DK175100B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af gamma-butyrobetain - Google Patents

Description

i DK 175100 B1

Den foreliggende opfindelse angår en ny fremgangsmåde til fremstilling af 7-butyrobetain, som finder stigende anvendelse som udgangsmateriale ved den mikrobiologiske * 5 fremstilling af L-carnitin.

#

Laboratoriefremgangsmåder til fremstilling af de enkelte mellemprodukter er udførligt beskrevet.

Fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.751.134 er det kendt at omsætte 7-butyrolacton med thionylchlorid og methanol 10 til 7-chlorsmørsyremethylesteren i et udbytte på 91%. En ulempe ved denne fremgagnsmåde er den nødvendige bortskaffelse af det dannede SO2·

Fra DE-offentliggørelsesskrift nr. 1.903.076 er det kendt ved omsætning at 7-butyrolacton med tør HC1 og methanol 15 under tilbagesvaling i 4 timer og efterfølgende henstand af reaktionsopløsningen i en uge at fremstille 7-chlorsmørsyrernethylester.

Fra DE—offentliggørelsesskrift nr. 1.939.759 er det endvidere kendt at omsætte 7-butyrolacton i en totrins-20 fremgangsmåde (første trin med zinkchlorid, saltsyre, andet trin med ethanol under tilbagesvalingsbetingelser) til dannelse af 7-chlorsmørsyremethylester i et udbytte på 90-95%. Det er imidlertid en stor ulempe, at der dannes zinksalt, som ikke kan recirkuleres, og som belaster . 25 spildevandet i svær grad.

Fra Aksnes et al. J.Chem.Soc.1959, S.103 er det endvidere kendt, at 7-bromsmørsyremethylester ved opvarmning med alkoholisk trimethylamin kan omsættes til 4-trimethylammo-niumsmøresyremethylester i et udbytte på kun 20%. 1

Ved de ovenfor omtalte kendte fremgangsmåder opnås således enten højst utilfredsstillende udbytter, eller fremgangsmåderne kan på grund af bortskaffelsesproblematikken for 2

Ul\ I f w I vv u i dannede biprodukter ikke gennemføres i industriel målestok.

Det er derfor formålet med opfindelsen at tilvejebringe en r 5 enkel fremgangsmåde til fremstilling af 7-butyrobetanin ud fra butyrolacton i teknisk målestok, der både giver gode ' udbytter, og som ikke medfører problemer set fra et økologisk synspunkt.

Dette opnås med fremgangsmåden ifølge opfindelsen som 10 beskrevet i krav 1. Ved denne fremgangsmåde omsættes i et første trin 7-butyrolacton med hydrogenchlorid til dannelse af γ-chlorsmørsyre. Der arbejdes hensigtsmæssigt ved et tryk på 1-25 bar, fortrinsvis 8-20 bar. Reaktionstemperaturen kan variere mellem 40 og 150°C, for-15 trinsvis mellem 80 og 120°C.

Hydrogenchloridet anvendes sædvanligvis i et overskud på 5-40%, beregnet på 7-butyrolactonen. Omsætning til 7-chlorsmørsyre varer fra ca. 2 til ca. 10 timer og forløber i reglen praktisk taget kvantitativt. Det er en for-20 del ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, at det ikke er nødvendigt at isolere γ-chlorsmørsyren, men den til esterdannelsen nødvendige lavere aliphatiske alkohol kan sættes direkte til reaktionsopløsningen fra første trin. Hydrogenchioridoverskudet fra det første trin kan dezrved 25 fungere som esterificeringskatalysator. Det kan imidlertid være nødvendigt at anvende yderligere hydrogenchlorid til esterificeringen. *

Som lavere aliphatiske alkoholer anvendes hensigtsmæssigt i methanol, ethanol, propanoler eller butanoler, 30 fortrinsvis methanol eller ethanol.

Esterdficeringsreaktionen forløber fordelagtigt ved et tryk på 1-15 bar, især ved 1-10 bar, og en temperatuer på hensigtsmæssigt 40-150°, fortrinsvis 70-120°C.

DK 175100 B1 3

Det er imidlertid også muligt at gennemføre omsætningen af γ-butyrolacton til γ-chlorsmørsyreesteren i et trin. Til denne omsætning blandes reaktanterne, γ-butyrolacton, hy-» 5 drogenchlorid og den tilsvarende alkohol, og blandingen omsættes direkte til den tilsvarende 7-chlorsmørsyreester ved et tryk på 1-10 bar og en temperatur på 40-150°.

I et tredje trin gennemføres omdannelsen af γ-chlorsmørsyreesteren med trimethylamin til trimethylammonium-10 smørsyreesterchloridet. Hensigtsmæssigt gennemføres denne reaktion ved et tryk på 1-10 bar og en temperatur på 20-180°C, fordelagtigt ved 80-150°C.

Trimethylaminen kan tilsættes i et mindre overskud eller i støkiometriske mængder, fortrinsvis dog i et mindre over-15 skud.

Det er en fordel at anvende den til estergruppen svarende alkohol som opløsningsmiddel. Det er imidlertid også absolut muligt at anvende trimethylamin opløselige opløsningsmidler, f.eks. toluen.

20 Omsætningen til γ-trimethylammoniumsmørsyreesterchloridet varer i reglen 2-6 timer og forløber praktisk taget kvantitativt.

Reaktionsopløsningen kan føres direkte til det sidst forsæbningstrin. 1 2 3 4 5 6

Som baser kan principielt anvendes alle til forsæbning 2 kendte stærke baser. Fortrinsvis anvendes imidlertid 3 vandige opløsninger af uorganiske baser, såsom jordal- 4

kalimetal- eller alkalimetalhydroxideme, f.eks. NaOH

5 eller KOH, eller jordalkalimetal- eller 6 alkalimetalcarbonaterne, f.eks. natriumcarbonat. Det er fordelagtigt at anvende en reaktionstemperatur på 20-100°C ved forsæbningen.

Ul\ IIJI UV U I

4

Oparbejdningen eller rensningen af 7-butyrobetainet fra reaktionsopløsningen kan afhængigt af det videre anvendelsesformål eksempelvis gennemføres ved afsaltning ved 5 hjælp af ionbyttere, specifikke krystalisationsmetoder < eller ved elektrodialyse. Sidstnævnte fremgangsmåde anvendes med godt resultat til opnåelse af en fuldstændig afsaltet 7-butyrobetainopløsning, som eventuelt efter for-tyndning kan anvendes direkte med en mikrobiologisk 10 cami- tinsyntese.

Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 7-butyrobetain har i reglen en renhed på mere end 99,5%.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der endvidere opnås et totaludbytte af 7-butyrobetain på mere end 65%, 15 beregnet på 7-butyrolacton.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af det efterfølgende eksempel.

Eksempel a) Fremstilling af γ-chlorsmørsyreethylester 20 51,7 kg (0,6 kmol) 7-butyrolacton (100%*s) anbringes i et emalieret trykomrøringsapparat. Det lukkede system opvarmes under god omrøring til 100*C, idet der fra en temperatur på 60*C tilføres ca. 26,5 kg (0,72 kmol) HC1 under tryk. Som følge af den exotherme reaktion stiger 25 temperatur og tryk hyrtigt. Doseringen af HC1 og varmetilførselen reguleres således, at reaktionen gennemføres isothermt ved 100*C og isobart ved et tryk på 11 bar. Doseringen fortsættes, indtil der ikke længere optages HC1 (ca. 5-6 timer). Derefter afkøles blandingen til 20eC, 30 og den resterende mængde HCl fjernes. Til reaktionsopløsningen sættes derpå 62,3 kg (1,35 kmol) ethanol. Derpå tilsættes yderligere 2 kg (0,055 kmol) HCl under tryk. Der DK 175100 B1 5 opvarmes til 100eC, og denne temperatur opretholdes i 2 timer (tryk 6 bar), hvorpå der afkøles til 20"C. Til opløsningen sættes 92 kg toluen, hvorpå der gøres basisk ‘ 5 med 23 kg vandig NaOH-opløsning (30%) (pH-8,5). Faserne adskilles, og den organiske fase vaskes med 26 kg vand. De sammenblandede vandfaser ekstraheres endnu engang med 46 kg toluen. Den organiske fase destilleres. Derved fraskilles toluen, ethanol og vand. Som kolberemanens fås 87 10 kg rå γ-chlorsmørsyreethylester (renhed 88%), som kan anvendes direkte i det efterfølgende trin.

Udbytte 85%, beregnet på y-butyrolacton.

b) Fremstilling af -y-butyrobetain 159 kg (0,92 kmol) rå y-chlorsmørsyreethylester (renhed 15 88%) og 107 kg (2,3 kmol) ethanol anbringes i et tryk- røreværk. I løbet af 15-30 minutter tilsættes derpå 57 kg (0,96 kmol) trimethylamin. Temperaturen stiger herunder til 30-50eC. Derpå opvarmes blandingen til 130*0. Herved stiger trykket til 5-7 bar, hvorpå det atter falder til 20 ca. 4 bar. Efter opnåelse af et stabilt tryk afkøles til 20eC, og resten af trimethylamin fjernes.

Reaktionsopløsningen indstilles på en pH-værdi >11 med 138 kg vandig NaOH-opløsning (30%). Blandingen henstår i en * time ved 60°C, og der foretages eventuel efterregulering 25 af pH-værdien. Derefter afkøles blandingen til 20eC, og * det udskilte NaCl frafiltreres. Efter fjernelse af overskud af trimethylamin og opløsningsmiddel ved destillation fortyndes remanensen 'med vand. Opløsnigen indstilles på pH-værdi 8,'filtreres og afsaltes ved hjælp af 30 elektrodialyse. Den dannede opløsning indeholder 32% y-butyrobetain svarende til et udbytte på 80%, beregnet på y-chlorsmørsyreethylester.·Produktet har en renhed på 99,5% (HPLC-bestemmelse af afvandet prøve).

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af y-butyrobetain, kendetegnet ved, at man omsætter y-butyrolacton med 5 hydrogenchlorid til y-chlorsmørsyre, som uden isolering omdannes med en lavere aliphatisk alkohol til den tilsvarende y-chlorsmørsyrelavalkylester, der omsættes med trime-thylamin til trimethylammoniumsmørsyrelavalkylester-chlorid, som uden isolering til sidst hydrolyseres med en 10 base til slutproduktet.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen til y-chlorsmørsyre gennemføres ved et tryk på 1-25 bar og en reaktionstemperatur på 40-150®C.

3. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1 og 2, 15 kendetegnet ved, at omsætningen til 7-chlorsmørsyreesteren gennemføres ved et tryk på 1-15 bar og en reaktionstemperatur på 40-150*C.

4. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at man som lavere aliphatisk alkohol 20 anvender methanol eller ethanol.

5. Fremgangsmåde ifølge et af kravene 1-4, kendetegnet ved, at y-butyrol acton omsættes med hydrogenchlorid og den tilsvarende lavere aliphatiske alkohol i ét trin til y-chlorsmørsyrelavalkylesteren. 1

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen med trimethylamin gennemføres ved et tryk på 1-10 bar og en temperatur på 20-180‘C.