EA001259B1

EA001259B1 - Фармацевтическая аэрозольная композиция

Info

Publication number: EA001259B1
Application number: EA199900201A
Authority: EA
Inventors: Дэвид Льюис; Дэвис Гандертон; Брайан Микин; Паоло Вентура; Гаэтано Брамбилла; Раффаэлла Гарция
Original assignee: КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1998-06-10
Publication date: 2000-12-25
Also published as: NO990594L; EE9900055A; PL193721B1; TW555570B; KR20000068171A; HRP980317A2; DE69807420D1; GB2326334A; SA98190821B1; IL128484A; DK0920302T3; MA26507A1; SK17699A3; EP0920302A1; MEP44008A; BG63906B1; NO327775B1; GEP20012462B; ATE222751T1; CA2263445C

Abstract

Композиция для использования в аэрозольном ингаляторе, содержащая активное вещество, газ-вытеснитель, содержащий гидрофторалкан, и сорастворитель. Композиция дополнительно включает низколетучий компонент, который добавляют для увеличения среднемассового аэродинамического диаметра (MMAD) аэрозольных частиц при приведении в действие ингалятора. При добавлении низколетучего компонента MMAD аэрозольных частиц может быть сравним с MMAD аэрозольных частиц аэрозольного ингалятора, включающего CFC в качестве газа-вытеснителя.

Description

Настоящее изобретение относится к аэрозольной композиции для использования в фармацевтике, в особенности для использования в дозирующих ингаляторах с отмеренной дозой, работающих под давлением (ΜΌΙ) (Ме!егеб боке шйа1ег). Настоящее изобретение относится также к использованию определенных компонентов в аэрозольных композициях, способу получения этих композиций и их применению для введения активного вещества путем ингаляции.

Ингаляторы являются хорошо известными устройствами для введения фармацевтических агентов в дыхательные пути посредством ингаляции.

Активные вещества, обычно доставляемые путем ингаляции, включают в себя бронхолитические средства, такие как β2 агонисты и антихолинергические средства, кортикостероиды, антилейкотриены, антиаллергические средства и другие агенты, эффективно вводимые путем ингаляции, повышающие терапевтический индекс и снижающие побочные эффекты активных соединений.

В настоящее время существует несколько типов общераспространенных ингаляторов. Наиболее широко используется дозирующий ингалятор с отмеренной дозой, работающий под давлением (ΜΌΙ) и использующий газвытеснитель для выталкивания капель, содержащих фармацевтический продукт, в дыхательные пути в виде аэрозоля. Лекарственные формы, используемые в ΜΌΙ (аэрозольные формы), обычно содержат активный агент, один или более сжиженных газов-вытеснителей и поверхностно-активное вещество или растворитель.

В течение многих лет в аэрозолях для фармацевтического применения преимущественно использовались газы-вытеснители, содержащие хлорфторуглеродную группу и обычно называемые фреонами или СТС, (ХФУ), такие как СС1₃Р (Фреон 11 или СРС-11), СС1₂Р₂(Фреон 12 или СРС-12) и СС1Р₂ - СС1Р₂ (Фреон 114 или СРС-114). Хлорфторуглероды обладают наиболее пригодными для использования в аэрозолях свойствами, а именно, высокое давление паров, с помощью которого создается капельное облако, содержащее капельные частицы, наиболее подходящего для ингаляции размера.

Недавно хлорфторуглеродные (СРС) газывытеснители, такие как Фреон-11 и Фреон-1 2, были включены в число веществ, разрушающих озоновый слой, и их производство в настоящее время свертывается.

В 1987 году Монреальское Соглашение по веществам, истощающим озоновый слой, под эгидой Программы ООН по защите Окружающей Среды потребовало снижения использования СРС вплоть до их запрещения.

Аэрозольные фармацевтические средства необходимы при лечении астмы и бронхолегочных болезней, так как приносят временное об легчение. Однако полагают, что в недалеком будущем медицинское использование СРС будет прекращено. Озоноразрушающий потенциал СРС пропорционален содержанию в них хлора.

Гидрофторалканы (НРА,), известные также как гидрофторуглероды (НРС,), не содержат хлора, значительно меньше разрушают озоновый слой и могут заменить СРС.

НРА и в особенности 1,1,1,2-тетрафторэтан (НРА 134а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НРА 227) хорошо известны как лучшие неХФУ газы-вытеснители и существует несколько патентов, описывающих медицинские аэрозольные композиции, использующие такие (НРА) системы газов-вытеснителей.

В большинстве этих патентов, где НРА используются как газы-вытеснители, представлены дополнительно один или более адьювантов, включающих соединения, действующие как сорастворители, поверхностно-активные вещества, включающие фторированные или нефторированные поверхностно-активные вещества, диспергирующие агенты, включающие алкилполиэтоксилаты и стабилизаторы.

Сорастворители, используемые в этих лекарственных формах, включают спирты, такие как этанол, и полиолы, такие как пропиленгликоль.

Лекарственные аэрозольные формы, использующие такие системы газов-вытеснителей, описаны, например, в ЕР 0372777. В ЕР 0372777 используют в качестве газа-вытеснителя НРА 1 34а в комбинации как с поверхностноактивным веществом, так и с адьювантом, имеющим большую полярность, чем газвытеснитель.

В аэрозольные композиции в виде суспензии для увеличения физической стабильности часто добавляют поверхностно-активное вещество. В ЕР 0372777 утверждается, что присутствие поверхностно-активного вещества способствует получению гомогенной, стабильной суспензии и помогает образованию стабильного раствора.

Поверхностно-активные вещества также выполняют роль смазки при прохождении компонентов через клапан ингалятора.

В других патентах описано использование пропиленгликоля в качестве растворителя, имеющего большую полярность, чем газвытеснитель в НРА дозирующих, работающих под давлением ингаляторах, например: ЕР 504112 относится к аэрозольной фармацевтической композиции, свободной от СРС,, содержащей газ-вытеснитель (углеводород, НРА или их смесь), один или более фармацевтически активных ингредиентов, неиногенное поверхностноактивное вещество и необязательно, другие обычные вспомогательные фармацевтические добавки, пригодные для аэрозольных лекарственных форм, включающие сорастворители, имеющие большую полярность, чем газ-вытес нитель, другие неиногенные поверхностноактивные вещества в качестве смазывающих веществ, растительные масла, фосфолипиды, агенты, маскирующие вкус.

ΌΕ 4123663 описывает лекарственную аэрозольную композицию, содержащую дисперсию или суспензию активного агента в комбинации с соединением, имеющим поверхностноактивные или липофильные свойства, гептафторпропан в качестве газа-вытеснителя и спирт, такой как этанол и/или пропиленгликоль.

И8 5534242 описывает аэрозольную фармацевтическую композицию, содержащую лидокаиновое основание и агент, сужающий кровеносные сосуды, растворенные в ΗΕΑ газевытеснителе, и, необязательно, органический растворитель.

В других патентах представлено добавление в композицию диспергирующих агентов. И8 5502076 касается композиций, используемых в аэрозольных ингаляторах, содержащих ΗΡΆ, антагонисты лейкотриена и диспергирующий агент, содержащий ЗС-связанные триэфиры, ацетат витамина Е, глицерин, трет.-бутиловый спирт или систему переэтерифицированное масло/полиэтиленгликоль.

ЕР 384371 описывает газ-вытеснитель для аэрозоля, содержащий сжиженный под давлением ΗΕΆ 227 в смеси с сжиженными под давлением пропаном, и/или н-бутаном, и/или изобутаном, и/или диметиловым эфиром, и/или 1,1дифторэтаном. Документ раскрывает также пенящиеся композиции (пены для бритья или душа), содержащие глицерин в качестве добавки.

Эффективность аэрозольного устройства, например, ΜΌΙ, определяется дозой, доставляемой к соответствующему участку легкого. Эффективность доставки определяется несколькими факторами, из которых одним из наиболее важных является аэродинамический размер частиц. Твердые частицы и/или капли в аэрозольной системе могут быть охарактеризованы через их среднемассовый аэродинамический диаметр (ΜΜΆΌ) (Ма88 МеФап Асгобупапйс Э|атс1сг, диаметр, вокруг значения которого равномерно распределено множество значений аэродинамических диаметров).

Оседание частицы в легком зависит, в основном, от трех физических механизмов: (1) удар (импульс), как функция инерционности частицы; (2) осаждение за счет гравитации; и (3) диффузия, как результат Броуновского движения мельчайших, субмикронных частиц (< 1 мкм). Какой из трех механизмов преобладает определяется массой диаметров частиц.

Эффективный аэродинамический диаметр является функцией размера, формы и плотности частиц и влияет на величину сил, действующих на них. Например, при увеличении инерции и гравитационных эффектов с ростом размера и плотности частицы перемещение(вытеснение) за счет диффузии падает. На практике диффузия играет очень незначительную роль при отложении (доставке) из фармацевтических аэрозолей. Удар и осаждение могут быть оценены из измерения среднемассового аэродинамического диаметра (ΜΜΑΌ), который определяет перемещение частиц через поток под влиянием, соответственно, инерции и гравитации.

Аэрозольные частицы эквивалентного среднемассового аэродинамического диаметра (ΜΜΑΌ) и геометрического стандартного отклонения (Ο8Ό) (Осотсйтс 81апбагб Ос\за1юп) от него одинаково отлагаются в легких независимо от их состава. Ο8Ό является критерием непостоянства, разброса значений аэродинамических диаметров частиц.

При ингаляционной терапии предпочтительны аэрозоли с диаметром частиц от около 0,8 до около 5 мкм. Частицы диаметром больше, чем 5 мкм отлагаются, в основном, за счет инерционного удара в ротовой части глотки, частицы диаметром 0,5-5 мкм под воздействием гравитации идеальны для отложения в верхних дыхательных путях, трахеи, бронхах и частицы диаметром 0,5-3 мкм предпочтительны для аэрозольной доставки к легочной периферии. Частицы диаметром меньше чем 0,5 мкм могут выводиться при выдохе.

Вдыхаемые частицы должны иметь аэродинамический диаметр менее 5 мкм. Такие частицы, в основном те, диаметр которых около 3 мкм эффективно отлагаются в нижних дыхательных путях за счет осаждения.

Недавно было показано, что пациентам с вялым или затрудненным дыханием следует назначать β2 агонисты или антихолинергические аэрозольные средства с размером частиц приблизительно 3 мкм (2аапсп Р. и др. ΙιιΙ.ΤΡΙκιηιι. 1994, 107: 211 - 7; 1п1. 1. Рйагт. 1995, 114: 111 - 5; Тйогах 1996, 51: 977 - 980).

Помимо терапевтических результатов, размер аэрозольных частиц важен с точки зрения побочных эффектов лекарств. Например известно, что оседание в верхних дыхательных путях стероидов в аэрозольной форме может привести к побочному эффекту, такому как кандидоз рта и горла.

С другой стороны, длительное систематическое воздействие аэрозольных частиц благодаря их глубокому проникновению в легкие может усилить нежелательное воздействие лекарств на организм в целом. Например, продолжительное воздействие стероидов может произвести побочный эффект на рост и метаболизм кости.

Есть сообщения о том, что размер частиц, характеризующих ΗΕΑ аэрозольные композиции известного уровня техники, зачастую сильно отличается в зависимости от замещаемых продуктов.

В ЕР 0553298 описана аэрозольная композиция, содержащая: терапевтически эффективное количество беклометазон 17,21 дипропио ната (БДП); газ-вытеснитель, содержащий гидрофторуглерод, выбранный из группы, состоящей из НБЛ 134а, НБЛ 227 и их смесь, и этанол в количестве, эффективном для растворения беклометазон 17,21 дипропионата в газевытеснителе. Композиция характеризуется также тем, что фактически весь беклометазон 17,21 дипропионат растворен, и композиция содержит не более чем 0,0005 мас.% любого сурфактанта.

В литературе также сообщается о том, что эти новые композиции беклометазон дипропионата (БДП) в виде раствора в НБЛ 134а доставляют частицы с распределением ΜΜΆΌ 1,1 мкм. Это значит, что повышается отложение очень маленьких частиц в легочной периферии и субмикронные частицы могут легко абсорбироваться непосредственно из альвеол в ток крови. Степень и глубина системной абсорбции значительно возрастают и вследствие этого возрастают нежелательные эффекты, например, определенные побочные эффекты. Сравнительно большая часть дозы выдыхается. Все это сильно влияет на клиническую эффективность и токсичность. Они являются результатом того, что составные части композиции, использующие НБА, могут менять физическую форму вдыхаемого облака.

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается композиция для использования в аэрозольном ингаляторе, содержащая активное вещество, газ-вытеснитель, содержащий гидрофторалкан (НБА), сорастворитель и дополнительно содержащая низколетучий компонент, увеличивающий среднемассовый аэродинамический диаметр (ΜΜΡΌ) аэрозольных частиц при приведении в действие ингалятора.

Природа и концентрация низколетучего компонента выбираются в зависимости, например, от размера и/или плотности частицы, влияющих на ΜΜΑΌ.

Объектом изобретения является обеспечение аэрозольной формы, лишенной указанных выше недостатков или снижающей их влияние, в частности, обеспечение аэрозольной композиции, содержащей в качестве газа-вытеснителя НБА и имеющей размерные (калибровочные) характеристики, подобные характеристикам СБС композиций, которые они заменяют. Это дает возможность использовать ингаляторы ΜΌΙ на основе НБА газов-вытеснителей, которые были бы эквивалентны фармацевтически и клинически ингаляторам на основе СБС,.

Хотя обычно используют лекарственные формы, в которых активный ингредиент(ы) находится в растворе, в принципе можно использовать суспензионную форму или смешанную, где только один из компонентов присутствует в виде раствора.

Настоящее изобретение позволяет также использовать лекарственные формы на основе НБА, вместо лекарственных форм на основе СБС, с которыми они имеют схожие характери стики с точки зрения размера частиц. Это дает возможность расширять производство продукции, которая фармацевтически и клинически эквивалентна лекарственной форме на основе СБС.

В качестве низколетучих компонентов, которые могут включаться в аэрозольную форму для увеличения ΜΜΛΩ аэрозольных частиц, можно использовать компоненты с высокой плотностью, например, глицерин и пропиленгликоль и соединения с низкой плотностью, например олеиновая кислота и некоторые растительные масла.

Глицерин и пропиленгликоль исследовались ранее в качестве добавки в водные системы при распылении жидкостей посредством струйных или ультразвуковых распылителей. Содержание глицерина или пропиленгликоля в этих системах было очень велико (10-50% об.). Результаты были сомнительные.

Эа\1, 8.8. в ΙιιΙ.,Ι.ΡΙιαηιι. 1(2), 71-83, 1978 исследовал аэрозолизирующие характеристики двух обычных распылителей, используя систему пропиленгликоль-вода. Выход капель аэрозольного раствора составил максимум 30% об./об. пропущенного пропиленгликоля; увеличение выхода сопровождается увеличением размера частиц.

Όανίδ 8.8. и др. в 1п1.1.Рйатт. 1(2), 85-93, 1978 исследовал выработку аэрозольных капель на обычном распылителе, используя систему вода-пропиленгликоль-этанол.

В основном увеличение содержания спирта приводит к увеличению общего выхода из распылителя. Однако, большая часть этого выхода имела место в основном в форме паров раствора и при этом достигалось лишь небольшое увеличение выхода терапевтически эффективных аэрозольных капель.

Μίΐΐβτ XV.С. и Μακοη ГXV. в ГАего8о1 Μβά. 4(4), 293-294, 1991 использовали радиоаэрозольную технику для выяснения, улучшает ли доставляющую способность струйного распылителя добавление пропиленгликоля при самопроизвольном дыхании нормального человека. Они обнаружили незначительную разницу в осаждении или проникновении контрольного физиологического раствора и 20 % раствора пропиленгликоля.

Μοί,’αΐΐίοη и др. в РБагт. Вез. 12(11), 16821687, 1995 пытались оценить на примере трех типов струйного распылителя и двух ультразвуковых устройствах влияние жидких систем, содержащих воду, этанол, 10-50% (об./об.) растворы глицерина, 10-50% (об./об.) растворы пропиленгликоля и силиконовые жидкости вязкостью 200/0,65 сс (се) - 200/100 сс (сз) на размер частиц аэрозоля и выход. Исследуемыми параметрами были вязкость и поверхностное натяжение.

Олеиновая кислота использовалась в аэрозольных формах для улучшения физической стабильности лекарственных суспензий в каче стве диспергирующего агента для предотвращения агломерации суспендированных частиц.

Неожиданно было обнаружено, что в лекарственных формах настоящего изобретения в виде раствора можно использовать олеиновую кислоту в качестве солюбилизатора и/или стабилизатора активного ингредиента или низколетучего компонента.

Количество олеиновой кислоты при использовании ее в качестве солюбилизатора/стабилизатора может варьироваться в соответствии с концентрацией и свойствами активного вещества. При использовании ее в качестве низколетучего компонента процентная концентрация олеиновой кислоты должна быть предпочтительно не менее чем 0,5 мас.%.

В качестве низколетучего компонента может быть использовано любое соединение, безопасное, совместимое с газом-вытеснителем и влияющее на размер или плотность аэрозольной частицы, влияющих, в свою очередь, на ΜΜΆΌ.

Как видно из результатов, представленных в нижеследующей таблице, влияние низколетучего компонента на ΜΜΆΌ частиц коррелирует с ее плотностью. Чем выше плотность низколетучего ингредиента, тем больше растет ΜΜΆΌ аэрозольных частиц при приведении в действие ингалятора.

Из предшествующего уровня техники известны аэрозольные формы, использующие новые системы газов-вытеснителей для преодоления проблемы стабильности лекарственной формы. Настоящее изобретение пытается решить проблему как стабильности лекарственной формы, так и терапевтические проблемы, связанные с новыми медицинскими аэрозолями, а именно, как наличие низколетучего компонента в лекарственной форме влияет на самый главный фактор доставки аэрозоля в легкие: на аэродинамическую массу частиц.

Неожиданно было обнаружено, что добавление низколетучего компонента в композицию увеличивает ΜΜΛΌ аэрозольных частиц при приведении ингалятора в действие и такая композиция может образовывать частицы с такими же аэродинамическими размерными показателями, как и для частиц, образуемых композициями на основе СРС-газов-вытеснителей.

Преимущественно низколетучий компонент имеет давление паров при 25°С не более, чем 0,1 кРа, предпочтительно не более 0,05 кРа. Было обнаружено, что добавление компонентов, имеющих такое низкое давление паров, позволяет регулировать ΜΜΆΌ.

Обнаружено, что добавление компонента, имеющего низкое давление паров, подавляет распыляющую способность ИРЛ газавытеснителя, давая большие частицы при приведении ингалятора в действие и после испарения газа-вытеснителя.

Низкое давление паров низколетучего компонента контрастирует с давлением паров сорастворителя, который преимущественно имеет давление паров при 25°С не менее 3 кРа, предпочтительно, не менее 5 кРа.

Сорастворитель используется для увеличения растворимости активного материала в газе-вытеснителе и имеет преимущественно большую полярность, чем газ-вытеснитель.

Преимущественно сорастворителем является спирт, предпочтительно этанол. Сорастворитель может включать одно или более веществ.

Низколетучий компонент может быть единственным или представлять собой смесь двух или более веществ.

Было обнаружено, что гликоли наиболее пригодны для использования в качестве низколетучего компонента, особенно пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и глицерин.

Другие специфически пригодные вещества включают другие спирты и гликоли, например, алканолы, такие как деканол (дециловый спирт), сахарные спирты, включая сорбит, манит, лактит и мальтит, гликофирал, (тетрагидрофурфуриловый спирт) и дипропиленгликоль.

Различные другие вещества могут быть пригодны для использования в качестве низколетучего компонента, включая растительные масла, органические кислоты, например, насыщенные карбоновые кислоты, включая лауриновую кислоту, миристиновую кислоту и стеариновую кислоту; ненасыщенные карбоновые кислоты, включая сорбиновую кислоту и особенно олеиновую кислоту, сахарин, аскорбиновую кислоту, цикламиновую кислоту, аминокислоты или аспартам.

Низколетучий компонент может включать эфиры, например, аскорбил пальмитат и токоферол; алканы, например, додекан и октадекан; терпены, например, ментол, эвкалиптол, лимонен; сахара, например, лактозу, глюкозу, сахарозу; полисахариды, например, этилцеллюлозу, декстран; антиоксиданты, например, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол; полимерные материалы, например, поливиниловый спирт, поливинилацетат, поливинилпироллидон; амины, например, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин; стероиды, например, холестерин, холестероловый эфир.

Количество низколетучего компонента в композиции зависит в некоторой степени от его плотности и количества активного ингредиента и сорастворителя в композиции. Преимущественно, композиция включает не более чем 20 мас.% низколетучего компонента. Предпочтительно, композиция включает не более 10 мас.% низколетучего компонента.

При приведении в действие ингалятора газ-вытеснитель и этанол испаряются, но из-за низкого давления паров низколетучего компонента он, в основной своей массе, не испаряется.

Представляется, что предпочтительно композиция должна содержать, по крайней мере, 0,2 мас.%, преимущественно, по крайней мере, 1 мас.% низколетучего компонента. Композиция может содержать его от 1% до 2 мас.%.

Наиболее предпочтительной является такая композиция, при использовании которой в аэрозольном ингаляторе получают аэрозольные частицы с ΜΜΛΌ не менее чем 2 мкм. Для некоторых активных материалов ΜΜΛΏ преимущественно составляет не менее чем 2,5 мкм и для некоторых форм ΜΜΛΌ преимущественно должно быть больше 3 мкм или даже больше 4 мкм. Как указано в приводимых ниже примерах для соответствующей ингаляционной формы, использующей СЕС газы-вытеснители, ΜΜΛΌ аэрозольных частиц составляет приблизительно 2,8 мкм. (см.табл.4).

Преимущественно НЕА газамивытеснителями являются НЕА 134а и НЕА 227. Газ-вытеснитель может содержать смесь более чем одного компонентов.

Композиция может быть в форме раствора или суспензии, или сверхтонкой суспензии, или коллоидного раствора. Изобретение в основном относится к композиции в форме раствора, но также и к суспензии с маленьким размером частиц. Преимущественно композиция представляет собой раствор.

В некоторых случаях к композиции может быть добавлено небольшое количество воды для повышения растворимости активного ингредиента и/или низколетучего компонента в сорастворителе.

Активное вещество может быть одним или более любым биологически активным материалом, обычно вводимым путем ингаляции. Обычно вводимые таким путем активные ингредиенты включают β2 агонисты, например, сальбутамол и его соли, стероиды, например, беклометазон дипропионат или антихолинергические агенты, например, ипратропий бромид.

Изобретение также обеспечивает использование низколетучего компонента в композиции для аэрозольного ингалятора, композиции, содержащей активное вещество, газ-вытеснитель, содержащий гидрофторалкан (НЕА), и сорастворитель, для увеличения среднемассового аэродинамического диаметра (ΜΜΛΩ) аэрозольных частиц при приведении ингалятора в действие.

Как указано выше при приведении ингалятора в действие образующиеся аэрозольные частицы имеют преимущественно ΜΜА^ не менее 2 мкм, для большинства форм, предпочтительно, не менее 2,5 мкм.

Как указано выше, низколетучий компонент преимущественно имеет давление паров при 25°С не более 0,1 кРа.

Изобретение относится также к ингалятору, содержащему композицию по настоящему изобретению.

Изобретение относится также к способу заполнения аэрозольного ингалятора композицией, включающему загрузку следующих компонентов в ингалятор (а) одного или более активных веществ, (б) одного или более низколетучих компонентов, (с) одного или более сорастворителей с последующим добавлением газа-вытеснителя, содержащего гидрофторалкан (НЕА).

Изобретение, кроме того, обеспечивает аэрозольные частицы, вылетающие из ингалятора, содержащего композицию, которая содержит активный компонент, газ-вытеснитель, содержащий гидрофторалкан (НЕА), сорастворитель и низколетучий компонент, при этом среднемассовый аэродинамический диаметр (ΜΜА^) аэрозольных частиц составляет не менее 2 мкм.

В некоторых композициях, ΜΜА^ частиц предпочтительно составляет не менее 2,5 мкм, как это указано выше.

Частицы обычно должны быть в форме капель.

Варианты воплощения изобретения описаны ниже в следующих примерах.

Аэрозольные композиции согласно изобретению, описанные ниже, были приготовлены следующим способом. Необходимые компоненты добавляли в сосуд в следующем порядке: лекарственное вещество, нелетучая добавка, абсолютный этанол. После обжимки клапана на сосуде, через клапан добавляли газвытеснитель. Увеличение массы сосуда после добавления каждого компонента записывалось для того, чтобы можно было посчитать процентное соотношение каждого компонента в лекарственной форме.

Распределение аэродинамического размера частиц каждой лекарственной формы было охарактеризовано с использованием Многоступенчатого Каскадного Инерционного Сепаратора Частиц в соответствии с процедурой, описанной в Еигореап Рйагтасороаа. издание 2, 1995, часть У.5.9.1, страницы 15-17. В данном конкретном случае использовался Каскадный Инерционный Сепаратор Частиц Андерсена (АС1 - Апбегаеп СаБсабе I трас Юг). Представленные результаты были получены из десяти кумулятивных введений в действие лекарственной формы. Осаждение лекарственного средства на каждой АС1 пластине определялось при помощи жидкостной хроматографии высокого давления. Среднемассовый аэродинамический диаметр (ΜΜΛ^) и геометрическое стандартное отклонение (Ο8Ό) были рассчитаны по графикам совокупного процента прошедших через сито частиц лекарства, собранных на каждой АС1 пластине (пробит шкала), в противоположность отсеченным сверху значениям диаметров для каждой соответствующей платы (1од 10 шкала). Количество (дозу) тонких частиц каждой лекарственной формы определяли исходя из массы лекарства, прошедшего сквозь фильтр (< 5,8 мкм), собран ного на стадии 2 и разделенного на число приведений в действие в эксперименте.

В таблице 1 и 2 приведены сравнительные примеры, показывающие характеристики аэрозольных форм, содержащих НРЛ 134а, различные количества беклометазон дипропионата (БДП) (активное вещество) и различные концентрации этанола. Формы не содержат низколетучего компонента. Как следует из приведенных данных, соотношение сорастворителя и газа-вытеснителя по существу не влияет на ΜΜΑΌ.

Увеличение концентрации активного ингредиента дает незначительное изменение ΜΜΑΌ, которое, в данном случае коррелирует с содержанием БДП.

При равных концентрациях БДП содержание этанола и добавление воды до 0,5% незначительно влияет на ΜΜΑΌ.

В таблице 3 приведены сравнительные характеристики СРС и ипратропий бромида (ИПВ), в стандартной лекарственной форме с НРЛ 134а, этанолом, ипратропий бромидом в форме раствора при содержании глицерина от нуля до одного процента. Из таблицы видно, что ΜΜΆΌ лекарственной формы, содержащей НРА в качестве газа-вытеснителя, значительно ниже, чем ΜΜΑΌ для обычной СРС формы.

ΜΜΑΌ НРА/этанол-ИПВ форм составляет 1,2 ± 1,9 или 1,3 ± 0,1 мкм в зависимости от содержания этанола (соответственно 12,9 ± 0,1 мас.% и 25 мас.%), в сравнении с ΜΜΑΌ 2,8 ± 0,1 мкм СРС-ИПБ формы.

Добавление низколетучего компонента, такого как глицерин, увеличивает ΜΜΑΌ частиц НРА лекарственных форм в виде раствора; увеличение связано с концентрацией глицерина.

В подтверждение результатов таблиц 1 и 2 соотношение сорастворителя и газа-вытеснителя по существу не влияет на ΜΜΑΌ.

С другой стороны, определяли влияние увеличения концентраций пропиленгликоля, глицерина и полиэтиленгликоля (ПЭГ) в лекарственных формах, содержащих НРА 134а, этанол и беклометазон дипропионат.

Указанные для компонентов проценты являются мас.%, если не указано другое.

Результаты представлены в таблицах 4, 5, 6, 7 и 8.

Результаты показывают прямую взаимосвязь между концентрацией низколетучего ингредиента и ΜΜΑΌ частицы. Можно заметить, что размер выходного отверстия головки ингалятора слабо влияет на ΜΜΑΌ, но связь между концентрацией низколетучего ингредиента и ΜΜΑΌ частицы сохраняется. Это показывает, что добавление установленного количества низколетучих добавок в НРЛ формы может увеличить ΜΜΑΌ частиц до величины, сравнимой с ΜΜΑΌ ранее известных СРС форм, которые НРЛ формы призваны заменить.

Преимущественно Ο8Ό незначительно меняется при добавлении низколетучего компонента. На практике при использовании глицерина в качестве низколетучего компонента, как следует из таблиц 6 и 7, С8Э по существу не меняется при добавлении глицерина. Глицерин является наиболее предпочтительным веществом для использования в качестве низколетучего компонента.

Увеличение ΜΜΑΌ частицы при добавлении установленного количества глицерина в НРД форму в виде раствора наблюдалось также с флунизолидом (противовоспалительным кортикостероидом, назначаемым в виде ингаляций при алергии и астме) (таблица 9) в присутствии средней концентрации улучшающей вкус добавки, такой как ментол.

Аналогичные результаты были получены с сальбутамолом (таблица 10). Для повышения физической стабильности раствора в лекарственную форму добавляли небольшое количество олеиновой кислоты (0,3%). В этой концентрации олеиновая кислота по существу не меняет ΜΜΑΌ частицы активного вещества.

В таблице 11 сравниваются композиции, содержащие НРА 134а, этанол 15,4 ± 0,2% и БМП в комбинации с сальбутамолом без и в присутствии 1,2% глицерина и с содержанием олеиновой кислоты от нуля до 1,3%.

Результаты показывают, что:

а) ΜΜΑΌ двух активных веществ в растворе без низколетучих компонентов практически такие же, как и у отдельных соединений;

б) олеиновая кислота в концентрации 1,3% действует как низколетучее соединение с низкой плотностью и дает заметное увеличение ΜΜΑΌ частицы;

в) влияние низколетучего компонента на ΜΜΑΌ коррелирует с его плотностью, олеиновая кислота в концентрации 1,3% дает увеличение ΜΜΑΌ до определенно меньшей величины, чем 1,2% глицерина, который имеет большую плотность;

г) наличие в лекарственной форме двух активных веществ, низколетучего ингредиента и стабилизатора не приводит к какому-либо взаимодействию между компонентами. Олеиновая кислота является другим предпочтительным веществом для использования в качестве низколетучего компонента с низкой плотностью.

И, наконец, таблица 12 показывает, что добавление низколетучего компонента позволяет модулировать ΜΜΑΌ активного вещества, включенного в лекарственную форму в виде раствора в НЕД 227/этанол системе.

Таким образом, лекарственные формы согласно настоящему изобретению позволяют улучшить характеристики доставки лекарств в легкие путем моделирования аэродинамического размера и распределения по размеру частиц так, чтобы картина оседания частиц приводила к наилучшему клиническому эффекту.

Таблица 1. БДП формы в НЕЛ 134а и этаноле - размер выходного отверстия головки ингалятора 0,25 мм

	БДП 10 мг/10 мл этанол 7,9%	БДП 10 мг/10 мл этанол 12,9-13,0%	БДП 20 мг/10 мл этанол 7,9%	БДП 20 мг/10 мл этанол 13,0%
Средняя выбрасываемая ингалятором доза (мкг)	44,7	45,1	84,8	87,6
Доза тонких частиц (мкг)	31,1	24,5	63,1	46,2
ΜΜΑΟ (мкм) ± Ο8Ό	0,8 ± 1,8	0,9 ± 2,0	1,0 ± 1,8	1,0 ± 1,9
Выбрасываемая масса (мг)	59,0	58,7	59,1	57,6
Повторность	6	2	6	2

Таблица 2. БДП формы в НРЛ 134а, этаноле и небольшом количестве воды (до 0,5%) - Размер выходного отверстия головки ингалятора 0,33 мм

	БДП 10 мг/10 мл этанол 13,7% 1РО 0,1%	БДП 10 мг/1 0 мл этанол 13,6% Н2О 0,5%	БДП 50 мг/10 мл этанол 14,9% Н₂О 0,1%	БДП 50 мг/10 мл этанол 14,9% Н2О 0,5%
Средняя выбрасываемая ингалятором доза (мкг)	43,2	42,9	222,1	215,1
Доза тонких частиц (мкг)	14,9	12,7	67,4	60,2
ММАО (мкм) ± Ο8Ό	1,0 ± 2,2	1,0 ± 2,1	1,8 ± 2,2	1,7 ± 2,2
Выбрасываемая масса (мг)	58,1	58,0	59,0	57,5
Повторность	6	6	6	6

Таблица 3. Сравнение стандартной СРС формы, содержащей ипратропий бромид (4 мг/10 мл ИПБ) и раствора НРЛ 134а/этанол-импратропий бромид без и в присутствии возрастающего количества глицерина

Лекарственные формы	СРС - ИПБ	НРА 134а/этанол 25% - ИПБ **	НРА 134а - ИПБ *
Содержание глицерина (%)		0	0	0,5	1,0
Средняя выбрасываемая ингалятором доза (мкг)	18,8	17,1	16,1	18,7	18,8
Доза тонких частиц (мкг)	6,1	2,6	3,9	6,9	5,6
ММАД (мкм) ± Ο8Ό	2,8 ± 1,8	1,3 ± 2,0	1,2 ± 1,9	1,9 ± 2,0	2,5 ± 2,1
Выбрасываемая масса (мг)	75,4	55,7	58,0	59,0	58,3
Повторность	3	4	6	6	6

* НРА форма: 4 мг/10 мл ИПБ; этанол 12,9 ± 0,1 мас.%; НРА 134а довести до 12 мл. ** ИПБ 4 мг/10 мл; НРА 134а довести до 12 мл.

Выходное отверстие головки ингалятора: 0,33 мм.

Таблица 4. Сравнение БДП форм в НРА 134а и этанола в присутствии возрастающего количества пропиленгликоля

	Содержание пропиленгликоля мас.%
0,0 мас.%	1,1 мас.%	3,2 мас.%	6,8 мас.%
Средняя выбрасываемая ингалятором доза (мкг)	41,8	44,0	43,6	44,9
Доза тонких частиц (мкг)	10,3	9,3	7,3	4,9
ММ АО (мкм) ± С8Э	1,1 ± 2,3	1,6 ± 3,4	2,9 ± 4,1	4,6 ± 3,9
Повторность	2	6	6	6

Лекарственная форма: БДП 10 мг/10 мл; этанол 12,9 ± 0,1 мас.%; НРА 134а довести до 12 мл. Выходное отверстие головки ингалятора: 0,42 мм

Таблица 5. Сравнение БДП форм в НРА 134а и этаноле в присутствии возрастающего количества пропиленгликоля

	Содержание пропиленгликоля
0,0 мас.%	0,7 мас.%	2,8 мас.%	6,3 мас.%
Средняя выбрасываемая ингалятором доза (мкг)	209,1	218,4	204,2	242,6
Доза тонких частиц (мкг)	41,6	41,1	32,1	25,2
ММ АО (мкм) ± С8О	1,7 ± 2,3	2,1 ± 2,7	3,3 ± 3,2	4,4 ± 3,8
Повторность	3	3	3	3

Лекарственная форма; БДП 50 мг/10 мл; этанол 15,2 ± 0,4 мас.%; НРА 134а довести до 12 мл. Выходное отверстие головки ингалятора: 0,42 мм.

Таблица 6. Сравнение БДП форм в НЕЛ 134а и этанола в присутствии возрастающего количества глицерина

	Содержание глицерина
0,0 мас.%	1,0 мас.%	1,3 мас.%	1,6 мас.%
Средняя выбрасываемая ингалятором доза (мкг)	205,8	218,3	220,8	228,0
Доза тонких частиц (мкг)	105,9	94,4	100,3	96,6
ММ АО (мкм) ± ОБО	1,4 ± 1,9	2,4 ± 2,0	2,6 ± 2,0	2,7 ± 2,0
Повторность	6	3	3	2

Лекарственная форма: БДП 50 мг/10 мл; этанол 15,0 ± 0,2 мас.%; НЕЛ 134а довести до 12 мл. Выходное отверстие головки ингалятора: 0,25 мм.

Таблица 7. Сравнение БДП форм в НЕЛ 134а и этаноле в присутствии возрастающего количества глицерина

	Содержание глицерина
0,0 мас.%	1,0 мас.%	1,3 мас.%	1,6 мас.%
Средняя выбрасываемая ингалятором доза (мкг)	222,1	227,9	228,4	231,7
Доза тонких частиц (мкг)	67,4	55,9	54,3	50,9
ММАО (мкм) ± ОБО	1,8 ± 2,2	2,8 ± 2,2	3,1 ± 2,3	3,1 ± 2,3
Повторность	6	4	3	2

Лекарственная форма: БДП 50 мг/10 мл; этанол 15,0 ± 0,2 мас.%; НЕА 134а довести до 12 мл. Выходное отверстие головки ингалятора; 0,33 мм.

Таблица 8. Сравнение БДП форм в НЕА 134а и этаноле в присутствии полиэтиленгликоля (ПЭГ) 400 или 8000

	ПЭГ 400	ПЭГ 8000
1,1 мас.%	1,0 мас.%	0,0 мас.%
Средняя выбрасываемая ингалятором доза (мкг)	218,9	215,0	222,1
Доза тонких частиц (мкг)	55,6	55,6	67,4
ММАО (мкм) ± ОБО	2,5 ± 2,2	2,5 ± 2,2	1,8 ± 2,2
Повторность	2	1	6

Лекарственная форма: БДП 50 мг/10 мл; этанол 14,9 ± 0,1 мас.%; НЕА 134а довести до 12 мл. Выходное отверстие головки ингалятора: 0,33 мм.

Таблица 9. Сравнение лекарственных форм в виде раствора Флунизолида в НЕА 134а и этаноле в присутствии и без глицерина

Ментол мас.%	Г лицерин мас.%	Доза тонких частиц (ДТЧ) (мкг)	ММЛО	Ο8Ώ	Выбрасываемая доза (мкг)	Повторность
0	0	76,85	1,8	2,15	217,1	2
0,4	0,9	77,84	2,9	2,1	221,6	5

Лекарственная форма: Флунизолид 50 мг/10 мл; этанол 15,0 ± 0,1%; НЕА 134а довести до 12 мл. Выходное отверстие головки ингалятора: 0,30 мм.

Таблица 10. Сравнение лекарственных форм в виде раствора сальбутамола в НЕА 134а и этаноле в присутствии или без глицерина

Г лицерин мас.%	Олеиновая кислота мас.%	Выбрасываемая доза (мкг)	ДТЧ (мкг)	ММЛО (мкм)	Ο8Ώ	Повторность
0	0,35	85,8	29,1	1,7	2,3	1
1,3	0,36	92,0	25,2	2,8	2,4	1

Лекарственная форма: Основание сальбутамола 20 мг/10 мл; этауол 15 мас.%; НЕЛ 134а довести до 12 мл.

Выходное отверстие головки ингалятора: 0,30 мм.

Таблица 11. Комбинация БДП и основания сальбутамола в лекарственной форме в виде раствора в НРЛ 134а и этаноле в присутствии или без глицерина, олеиновой кислоты и их комбинаций

Глицерин мас.%	Олеиновая кислота мас.%	БДП	Основание сальбутамола	Выходное отверстие головки ингалятора (ММ)	η
Выбрасываемая доза (мкг)	ДТЧ (мкг)	ММ АО (мкм)	Ο8Ό	Выбрасываемая доза (мкг)	ДТЧ (мкг)	ММАБ (мкм)	Ο8Ό
0	0	208,9	67,8	1,7	2,4	82,5	26,9	1,7	2,2	0,33	2
0	0,3	212,7	60,6	2,2	2,3	84,8	24,0	2,0	2,6	0,33	2
0	1,3	212,5	58,5	2,4	2,2	85,9	23,9	2,4	2,1	0,30	1
1,2	0,3	210,8	63,3	2,9	2,1	85,3	25,1	3,0	2,0	0,30	1

Лекарственная форма: БДП 50 мг/10 мл; Основание сальбутамола 20 мг/10 мл; этанол 15,4 ± 0,2 мас.%;

НРЛ 134а довести до 12 мл

Таблица 12. БДП 50 мг/10 мл лекарственные формы в НРА 227 и этаноле 15,0 ± 0,2 мас.% в присутствии и без глицерина, как нелетучей добавки. НРА 227 доведено до 12 мл; размер выходного отверстия головки ингалятора 0,33 мм

	НРА 227
	0 мас.% Глицерина	1,42 мас.% Глицерина
ДТЧ (мкг)	62,1	43,5
ММАО (мкм)	2,2	4,1
Ο8Ό	2,6	2,4
Средняя выбрасываемая доза (мкг)	221,25	230,5
Повторность	2	2

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Композиция для использования в аэрозольном ингаляторе в форме раствора, содержащая активное вещество, газ-вытеснитель, содержащий гидрофторалкан (НРА), сорастворитель и дополнительно содержащая низколетучий компонент в количестве от 0,3 до 10% от массы композиции для увеличения среднемассового аэродинамического диаметра (ММАО) аэрозольных частиц при введении в действие ингалятора.

2. Композиция по п.1, где низколетучий компонент имеет давление паров при 25°С не более чем 0,1 кПа.

3. Композиция по п.1, где низколетучий компонент имеет давление паров при 25°С не более чем 0,05 кПа.

4. Композиция по любому предыдущему пункту, где сорастворитель имеет давление паров при 25°С не менее чем 3 кПа.

5. Композиция по любому предыдущему пункту, где сорастворитель имеет давление паров при 25°С не менее чем 5 кПа.

6. Композиция по любому предыдущему пункту, где сорастворителем является спирт.

7. Композиция по любому предыдущему пункту, где низколетучий компонент включает гликоль.

8. Композиция по любому предыдущему пункту, где низколетучий компонент включает олеиновую кислоту.

9. Композиция по любому предыдущему пункту, где газ-вытеснитель включает один или более НРА, выбранный из группы, включающей НРА 134а и НРА 227.

10. Композиция по любому предыдущему пункту, являющаяся такой, что при использовании ее в аэрозольном ингаляторе ММАО производимых частиц при введении ингалятора в действие составляет не менее чем 2 мкм.

11. Композиция по любому предыдущему пункту, где активным веществом является беклометазон дипропионат, сорастворитель представляет собой этиловый спирт, а низколетучий компонент является глицерином.

12. Применение низколетучего компонента в композиции для аэрозольного ингалятора, содержащей активное вещество, газ-вытеснитель, содержащий гидрофторалкан (НРА), и сорастворитель для увеличения среднемассового аэродинамического диаметра (ММАО) аэрозольных частиц при введении ингалятора в действие.

13. Применение низколетучего компонента по п. 12, позволяющее получить ММАО аэрозольных частиц не менее чем 2 мкм.

14. Применение низколетучего компонента по п.12 или 13, где низколетучий компонент имеет давление паров при 25°С не более чем 0,1 кПа.

15. Применение низколетучего компонента по любому из пп. 12-14 в композиции по любому из пп.1-11.

16. Аэрозольный ингалятор, содержащий композицию по любому из пп. 1-11.

17. Способ заполнения аэрозольного ингалятора композицией в форме раствора, вклю19 чающий загрузку в ингалятор следующих компонентов:

(а) одного или более активных веществ, (б) одного или более низколетучих компонентов в количестве от 0,3 до 10% от массы композиции, (с) одного или более сорастворителей с последующим добавлением газа-вытеснителя, содержащего гидрофторалкан (НЕЛ).

18. Способ по п. 17, где ингалятор заполняется композицией по любому из пп.1-11.

19. Аэрозольные частицы, выбрасываемые из аэрозольного ингалятора, содержащие ком позицию в форме раствора, включающую активное вещество, газ-вытеснитель, содержащий гидрофторалкан (НЕА), сорастворитель и низколетучий компонент, где среднемассовый аэродинамический диаметр (ΜΜΑΌ) аэрозольных частиц составляет не менее чем 2 мкм.

20. Аэрозольные частицы по п. 19, где ΜΜΑΌ частиц составляет не менее чем 2,5 мкм.

21. Аэрозольные частицы по п.19 или 20, где композиция соответствует любому из пп. 111.