KR100572158B1

KR100572158B1 - 말론산과 이들의 에스테르들

Info

Publication number: KR100572158B1
Application number: KR1019997010481A
Authority: KR
Inventors: 데카르발로오타비오비안나; 만수르로날도멘돈차; 아구아르산드로다실바; 후지야마제인히토미; 데카스트로모르슈바커안토니오루이즈리베이로
Original assignee: 브라스켐 에세.아.
Priority date: 1997-08-13
Filing date: 1998-08-10
Publication date: 2006-04-18
Also published as: US6395931B1; DE69809927T2; EP1003707B1; WO1999008988A1; JP2002509551A; KR20010012526A; ATE228991T1; EP1003707A1; DE69809927D1; JP3841834B2; BR9704357A

Abstract

염화수소 수용액 하에서 시아노아세트산의 가수분해로부터 말론산을 제조하는 방법으로, 이 방법의 조건들은 이들이 말론산 생성물의 높은 수율을 허용하는 것이다. 상기 가수분해의 생성물은 말론산과 염화암모늄 부산물의 혼합물이다. 이 혼합물은 농축되며, 염화암모늄 부산물은 산소 용매로 분해하므로 분리된다. 차례로, 상기 농축된 혼합물은 C-C의 제1차 또는 제2차 에스테르화 알코올에 의해 분해되며, 그 결과 혼합물은 에스테르화되고, 그 동안 에스테르 생성물은 감소된 압력에서 증류되어 순화되고, 물수율과 에스테르 생성물의 순도는 높다.

Description

말론산과 이들의 에스테르들{MALONIC ACID AND ESTERS THEREOF}

본 발명은 말론산과, 염화수소 수용액의 존재 하에서 가수분해된 시아노아세트산으로부터 말론산의 에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특정하면, 본 발명은 시아노아세트산으로부터 C₁-C₁₀의 해당 에스테르뿐만 아니라 말론산을 얻는 고수율 방법에 관한 것으로, 특별히 이소프로필 알코올과 같은 제2차 알코올로부터 유도된 에스테르들에 관한 것이다.

말론산과 특히 그들의 에스테르들은 약학이나 농업 생산품들이나 화장품 분야에서 주로 응용하여 널리 사용되는 산업 생산품들이다.

황산이나 황산염과 같은 강산들의 존재 하에서 시아노아세트산으로부터 말론산 생산은 널리 알려져 있다.

대신에, 말론산 에스테르들은 원하는 에스테르를 생성하는 알코올의 존재 하에 시아노아세트산의 산 가수분해에 의해서 제조될 수 있다.

말론산의 에스테르들은 순수 말론산의 에스테르화를 포함하는 고전적인 방법들로부터도 얻을 수 있다.

또다른 잘 알려진 방법은 말론산의 에스테르들을 제조하기 위해 알코올들의 존재 하에서 염화아세트산의 카르복실레이션(carboxylation)을 사용한다.

일본특허 JP 51-143612 A, JP 59-007135, JP 59-007136 A와 미국특허 제2,337,858호는 말론산 에스테르들은 말론산 자체는 보고하지 않은 채, 황산의 많은 소모를 포함하는 과정들에 의해 제조될 수 있음을 교시하고 있다.

ORGANIC SYNTHESES COLLECTIVE-VOLUME II, A.H.BLATT Ek.,JOHN WILEY, New YorK, 1943, 376쪽에 교시된 방법은 이후에 말론산 칼슘을 형성하기 위해 염화칼슘과 반응하도록 만들어진 말론산의 염을 얻기 위하여 시아노아세트산의 알칼린 가수분해에 기초하고 있다.

일본특허 제53-127411호는 시아노아세트산 아미들을 수산화칼슘으로 알칼린 가수분해와 그후에 황산으로 산성화하므로 말론산의 제조를 교시한다.

그러나 공개된 자료들은 시아노아세트산의 높은 수율의 가수분해를 이를 수 있는 방법들을 제공하지 못한다.

본 발명에 따른 말론산과 그들의 에스테르들을 제조하는 방법은 다음의 단계들로 구성된다:

농축된 혼합물의 제조

말론산은 원하는 생성물 말론산과 부산물 염화암모늄 기타 소량의 아세트산인 혼합물은 생산하는 염화수소 수용액의 화학양론적 양의 존재 하에서 시아노아세트산의 가수분해를 통해 제조된다. 농축된 혼합물은 말론산과 염화암모늄이 반응물질에 존재하는 물, 아세트산과 과잉의 염화수소로부터 분리된다.

말론산의 분리

말론산과 염화암모늄의 농축된 혼합물은 산소 유기용매로 분해하여 순화하고, 이 말론산 생성물은 산소 유기 용매의 증발을 통해 순화되고 분리된 말론산을 얻기 위해 말론산 부산물로부터 그 후 분리된다.

말론산 에스테르들의 제조

말론산과 염화암모늄의 농축된 혼합물은 에스테르화한 알코올로 분해하므로 순화되고, 이 말론산-에스테르화한 알코올 혼합물은 염화암모늄 부산물로부터 분리되고, 원하는 에스테르 생성물을 얻기 위해 가열된 상태에서 브랜스테드 산 촉매와 공비 혼합물-형성 유기 공-용매의 존재 하에서 에스테르화한다.

그러므로 말론산을 제조하는 본 방법은 5와 37중량% 사이 농도의 염화수소 수용액의 최소한 화학양론적인 양의 존재 하에서의 시아노아세트산의 가수분해와, 원하는 부산물 말론산과 부산물 염화암모늄인 혼합물을 생산하고, 혼합물은 적절한 압력과 온도조건 하에서 산소 유기용매로 분해하므로 순화되는 농축된 혼합물을 얻기 위해 물, 과잉 염화수소와 아세트산 부산물로부터 분리되며, 산소 유기 용매를 증발하므로 순화되고 분리되는 말론산을 얻기 위하여 원하는 부산물은 염화암모늄으로부터 분리되는 것으로 구성된다.

그리고 본 발명에 따른 말론산 에스테르들을 제조하는 방법은 5와 37중량% 사이 농도의 염화수소 수용액의 최소한 화학양론적인 양의 존재 하에서의 시아노아세트산의 가수분해와, 원하는 부산물 말론산과 부산물 염화암모늄인 혼합물을 생산하고, 혼합물은 농축된 혼합물을 얻기 위해 물, 과잉 염화수소와 아세트산 부산물 로부터 분리되며, 그러한 혼합물은 에스테르화 알코올로 분해하므로 순화되고, 혼합물 말론산-에스테르화 알코올은 염화암모늄 부산물로부터 분리되고 원하는 에스테르 생성물을 얻기 위하여 가열한 상태에서 브랜스테트 산 촉매와 3원 공비 혼합물-형성 유기용매의 존재 하에서 에스테르화되는 것으로 구성된다.

따라서, 본 발명은 염화수소 수용액의 존재 하에서 마일드 조건들에서 가수분해의 결과로 높은 수율로 말론산과 그 에스테르를 제조하는 방법을 제공하고, 이러한 조건들은 원하는 부산물의 디카르복실레이션을 감소하고, 결국 반응의 아세트산의 양을 낮춘다.

본 발명은 휘발성 염화수소의 사용의 결과로 낮은 물포함과 낮은 농도의 잔류 광물산의 말론산을 제조하는 방법을 추가로 제공한다. 휘발성 염화수소는 증발로 회수되고, 그 후 농축되고 재사용된다. 증발 동안 반응물에서 낮은 온도뿐만 아니라 상대적으로 낮은 농도의 가수분해제가 높은 수율을 유도한다.

또한, 본 발명은 알코올, 특히 제2차 알코올의 디카르복실레이션 기타 탈수분해를 최소화하기 위해, 브랜스테드 산의 촉매적 양의 존재 하에서 에스테르화를 진행한 결과로 높은 수율의 말론산 에스테르들을 제공하는 방법을 제공한다.

첨부된 도1은 말론산과 그들의 에스테르들을 제조하기 위한 본 발명의 최선실시예를 도시한 흐름도이다.

본 명세서를 통하여, 다음과 같은 표현들은 다음과 같은 의미들을 갖는다.

마일드 가수분해(mild hydrolysis): 이것은 본 방법에 따른 사용하는 가수분해로, 농도 5와 37% 사이 광물산, 염화수소로 사용한다. 가수분해는 시아노아세트산 가수분해의 부산물로 형성된 아세트산의 몰농도가 4% 보다 작을 때 마일드하다고 말해진다. 시아노아세트산을 가수분해하기 위한 황산 또는 황산염과 같은 광물강산을 사용하는 당업계의 방법들에서, 이러한 퍼센트는 4%보다 상당히 큰 숫자에 도달한다. 반응의 부산물로서 아세트산의 양은 원하는 생성물에서 손실들을 의미하며, 그러한 손실들은 말론산을 제조하기 위해 본 발명의 방법들을 사용하므로 최소화된다.

따라서, 본 발명의 하나의 바람직한 실시예는 염화수소 수용액의 최소한의 화학양론적인 양의 존재 하에 시아노아세트산의 마일드 가수분해를 통해 높은 수율로 말론산을 제조하는 것으로 구성된다.

개략적으로, 본 발명에 따른 말론산의 제조방법은 다음 공식으로 표시할 수 있다.

H₂O

NC-CH₂-COOH + HCl → HOOC-CH₂-COOH + NH₄Cl

Δ (1)

따라서, 본 발명의 개념에 따라, 마일드 가수분해는 시아노아세트산을 5와 37% 사이의 중량비, 바람직하게 10과 37% 사이의 중량비의 염화수소의 최소한의 화학양론적 양을 반응하는 것으로 구성된다.

가수분해제로 염화수소의 바람직한 사용의 장점은 다음과 같다;

원하는 생성물, 말론산의 환원된 디카르복실레이션으로 본 방법의 전체 수율을 증가시킨다.

휘발성 염화수소는 본 방법에 의해 증발되어 회수되고, 그 후 농축되어 재사용될 수 있다.

중간체에서 존재하는 물의 제거를 위해 사용되는 증발을 통해 가수분해제의 상대적으로 낮은 온도와 낮은 농도가 원하는 생성물의 높은 효율을 유도한다.

본 발명에 따른 시아노아세트산의 마일드 가수분해는 압력은 0.5와 10bar 사이, 바람직하기로 1bar로부터 7bar인 때에 최소한 50℃, 바람직하기로 60℃로부터 100℃, 특별히 70℃에서 90℃의 온도에서 밀페된 반응용기 내에 일어난다.

시아노아세트산에 대한 염화수소의 몰비는 1.0과 5.0 사이, 바람직하기로 1.3에서 2.0으로 일 수 있다. 반응율을 증가시키기 위해 반응은 시아노아세트산과 염화수소의 화학양론적 양에 대해 일어난다는 사실에도 불구하고, 바람직하기로 염화수소의 최소 30% 몰과잉이 사용된다. 과잉 염화수소는 가수분해 반응 후에 회수되어 재사용되어야 한다.

시아노아세트산에 대한 염화수소의 실제 온도와 몰비의 범위는 상호관련되어 있으며, 반응시간을 결정한다. 따라서, 50℃와 같은 낮은 온도에 대하여, 반응은 시아노아세트산에 대한 염화수소의 상대적으로 높은 몰비에서 진행하거나, 보다 오랜 반응시간동안 진행된다. 반대로, 보다 높은 반응온도에서 감소된 몰비나 반응시간이 사용될 수 있다.

시아노아세트산의 가수분해의 결과에 따라, 반응 증간체는 염화암모늄, 과잉염화수소, 말론산의 디카르복실레이션으로 형성된 아세트산과 추가된 염화수소로부터의 물과 혼합된 생성물(말론산)을 포함한다. 물과, 과잉 염화수소의 대부분과 형성된 아세트산의 적은 양은, 예를 들면 증발에 의해서나, 증류와 같은 다른 잘 알려진 방법에 의해 반응 중간체로부터 회수된다.

농축된 혼합물의 형성 동안 물을 회수하기 위해, 반응의 말론산 생성물을 분리하기 위해 다른 유기용매의 추가는 중요하지 않다는 것이 발견되었다. 그러나, 물은 물과 공비 혼합물 혼합체(azeotropic mixtures)를 형성하는 벤젠이나 톨루엔과 같은 용매를 추가하는 것과 같은 잘 알려진 방법을 사용하므로 회수될 수 있다.

물, 과잉 염화수소와 형성된 아세트산은 40과 1330mbar, 바람직하기로 133과 400mbar 사이의 절대압력 사이에서 증발하므로 회수된다. 바람직하기로, 증발은 반응용기 그 자체에서 사용된다. 대신에, 증발은 교란된(agitated) 박편, 프레쉬 건조기나 스프레이 건조기와 같은 적절한 증발기에서 이루어질 수 있다.

증발 후에, 최종 고체는 말론산, 염화암모늄과 적은 양의 물과 염화수소로 구성된다.

말론산의 분해는 다음과 같은 산소 유기용매들에 의해 이루어진다.

C₃-C₈의 케톤들;

C₂-C₁₀의 비고리형 에스테르(acyclic ester)나 고리형 에스테르(cyclic ester);

C₂-C₆의 에스테르들;

말론산 생성물의 분해 후, 염화암모늄 부산물은 원심분리나 여과와 같은 고전적인 고체-액체 분리법에 의해 분리된다.

말론산의 최종 분해에 사용하는 방법들 중에 하나는 20과 35℃ 사이, 더욱 바람직하기로 -5에서 10℃의 온도범위에서 원하는 생성물을 증발하고 결정화하고, 원심분리된 현탁액의 여과하므로 얻어진 추축물을 농축하므로 이전에 언급했던 산소용매들을 회수하는 것이다. 결국 얻어진 여과액(filtrate)은 사전-농축되고, 결정화 방법은 상기 언급했던 조건에서 반복된다. 두번의 결정화 후 얻어진 여과 케이크(filter cakes)는 건조 후 90% 이상의 수율과 높은 순도로 원하는 말론산을 얻는다. 원액(mother liquor)은 96% 이상의 몰% 수율에 도달하기 위해 남겨진 분해된 말론산의 회수를 확보하기 위해, 다른 여과 케이크로 사용된 산소 용매의 다른 스트림으로 다시 사용되기 위해 회수된다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시예는 농축된 말론산 혼합물과 이전에 기재했던 얻어진 염화암모늄으로부터 말론산 에스테르의 제조로 이어진다.

말론산의 분해는 알코올을 에스테르화함으로 영향받는다. 에스테르화하는 알코올은 C₁-C₁₀의 제1차와 제2차 알코올이 사용된다.

염화암모늄 부산물은 원심분리나 여과와 같은 전통적인 고체-액체 분리법에 의해 말론산으로부터 분리된다. 결과적인 말론산-알코올 혼합물은 그후에 에스테르화 방법으로 이어진다.

개략적으로, 본 발명에 따른 말론산 에스테르들의 제조는 아래의 식(2)으로 표시할 수 있다.

촉매

HOOC-CH₂-COOH + 2ROH →ROOC-CH₂-COOR + 2H₂O

Δ (2)

당업계 기술과 비교할 때 본 발명의 또다른 장점은 말론산 에스테르를 제조하는 본 방법은 제2차 알코올 에스테르들은 당업계 방법들에서 찾아볼 수 없는 최적의 조건들 하에서 제조되는 것을 허용한다는 것이다. 반면에, 한단계로 시아노아세트산의 가수분해나 에스테르화를 하기 위해 고농도의 황산과 같은 광물강산들(strong mineral acids)을 이용하는 방법들은 결국 대응하는 알켄을 생성하기 위해 제2차 알코올의 탈수분해를 촉진시킨다. 그러나 창조적인 방법으로, 에스테르화 반응은 광물산들의 촉매로서 기능할 수 있는 양의 존재 하에서 이루어진다. 이것은 제2차 알코올의 탈수분해를 피할 수 있다.

메틸 알코올로 만들어지는 것으로 제외하고, 알코올들은 에스테르화 반응 동안 형성된 물의 회수를 촉진하기 위한 용매(solvents)로 기능한다. 알코올들은 2원 공비 혼합물 증류법(binary azeotropic distillation)에서 사용되고, 3원 공비 혼합물(ternary azeotrope)을 형성하기 위해 공-용매(co-solvent)로 사용될 수 있다.

에스트르화 반응의 촉매는 중요하지 않으며 다음의 물질들로 구성할 수 있 다. : 황화염소(chlorosulfonic acid), 황화메탄(methanosulfonic acid), 황화톨루엔(ptoluenesulfonic acid), 염화수소(hydrochloric acid), 황산(sulfuric acid)과 다른 브랜스테드 산(Bronsted acid), 더욱 바람직하기로 0.005와 0.5몰 사이, 바람직하기로 말론산의 몰당 0.07로부터 0.15의 몰의 몰비를 갖는 황산. 이 양들은 시아노에세트산의 몰수의 3배로부터 4배의 몰비를 사용한 일본특허 JP 59-007136A와 JP 59-00135A에 기재된 양들보다 상당히 작다.

말론산의 몰당 알코올의 몰비에 관한 한 어떠한 제한도 없다. 이러한 비율은 최소한 화학량론적인 양으로, 말론산 1몰당 알코올 2몰이다.

에스테르화 반응은 67mbar와 1100mbar 사이, 더욱 바람직하기로 147mbar에서 507mbar의 범위로 변화하는 압력 하에서 진행될 수 있다. 2원 또는 3원 공비 혼합물의 조성물은 반응의 압력조건, 사용된 알코올의 특성과 사용된다면 공-용매들과 직접 연결된다.

반응이 완료된 후, 반응물은 5와 30 중량% 사이로 변하는 농도의 탄화나트륨(sodium carbonate)과 같은 무기염의 수용액에서 중화된다. 에스테르화 알코올에서 용액/현탁액들뿐만 아니라 고체 염들이 사용될 수 있다.

에스테르 생성물의 최종 증류를 하기 위해, 말론산-풍부 유기상은 관례적인 방법들에 따라 디케이딩(decanting)에 의해 분리된다.

에스테르 생성물의 증류는 계속해서나 일회에 한하여 이룰 수 있으며 높은 수율로 에스테르 생성물과 최소한 99.0 몰%의 순도를 얻을 수 있다.

본 발명은 특별히 말론산의 제조나 말론산 에스테르에 관한 것으로 기재하고 있지만, 동일한 원리들은 또한 다른 시아노-카르복실산, 예를 들면 시아노 프로피온산, 시아노 부탄산과 이들의 상업용 에스테르들에 응용할 수 있다는 것을 명심해야 한다.

본 발명은 동일한 것으로 제한하는 것은 아니지만, 다음의 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명된다.

[실시예1]

말론산의 제조:

말론산을 제조하는 방법은 첨부된 도1에 설명되었듯이, 염화수소 수용액으로 산 가수분해, 증발, 분해, 원심분리와 결정화로 구성한다.

결국, 시아노아세트산 85.06g(1몰)가 1리터 용량을 갖는 하스텔로이-C(Hastelloy-C)로 만들어진 오토크래이브(autoclave)에 담겨지고, 그 후 시아노아세트산에 대하여 3.88몰 HCl에 해당하는 30.99% 중량%의 HCl 457.69g가 첨가된다. 반응물은 350 rpm으로 교반하고, 70±5℃의 온도와 2.0bar 이상의 절대압력에서 가열된다. 4시간 반응과 실온으로 냉각 후, 오토크래이브의 압력은 제거된다.

반응물의 액상은 감소된 압력 하에서 증발되어, 몰과잉의 HCl, 2.1g의 아세트산과 중량으로 다음의 조성을 나타내는 156.58g의 젖은 고체를 포함하는 응축액을 생성한다.

구성물	중량%
물	1.33
시아노아세트산	0.1
염화수소	0.69
말론산	64.12
염화암모늄	33.42

이 고체에 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF) 160.7g가 첨가된다. 이 결과 현탁액은 40분 동안 실온에서 교반되고, 그 후 불용성 염화암모늄으로 여과된다. 여과된 것은 116.1g의 THF를 증발하므로 농축되고, 10±5℃ 온도에서 결정화되어 남는다. 현탁액은 여과하여 27.74g에 상당하는 36.8 중량% 말론산과 건조한 후 69.6g인 백색 고체를 포함하는 액상 75.4g를 얻는다. 분석에 따르면, 수획한 말론산은 99.6 몰% 순도를 갖는다. 여과액(filtrate)에 있는 말론산의 질량은 27.74g이기 때문에, 이 반응의 전체 수율은 93.3%이다. 27.75g 질량은 감소된 압력 하에서 THF를 증발하므로 분리된다. 염화암모늄의 분석은 이 잔류물에 말론산 3.3g에 상당하는 말론산의 6 중량%를 나타내었다. 이것은 이 고체를 액체 스트림으로 세척하여 결정화하므로 회수되는데, 말론산의 최종 수율은 96.5 몰%가 된다.

[실시예2]

말론산의 제조:

시아노아세트산 127.59g(1.5몰)가 1리터 용량을 갖는 하스텔로이-C(Hastelloy-C)로 만들어진 오토크래이브(autoclave)에 담겨지고, 그 후 시아노아 세트산에 대하여 1.99몰 HCl에 상당하는 30.99% 중량%의 HCl 235.48g가 첨가된다. 반응물은 400 rpm으로 교반하고, 80±5℃의 온도와 1.3bar의 절대압력에서 가열된다. 5시간 반응과 실온으로 냉각 후, 압력은 제거된다.

액상은 감소된 압력 하에서 증발되어, 몰과잉의 HCl의 몰과잉, 2.6g의 아세트산 2.6g, 기타 중량으로 다음의 조성을 갖는 젖은 고체 246.5g를 포함하는 응축액(condensate)을 생성한다.

구성물	중량%
물	4.2
시아노아세트산	0.1
염화수소	1.69
말론산	61.4
염화암모늄	32.55

이 고체에 메틸-테르트-부틸-에테르(methyl-tert-butyl ether, MTBE) 856.05g가 첨가된다. 이미 형성된 현탁액(suspension)은 40분 동안 실온에서 교반되고, 그 후 불용성 염화암모늄이 여과된다. 여과액은 688.9g MTBE를 증발하므로 농축되고, 10±5℃ 온도에서 결정화되어 남는다. 현탁액은 여과하여 34.5g에 상당하는 17.6 중량% 말론산과 건조한 후 115.8g인 고체를 포함하는 액상 202.8g를 얻는다. 분석에 따르면, 이렇게 수획한 말론산은 99.8 몰% 순도를 갖는다.

여과액(filtrate)에 분해된 말론산의 질량 34.5g는 반응의 전체 수율이 96.19%임을 의미한다. 34.5g 질량은 감소된 압력 하에서 상기 MTBE 용매를 증발하므로 분리된다. 염화암모늄 분석은 이 잔류물에 말론산 1.4g에 상당하는 말론산의 2.6 중량%를 의미한다. 이것은 이 고체를 액체 스트림으로 세척하여 결정화하므로 회수되는데, 최종 수율은 97.1 몰%가 된다.

[실시예3]

말론산의 제조:

시아노아세트산 127.59g(1.5몰)가 1리터 용량을 갖는 하스텔로이-C(Hastelloy-C)로 만들어진 오토크래이브(autoclave)에 담겨지고, 그 후 2.0몰에 상당하는 33.0 중량%의 HCl 235.48g가 첨가된다. 반응은 400 rpm으로 교반하고, 75±5℃의 온도와 1.5bar의 절대압력에서 가열된다. 5시간 반응과 실온으로 냉각 후, 압력은 제거된다.

액상은 감소된 압력 하에서 증발되어, 몰과잉의 HCl, 1.8g의 아세트산, 중량으로 다음의 조성을 나타내는236.03g의 젖은 고체를 포함하는 응축액(condensate)을 생성한다.

이 고체에 메틸-이소부틸-케톤(methyl-isobutyl-ketone, MIBK) 2259.0g가 첨가된다. 이 현탁액(suspension)은 40분 동안 실온에서 교반되고, 그 후 불용성 염화암모늄이 여과된다. 여과액은 2135.1g MIBK를 증발하므로 농축되고, 10±5℃ 온 도에서 결정화되어 남는다. 현탁액은 여과되어 6.08g에 상당하는 5.5 중량% 말론산을 갖는 110.1g와 건조한 후 147.0g인 백색 고체를 얻는다. 분석에 따르면, 이렇게 수획한 말론산은 99.6 몰% 순도를 갖는다.

여과액(filtrate)에 분해된 말론산의 질량 6.08g는 반응의 전체 수율이 97.7%임을 의미한다. 6.08g 질량은 감소된 압력 하에서 상기 MIBK 용매를 증발하므로 분리된다. 염화암모늄 분석은 이 잔류물에 말론산 0.39g에 상당하는 말론산의 0.75 중량%를 의미한다. 이것은 이 고체를 액체 스트림으로 세척하여 결정화하므로 회수되는데, 최종 수율은 98.0 몰%가 된다.

[비교 실시예1]

이 조절 실시예는 황산의 존재 하에서 가수분해가 말론산의 낮은 수율을 야기한다는 것을 보여준다.

즉, 시아노아세트산 85.06g(1.00몰)가 1리터 용량을 재킷을 입힌 유리 반응기(jacketed glass reactor)에 담겨진다. 물 54.00g(3.00 몰)가 290 rpm의 교반 하에서, 실온(26℃)에서 첨가된다.

그 후 2.00몰 황산 97 중량%(202.14g)이 내부온도가 45℃가 넘지 않는 속도로 반응기에 펌핑된다(황산 첨가 주기: 30분). 황산 첨가가 완료될 때, 반응기의 내용물들은 83℃에서 84℃의 범위에서 시아노아세트산이 완전히 소모될 때까지 8시간 동안 가열된다.

결과적으로, 26.02 중량%의 말론산이 반응 혼합물(88.7g)에서 형성되며, 이것은 원 말론산에 대하여 85.36%의 몰수율에 상당한다. 더욱이, 반응액에는 또한 9.83 몰% 아미드뿐만 아니라 4.71 몰% 아세트산을 포함한다.

그러므로 당기술의 사용에 기인한 부산물의 상대적으로 높은 양(아세트산과 아미드) 뿐만 아니라 말론산의 낮은 수율을 쉽게 확인할 수 있다. 반응물에서 황산의 많은 양은 순화단계에 대한 더큰 결점들을 갖는다.

[실시예4]

디에틸 말론산의 제조:

본 방법은 첨부된 도1에 도식적으로 설명되었듯이, 산 가수분해, 증발, 알코올을 이용한 분해, 염화암모늄의 분리(여과, 원심분리와 등가의 기술), 에스테르화, 중화와 증류의 단계들로 구성된다.

즉, 시아노아세트산 52.11g(0.61몰)가 1리터 용량을 갖는 하스텔로이-C(Hastelloy-C)로 만들어진 오토크래이브(autoclave)에 담겨지고, 그 후 1.22몰에 상당하는 33.0 중량%의 HCl 수용액 135.43g가 첨가된다. 이 반응은 420 rpm으로 교반하고, 75±5℃의 온도와 1.4bar의 절대압력에서 가열된다. 5시간 반응과 실온으로 냉각 후, 오토크래이브의 압력은 제거된다.

액상은 감소된 압력 하에서 증발되어, 0.73g의 아세트산을 갖는 몰과잉의 HCl과 중량으로 다음의 조성을 나타내는 젖은 고체 96.06g를 포함하는 응축액(condensate)을 생성한다.

구성물	중량%
물	1.3
시아노아세트산	없음
염화수소	0.1
말론산	64.7
염화암모늄	33.9

이 숫자들은 이 첫단계에서 원 말론산의 수율이 97.9%라는 결론을 유도한다.

이 젖은 고체(wet solid)에 에틸-알코올 263.1g(5.69몰)가 첨가된다. 이 현탁액(suspension)은 40분 동안 실온에서 교반되고, 그 후 불용성 염화암모늄이 여과된다. 염화암모늄과 혼합된 어떠한 말론산도 발견되지 않는다. 여과액에 8.5g의 황화메탄(0.087몰)이 첨가되고, 그 후 이 혼합물은 유리 반응기로 옮겨진다. 반응은 증류 키트(distillation kit)로 이어진 500ml용량의 재킷을 입힌 반응기에서 진행된다. 2시간 가열 후, 에틸 알코올과 물의 2원 공비 혼합물의 증류가 78.5℃에서 시작된다. 3시간 증류 후, 공-용매인 톨루엔 125.7g가 반응물에 첨가되고, 톨루엔, 에틸 알코올과 물로 구성된 3원 공비 혼합물의 뒤이은 증류되고, 이 혼합물은 다른 디캔터(decanter)에서 분리된다. 반응물에서의 과잉 에틸 알코올 때문에, 어떠한 상분리도 일어나지 않으며, 따라서 이 스트림(톨루엔/에틸 알코올)의 반응물로의 재생은 말론산의 에스테르화를 완료하기 위해 필요하지 않는다. 8시간 반응 후, 크로마토그래픽 테스트는 말론산의 존재가 없음을 알려준다. 말론산-디에틸이 풍부한 반응물은 그후 감소된 압력 하에서 -927과 -283mbar 사이의 압력계 압력에서 농축된다. 이 농축액은 그 후 디캔터에서 분리되는 두개의 액상을 형성 하기 위하여 5중량%의 수산화나트륨 수용액 150.0g를 사용하여 중화시킨다. 그러므로, 0.89 중량%의 말론산 디에틸을 포함하는 수용액 171.8g가 얻어지며, 이것은 톨루엔으로 축출하여 회수되어 다음 단계에서 재사용되는 1.53g의 질량에 상당한다. 생성물을 회수하는 과정의 효율은 말론산 디에틸 1.48g의 회수를 의미하는 97%에 도달한다.

104.5g의 유기상과 이 조성물은 중량으로 다음과 같다.

구성물	중량%
물	1.0
에틸 알코올	2.5
톨루엔	11.0
에틸 아세트산	0.20
디에틸 말론산	86.0

디에틸 말론산 생성물은 감소된 압력 하에서 한개의 배치 내에서 부분 증류에 의해 순화되며, 낮은 끊는 점의 물질을 포함하는 첫 스트림은 증류된다. 원하는 생성물의 증류가 40mbar의 절대압력과 133℃의 내부온도에서 증류되고, 디에틸 말론산은 108 내지 109℃에서 증류된다. 원하는 에스테르 생성물의 수율은 순도 99.7몰%의 90.0g이었으며, 이것은 시아노아세트산에 기초한 수율이 91.9몰%이라는 것을 의미한다. 수용액상의 추출로부터 1.48g의 회수를 고려하면, 전체 수율은 93.4몰%이다.

[실시예5]

디부틸 말론산의 제조:

시아노아세트산 42.14g(0.495몰)가 1리터 용량을 갖는 하스텔로이-C(Hastelloy-C)로 만들어진 오토크래이브(autoclave)에 담겨지고, 그 후 1.0몰에 상당하는 30 중량%의 HCl 용액 121.66g가 첨가된다. 이 반응은 420 rpm으로 교반하고, 77℃의 온도와 1.3bar의 절대압력에서 가열된다. 5시간 반응 후, 말론산과 염화암모늄은 이전 실시예에서 기재한 과정에 의해 분리되어, 0.59g의 아세트산을 갖는 몰과잉의 HCl과 중량으로 다음의 조성을 나타내는 젖은 고체 90.02g를 갖는 응축액(condensate)을 생성한다.

구성물	중량%
물	2.7
시아노아세트산	없음
염화수소	1.2
말론산	63
염화암모늄	33.1

이 결과들은 이 첫단계에서 원 말론산의 수율이 97.2%라는 것을 말한다.

상기 젖은 고체(wet solid)에 4.56몰에 상당하는 n-부틸 알코올 340.0g가 첨가된다. 이 현탁액(suspension)은 말론산을 분해하기 위해 40분 동안 실온에서 교반되고, 그 후 불용성 염화암모늄이 여과되고, 다음으로 n-부틸 알코올 100g(1.34몰에 상당함)로 세척된다. 세척 후, 염화암모늄의 분석은 그것에 혼합된 어떠한 말론산도 없다는 것을 알려준다. 액체 알코올 스트림들은 혼합되고 농축된 황산 7.2g(0.07몰에 상당함)가 첨가되고, 그 혼합물은 유리 반응기로 옮겨진다. 여과액에 8.5g의 황화메탄(0.087몰)이 첨가되고, 그 후 이 혼합물은 유리 반응기로 옮겨 진다. 그 반응은 증류기로 이어진 500ml용량의 재킷을 입힌 반응기에서 진행된다. 내부온도 84℃와 절대압력 173mbar에서 1시간 가열 후, n-부틸 알코올과 물의 2원 공비 혼합물이78.5℃에서 증류하기 시작되고, 디캔더는 두상을 나타낸다. 4시간 증류 후, 크로마토그래픽 분석은 수집된 생성물에 말론산의 존재가 없음을 알려준다. 디에틸-말론산이 풍부한 반응물은 그후 감소된 압력 하에서 173과 106.4mbar 사이의 절대압력에서 농축된다. 이 반응의 농축액은 디캔터에서 분리되는 두개의 액상을 생성하는 10중량%의 탄산나트륨 수용액 79g로 중화시킨다.

0.047g 질량에 상당하는 0.05 중량%의 디에틸 말론산을 포함하는 수용액 88.4g가 얻어진다. 이 질량은 톨루엔으로 축출하여 회수되어 다음 단계에서 다시 사용된다. 이 생성물을 회수하는 과정의 효율은 디부틸 말론산 0.046g에 상당하는 98.5%이다.

103.8g의 유기상과 이 조성물은 중량으로 다음과 같다.

구성물	중량%
물	1.9
n-부틸 알코올	4.4
디부틸 말론산	93.7

디부틸 말론산은 감소된 압력 하에서, 배치 내에서 부분 증류에 의해 순화되며, n-부틸 알코올과 물은 처음에 증류된다. 원하는 에스테르 생성물의 증류가 8mbar의 절대압력에서 106과 107℃로 증류된다. 95.8g의 디부틸 말론산은 99.8몰% 순도로 얻어지며, 시아노아세트산에 기초한 수율은 89.3몰%가 된다.

[실시예6]

디이소프로필 말론산의 제조:

4.30몰에 상당하는 365.75g 시아노아세트산이 2리터 용량을 갖는 하스텔로이-C(Hastelloy-C) 오토크래이브(autoclave)에 담겨지고, 그 후 1.0몰에 상당하는 30.99%의 HCl 수용액(8.5몰에 상당함) 1,000g가 첨가된다. 이 반응은 350 rpm으로 교반하고, 70℃의 온도와 1.3bar의 절대압력에서 가열된다. 7시간 반응 후, 말론산과 염화암모늄의 혼합물은 이전에 기재한 과정에 의해 분리되어, 3.87g의 아세트산을 갖는 몰과잉의 HCl과 분석에 의해 중량으로 다음의 조성을 나타내는 젖은 고체 754.5g를 갖는 응축액(condensate)을 생성한다.

구성물	중량%
물	4.8
시아노아세트산	0.07
염화수소	7.0
말론산	57.6
염화암모늄	30.4

상기 젖은 고체(wet solid)에 이소프로필 알코올 2340.0g(39몰에 상당함)가 첨가되고, 이 현탁액(suspension)은 말론산을 분해하기 위해 40분 동안 실온에서 교반되고, 그 후 불용성 염화암모늄이 여과에 의해 분리된다. 염화암모늄의 분석은 2.4g의 말론산의 존재를 알려주며, 이들은 염화암모늄 잔류물을 이소프로필 알코올로 세척하고 다음의 배치(batch)에 상기 스트림의 또다른 재활용함으로 회수할 수 있다. 그 후 이 액체 알코올 스트림에 0.102몰에 상당하는 10.0g 농축된 황산

10.0g 가 첨가되고, 그후 그 혼합물을 유리 반응기로 옮긴다. 이 반응은 감소된 압력 하에서 증류기로 이어진 4,000ml 용량의 재킷을 입힌 반응기에서 진행된다. 내부온도 65℃와 절대압력 183.2mbar에서 1시간 가열 후, 이소프로필 알코올과 물로 구성된 2원 공비 혼합물이 46.5℃에서 증류하기 시작된다. 7시간 증류 후, 600g의 이소프로필 알코올이 첨가되고, 이원 혼합물은 이전에 설명했던 반응조건 하에서 증류된다. 이 반응은 추가의 600g의 이소프로필 알코올이 에스테르화 반응을 완결시키기 위해 추가될 때, 추가 6시간 동안 진행된다. 20시간 반응이 완료되면, 크로마토그래픽 분석 테스트가 수행되었고, 이것은 이 물질에 어떠한 말론산의 존재가 없음을 알려준다. 디-이소프로필-말론산이 풍부한 반응물은 그 후 186.2mbar와 66.5mbar 사이의 절대압력에서 농축된다. 그 후 이 농축액은 디캔터에서 분리되는 두개의 액상을 생성하는 5중량%의 탄산나트륨 수용액 216.2g를 가지고 중화시킨다. 2.27g의 질량에 상당하는 0.94 중량%를 갖는 디-이소프로필 말론산을 갖는 242g의 수용액이 얻어지며, 이것은 톨루엔에 의해 추출되어 회수되고 다음 배치에서 다시 사용된다. 원하는 에스테르 생성물을 회수하는 과정의 효율은 디-이소프로필 말론산 2.25g에 상당하는 99.0%이다.

820g의 유기상과 이 조성물은 중량으로 다음과 같다.

구성물	중량%
물	1.9
이소프로필 알코올	5.9
디-이소프로필 말론산	92.45

디이소프로필 말론산은 감소된 압력 하에서, 배치 내에서 부분 증류에 의해 순화되며, 이소프로필 알코올과 물은 먼저 증류된다. 원하는 에스테르 생성물의 증류가 10.6mbar의 절대압력에서 92℃로 증류된다. 750.09g의 디이소프로필 말론산은 99.0몰% 순도로 얻어지며, 시아노아세트산에 기초한 수율은 91.8몰%가 된다. 수용액상으로부터 회수된 원하는 생성물 2.25g를 추가함으로, 전체 수율은 92.1몰%에 도달한다.

[비교 실시예2]

이 실시예는 예를 들면 일본특허 제59-007136A에서 교시한 바와 같은 당기술은 제2차 알코올로부터 에스테르를 제조하기에 적당하지 않다는 것을 증명한다. 상기 발명에 따른 말론산의 제조는 이전의 비교실시예1에서 기록되었다.

비교실시예1에 따라 얻어진 반응물이 냉각된 후, 15분 동안 이소프로필 알코올 227.46g(3.80몰)와 톨루엔 49.28g(0.53몰)가 추가되고, 반응물은 3시간 동안 80℃로 유지된다.

반응액은 그 후 35℃까지 냉각되고, 두상으로 디캔트한다.

일황화암모늄이나 이황화암모늄의 거대한 결정화에 따른 황화상 (152.2g). 상기 상의 고체는 남아있는 유기상을 제거하기 위해 톨루엔 43.1g로 세척한다.

74.81g의 디-이소프로필 말론산, 22.89g(0.199몰)의 모노-이소프로필 말론산과 디-이소프로필 말론산에서 39.8%의 몰수율에 상당하며 말론산 혼합물에서 75.4%에 상응하는 20.67g(0.157몰)의 말론산, 모노-에스테르와 디-에스테르를 포함하는 유기상. 유기상은 더더욱 포함한다: 톨루엔, 이소프로필 알코올, 아세트산, 이소프로필 아세트산, 디이소프로필 에테르, 프로펜과 오르토-와 파라-이소프로필 톨루엔.

이 때까지, 질량 손실은 생성된 프로펜의 비-농축과 동반된(entrained) 디이소프로필 에테르나 이소프로필 아세트산의 적은 양 때문에 37.54g에 해당한다.

황화상(sulfuric phase)을 세척하기 위해 사용된 톨루엔을 가진 유기상(organic phase)은 그 후 5시간 동안 증류하여 농축하므로 165.5g의 증류액을 야기하며, 증류액은 15.8중량%의 이소프로필 알코올, 10.7 중량% 디이소프로필 에테르, 39.6 중량% 톨루엔, 9.8% 중량% 이소프로필 아세트산과 반응물에 존재하는 적은 양의 다른 생성물들을 포함한다.

증류 동안 질량손실은 76.7g에 달하며, 주로 반응물에 존재하는 프로펜의 비-농축에 기인한다.

말론산이나 모노말론산의 양의 일부의 에스테르화가 농축단계 동안 진행된다는 사실에서, 최종 몰 수율은 62.6%의 디-이소프로필 말론산에 도달한다.

당기술 방법들은 상당히 원하는 에스테르에서 최종 수율을 낮추는 계속된 질량 손실을 포함한다는 것을 알 수 있다.

[실시예7]

디메틸 말론산의 제조:

0.0495몰에 상당하는 42.14g 시아노아세트산이 1리터 용량을 갖는 하스텔로이-C(Hastelloy-C) 오토크래이브(autoclave)에 담겨지고, 그 후 31.0%의 HCl 수용액(1.05몰에 상당함) 123.2g가 첨가된다. 이 반응은 400 rpm으로 교반하고, 75℃의 온도와 1.3bar의 절대압력에서 가열된다. 5시간 반응 후, 말론산과 염화암모늄의 혼합물은 이전에 기재한 과정에 의해 분리되어, 몰과잉의 HCl과 0.50g 아세트산과 분석에 의해 중량으로 다음의 조성을 나타내는 젖은 고체 79.5g를 갖는 응축액(condensate)을 생성한다.

구성물	중량%
물	1.5
시아노아세트산	없음
염화수소	1.6
말론산	63.6
염화암모늄	33.3

이 결과들은 이 첫단계에서 원 말론산의 수율이 98.3%라는 것을 말한다.

상기 젖은 고체(wet solid)에 이소프로필 알코올 106.7g(3.33몰에 상당함)가 첨가되고, 이 현탁액(suspension)은 말론산을 분해하기 위해 40분 동안 실온에서 교반되고, 그 후 불용성 염화암모늄이 여과에 의해 분리되고 추가로 40g의 메틸 알코올(1.25몰에 상당함)에 의해 세척된다. 염화암모늄의 분석은 말론산의 어떠한 존재도 확인되지 않는다. 액체 알코올 스트림들은 그후 결합되고, 그 후 0.07몰에 상당하는 7.2g의 농축된 황산이 첨가된다. 더욱이 412g의 클로로포름이 공-용매로 서 또한 첨가되고, 그 후 혼합물은 유리 반응기로 옮겨진다. 이 반응은 감소된 압력 하에서 증류기로 이어진 1,000ml 용량의 재킷을 입힌 반응기에서 진행된다. 내부온도 56.4℃에서 한시간 반 동안 가열한 후, 클로로포름, 메틸 알코올과 물로 구성된 3원 공비 혼합물은 53.2℃에서 증류하기 시작된다. 이 혼합물은 디캔터에서 모아진다. 어떠한 상분리도 반응물로 과잉 메틸 알코올의 관점에서 관찰되지 않는다. 그것은 말론산의 에스테르화를 완료하기 위해 이 스트림을 에스테르로 재사용할 필요가 없기 때문이다. 2시간 증류 후, 401.6g의 클로로포름이 첨가된다. 6시간 반응이 완료되면, 크로마토그래픽 분석 테스트가 수행되었고, 이것은 이 물질에 어떠한 말론산의 존재가 없음을 알려준다. 디-메틸 말론산이 풍부한 반응물은 대기압에서 농축된다. 그 후 이 농축액은 디캔터에서 분리되는 두개의 액상을 생성하기 위해 5중량%의 탄산나트륨 수용액 158g를 가지고 중화시킨다. 0.09g의 질량에 상당하는 0.05 중량%의 디-메틸 말론산을 갖는 180g의 수용액이 얻어지며, 이것은 톨루엔에 의해 추출되어 회수되고 다음 배치에서 다시 사용된다. 원하는 에스테르 생성물을 회수하는 과정의 효율은 97.5%로, 이것은 디-메틸 말론산 0.087g의 회수에 상당한다.

102.7g의 유기상과 이 조성물은 중량으로 다음과 같다.

구성물	중량%
물	2.6
메틸 알코올	5.6
클로로포름	38.11
디메틸 말론산	57.15

디메틸 말론산은 대기압 하에서, 배치 내에서 부분 증류에 의해 순화되며, 클로로포름, 메틸 알코올과 물은 먼저 증류된다. 원하는 에스테르 생성물의 증류가 9.3에서 10.6mbar의 절대압력에서 63-65℃로 증류된다. 57.5g의 디메틸 말론산은 99.0몰% 순도로 얻어지며, 시아노아세트산에 기초한 수율은 89.8몰%가 된다.

본 응용의 실시예들뿐만 아니라 이전에 기술한 관찰들은 본 방법의 특허받을 만한 구별되는 점들의 증거들로, 발명요지의 개시관점에서 진보하지 않다고 생각할 수 없다.

이러한 구별되는 점들은:

염화수소의 사용으로 높은 수율의 가수분해와 아세트산 부산물에 낮은 수율 야기.

말론산이 반응물에 존재하는 과잉 염화수소와 물의 증발 후 부산물로 염화암모늄과 혼합물로 얻어지고, 말론산은 적절한 용매를 사용하므로 혼합물로부터 분리된다.

과잉 염화수소를 재사용하기 위해 과잉 염화수소의 증발.

물은 제거하기 위해 증발을 통한 가수분해제의 휘발의 결과로써 반응물에 가수분해제의 상대적으로 낮은 농도로 이것이 높은 수율을 야기한다.

말론산-알코올 혼합물은 말론산을 분해할 필요없이 에스테르화 알코올을 분해하므로 말론산과 부산물 염화암모늄의 농축된 혼합물로부터 바로 얻어진다.

에스테르화 반응 동안 광물산들의 낮은 농도 관점에서, 방법은 제2차 알코올에 성공적으로 사용될 수 있다.

에스테르 반응 동안 형성된 물을 회수하기 위해 방향족 공-용매가 사용되지 않는 경우 말론산의 오염제인 방향성 혼합물(aromatic compound)의 부재

Claims

a) 말론산, 염화암모늄, 물, 아세트산 부산물과 있는 경우 과잉 염화수소 혼합물을 얻기 위해 최소한 50℃에서, 반응물의 전환에 필요한 시간 동안 시아노아세트산과, 5와 37중량% 사이의 농도인 최소한 화학양론의 염화수소 수용액을 반응하고,

b) 말론산과 염화암모늄의 농축된 혼합물을 얻기 위하여 물, 아세트산 부산물과 과잉 염화수소를 분리하고,

c) 상기 농축된 혼합물이 산소 유기 용매로써 분리에 의해 순화하고, 상기 말론산 생성물이 후에 산소 유기 용매의 증발에 의해 순화되고 분리되는 말론산을 얻기 위해 염화암모늄 부산물로부터 그 후 분리되는 단계들을 갖는 시아노아세트산의 산 가수분해를 통한 말론산을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 염화수소와 시아노아세트산의 몰비는 1과 5 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 염화수소의 바람직한 농도는 10과 37 중량% 사이이고 염화수소와 시아노아세트산의 몰비는 1.3과 2.0 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 산 가수분해의 반응온도는 60과 100℃ 사이이고, 바람직하기로 70과 90℃인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 산 가수분해의 반응압력은 0.5와 10bar사이이고, 바람직하기로 1과 7 bar 사이인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 물, 아세트산 부산물과 과잉 염화수소의 분리는 증발을 통해서이며, 증발의 절대압력은 40과 1330bar 사이에서 변하고, 바람직하기로 133에서 400bar인 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 증발은 감소된 압력 하에서 가열하므로 반응용기 그 자체에서 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 증발은 교반하는 박편 증발기와 같은 증발기에서 일어나거나, 플래쉬 건조기나 스프레이-건조기와 같은 등가의 장치에서 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 과잉 염화수소는 분리되고 재사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 염화암모늄으로 혼합물에서 말론산을 순화하기 위해 사용되는 산소 유기 용매들은 C₃-C₈의 케톤들과, C₂-C₁₀의 비고리 에스테르들, 순화 에스테르들, C₂-C₆ 에스테르들로 구성되며, 상기 염화암모늄은 원심분리나 동일한 방법에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 말론산을 순화하기 위해 사용되는 산소 유기 용매들은 증발되고, 상기 말론산 생성물은 -20과 35℃, 바람직하기로 -5에서 10℃에서 결정화에 의해 농축되는 것을 특징으로 하는 방법.
a) 말론산, 염화암모늄, 물, 아세트산 부산물과 반응하지 않는 과잉 염화수소 혼합물을 얻기 위해 최소한 50℃에서, 반응물의 전환에 필요한 시간 동안 시아노아세트산과, 5와 37중량% 사이의 농도인 최소한 화학양론의 염화수소 수용액을 반응하고,

b) 말론산과 염화암모늄의 농축된 혼합물을 얻기 위하여 물, 아세트산 부산물과 과잉 염화수소를 분리하고,

c) 상기 말론산과 염화암모늄의 농축된 혼합물이 에스테르화 알코올에 의해 분리하므로 순화하고, 말론산과 에스테르화 알코올 혼합물이 염화암모늄 부산물로부터 분리되고,

d) 말론산-에스테르화 알코올 혼합물이 브랜스테드산 촉매의 존재에서 가열 하에서 에스테르화하고 상응하는 에스테르를 얻고,

e) 형성된 물과 과잉 에스테르화 알코올로부터 야기된 공비 혼합물을 증류하고, 에스테르 생성물을 농축액으로 증류하고,

f) 농축된 에스테르 생성물을 무기염으로 중화하고, 수용액상과 유기상을 형성하고, 수용액상으로부터 에스테르 생성물을 회수하고, 회수된 에스테르 생성물을 유기상으로 재사용하고,

g) 최소한 99몰%의 순도를 가진 에스테르 생성물을 분리하기 위하여 감소된 압력 하에서 부분 증류에 의해 유기상으로부터 에스테르 생성물을 순화하는 단계들을 갖는 시아노아세트산의 산 가수분해를 통한 말론산 에스테르를 제조하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 에스테르화 알코올은 제1차와 제2차 C₁-C₁₀ 알코올인 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 에스테르화 알코올은 메틸 알코올, 에틸 알코올, 프로필 알코올, 이소-프로필 알코올, n-부틸 알코올, 이소부틸 알코올, 섹(sec)-부틸 알코올, n-펜틸 알코올, n-헥실 알코올, 이소-헥실 알코올, n-옥틸 알코올, 이소-옥틸 알코올, 2-에틸 헥실 알코올, n-데실 알코올이고, 상기 알코올은 말론산의 몰당 최소한 2몰의 몰비로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 에스테르화 반응을 위한 촉매는 황화염소(chlorosulfonic acid), 황화메탄, 황화톨투엔, 염화수소, 황산과 동일한 브랜스테드 산들이고, 촉매는 말론산의 몰당 0.05몰과 0.5몰 사이의 농도이고, 바람직하기로 0.07에서 0.015 몰인 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 공-용매는 형성된 물을 제거하기 위해 공비 혼합물 증류 단계에서 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 에스테르화 반응은 67과 1100mbar 사이, 바람직하기로 147에서 507 mbar 압력인 것을 특징으로 하는 방법.
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