度 之4 -苄苺環戍烯酮或5 -笮基璟戊烯__、製作成注 射劑。 (2 )於生珲食鹽液（同前逑）中，將4 -节基環戊烯酮醚、 或！5 -节_環戊烯酮醚及甘草酸分別以0 . 5 %及0 . 1濃度加 入，製作成泮射劑。 菁施例fi 錠劑 (1 )調製含有4 -亇基環戊烯鋼醚之1 0 0毫克和微結晶性 纖維素適鼉之錠劑，施以糖衣，製作錠劑。 (2 )調製含有5 -芾基環戊烯_ _之0 .]毫克、甘草酸二 鉀〗η毫克？5徹結晶纖維素適暈之錠劑，施以糖衣，製作 錠劑。 發明之效果 依據木發明，提供具有制癌作用、癌細胞増殖抑制作 用細胞自滅誘發作用等之各種生理活件之本發明璟戊 烯類衍生物或其光學活性體或其鹽及其製法。以依據本 發明所提供之化合物作為有效成分之翳藥特別為維持生 體恂常件之有用的翳藥。 -2 8 - 本紙张尺度述川中國國家標冷（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） n I n m i - In - !1· - I— - I、一- n I ----- - - - ϋϋ ·1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 第87 1 1 0072號「環戊烯酮衍生物」專利案 (92年8月11日修正本） 六申請專利範圍： 1 · 一種下述一般式[I ]所示之環戊烯酮衍生物或光學活 性體或其鹽，

   一 —·*、2 (式中，R】爲第三丁基，1?2爲第三丁基或氫）。 2 . —種一般式[I I ]所示之環戊烯酮衍生物之製法，其特 徵爲令下述式[III]所示之4, 5-二羥基-2-環戊烯-1-酮和/或其光學活性體與相當於下述一般式[I I ]所示 之環戊烯酮衍生物之R3、R4之醇的反應衍生物同時或 依序反應，

   (式中，R3、R4爲相同或不同之直鏈或分支G _C8烷 基、（VC,。芳香族基、C7-C9芳香族烷基或Η ;但 R3 = R4 = H、R3 = R4 =苄基、R3 =苄基及R4 = H之情況除外） 555744 六、申請專利範圍 人 [III] 3 . —種制癌之醫藥組成物，其特徵爲含有選自如下式（1 } 所示之環戊烯酮衍生物或光學活性體或其鹽中至少一 種化合物爲有效成分，

   (式中，h、R2爲相同或不同之直鏈或分支烷 基、CVC,。芳香族基、C7-C9芳香族烷基或氫，但 RI=R2 =氫、R1=R2 =苄基、Rf苄基及R2 = H時除外）。 4 . 一種細胞自滅誘發之醫藥組成物’其特徵爲含有選自 如下式（I )所示之環戊烯酮衍生物或光學活性體或其 鹽中至少一種化合物爲有效成分，

   (式中，R,、R2爲相同或不同之直鏈或分支烷 555744 六、申請專利範圍 基、c6-c1Q芳香族基、c7-c9芳香族烷基或氫，但 R1=R2 =氫、RI=R2 =苄基、R1=苄基及R2 = H時除外）。