DK169869B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af ethyltrifluoracetoacetat - Google Patents

Description

DK 169869 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af ethyltrifluoraeetoacetat, hvorved ethyl- 3-ethoxy-3-hydroxy-4,4,4-trifluorbutanoat acetyleres med acetylchlorid.

5

Det er velkendt at koble halogenerede estere med andre estere, hvilket kan ske ved den såkaldte Claisen-konden-sation, se L. Claisen and 0. Lowman, Ber. 20, 651 (1887). Under anvendelse af denne reaktion er f.eks. ethyltri-10 fluoracetoacetat fremstillet ved en alkalisk kondensation af ethylacetat med ethyltrifluoracetat. Ved neutralisation dannes et reaktionsprodukt, bestående af et salt og ethanol-hemiketalen af ethyl-trifluoracetoacetat, der kemisk kan identificeres som ethyl-3-ethoxy-3-hydroxy-15 4,4,4-trifluorbutanoat. For at omdanne denne hemiketal til ethyltrifluoraeetoacetat hydrolyseres den under fjernelse af ethanol. Uheldigvis resulterer dette i dannelse af hydratet af ethyltrifluoraeetoacetat. Endvidere dannes ethanol som et biprodukt, der bortkastes, således at den 20 hidtil kendte fremgangsmåde bliver miljømæssigt betænkelig og økonomisk ufordelagtig.

Ethyltrifluoraeetoacetat er velegnet som mellemprodukt ved fremstilling af landbrugskemikalier og farmaceutiske 25 midler. For at kunne anvendes til disse formål er det sædvanligvis nødvendigt at undgå dannelsen af hydratet. Derfor skal hydratet af ethyltrifluoraeetoacetat ved den kendte proces dehydratiseres, hvilket nødvendiggør et yderligere og kostbart procestrin. Til opnåelse af dehy-30 dratiseringen er det f.eks. ved de kendte processer foreslået at anvende cupri-acetat til dannelse af et kobberkompleks af trifluoracetoacetatet. Efter filtreringen omsættes komplekset derefter med hydrogensulfid for at frigøre trifluoracetoacetat, som derpå isoleres ved destil-35 lation. Ved en anden kendt proces bliver trifluoracetoacetatet isoleret fra vandigt medium ved opløsningsmiddelekstraktion og dehydratisering med dehydratiserings- 2 DK 169869 B1 * midler, f.eks. calciumchlorid, magnesiumsulfat eller en molekylsigte, idet slutproduktet destilleres. t

Den foreliggende opfindelse har til formål at tilveje-5 bringe en bekvem og økonomisk fordelagtig fremstilling af vandfrit alkyltrifluoracetoacetat. Endvidere bliver der ikke fremstillet ethanol som biprodukt. I stedet dannes ethylacetat, som kan recirkuleres og anvendes som reagens til dannelse af mere alkyltrifluoracetoacetat.

10

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen dannes først et al-kyl-3-alkoxy-3-hydroxy-4,4,4-trifluorbutanoat, som derpå omsættes med acetylhalogenid eller eddikesyreanhydrid, hvorved der fås ethyltrifluoracetoacetat og ethylacetat.

15 De dannede produkter isoleres fra hinanden. Genvundet ethylacetat kan hensigtsmæssigt recirkuleres til kondensation med mere ethyltrifluoracetoacetat til dannelse af ethyl-3-ethoxy-3-hydroxy-4,4,4-trifluorbutanoat. Ifølge en foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge 20 opfindelsen udføres kondenseringen i nærværelse af natri-umhydrid. Eksempler på andre egnede stærke baser er metallisk natrium og natriumethoxid. Kondensationsproduktet neutraliseres med en stærk, i hovedsagen vandfri mineralsyre, såsom hydrogenchlorid, phosphorsyre eller svovlsy-25 re. Vandfrit hydrogenchlorid foretrækkes. Neutralisationsproduktet, der er ethyl-3-ethoxy-3-hydroxy-4,4,4-trifluorbutanoat (ethanol-hemiketal af C^-Cg-ethyl-tri-fluoracetat), omsættes med acetylchlorid eller eddikesyreanhydrid til dannelse af ethyl-trifluoracetoacetat, 30 ethylacetat, hydrogenhalogenid eller eddikesyre og saltet af basen og syren. Til slut bliver acetoacetatet, saltet og acetatet adskilt fra hinanden. Saltet kan udfældes og fjernes ved filtrering, centrifugering, opløsningsmiddel- » ekstraktion etc. Acetoacetatet, hydrogenhalogenidet eller 35 eddikesyrehalogenidet og acetatet adskilles hensigtsmæs- , sigt ved fraktioneret destillation eller på anden hensigtsmæssig måde.

3 DK 169869 B1

For bedre at illustrere en foretrukken udførelsesform for opfindelsen henvises til tegningen, der omfatter et flow-diagram over den omhandlede fremgangsmåde. Ved stuetemperatur eller på anden passende reaktionstemperatur sættes 5 en passende mængde af en stærk base, såsom natriumhydrid, fortrinsvis som en olieemulsion, til en basedirigeret kondensationszone. Ethyltrifluoracetat og ethylacetat doseres derefter ind i kondensationszonen, og reaktionsblandingen omrøres. Et egnet inert organisk opløsnings-10 middel kan også tilsættes, således at reaktionen bedre kan styres, og adskillelse af slutproduktet kan lettes. Eksempler på egnede opløsningsmidler er cyclohexan, dode-canethylether, hexan, methylcyclohexan, 1,2-dimethoxy-ethan, tetrahydrofuran, benzen og lignende. Kondensa-15 tionsreaktionen startes på kontrolleret måde til dannelse af natriumsaltet af ethyltrifluoracetoacetat og ethanol.

En nitrogengas eller en anden inert gas kan anvendes til udskylning og fjernelse af udviklet hydrogengas.

20 Den dannede reaktionsblanding overføres til neutralisationszonen, hvor en stærk vandfri mineralsyre, fortrinsvis vandfri saltsyre, tilsættes, fortrinsvis i et 10-15% molært overskud til neutralisering af reaktionsblandingen og til dannelse af salt og ethanolhemiketalen af ethyl-25 trifluoracetoacetat. Neutralisationsproduktet opvarmes til fjernelse af overskud af hydrogenchlorid som en gas.

Dernæst føres neutralisationsproduktet ind i acetyle-ringszonen, hvor acetylchlorid omsættes dermed til dan-30 nelse af hydrogenchlorid, ethylacetat og ethyltrifluoracetoacetat .

Produktet for acetyleringstrinnet overføres i separationszonen for produkt. Salt udfældes og frafiltreres el-35 ler fraskilles på anden måde. Ethylacetat, ethyltrifluoracetat og hydrogenchlorid adskilles indbyrdes ved destillation eller på anden måde. Derved fremstilles ethyltri- 4 DK 169869 B1 fluoracetoacetat som slutprodukt sammen med ethylacetat, der kan recirkuleres til kondensationszonen. *

Et vigtigt træk ved opfindelsen omfatter acetyleringen af 5 produktet fra neutralisationstrinnet. Dette produkt kan være ethyl-3-ethoxy-3-hydroxy-4,4,4-trifluorbutanoat (ethanolhemiketal af ethyltrifluoracetat). Det har vist sig, at hemiketalen ved konventionel destillation af produktet dekomponerer til dannelse af ethanol og ethyltri-10 fluoracetat. Uheldigvis vil disse to forbindelser kunne destillere og rekombinere i destillationsforlaget til dannelse af hemiketalen af ethyltrifluoracetoacetat.

Fjernelse af hovedsagelig alt ethanol er nødvendig for at effektivt chlorere ethyltrifluoracetoacetat til dannelse 15 af ethyl-2-chlortrifluoracetoacetat, hvilket er en kemisk forbindelse, der er velegnet som mellemprodukt til fremstilling af visse landbrugskemikalier, nemlig 2,4-disub-stitueret-5-thiazolcarboxylsyre og derivater deraf, således som anført i US patentskrift nr. 4 199 506.

20 I det basedirigerede kondensationstrin vil et mol ethyltrif luoracetat resultere i dannelsen af et mol ethanol.

Derfor kræves ca. 1 mol acetylchlorid pr. mol ethyltri-fluoracetat ved acetyleringen. Det har imidlertid vist 25 sig, at man ved at anvende lidt mere end et ækvivalent acetylchlorid får en uønsket mængde af biproduktet, ethyl-3-acetoxy-4,4,4-trifluor-2-butenoat. Med 0,80 ækvivalenter eller mindre vil mængden af hemiketal i produktet være uønsket høj. Det foretrækkes derfor, at der an-30 vendes 0,80 til 1,0 ækvivalent acetylchlorid pr. ækvivalent af hemiketalen, der anvendes ved acetyleringen. Anvendelsen af ca, 0,95 ækvivalent acetylchlorid mindsker dannelsen af ethyl-3-acetoxy-4,4,4-trifluor-2-butanoat, medens der mindskes ikke-reageret hemiketal i det destil-35 lerede ethyl-trifluoracetoacetat. * 5 DK 169869 B1

Den basedirigerede kondensation udføres fortrinsvis i et inert organisk medium. Et sådant medium tilvejebringes hensigtsmæssigt ved anvendelse af et inert organisk opløsningsmiddel, såsom alkylacetat eller alkyltrifluorace-5 tat. Blandt de ovennævnte egnede opløsningsmidler foretrækkes dodecan. Dodecan har et tilstrækkeligt højt kogepunkt til at give udmærket separation af opløsningsmidlet fra slutproduktet acetoacetat i destillationstrinnet. Mængden af anvendt opløsningsmiddel er ikke kritisk, da 10 anvendelsen af opløsningsmiddel helt kan undgås. Reaktionen kan dog bedre kontrolleres, og overførslen af materiale fra en zone til en anden lettes ved anvendelse af et organisk opløsningsmiddel, der er kemisk inert under processen.

15

Acetyleringsreaktionen kan udføres ved atmosfærisk tryk, selv om tryk dog ikke er kritisk. Trykket kan være lavere eller højere end atmosfæretrykket, hvis det kræves for at kontrollere reaktionen eller for at opretholde reagenser-20 ne og produktet i den ønskede fase. Temperaturen, hvorved acetyleringsreaktionen udføres, er ikke af kritisk betydning. I afhængighed af det særlige alkyltrifluorbutanoat og det udvalgte tryk vil den den temperatur, ved hvilken butanoatet og acetylchloridet bringes til at reagere, va-25 riere fra ca. 10 °C til 115 °C eller derover.

Hvad angår de foretrukne reaktionsbetingelser under acetyleringen må det tages i betragtning, at reaktionen af acetylchlorid med ethanol er exoterm. Normalt opretholdes 30 reaktionsblandingen under 30 °C under reaktionens begyndelsestrin under tilsætning af acetylchlorid. Ved denne temperatur er reaktionshastigheden som angivet ved udvikling af hydrogenchlorid relativ langsom. Ved en forøget reaktionstemperatur kan udviklingen af hydrogenchlorid 35 ske med uønsket høj hastighed. Desuden kan betydelig tab af flygtig materiale forekomme på grund af indeslutningen deraf i hydrogenchloridet ved hurtig stigning af tempera- 6 DK 169869 B1 tf turen. På den anden side, hvis reaktionsblandingen opretholdes ved 30°C eller derunder, kan reaktionshastigheden -'f være uacceptabel langsom. Som følge heraf vil blandingen gradvis varme op til kogepunktet og afgive hydrogenchlo-5 rid med en kontrolleret og acceptabel hastighed.

Som eksempler på lavere alkyl eller alkoxy kan nævnes en alkylgruppe, der kan være enten lige eller forgrenet, med 1-5 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, methoxy eller ethoxy. . . .

10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere ved hjælp af nogle eksempler, hvor alle dele er angivet efter vægt, medmindre andet er anført.

EKSEMPEL 1

15 KONDENSATION

En tør reaktor, der er udstyret med en varmeveksler, om-rører, termoelement, en tilbagesvaler og en strømnings-måler, blev fyldt med 22,3 dele natriumhydrid (60¾ mineraloliedispersion) under en nitrogenatmosfære. Nitrogen-20 strømmen blev holdt lav til at reducere flygtige tab.

Under omrøring blev tilsat 61,8 dele tørt cyclohexan som et inert organisk opløsningsmiddel ved stuetemperatur til opnåelse af natriumhydridoliedispersion. Den under omrøring stående blanding blev derefter kontinuerligt 25 tilført under overfladen med 79,0 dele ethyltrifluor- acetat i løbet af 15 minutter. Opslæmningen omrørtes og opvarmedes derefter under tilbagesvaling ved et atmos- s færetryk. En Claisen-kondensationsreaktion blev indledt under langsom og kontinuerlig tilsætning af 53,9 dele ^ 30 ethylacetat med en konstant hastighed i løbet af 2 timer. Reaktionshastigheden blev kontrolleret ved opretholdelse af reaktionstemperaturen mellem 45 og 60° C.

7 DK 169869 B1

Efter afslutning af reaktionen som angivet ved ophør af hydrogenudviklingen blev tilsat yderligere 55,7 dele cy-clohexan til reaktionsblandingen, indeholdende ethanol og natriumsaltet af ethyltrifluoracetoacetat til for-5 tynding af blandingen.

NEUTRALISATION

Reaktionsblandingen blev overført til en neutralisations-beholder, bestående af en reaktor, udstyret med omrører, et termoelement og en tilbagesvaler. Efter afkøling af 10 reaktionsblandingen til 25-30° C blev tilsat HC1 (22,3 dele) under overfladen i løbet af 1 time. Under HC1-tilsætningen blev reaktortemperaturen opretholdt under 30° C. Den opståede opslæmning blev derefter opvarmet under tilbagesvaling ved atmosfæretryk og opretholdt så-15 ledes til afdrivning af overskud af HC1, som blev udluftet gennem en basisk vaskekolonne.

ACETYLERING

Opslæmningen blev afkølet til 25-30° C, og 41,5 dele acetylchlorid blev langsomt og kontinuert tilsat i 20 løbet af 35 minutter, medens blandingens temperatur opretholdtes under 30° C. Derefter blev blandingen gradvis opvarmet under tilbagesvaling ved atmosfæretryk og opretholdt således i 1 3/4 time, hvorunder der udvikledes omkring 20 dele HC1.

25 PRODUKTADSKILLELSE

Opslæmningen blev opretholdt ved 30° C og filtreret til fjernelse af bundfældet natriumchlorid. Den dannede salt-filterkage blev vasket to gange med i alt 86,6 dele cy-clohexan. Vaske filtraterne blev forenet med det oprinde-30 lige ethy1-trifluoracetoacetat-holdige filtrat, og blandingen blev overført til et destillationsapparat.

8 DK 169869 B1 •Λ

Destillationsapparatet omfattede en fraktioneringskolonne, en kondensator og et forlag for produkt. Cyclohexan og ethylacetat blev destilleret ved 325 mm Hg absolut tryk og en damptemperatur mellem 46° C og 71° C. Forløbet 5 indeholdt ethylacetat, som var recirkuleret i en foregående produktion. Destillation af den anden fraktion forløb ved begyndelsestryk på 325 mm Hg absolut og en damptemperatur på 71° C og var afsluttet ved en sluttempe-ratur på 150-160° C ved 20 mm Hg absolut. Denne anden 10 fraktion (ca. 82 dele) analyseredes til 94,0 vægt-"o ethy ltrif luoracetoacetat. Udbyttet af ethy.ltrif luoraceto-acetat var ca. 75%.

EKSEMPEL 2

Dette eksempel beskriver anvendelsen af dodecan i stedet 15 for cyclohexan som inert organisk opløsningsmiddel. Endvidere fjernes det under neutraliseringen dannede salt fra dodecanen ved vandig ekstraktion efter fraktioneret destillation af ethylacetat og ethyltrifluoracetoacetat.

Den i eksempel 1 beskrevne reaktor blev fyldt med 22 dele 20 natriumhydrid (60% mineraloliedispersion) under et dække af nitrogen. Under omrøring blev tilsat 164 dele tørt dodecan ved stuetemperatur til natriumhydridoliedisper-sionen. Den under omrøring stående blanding blev derefter kontinuert tilsat under overfladen 74 dele ethyltrifluorace-25 tat i løbet af 15 minutter. Omrøringen omrørtes derefter og opvarmedes til 70° C. En Claisen-kondensation blev indledt ved langsom og kontinuer tilsætning af 51 dele ethylacetat med en konstant hastighed i løbet af 2 timer.

30 Efter afslutning af kondensationen tilsattes vandfrit HC1 (21,9 dele) under overfladen i løbet af 1 time. Under „ HCl-tilsætningen blev keddeltemperaturen opretholdt under 40° C. Den opnåede opslæmning blev derefter opvarmet un- 9 DK 169869 B1 . der tilbagesvaling ved atmosfæretryk til afdrivning af overskud af HC1.

Opslæmningen blev afkølet til 58-60° C, og 40 dele ace-tylchlorid blev kontinuert tilsat under overfladen i løbet af 1 time, medens en temperatur på 58-60° C i 5 blandingen blev opretholdt. Blandingen blev gradvis opvarmet under tilbagesvaling ved atmosfæretryk og opretholdt under disse betingelser til afdrivning af overskud af HC1. Temperaturen blev derefter reduceret til 75-80° C, og blandingen blev overført til en destillationsbehol-10 der, udstyret med en fraktioneringskolonne og en kondensator samt et forlag. Destillationsapparatet blev -gradvis evakueret til 315-320 mm Hg absolut. Ved dette tryk blev blandingen opvarmet under tilbagesvaling til opnåelse af ligevægt i kolonnen. Ethylacetat-for løbet blev derpå destilleret og opsamlet i et afkølet forlag. Under 15 destillationen blev keddeltemperaturen gradvis forøget.

Efter at damptemperaturen var nået 75° C (tilnærmelses vis efter opsamling af 51 dele destillat), blev destillatet isoleret og overført til en beholder. Det dannede forløb blev recirkuleret. Destillation af den anden frak-20 tion forløb ved et begyndelsestryk på 315-320 mm Hg absolut, og trykket blev hurtigt formindsket under destillationen af denne fraktion til et sluttryk på 40 mm Hg absolut. Slutkeddeltemperaturen var 130° C. Udbytte af ethyltrifluoracetoacetat ved den anden fraktion var ca.

25 80%.

Destillationsresten blev vasket med 209 dele vand under omrøring. Blandingen blev hensat til adskillelse i et vandigt lag og et organisk lag. Det vandige lag indeholdende natriumchlorid blev aftrukket og bortkastet.

30 Endnu en vandig ekstraktion blev udført på tilsvarende måde. Det organiske lag indeholdende dodecanet blev renset til genanvendelse ved destillation.

10 DK 169869 B1 EKSEMPEL 3

Dette eksempel illustrerer fremstillingen af ethyltri-fluoracetoacetat, hvor natriumethoxid er den stærke base, der benyttes til at kondensere ethylacetat og ethyltri-5 fluor acetat.

I en egnet kolbe blev indført 71,05 dele ethyltrifluor-acetat og 57,33 dele ethylacetat. Under kraftig omrøring blev tilsat 34,04 dele natriummethoxid langsomt for at holde reaktionsmassen under 35° C. Blandingen blev opvar-10 met under tilbagesvaling ved atmosfærisk tryk i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur og blev neutraliseret med 21 vægtdele vandfrit saltsyre, idet temperaturen opretholdtes under 40° C. Natrium-chlorid udfældede under neutralisering. Dernæst blev 15 trykket i kolben reduceret til 100 mm Hg absolut til fjernelse af ikke-omsat saltsyre. Dernæst blev 78,5 dele acetylchlorid tildryppet i løbet af 1 time til reaktionsblandingen. Efter at tilsætningen af acetylchlo-ridet var afsluttet, blev trykket reduceret til 100 mm 2Γ Hg absolut til fjernelse af hydrogenchlorid, som var dannet under acetyleringen. Det dannede produkt blev destilleret ved fraktionering ved formindsket tryk. En analyse af destillationsproduktet udviste et ethyltrifluoraceto- acetatudbytte på 59%. Intet hemiketal var til stede i 19 25 destillationsproduktet bestemt ved F NMR.

EKSEMPEL 4

Dette eksempel illustrerer fremstillingen af n-butyltri-fluoracetoacetat.

* I en egnet trehalset kolbe blev indført 40 dele n-butyl-50 trifluoracetat, 32 dele n-butylacetat og 100 dele dodecan.

Under omrøring blev tilsat 5,9 dele metallisk natrium til reaktionsblandingen. Temperaturen af blandingen steg gradvist til 55° C i løbet af 20 minutter. Temperaturen blev DK 169869 B1 π kontrolleret ved 55° C i 1 time under anvendelse af et koldt vandbad. Derefter blev reaktionsblandingen opvarmet til 85-90° C og opretholdt ved denne temperatur 75 minutter til sikring af reaktionens afslutning. Dernæst blev 5 23,5 dele svovlsyre (95-98%) tildryppet til reaktions blandingen under omrøring. Blandingens temperatur blev indstillet på 25-30° C ved hjælp af et koldt vandbad.

Efter tilsætning af svovlsyre blev 18 dele acetylchlo-rid tildryppet i løbet af 5 minutter til reaktionsblan-10 dingen, medens temperaturen blev opretholdt ved 25-30° C. Den dannede blanding var en opslæmning af natriumchlo-rid. Flygtige stoffer blev afdampet ved simpel vakuumdestillation. Destillatet blev fraktioneret til opnåelse af 10 dele n-butyltrifluoracetoacetat, hvis kemiske struk-15 tur blev bekræftet ved NMR-teknik og elementæranalyse.

De ovennævnte eksempler kan varieres inden for opfindelsens grænser.

Claims (4)

12 DK 169869 B1 >

1. Fremgangsmåde til fremstilling af ethyltrifluoraceto-acetat, kendetegnet ved følgende trin: a) omsætning af ethylacetat og ethyltrifluoracetat i nærvær af en stærk base til dannelse af en reaktionsblanding af et salt af ethyltrifluoracetoacetat og ethanol under samtidig fjernelse af det under reaktionen udviklede gasformige hydrogen, b) neutralisering af reaktionsblandingen med en stærk mineralsyre til dannelse af ethyl-3-ethoxy-3-hydroxy- 4,4,4-trifluorbutanoat og saltet af syren og basen, c) omsætning af det i reaktionsblandingen indeholdte ethanol med acetylchlorid eller eddikesyreanhydrid under reaktionsbetingelser for temperatur og tryk, hvorved der dannes et omsætningsprodukt af ethylacetat og ethyltrifluoracetoacetat i det væsentlige uden indhold af frit ethanol, hvilken temperatur ligger i området fra ca. 10 °C til blandingens kogepunkt, og d) at det dannede ethyltrifluoracetoacetat skilles fra salt og ethylacetat.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at processen gennemføres i et reaktorapparat, idet trin a) udføres i en basedirigeret kondensationszone, trin b) udføres i en neutralisationszone, trin c) udføres i en acetyleringszone, adskillelsen af salt, ethylacetat og ethyltrifluoraceto- λ acetat i trin d) udføres i en separationszone, og at ethylacetatet i det yderligere trin e) recirkuleres til 13 DK 169869 B1 kondensationszonen.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at (a) at kondensationen af ethylacetat og ethyltrifluorace-tat udføres i nærvær af natriumhydrid, idet ved reaktionen udviklet hydrogen-gas fjernes fra kondensationszonen ved udskylning med en inert gas, (b) at neutralisationen udføres med vandfri hydrogenchlo-rid-gas til dannelse af ethyl-3-ethoxy-3-hydroxy- 4,4,4-trifluorbutanoat, (c) at der i separationszonen sker en frafiltrering eller fracentrifugering af salt, og at ethylacetat og ethyltrifluoracetoacetat adskilles ved fraktioneret destillation, og (d) at ethylacetatet recirkuleres til kondensationszonen.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at vandfrit hydrogenchlorid anvendes i et overskud på 10-15% i forhold til den støkiometriske mængde, medens acetylchloridet anvendes i en mængde på 1,0-0,8 i forhold til den støkiometriske mængde.