DK171894B1 - 2,3-Disubstitueret isoxazolidin-holdige di- eller tripeptider, deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf - Google Patents

2,3-Disubstitueret isoxazolidin-holdige di- eller tripeptider, deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf Download PDF

Info

Publication number
DK171894B1
DK171894B1 DK662087A DK662087A DK171894B1 DK 171894 B1 DK171894 B1 DK 171894B1 DK 662087 A DK662087 A DK 662087A DK 662087 A DK662087 A DK 662087A DK 171894 B1 DK171894 B1 DK 171894B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
opr
gly
alkyl
aryl
obzl
Prior art date
Application number
DK662087A
Other languages
English (en)
Other versions
DK662087D0 (da
DK662087A (da
Inventor
Stephan Henke
Dietrich Brocks
Volkmar Guenzler
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK662087D0 publication Critical patent/DK662087D0/da
Publication of DK662087A publication Critical patent/DK662087A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK171894B1 publication Critical patent/DK171894B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0819—Tripeptides with the first amino acid being acidic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 171894 B1
Opfindelsen angår 2,3-disubstitueret isoxazolidin--holdige di- eller tripeptider, deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf.
Fra US-patentskrift nr. 4.457.936 kendes hydroxy-5 phenylthiazol-, -thiazolin- og -thiazolidin-carboxylsyrer og deres anvendelse som inhibitorer af bl.a. prolylhydroxy-lase.
Det har nu vist sig, at isoxazolidinderivater, der er substitueret på en bestemt måde, er meget aktive sui-10 cidininhibitorer af prolylhydroxylasen.
Opfindelsen angår således et 2,3-disubstitueret is-oxazolidin-holdigt di- eller tripeptid, som er ejendommeligt ved, at det har den almene formel I
15 £~""\ 4 ^^^CO-N-CH.-CO-F-R (I) ft Å 2 .1 i hvilken A a^) betyder C1_g-alkyl, 20 ci_3-alkanoyl, C^_g-alkoxycarbonyl eller Cj.g-alkylsulfonyl, i hvilke henholdsvis 1, 2 eller 3 hydrogenatomer eventuelt er erstattet med 1, 2 eller 3 ens eller 25 forskellige grupper, der er valgt blandt carboxy, amino,
Ci_^-alkylamino, hydroxy, 30 C1-4-alkoxy, halogen, di-C1_ij-alky lamino, carbamoyl, sulfamoyl, 35 C2_4~alkoxycarbonyl, C6-12“ary1 °9 2 DK 171894 B1 c6-i2-ary1"Ci-5-al^y1i eller i hvilke ét hydrogenatom eventuelt er erstattet med en gruppe, der er valgt blandt C3_g-cycloalkyl, 5 C1-4-alkylsulfonyl, _4-alkyl sul f inyl,
Cg_22-aryl “ C2_4~alkylsulfonyl, C6-12_ary1~ C^_4-alkylsulfinyl, c6-i2_aryloxy' 10 C^.g-heteroaryl og C3_g-heteroaryloxy , og 1 eller 2 hydrogenatomer er erstattet med 1 eller 2 ens eller forskellige grupper, der er valgt blandt 15 carboxy, amino,
Ci_4-alkylamino, hydroxy, C1_4-alkoxy, 20 halogen, di-C2_4~alkylamino, carbamoyl, sulfamoyl,
Ci_4-alkoxycarbonyl, 25 C6_12-aryl og c6-12-ary1~ C1_5-alkyl, a2) betyder C3_g-cycloalkyl, c6-12‘ary1' 30 Cg_^2~arylsulfonyl eller C3_g-heteroaryl, hvor de under a^) og a2) definerede grupper Cg_i2-aryl og C3_g-heteroaryl eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 ens eller forskellige grupper, der er valgt 35 blandt carboxy, 3 DK 171894 B1 amino, nitro» C2_4“alkylamino, hydroxy, 5 C-^-alkoxy, halogen, cyano, di-C^_4-alkylamino, carbamoyl, 10 sulfamoyl og
Ci_4-alkoxycarbonyl, eller aj) betyder en gruppe med den almene formel Ila 15 R1 - N - CH - C - U U 11
R2 R3 O
(Ila) R* b^) betyder hydrogen eller 20 Y>2) er defineret som A under a^ eller ,
Cj) R2 betyder hydrogen eller methyl, R3 betyder hydrogen eller C1_g-alkyl, fortrinsvis C-l_4-alkyl, der eventuelt er monosubstitueret med amino, 25 benzyloxycarbonylamino, hydroxy, carboxy, carbamoyl, guanidino, 30 ureido, mercapto, methylmercapto, phenyl, 4-chlorphenyl, 35 4-fluorphenyl, 4-nitropheny1, 4 DK 171894 B1 4-methoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, phthalimido, 4-imidazolyl, 5 3-indolyl, 2- thienyl, 3- thienyl, 2- pyridyl, 3- pyridyl eller 10 cyclohexyl, eller C2) R2 og R3 danner tilsammen en [-CH2-CH2-CH2-3-kæde,
Aq_ betyder hydrogen eller methyl, F betyder oxy, 15 imino, N-C^_g-alkylimino eller en direkte binding, og 4 R betyder cl_g-alky11 20 C3_6-cycloalkyl, C6-12“ar^1' c6_i2_ary1-ci-5~alky1' c6-i2"aryloxy_ci-5"alky1· C3_9-heteroaryl-C1_5-alkyl, 25 i hvilken alkyl eventuelt er substitueret med 1 eller 2 ens eller forskellige grupper, der er valgt blandt carboxy, amino, C^_4-alkylamino, ^ hydroxy,
Cl-4“alk°xy, halogen, di-C^.^-alkylamino, carbamoyl, 35 sulfamoyl, C^^-alkoxycarbonyl, 5 DK 171894 B1 C6_12-ary1 °9
Cg_22~aryi"C2_5~ai^yii og hvor Cg..^-33^1 °9 C3_g-heteroary1 eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 ens eller forskellige 5 grupper, der er valgt blandt carboxy, cyano, amino, nitro, 10 C1_4-alkylamino, hydroxy, C1-4-alkoxy, halogen, di-Ci_4-alkyiamino, 15 carbamoyl, sulfamoyl og Ci_4-alkoxy carbonyl, idet der ved Cg.g-heteroaryl i de ovenfor anførte definitioner skal forstås en rest af thiophen, furan, benzotb]thio-20 phen, benzofuran, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, py-razin, pyrimidin, pyridazin, indol, quinolin, isoguinolin, oxazol, thiazol, isothiazol, isobenzofuran, indolizin, iso-indol, indazol, phthalazin, naphthyridin, guinoxalin, quin-azolin, cinnolin eller furazan, og med det forbehold, at 25 når F betyder en direkte binding, da betyder A gruppen Ila, samt fysiologisk acceptable salte heraf.
Ved C6_12-aryl forstås for eksempel phenyl, naphthyl eller biphenylyl. Tilsvarende gælder for deraf afledte grupper, såsom aroyl.
30 Alkyl og deraf afledte grupper, såsom alkoxy, kan være ligekædede eller forgrenede.
Halogen står fortrinsvis for fluor, chlor eller brom.
Aryl, alkyl, heteroaryl og deraf afledte grupper kan 35 som ovenfor anført være substitueret én gang eller, såfremt det er kemisk muligt, flere gange.
6 DK 171894 B1
De chirale centre kan, når andet ikke er angivet, foreligge i R- eller S-konfigurationen. Opfindelsen angår såvel de optisk rene forbindelser som stereoisomerblandinger, såsom enantiomerblandinger og diastereomerblandinger.
5 I betragtning som salte kommer især alkalimetal- og jordalkalimetalsalte, salte med fysiologisk acceptable aminer og salte med uorganiske eller organiske syrer, såsom HC1, HBr, H2SO4, maleinsyre og fumarsyre.
Foretrukne er sådanne forbindelser med formlen I, i 10 hvilken A betyder eventuelt substitueret C1_g-alkyl,
Ci.ø-alkanoyl eller eventuelt substitueret C^.g-alkoxycar-bonyl, eller betyder en gruppe med formlen Ila, som er defineret som ovenfor under ag).
Foretrukne er endvidere forbindelser med den almene 15 formel I, i hvilken F betyder oxy eller en direkte binding, og/eller R4 betyder eventuelt substitueret C6_12-aryl eller eventuelt i alkyldelen og/eller eventuelt i aryldelen substitueret Cg_12-aryl-C1_5-alkyl, hvor halogener og carboxy-grupper især kommer i betragtning som substituenter på aryl-20 delen, og carboxy-, C1_4-alkoxycarbonyl- og aminogrupper især kommer i betragtning som substituenter på alkyldelen.
Især foretrukne er forbindelser med den almene formel I, i hvilken A betyder substitueret C^.g-alkanoyl, hvor f.eks. Cg_^2-aryl“Ci_4-alkylsulfonyl 0g Cg_i2-aryl“Ci_4-25 alkylsulfinyl kommer i betragtning som substituenter, eller A betyder en gruppe med formlen Ila, der er defineret som ovenfor under ag).
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge opfindelsen, hvilken frem-30 gangsmåde er ejendommelig ved, at forbindelsen på kendt måde opbygges ud fra fragmenterne f.eks. ved kobling af disse, én eller flere eventuelt midlertidigt indførte beskyttelsesgrupper fraspaltes, og den således fremkomne forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til dens fysiolo-35 gisk acceptable salt.
7 DK 171894 B1
Ved fragmenter i den ovenfor nævnte forstand forstås aminosyrer, segmenter, der indeholder flere aminosyrer, derivater af aminosyrer, derivater af peptider med modificerede peptidbindinger samt forskelligartede substituerede carboxyl-5 syrer, diverse alkoholer og derivater heraf.
Koblingen kan udføres ved, at f.eks. et fragment af en forbindelse med formlen I kondenseres med en endestillet carboxylgruppe, eller et reaktivt syrederivat kondenseres med et tilsvarende andet fragment, der f.eks. indeholder en fri 10 aminogruppe, hvor eventuelle funktionelle grupper, der ikke deltager i reaktionen, eventuelt kan være beskyttede, under dannelse af en amidbinding i et indifferent opløsningsmiddel. Metoder, der er egnede til dannelse af en amidbinding, er beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 15 bind 15/2.
Fremgangsmåden gennemføres fordelagtigt på den måde, at a) en forbindelse med den almene formel Illa kondenseres med en forbindelse med den almene formel Hib 20 s X °s*X.C0-N-CH,-C0-F-R4 Oli., H Aj 2 <«») i hvilken A, Alf F og R4 er som ovenfor defineret, 25 og X betyder en nucleofilt fraspaltelig afgangsgruppe, såsom OH, Cl, Br, I, tosyl, triflat eller også en aktiv estergruppe, såfremt A betyder en acylgruppe, b) en forbindelse med formlen IVa kondenseres med en forbindelse med formlen IVb, 30 ΓΛ “-(A»co-X H - N-CH,-C0-F-R4 ft ' ^
A
(IVa) 1 (IVb) i hvilken A, A1# F og R4 er som ovenfor defineret, og 35 X betyder en nucleofilt fraspaltelig afgangsgruppe, såsom OH, Cl, Br, I, tosyl, triflat, eller også en 8 DK 171894 B1 aktiv estergruppe eller c) en forbindelse med formlen Va kondenseres med en forbindelse med formlen Vb, 5 CU-N-CH.-CO-X H - F - R4 fl Λ, (Va) 1 < Vb) i hvilken A, A]_ og R4 er som ovenfor defineret, F betyder oxy, imino eller N-C^.g-alkylimino, og X 10 betyder en nucleofilt fraspaltelig afgangsgruppe, såsom OH, Cl, Br, I, tosyl, triflat eller en aktiv estergruppe.
Omsætningen af en carboxylsyre med formlen Illa, IVa eller Va med den tilsvarende forbindelse med formlen 15 Hib, IVb eller Vb med en fri aminogruppe gennemføres fortrinsvis i et i peptidkemien gængs opløsningsmiddel eller også i vand/opløsningsmiddel-blandinger i nærværelse af et egnet kondensationsmiddel, såsom 1. dicyclohexylcarbodiimid under tilsætning af 1- 20 -hydroxybenzotriazol (DCC/HOBt-metoden, lit.:
Chem. Ber. 103 (1970) 788), 2. dicyclohexylcarbodiimid under tilsætning af 3--hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (DCC/HOOBt-metoden, lit.: Chem. Ber. 103 (1970) 25 2034), 3. dicyclohexylcarbodiimid under tilsætning af N-hydroxy-succinimid (DCC/HONSu-metoden, lit.: Z. Natur-forsch, 21b (1966) 426), 4. alkanphosphonsyreanhydrid, såsom n-propylenphos- 30 phonsyreanhydrid (PPA-metoden, lit.: Angew. Chemie,
Int. Ed. 19 (1980) 133), 5. dialkylphosphinsyreanhydrid, såsom methylethyl-phosphinsyreanhydrid (MEPA-metoden, lit.: US--patentskrift nr. 4.426.325).
35 Som egnede opløsningsmidler anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen på grund af opløseligheden for
O
9 DK 171894 B1 det meste polære opløsningsmidler, såsom dimethyl-acetamid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, phos-phorsyre-tris-(dimethylamid), N-methylpyrrolidon, vand eller blandinger af de nævnte opløsningsmidler 5 med vand. Sidstnævnte passer fremfor alt ved MEPA- fremgangsmåden. Chloroform, methylenchlorid eller eddikesyreester kan dog også anvendes. Syntesen kan gennemføres mellem ca. -10°C og ca. '50°C, fortrinsvis mellem -10°C og stuetemperatur. Fortrinsvis startes 10 der med ca. 0°C, hvorefter temperaturen senere for højes til stuetemperatur.
Kondensationen af en carboxylsyre med formlen IVa eller Va med en alkohol med formlen IVb eller Vb til en carboxylsyreester gennemføres fordelagtigt 15 efter dicyclohexylcarbodiimid(DCC)-metoden, som er beskrevet i Angew. Chem. 90, 556 (1978), i et indifferent opløsningsmiddel, såsom DMF under katalyse med 4-dimethylaminopyridin indenfor temperaturområdet mellem -20°C til +40°C, fortrinsvis fra -20°C til 20 stuetemperatur.
Metoder, der er egnede til fremstilling af en modificeret peptidbinding, er beskrevet i Janssen Chimica Acta, vol. 3, nr. 2 [1985]. Fortrinsvis benyttes de følgende metoder: 25 Syntese af derivater med reducerede peptidbindinger ved reduktiv aminering af aldehyder med aminosyre-estere ved hjælp af natriumcyanobor hydrid (jvf.
Borch et al., J. Amer. Chem. Soc. 93 [1971] 2897; 91 [1969] 3996,eller ved N-alkylering af aminer el-30 ler aminosyrederivater (jvf. Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, bind 11/1), idet d) en forbindelse med formlen Via eller VIb omsættes med en forbindelse med formlen Hib, 35 A’-CHO (Via) 10 DK 171894 B1
K1-N-CH-C-H R2 R3 O
(VIb)
CX
^N'^CO-N-CH^-CO-F-R H · 1 A1 (mb)
Ί O O A
10 i hvilke A1, F, R1, R , RJ og R* er som ovenfor defineret, og A' betyder C3_g-alkyl, der eventuelt er substitueret som A under a1), eller C3_g-cycloalkyl, C6_12--aryl eller C3_g-heteroaryl, der eventuelt er sub-13 stitueret som A under a2) , e^) en forbindelse med formlen Vila omsættes med en forbindelse med formlen IVb, 20 / V H-N-CH2-CO-F-R1 CHO Αη ft (Vila) 1 (JVb) i hvilke A, A^, F og R er som ovenfor defineret, og A betyder yderligere [2,3:5,6]-diisopropylidenmanno-25 furanosyl.
Den reduktive aminering gennemføres hensigtsmæssigt i en lavere alkohol med op til 4 C-atomer, såsom methanol, ved en temperatur mellem 0°c og reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis mellem 10 og 40°C, 30 og ved en pH-værdi på 4-5.
Til midlertidig beskyttelse af yderligere funktionelle grupper egner sig beskyttelsesgrupper, såsom de i peptidsyntesen almindeligt anvendte og som f.eks. er beskrevet i Kontakte Merck 3/79, side 14-22 og 1/80, side 35 23-35.
Aminofunktionens urethanbeskyttelsesgrupper er f. eks.
11 DK 171894 B1 o
Pyoc, Fmoc, Fcboc, Z, Boc, Ddz, Bpoc, Z-(N02), Dobz, Moc,
Mboc, Iboc, Adoc, Adpoc, Msc eller Pioc; fortrinsvis Z eller Boc. Fjernelse af disse aminobeskyttelsesgrupper udføres med syrer, baser eller reduktivt.
5 Guanidinogruppens beskyttelsesgrupper er f.eks. N02, tosyl, Boc, Z eller mesitylen-2-sulfonyl (Mts). Fraspalt-ningen kan ske hydrolytisk eller hydrogenolytisk.
COOH-sidefunktionerne blokeres som alkylestere, fortrinsvis methyl-, ethyl- eller tert.butylester eller 10 som benzylester eller modificerede benzylestere (p-N02, p-Cl eller p-Br bl.a.). Afblokeringen sker ved alkalisk eller sur forsæbning eller hydrogenering.
Hydroxylbeskyttelsesgrupper er eksempelvis tert. butyl eller benzyl.
15 Substanserne ifølge opfindelsen er aktive som irreversible hæmningsforbindelser af prolylhydroxylase. Som følge heraf bevirker de en selektiv hæmning af den kollagen-specifikke hydroxyleringsreaktion, under hvis forløb proteinbundet prolin hydroxyleres ved hjælp af enzymet prolyl-20 hydroxylase. Ved at standse denne reaktion ved hjælp af en inhibitor fremkommer et ikke-funktionsdygtigt underhydroxy-leret kollagenmolekyle, der kun afgives i ringe mængde fra cellen til det ekstracellulære medium. Det underhydroxy-lerede kollagen kan desuden ikke indbygges i kollagen-25 matrixen, og det bliver meget let nedbrudt proteolytisk.
Som følge af disse effekter forringes den samlede mængde af ekstracellulært lagret kollagen. Prolylhydroxylasens inhibitorer er desuden egnede værktøjer ved terapi af sygdomme, i hvilke lagringen af kollagener afgørende bi-30 drager til sygdomsbilledet. Hertil hører bl.a. fibroser i lunger, lever og hud (scleroderma) samt atherosclerosen.
Det vides endvidere, at kollagenproduktionens inhibitorer besidder anti-tumoregenskaber. Ved reduktion af kollagen-syntesen og -lagringen påvirkes den for tumorvæksten 35 nødvendige stromaomdannelse ( H. Dvorak, N. Eng. J. of Med.
315 (1986) 1650); og inhibitorerne af basalmembramdannelsen er egnede til at undertrykke væksten af forskellige tumorer (W. Klohs et al. J. N. C. I. 75 (1985) 353).
DK 171894 B1
O
12
Det er desuden kendt, at inhiberingen af prolyl-hydroxylasen ved hjælp af kendte inhibitorer, såsom a-dipyridyl fører til en hæmning af Clq-biosyntesen af makrofager (W. Muller et al., FEBS Lett. 90, 218f (1978)).
S Dette fører til et bortfald af komplimentaktiveringen på den klassiske måde. Prolylhydroxylasens inhibitorer virker derfor også som immunsuppresiva, f.eks. ved immunkompleks-sygdomme.
Substanserne ifølge opfindelsen kan således anvendes 10 som fibrosuppressiva, immunsuppressiva, antiatherosklerotika og i behandlingen af tumorer.
Hæmningsaktiviteten kan bestemmes i en enzymanalyse analogt med den af B. Peterkovsky og R. Di Blasio, Anal.
Biochem. 66, 279-286 (1975) beskrevne metode. Der hydroxy-15 leres underhydroxyleret collagen enzymatisk med prolylhydroxy lase i nærværelse af jern(II)ioner, a-ketoglutarat og ascorbat.
Til bestemmelse af hæmningens suicidkarakter forinkuberes enzymet i nærværelse af jern(II)ioner, a-keto-20 glutarat og ascorbat med hæmningsforbindelserne i forskellige tider, og derefter bestemmes i nærværelse af peptidsubstrat enzymernes restaktivitet. Til aktivitetsbestemmelse kan der såvel anvendes den ovenfor beskrevne metode ifølge Peterkovsky og Di Blasio som andre metoder, som f.eks.
25 beskrevet af K. I. Kivirikko og R. Myllylå, Meth. Enzym.
82, 245-304 (1982).
I tabel I er anført hæmningsvirkningen af nogle udvalgte forbindelser ifølge opfindelsen. Der er anført den koncentration, der efter 1 time inaktiverer 50% af enzymet.
30 TABEL I:
Forbindelse Ιϋ^ρΙόΟ min; μΜοΙ/1] 35 Ac-Pro-Opr-Gly-OtBu 8000,0
Ac-Pro-Opr-Gly-OBzl 60,0
O
13 DK 171894 B1 2- Ala-Opr-Gly-OtBu 40,0 2-Ala-Opr-Gly-OH 330,0
Ac-Pro-Opr-Gly-NH-CH2-CH2-C6H5 4900,0
Ac-Pro-Opr-Gly-N(C2H5)2 16900,0 5 Ac-Pro-Opr-Gly-NH-CH2-CgH5 6000,0 2-Ala-Opr-Gly-OBzl 3,0 2- (D)-Ala-Opr-Gly-OBzl > 10000,0 2-Phe-Opr-Gly-OBzl 0,8
Msc-Glu(OBzl)-Opr-Gly-OBzl 30,0 10 2-Val-Opr-Gly-OBzl 40,0 2-Glu-Opr-Gly-OBzl 5000,0 C5H5-CH2-CO-Opr-Gly-OBzl 1000,0 C6H5-CH2-CO-Opr-Gly-O-CH2-C6H4-4-N02 540,0 2-Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH2-C6Hs 3,4 15 C5H5-CH2-CH2-CO-Opr-Gly-OBzl 2000,0 2-Tyr-Opr-Gly-OBzl 2,4 2-Phe-Opr-Sar-OBzl > 10000,0 2-Lys(Pht)-Opr-Gly-OBzl 11/0 2-Phe-Opr-NH-CH2-CO-CgH5 2,4 20 C6H5-CH2-Opr-Gly-OBzl 610,0 2-Phe(r)- Opr-Gly-OBzl 1/1 H-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-Cl 15,5 2-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-CN 1,1 2-Phe-0pr-Gly-0-CH2-C6H4-4-F 0,8 25 2-Phe-Opr-Gly-O-CH2-CH2-C5H5 0,9 2-Tic-Opr-Gly-OBzl 1,5 Hæmningsvirkningen kan også bestemmes i celle- eller 30 vævskultur. Hertil kan der anvendes fibroblaster eller andre ’ collagen-dannende celler eller calvarier eller andre collagendannende organer. I Tabel II sammenstilles hæmningsvirkningen af nogle substanser ifølge opfindelsen i en calvariekultur.
Der er anført den koncentration, der fører til en 50%'s 35 sænkning af hydroxyprolin/prolin-kvotienten ved anvendelse af 14C-prolin som føde.
14 DK 171894 B1 o TABEL II:
Forbindelse IC^q tpM] Z-Ala-Opr-Gly-OBzl 1650
Ac-Pro-Opr-Gly-OtBu 7500 Z-Val-Opr-Gly-OBzl 380 Z-Pro-Opr-Gly-OtBu 550 C6H5-CH2-CO-Opr-Gly-OBzl 2000 Z-Ala-Opr-Gly-OBzl 2500 10 C5H5-CH2-CO-Opr-Gly-OCH2-C6H4-4-N02 2500
Den antifibrotiske virkning kan bestemmes i en model med den carbontetrachlorid-inducerede leverfibrose. Hertil 15 behandles rotter med CC14 (1 ml/kg) opløst i olivenolie 2 gange om ugen. Analysesubstanserne indgives dagligt, eventuelt 2 gange dagligt, oralt eller peritonæalt, opløst i et egnet acceptabelt opløsningsmiddel. Omfanget af leverfibrosen bestemmes histologisk; andelen af kollagen i leveren ana-20 lyseres ved hydroxyprolinbestemmelse, som beskrevet af
Kivirikko et al., (Anal. Biochem 19, 249f (1967)). Fibroge-nesens aktivitet kan bestemmes ved radioimmunologisk bestemmelse af kollagenfragmenter og propkollagenpeptider i serum. Forbindelserne ifølge opfindelsen er i denne model 25 aktive i koncentrationer fra 1-100 mg/kg. En anden model til evaluering af den antifibrotiske aktivitet er den bleomycin-inducerede lungefibrose, som beskrevet af Kelley et al. (J. Lab. Clin. Med. 96, 954, (1980)). Til evalueringen af virkningen af forbindelserne ifølge opfindelsen 30 på granulationsvæv kan vattotgranulomsmodellen, som er beskrevet af Meier et al., Experientia 6, 469 (1950), anvendes.
Opfindelsen angår således en forbindelse ifølge opfindelsen til anvendelse som inhibitor af prolylhydroxy-35 lase, samt en forbindelse ifølge opfindelsen til anvendelse som lægemiddel til pattedyr og mennesker, især som fibrosup-pressiva, immunsuppressiva, antiatherosklerosika og i behandlingen af tumorer.
15 DK 171894 B1
Opfindelsen angår endvidere et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse ifølge opfindelsen og et fysiologisk acceptabelt bærestof. Andelen af aktiv forbindelse i disse præparater udgør som 5 regel 0,1 til 96%.
Anvendelsen kan ske intranasalt, bukkalt, intravenøst, subkutant eller peroralt. Doseringen af den aktive forbindelse afhænger af varmblodet individ, kropsvægten, alder og indgivelsesmåden .
10 De farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles efter i og for sig kendte opløsnings-, blandings-, granulerings- eller drageringsfremgangsmåder.
Til en oral anvendelsesform sammenblandes de aktive forbindelser med de dertil gængse tilsætningsstoffer, såsom 15 bærestoffer, stabilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler, og det bringes ved hjælp af gængse metoder på en egnet indgivesesform, såsom tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige suspensioner, alkoholiske suspensioner eller olie-agtige suspensioner, eller vandige, alkoholiske eller olie-20 agtige opløsninger. I betragtning som indifferente bærestoffer kommer f.eks. gummi arabicum, magnesiumcarbonat, kalium- phosphat, mælkesukker, glucose eller stivelse, især majsstivelse. Derved kan tilberedningen udføres såvel som tør-som også våd-granulat. I betragtning som olieagtige 25 bærestoffer eller opløsningsmidler kommer f.eks. vegetabilske eller animalske olier, såsom solsikkeolie eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs indgivelse bringes -de aktive forbindelser eller deres fysiologisk acceptable 30 salte om ønsket med de dertil gængse substanser, såsom opløsningsformidlere eller yderligere hjælpestoffer, i opløsning, suspension eller emulsion. I betragtning hertil kommer f.eks.
35
O
16 DK 171894 B1 vand, en fysiologisk kogsaltopløsning eller alkoholer, f.eks. ethanol, propanol, glycerol og desuden sukkeropløsninger, såsom glucose- eller manitolopløsninger, eller også en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.
5 De følgende eksempler tjener til illustration af den foreliggende opfindelse, uden at denne begrænses heraf.
Fortegnelse over de anvendte forkortelser: AA aminosyreanalyse >0 Ac acetyl
Boc tert.-butoxylcarbonyl
Bzl benzyl TC tyndtlagschromatografi DCC dicyclohexylcarbodiimid 15 DCH dicyclohexylurinstof DMF dimethylformamid DMSO dimethylsulfoxid EE eddikesyreethylester FAB fast atom bombardment 20 Fmoc 9-fluorenylmethyloxycarbonyl HOBt 1-hydroxybenzotriazol HPhe homophenylalanin M molekyletop MeOH methanol 25 MS massespektrum CHN elementaranalyse NflM N-ethylmorpholin tBu tert.butyl Pht phthalyl 30 Smp. smeltepunkt THF tetrahydrofuran Z benzyloxycarbonyl t timer min. minutter 35 ST stuetemperatur
Tic 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin
Phg phenylglycin
O
17 DK 171894 B1
De øvrige for aminosyrer og beskyttelsesgrupper anvende te forkortelser svarer til de i peptidkemien gængse bogstavskoder, såsom de f.eks. er beskrevet i Europ. J. Biochem. 138, 9-37 (1984). Såfremt andet ikke udtrykkeligt er anført, er 5 der kun tale om aminosyrer med L-konfigurationen.
Forkortelsen Opr anvendes i forbindelse med de gængse bogstavkoder med 3 bogstaver for den unaturlige aminosyre 5-oxaprolin (=isooxazolidin-3-carboxylsyre).
Opr og H-Opr-OH svarer hermed til følgende strukturer: 10
Opr H-Opr-OH
cxC02H
H
15
Syntesen af H-Opr-OtBu sker analogt med forskriften fra litteraturen i J.C.S. Chem. Commun. 1981, 97-99.
20 Chromatografi-løbemiddelsystemer: 1. CHCl3/MeOH 9:1 2. EE/petroleumsether 2:1 3. EE/petroleumsether 1:1 25 4. EE/petroleumsether 4:1 5. EE/petroleumsether 3:1 6. CHCI3/CH3OH 11:1 7. CHCI3/CH3OH/EE 10 2:1 30 Eksempler: A.l Z-Phe-Opr-Gly-OBzl A.l.l. Z-Phe-Opr-OtBu 600 mg af hydrochloridet af H-Opr-OtBu, 860 mg Z-Phe-OH, 0,35 ml NEM og 395 mg HOBt opløses i DMF. Efter tilsætning af 35 590 mg DCC lader man en omsætning finde sted i 28 timer ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet inddampes, og remanensen DK 171894 B1
O
18 opløses i 20 ml EE, og der udrystes 3 gange med hver 20 ml af en 20%'s vandig citronsyreopløsning og derefter med 20 ml af en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase tørres over natriumsulfat, og der filtreres 5 og opløsningsmidlet inddampes. Der isoleres l,20g Z-Phe-Opr-OtBu som et farveløst pulver. Det rå produkt underkastes direkte uden yderligere oprensning det næste reaktionstrin (A.I.2.).
10 A.1.2. Z-Phe-Opr-OH
1,20 g Z-Phe-Opr-OtBu opløses i 10 ml trifluoreddikesyre.
Der omrøres i 1 time ved ST, hvorefter opløsningsmidlet inddampes under højvacuum, og remanensen chromatograferes over en kiselgel (system 7). Der isoleres 800 mg Z-Phe-Opr-OH; 15 Rf (system 7) = 0,2; MS (FAB): 399 (M+l).
A.1.3. Z-Phe-Opr-Gly-OBzl 800 mg A-Phe-Opr-CH, 640 mg af hydrochloridet af H-Gly-obzl, 260 μΐ NEM, 270 mg HOBt og 415 mg DCC opløses i 20 ml DMF, og 20 der omrøres i 18 timer ved ST. Opløsningsmidlet inddampes under vacuum. Remanensen chromatograferes på en kiselgel (system 3). Der isoleres 520 mg Z-Phe-Opr-Gly-OBzl som et amorpht fast stof.
Rf (system 3)= 0,39; MS (FAB): 546 (M+l).
25
Analogt med den i eksempel A.l.l. beskrevne fremgangsmåde syntetiseres forbindelserne i eksemplerne A.2. til A.62 ved peptidkobling, hvorved en aminosyre først knyttes N-terminalt hvorefter esteren hydrolyseres, og den anden aminosyre adde-30 res.
Eksempel nr.
A.2. Z-Ala-Opr-Gly-OBzl A.3. Z-(D)-Ala-Opr-Gly-OBzl
A.4. Z-Ala-Opr-Gly-OtBU
OR
A.5. Z-Ala-Opr-Gly-OH
O
19 DK 171894 B1 A.6. Z-Arg-Opr-Gly-OBzl A.7. Z-Arg(Z2)-Opr-Gly-OBzl A.8. Z-Asp-Opr-Gly-OBzl A.9. Z-Asn-Opr-Gly-OBzl 5 A.10. Msc-Asn-Opr-Gly-OBzl A.11. Z-Dab-Opr-Gly-OBzl A.12. Z-Cys(Acm)-Opr-Gly-OBzl A.13. Z-Cys(Bzl)-Opr-Gly-OBzl A.14. Z-Cys-Opr-Gly-OBzl 10 A.15. Z-Gin-Opr-Gly-OBzl A. 16 . Z-Gln-Opr-Gly-0-CH2-C6H4 (p-N02) A. 17 . Z-Glu{OBzl)-Opr-Gly-OBzl A.18. Z-Glu-Opr-Gly-OBzl A. 19. Z-Gly-Opr-Gly-OBzl 15 A.20 . Z-His-Opr-Gly-OBzl A.21. Z- Ile-Opr-Gly-OBzl A.22. Z-Leu-Opr-Gly-OBzl A.23. Msc-Leu-Opr-Gly-OBzl A.24. Z-Lys(Msc)-Opr-Gly-OBzl 20 A.25. Z-Lys(Pht)-Opr-Gly-OBzl A.26. Z-Lys-Opr-Gly-OBzl A.27. Z-Orn-Opr-Gly-OBzl A. 28. H-Phe-Opr-Gly-OBzl
A. 29. Z-Phe-Opr-Gly-O-CH2-C6H4-4-F
25 A. 30. Z-Phe-Opr-(D)-Ala-OBzl A.31. Z-Phe-Opr-Sar-OBzl A.32. Ac-Pro-Opr-Gly-OBzl A. 33 . Z-Pro-Opr-Gly-OBzl A.34. Ac-Pro-Opr-Gly-OtBu 30 A.35. Z- Pro- Opr- Gly- OtBu A.36. Z-Opr-Opr-Gly-OBzl A. 37. Z-Opr-Opr-Gly-O-CH2-CfcH4-4-Cl A.38. Z-Ser-Opr-Gly-OBzl A.39. Z-Thr(Bzl)-Opr-Gly-OBzl A. 40. Z-Thr-Opr-Gly-OBzl A. 41. Z-Tyr(CH3)-Opr-Gly-OBzl 35
O
20 DK 171894 B1 A.42. 2-Tyr-Opr-Gly-OBzl A.43. 2-Trp-Opr-Gly-OBzl A.44. 2-Val-Opr-Gly-OBzl A.45. 2-Phe-Opr-Gly-O-CH2- CH2- C6H5 5 A.46. 2-Tic-Opr-Gly-OBzl A.47. 2-Phe-Opr-Gly-OEt A.48. 2-Phe-Opr-Gly-(0-CH2-CH2)3-0CH3 A.49. 2-Phe-Opr-Gly-O-CH(C5H5)2 A.50. 2-Phe-Opr-Gly-O-CH2-(C5H4N)
A.51. 2-Phe-Opr-Gly-O-CH2-C5H4-2-F
A.52. 2-Phe-Opr-Gly-O-CH2-C6H4-3-F
A.53. 2-Phe-Opr-Gly-O-CH2-C6H4-4-F
A.54. 2-Phe-Opr-Gly-O-{CH2)3-C6H5
A.55. 2-Phe-Opr-Gly-O-(CH2)2-C6H4-4-F
A.56. 2-(4’-Cl)Phe-Opr-Gly-OBzl A.57. 2-(4'-F)Phe-Opr-Gly-OBzl A.58. 2-(4'-N02)Phe-Opr-Gly-OBzl A.59. 2-Phe-Opr-Gly-O-CH2-CH(C02Et)-CH2-C6H5 A.60. 2-Phe-Opr-Gly-O-CH2-CH{COOH)-CH2-C6H5 A.61. 2-Phg-Opr-Gly-OBzl 20 A.62. 2-HPhe-Opr-Gly-OBzl.
For at få bekræftet strukturerne af de således fremstillede peptider anvendes forskellige analytiske og spek-troskopiske metoder. Nogle resultater er sammenfattet i 25 Tabel in.
Tabel III (analytiske data for tripeptiderne A-Opr-B (eksemplerne A.l. til A.62)).
1H-NMR: (f [ppm] = 30 Nr. 2-H(Opr) 3-H2(Opr) 4-H2(Opr) 2-H(A) 3-Ηχ(Α) 2-H2(B) Desuden
A.l. 4,85 2,5 -2,7 3,95-4,2 5,1 3,1 3,95 MS; CHN
A.2. 4,75 2,55-4,2 3,95-4,2 4,85 1,45 4,05 MS; CHN
A.3. 4,8 2,55-2,8 3,9 -4,05 4,2 1,35 3,95 MS; CHN
35 A.4. 4,75 2,55-2,9 3,9 -4,1 4,8 1,45 4,0 MS; CHN
A.5. 4,75 2,5 -2,75 3,9 -4,1 4,8 1,45 4,05 MS
A.6. 4,8 2,5 -2,75 3,95-4,1 4,85 1,75 4,0 MS
A.7. 4,8 2,5 -2,75 3,9 -4,1 4,75 1,75 4,0 MS; CHN
A.8. 4,8 2,55-2,7 3,9 -4,15 4,9 2,8 3,9 MS
A.9. 4,75 2,55-2,7 3,9 -4,1 4,85 2,7 3,95 MS
21 DK 171894 B1
Nr. 2-H(0pr) 3-H2(0pr) 4-H2(0pr) 2-H(A) 3-Hx(A) 2-Hy(B) Desuden
A.10. 4,9 2,55-2,7 3,9 -4,1 4,9 2,65 4,0 MS; CHN
A.ll. 4,9 2,5 -2,75 3,95-4,1 4,9 2,1 3,95 MS
A.12. 4,8 2,55-1,8 3,9 -4,15 4,95 3,1 4,0 MS
A. 13. 4,85 2,55-2,75 3,9 -4,1 4,95 3,0 3,95 MS
A. 14. 4,85 2,55-2,75 3,9 -4,05 5,0 3,05 3,95 MS; CHN
A.15. 4,85 2,5 -2,75 3,95-4,1 4,9 2,45 3,95 MS; CHN
A.16. 4,85 2,5 -2,75 3,95-4,1 4,9 2,5 4,0 MS
A.17. 4,7 2,5 -2,7 3,9 -4,1 4,85 2,2 4,0 MS; CHN
A.18. 4,85 2,55-2,7 3,9 -4,15 4,8 2,2 4,05 MS; CHN
A.19. 4,95 2,5 -2,7 3,9 -4,1 4,1 - 4,0 MS; CHN
A.20. 4,9 2,5 -2,75 3,9 -4,15 4,9 3,2 3,95 MS
A.21. 4,9 2,55-2,7 3,95-4,1 4,85 2,0 4,0 MS
A.22. 4,9 2,5 -2,85 4,0 -4,05 4,9 1,95 4,05 MS
A.23. 4,8 2,50-2,8 3,95-4,1 4,95 1,9 4,0 MS
A.24. 4,85 2,55-2.8 3,95-4,2 4,8 1,8 4,1 MS; CHN
A.25. 4,75 2,5 -2,75 3,9 -4,05 4,9 1,85 4,05 MS
A.26. 4,9 2,55-2,75 3,85-4,15 4,9 1,85 4,05 MS; CHN
. A.27. 4,9 2,5 -2,75 3,9 -4,05 4,85 2,05 4,0 MS
A.28. 4,85 2,55-2,80 3,9 -4,1 4,25 2,95 3,95 MS
A.29. 4,85 2,5 -2,75 3,9 -4,15 5,0 3,1 3,95 MS; CHN
A.30. 5,05 2,5 -2,7 3,9 -4,2 4,8 3,1 4,55 MS; CHN
A.31. 4,95 2,5 -2,65 4,0 -4,3 5,1 3,1 3,75; 4,6 MS; CHN
A.32. 4,95 2,55-2,65 4,05-4,15 5,0 2,1 4,05 MS; CHN
A.33. 4,9 2,5 -2,6 3,6 -4,0 4,9 2,1 3,95 MS; CHN
A.34. 4,9 2,55-2,7 3,8 -3,85 4,85 2,1 4,1 MS; CHN
A.35. 4,9 2,5 -2,65 3,65-4,0 5,05 2,1 4,0 MS; CHN
A.36. 4,9 2,5 -2,7 3,75-3,95 5,0 2,6 4,1 MS
A.37. 4,8 2,55-2,7 3,7 -4,0 5,0 2,55 4,0 MS
A.38. 4,9 2,5 -2,7 3,75-4,05 5,0 2,75 4,0 MS
A.39. 4,95 2,5 -2,75 3,9 -4,15 5,05 3,9 4,0 MS
A.40. 4,95 2,5 -2,7 3,9 -4,1 4,85 3,9 4,0 MS; CHN
A.41. 4,8 2,5 -2,7 3,9 -4,15 4,9 3,1 3,95 MS
A.42. 4,85 2,5 -2,7 3,9 -4,15 4,9 3,0 4,05 MS; CHN
A.43. 4,95 2,5 -2,65 3,9 -4,1 4,95 3,0 4,05 MS; CHN
A.44. 4,7 2,55-2,7 3,9 -4,1 4,9 2,1 4,05 MS; CHN
DK 171894 B1
O
22
Nr. 2-H(Opr) 3-H2(Opr) 4-H2(0pr) 2-H(A) 3-Hx(A) 2-Hv(B) Desuden
A.45. 4,85 2,5 -2,7 3,9 -4,15 5,0 3,0 4,05 MS; CHN
A.46. 4,8 2,5 -2,75 3,85-4,1 5,1 3,0-3,25 3,95 MS; CHN
5 A.47. 4,8 2,5 -2,8 3,9 -4,2 4,8 3,0-3,3 3,9 MS; CHN
A.48. 4,85 2,5 -2,85 3,9 -4,25 5,1 3,0-3,2 4,0 MS; CHN
A.49. 4,85 2,5 -2,8 3,85-4,2 5,05 3,1 3,9-4,15 MS; CHN
A.50. 4,85 2,5 -2,8 3,9 -4,15 5,1 3,1 4,05 MS; CHN
A.51. 4,85 2,5 -2,8 3,9 -4,15 5,05 3,1 3,95 MS; CHN
10 A.52. 4,8 2,5 -2,75 3,9 -4,2 5,05 3,1 3,95 MS; CHN
A.53. 4,8 2,5 -2,8 3,9 -4,2 5,1 3,1 3,95 MS; CHN
A.54. 4,85 2,45-2,8 3,9 -4,2 5,1 3,0-3,2 3,9 MS; CHN
A.55. 4,8 2,5 -2,8 3,9 -4,2 5,1 3,0-3,2 3,95 MS; CHN
A.56. 4,8 2,5 -2,9 3,9 -4,25 5,1 3,0-3,3 4,0-4,2 MS; CHN
15 A.57. 4,8 2,5 -2,85 3,9 -4,25 5,1 3,05-3,3 4,0-4,2 MS; CHN
A.58. 4,8 2,5 -2,9 3,9 -4,3 5,1 3,1-3,35 4,0-4,2 MS; CHN
A.59. 4,9 2,45-2,8 3,95-4,2 5,1 3,1-3,3 4,0 MS; CHN
A.60. 4,8 2,5 -2,8 3,85-4,2 5,1 3,0-3,3 4,0 MS; CHN
A.61. 4,9 2,5 -2,8 3,9 -4,2 5,8 - 3,95 MS; CHN
20 a.62. 4,75 2.4-2.8 3.8-4,2 4,85 1,8-2,1 3,9-4,1 MS; CHN
25 B.1. N-Phenylacetyl-Opr-Gly-4-nitrobenzylester B.l.l. N-Phenylacetyl-Opr-OtBu
Til 500 mg af hydrochloridet af H-Opr-OtBu, 324 mg phenyl-30 eddikesyre, 320 mg HOBt og 300 μΐ NEM i 10 ml DMF sættes 490 mg DCC, og der omrøres i 48 timer ved ST. Urinstoffet filtreres fra, og opløsningsmidlet inddampes under vacuum, hvorefter remanensen opløses i eddikesyreester, og der vaskes med en vandig citronsyreopløsning og en vandig 35 natriumhydrogencarbonatopløsning. Herefter tørres der over natriumsulfat, og opløsningsmidlet fjernes, hvorefter der isoleres 600 mg af en ubetydeligt forurenet slutforbin-delse N-phenylacetyl-Opr-OtBu.
DK 171894 B1
O
23
B.1.2. N-Phenylacetyl-Opr-OH
600 mg af råproduktet fra B.l.l. opløses i 5 ml trifluor-eddikesyre, og der omrøres i 1 time ved ST. Efter koncentrering ved højvacuum omkrystalliseres der udfra EE. Der iso-5 leres 250 mg N-phenylacetyl-Opr-OH. Rf (system 7) = 0,65; MS(FAB): 235 (M+l).
B.1.3. N-Phenylacetyl-Opr-Gly-4-nitrobenzylester.
70 mg N-Phenylacetyl-Opr-OH, 87 mg af hydrogenbromidet af H-Gly-OBzl-N02, 40 μΐ NEM og 41 mg HOBt opløses i DMF.Hertil 10 sættes nu 62 mg DCC, og der omrøres i 8 timer ved ST. Opløsningsmidlet inddampes, og der chromatograferes på en kiselgel (system 5). Rf (system 5) = 0,43; MS (FAB): 428 (M+l).
Analogt med den i eksempel B.l. beskrevne fremgangsmåde syntetiseres forbindelserne i eksemplerne B.2. til B.19., 15 hvorved carboxylsyren først kobles N-terminalt til H-Opr-OtBu, hvorefter esteren forsæbes, og hertil knyttes den C-terminale byggesten.
Eksempel nr.: B.2. N-Benzoyl-Opr-Gly-OBzl 20 B.3. N-4-Chlorbenzoyl-Opr-Gly-OBzl B.4. N-2-Fluorbenzoyl-Opr-Gly-OBzl B.5. N-3-Hydroxyphenylacetyl-Opr-Gly-OBzl B. 6. N-4-Fluorphenylacetyl-Opr-Gly-OBzl B.7. N-Benzyloxycarbonyl-Opr-Gly-OBzl 25 B. 8. N-3-Phenylpropionyl-Opr-Gly-OBzl B. 9. N-Phenoxyacetyl-Opr-Gly-OBzl B.10. N-4-Phenylbutyryl-Opr-Gly-OBzl B.11. N-4,4-Di-p-Fluorphenylbutyryl-0pr-Gly-0Bzl B. 12. N-Diphenylacetyl-Opr-Gly-OBzl 30 B.13. Pivaloyl-Opr-Gly-OBzl B. 14. N-(3-Phenylpropionyl)-Opr-Gly-OCH2-C6H4-4-NO2 B. 15. 4-CH3-C5H4-S02-Opr-Gly-OBzl B.16. N-Phenylacetyl-Opr-Gly-O-CH(CH3)2 B.17. N-(2-Acetoxy-3-phenylpropionyl)-Opr-Gly-OBzl 35 B.18. N-(2-Hydroxy-3-phenylpropionyl)-Opr-Gly-OBzl B.19. N- [C6H5-(CH2)2-CO-O-CH(CH2-C6H5)-CO]-Opr-Gly-OBzl DK 171894 B1
O
24
Tabel IV (analytiske data for dipeptiderne A-Opr-Gly-OR) (eksemplerne B.2. til B.19.) ^H-NMR : ci [ppm] =
Nr. 2-H(0pr) 3-H2(0pr) 4-H2(0pr) CH2(G1y) CHx-CO(A) Desuden 5 "
B.l. 4,85 2,45-2,85 3,65-4,15 4,1 3,8 MS; CHN
B.2. 4,9 2,5 -2,8 3,65-4,1 4,0 - MS; CHN
B.3. 4,95 2,55-2,8 3,65-4,05 4,05 - MS; CHN
B.4. 4,9 2,5 -2,8 3,65-4,1 4,0 - MS; CHN
10 B.5. 4,85 2,5 -2,8 3,65-4,1 4,05 3,75 MS; CHN
B.6. 4,9 2,5 -2,8 3,65-4,15 4,05 4,0 MS; CHN
B.7. 4,9 2,5 -2,8 3,65-4,1 4,0 5,2 MS; CHN
B.8. 4,85 2,45-2,7 3,55-4,1 4,05 2,7 MS; CHN
B.9. 4,9 2,5 -2,8 3,6 -4,1 4,05 4,7 MS; CHN
15 B.10. 4,9 2,5 -2,75 3,6 -4,1 4,0 2,7 MS; CHN
B.ll. 4,9 2,5 -2,8 3,6 -4,1 4,05 2,65 MS; CHN
B.12. 4,85 2,55-1,85 3,65-4,05 4,05 5,05 MS; CHN
B. 13. 4,9 2,5 -2,8 3,6 -4,05 4,0 - MS; CHN
B.14. 4,85 2,45-2,75 3,6 -4,1 4,1 3,7 MS; CHN
20 B.15. 4,15 2,5 -2,75 3,7 -4,05 4,2 - MS; CHN
B. 16. 4,85 2,45-2,8 3,7 -4,1 4,1 3,8 MS; CHN
B.17. 4,9 2,5 -2,8 4,0 -4,25 4,1 5,6 MS; CHN
B.18. 4,95 2,5 -2,8 4,0 -4,2 4,0 4,0 MS; CHN
B. 19. 4,9 2,5 -2,8 3,8 -4,1 4,0 5,5 MS; CHN
25 C.l. N-4-Fluorbenzyl-Opr-Gly-OBzl
C. 1.1. N-4-Fluorbenzyl-Opr-OH
Til 145 mg 4-fluorbenzaldehyd og 150 mg af hydrochloridet af H-Opr-OtBu i 20 ml tør methanol sættes 30 mg natrium-cyanoborhydrid. Ved tilsætning af 0,01 N methanolisk HC1 30 holdes opløsningens pH-værdi på 4,0. Der omrøres i 6 timer ved ST, hvorefter der koncentreres under vaccum til næsten tørhed, hvorefter der optages i 100 ml 2 N vandig HC1, og der opvarmes til 50°C over 30 minutter, hvorefter blandingen afkøles, og der ekstraheres med EE. Efter tørring af den or-35 ganiske opløsning over magnesiumsulfat frafiltreres der, og opløsningsmidlet inddampes under vacuum, hvorefter rema- DK 171894 B1
O
25 nensen chromatograferes på en kiselgel (system 7). Der isoleres 160 mg N-4-fluorbenzyl-Opr-OH som et hvidt faststof.
Rf (system 7) - 0,15; MS (FAB): 226 (M+l).
C.1.2. N-4-Fluorbenzyl-Opr-Gly-OBzl 5 160 mg N-4-Fluorbenzyl-Opr-OH, 105 mg H-Gly-OBzl, 100 μΐ NEM, 100 mg HOBt og 150 mg DCC opløses i 10 ml vandfrit DMF, og der omrøres i 24 timer ved ST. Der koncentreres under vacuum, hvorefter der optages i 20 ml methylenchlorid, hvorefter DCH frafiltreres, og der koncentreres påny. Efter chromato-10 grafi på en kiselgel (system 3) isoleres 180 mg N-4-fluor-benzyl-Opr-Gly-OBzl. Rf (system 3) * 0,45; MS (FAB): 373 (M+l).
Analogt med den i eksempel C.l. beskrevne fremgangsmåde syntetiseres forbindelserne i eksemplerne C.2. til C. 6.
15 Eksempel Nr.
C. 2. C5H5-CH2-Opr-Gly-OBzl C. 3. 4-Cl-C6H4-CH2-0pr-Gly-0Bzl C. 4. 4- CH3- C5H4- CH2- Opr- Gly- OBzl C. 5. 4-CH3O-C6H4-CH2-Opr-Gly-OBzl 20 C. 6. Z-Phe(r)-Opr-Gly-OBzl
Tabel V (analytiske data for dipeptiderne fra eksemplerne C.l. - C.6.).
1H-NMR: / [ppm] =
Nr. 2-H(Opr) 3-H2(Opr) 4-H2(Opr) CH2(Gly) Desuden 25
C.l. 4,1 2,55-2,8 3,85-4,05 4,05 MS; CHN
C.2. 4,1 2,5 -2,8 3,9 -4,1 4,05 MS; CHN
C.3. 4,05 2,5 -2,8 3,85-4,05 4,0 MS
C.4. 4,05 2,5 -2,8 3,9 -4,05 4,05 MS
3Q C.5. 4,05 2,55-2,8 3,9 -4,1 4,05 MS
C. 6. 4,05 2,5 -2,75 3,85-4,05 4,05 MS; CHN
D. 1. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH2-C6H5, D.l.l. (D,L)-4-Phenyl-2-hydroxy-butylamin-(1).
35 6,70 g Dihydrokanelaldehy.d opløses i 20 ml vandfri ethanol, og hertil sættes 10 ml nitromethan og 1 ml tetramethylguanidin, og der omrøres i 1 time ved ST. Der inddampes under vakuum, hvorefter der optages i 200 ml ethanol og 5 ml iseddikesyre, 26 DK 171894 B1 o og der hydrogeneres efter tilsætning af 10 g aktiveret
Raney-nikkel over 5 timer ved 50°C og et H2-tryk på 25 bar.
Nu frafiltreres katalysatoren, og der inddampes under vacuum, hvorefter der optages i en mættet, vandig natriumhydrogen-carbonatopløsning, hvorefter upolære forureninger fjernes 5 ved ekstraktion med diethylether. Herefter ekstraheres der 3 gange med tetrahydrofuran, hvorefter der tørres over natriumsulfat, og der koncentreres under vacuum hvorved fås 5,75 g (D,L)-4-phenyl-2-hydroxybutylamin-(1) som en farveløs olie.
10 D.1.2. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CHOH-CH2“CH2-C6H5 843 mg Z-Phe-0pr-0H, 700 mg 4-phenyl-2-hydroxybutylamin-(1), 285 mg HOBt og 436 mg DCC opløses i 10 ml DMF. Efter tilsætning af 270 μΐ NEM lader man blandingen reagere i 18 timer ved ST. Opløsningsmidlet inddampes under vacuum, og rema-15 nensen opløses i ethylacetat, og der behandles 3 gange med en vandig citronsyreopløsning samt med en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Derefter tørres opløsningen over natriumsulfat, og der frafiltreres, hvorefter der inddampes. Der chromatograferes på en kiselgel (system 4), 20 og der isoleres 680 mg af slutforbindelsen. R (system 4) = 0,35; MS (FAB): 546 (M+l).
D.1.3. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH2-C6H5 200 mg Z-Phe-Opr-NH-CH2-CHOH-CH2-CH2-C6H5 opløses i 20 ml 25 vandfri methylenchlond, og der omrøres efter tilsætning af 800 mg pyridiniumchlorchromat i 6 timer ved ST. Der inddampes under vacuum, hvorefter chromsaltene og ubetydeligt fremkomne biforbindelser fjernes ved chromatografi på en kiselgel (system 4). Der isoleres 128 mg af ketonen. Rf (system 4) 'ϊΠ =0,68; MS (FAB): 544 (M+l).
Analogt med den i eksempel D.l. beskrevne fremgangsmåde fremstilles forbindelserne D. 2. til D.28.
35 DK 171894 B1 27
O
Eksempel Nr.
D.2. Z-Phe-Opr-NH-CH2“CO-C5H5
D.3. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-OH
D. 4. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-OCH3 5 D.5. Z-Phe-Opr-NH-CH2- CO-CH2-C5H5
D.6. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-C6H4-4-OH
D.7. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH2-C6H4-4-Cl D.8. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH2-CH2-C6H5 D.9. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-CH(CH3)2 10 D. 10. C5H5-CO-Opr-NH-CH2-CO-CH2-C5H5
D.11. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-CN
D.12. H-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-Cl D.13. Z-Phe-Opr-NH-C^-CO-^Qj'Qj 15 D. 14. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-Cl
D. 15. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-F
D. 16. Z- Phe- Opr- NH- CH2- CO- C6H4- 4- CF3
D.17. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-COOH
D.18. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-3-CN
20 D. 19. N- [C6H5- (CH2) 2- CO- O- CH (CH2- C6H5) - CO] - Opr- Cly-@- Cl D.20. N-(2-Acetoxy-3-phenylpropionyl)-Opr-NH-CH2-CO- C6H4-C1 D.21. N-(2-Hydroxy-3-phenylpropionyl)-Opr-NH-CH2-C0- C6H4-C1 25 D.22. Z-Phe-0pr-NH-CH2-C0-C6H4-4-C02CH3 D.23. Boc-Phe-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-Cl D.24. Z-Glu-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-Cl D.2 5. Z-Cys-Opr-NH-CH2-CO-C6H4-4-Cl D. 26. Z-Phe-Opr-NH-CH2-CO-CH2-CH(C02Et)-CH2-C6H5 30 D.27. C6H5-(CH2)2*S02-CH2-CH(CH2-C6H5)-CO-Opr-
NH- CH2-CO-C5H4-4-CN
D.28. C6H5-(CH2)2's02“CH2-CH(CH2-c6H5)-G0-°Pr-NH- CH2-CO-CH2-CH{CH2-C6H5)-C02C2H5 35
O
28 DK 171894 B1
Tabel VI (analytiske data for dipeptiderne fra eksemplerne D.l. - D.28) ^H-NMR: J [ppm] - s SL· 2-H(0pr> 3-H2(0pr)-iH2(0pr)-
D.l. 4,9 2,55-2,7 3,95-4,2 4,0 MS; CHN
D.2. 5,1 2,6 -2,8 3,95-4,25 4,7 MS; CHN
D.3. 5,0 2,55-2,7 3,9 -4,2 4,6 MS; CHN
D.4. 4,9 2,5 -2,7 3,9 -4,15 4,6 MS
1° D.5. 5,0 2,55-2,7 3,9 -4,1 4,1 MS; CHN
D.6. 5,0 2,55-2,7 3,95-4,05 4,05 MS
D.7. 5,0 2,55-2,7 3,9 -4,15 4,1 MS; CHN
D.8. 4,9 2,55-2,7 3,9 -4,15 4,0 MS; CHN
D.9. 5,1 2,6-2,8 3,95-4,2 4,7 MS; CHN
15 D.10. 4,9 2,5 -2,8 3,65-4,1 4,15 MS; CHN
D.ll. 4,9 2,6 -2,8 3,95-4,25 4,7 MS; CHN
D. 12. 4,95 2,5 -2,7 3,9 -4,15 4,65 MS; CHN
D.13. 4,9 2,5 -2,85 3,9 -4,3 4,85 MS; CHN
D.14. 4,9 2,5 -2,7 3,95-4,3 4,6-4,8 MS; CHN
20 D.15. 4,95 2,55-2,85 3,9 -4,3 4,7 MS; CHN
D. 16. 4,9 2,45-2,8 3,9 -4 ,3 4,7 MS; CHN
D. 17. 4,9 2,50-2,85 3,9 -4,25 4,7 MS; CHN
D.18. 4,9 2,5 -2,85 3,9 -4,25 4,7 MS; CHN
D. 19. 4,9 2,5 -2,75 3,9 -4,2 4,6-4,8 MS; CHN
25 D.20. 4,9 2,45-2,8 3,9 -4,25 4,7 MS; CHN
D.21. 4,95 2,5 -2,8 3,9 -4,3 4,6-4,8 MS; CHN
D.22. 4,9 2,5 -2,85 3,9 -4,3 4,7 MS; CHN
D.23. 4,9 2,5 -2,85 3,9 -4,3 4,65 MS; CHN
D.24. 4,75 2,5 -2,8 3,8 -4,25 4,55 MS; CHN
30 D.25. 4,95 2,55-2,85 3,9 -4,3 4,6-4,8 MS; CHN
D.26. 5,0 2,5 -2,75 3,9 -4,3 4,1 MS; CHN
D.27. 4,9 2,5 -2,8 3,9 -4,25 4,7 MS; CHN
D.28. 4,9 2,5 -2,75 3,9 -4,35 4,1 MS; CHN
35

Claims (8)

  1. 20 C^_4-alkylamino, hydroxy, C1_4-alkoxy, halogen, di-(C^_4)-alkylamino, 25 carbamoyl, sulfamoyl, C^^-alkoxycarbonyl, C6-12'aryl °9 C6-12“ary1_Cl-5“alky1' 30 eller i hvilke ét hydrogenatom eventuelt er er stattet med en gruppe, der er valgt blandt _ g-cycloalky1, Cj_4-alkylsulfonyl, Ci_4-alkylsulfinyl,
    35 Cg_12-aryl-C1_4-alkylsulfonyl, c6-12~aryl“cl-4”alkylsulfiny1' c6-12“aryloxy ' C3_9~heteroaryl og Cg.jj-heteroaryloxy , DK 171894 B1 O 30 og 1 eller 2 hydrogenatomer er erstattet med 1 eller 2 ens eller forskellige grupper, der er valgt blandt carboxy, 5 amino, C2_4~alkylamino, hydroxy, C^.^-alkoxy, halogen, 10 di-C-j^-alkylamino, carbamoyl, sulfamoyl, Ci_4~alkoxycarbonyl, c6-i2“ar^1 °9
    15 C6-12_ary1“Cl-5"alky1' &2) betyder C^.g-cycloalkyl c6-12-ary1' Cg_22~arylsulf°nyl eller 20 Cg.g-heteroaryl, hvor de under a^) og a2> definerede grupper Cg_i2“arT^ eller Cg.g-heteroaryl eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 ens eller forskellige grupper, der er valgt blandt 25 carboxy, amino, nitro, C^_4-alkylamino, hydroxy,
    30 Ci_4~alkoxy, halogen, cyano, di-C2_4~alkylamino, carbamoyl, 35 sulfamoyl og C2_4~alkoxycarbonyl, 31 DK 171894 B1 0 eller a2) betyder en gruppe med formlen Ila R1 - N - CH - C - 'o 1 -a 11 R2 R3 0 5 (Ha) R^· b^) betyder hydrogen, eller b2) er defineret som A under a·^) eller a2) , 2 Cj) R betyder hydrogen eller methyl, R3 betyder hydrogen eller C^_g-alkyl, der eventuelt er monosubstitueret med. amino, benzyloxycarbonylamino, 15 hydroxy, carboxy, carbamoyl, guanidino, ureido, 20 mercapto, methylmercapto, phenyl, 4-chlorphenyl, 4-fluorphenyl, 25 4-nitrophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, phthalimido, 4-imidazolyl, 30 3-indolyl, 2- thienyl, 3- thienyl, 2- pyridyl, 3- pyridyl eller 35 cyclohexyl, eller 32 DK 171894 B1 c2) R2 og R3 danner tilsammen en [-CH2-CH2-CH2-]-kæde, betyder hydrogen eller methyl, F betyder oxy, imino,
  2. 2. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at A betyder eventuelt substitueret C^.g-alkyl, Ci_8-alkanoyl eller eventuelt substitueret C^.g-alkoxycar- 20 bonyl, eller er defineret som i krav l under a$).
  3. 3. Forbindelse ifølge et eller flere af kravene 1 og 2, kendetegnet ved, at F betyder oxygen eller en direkte binding.
  4. 4. Forbindelse ifølge et eller flere af kravene 1 25 til 3, kendetegnet ved, at R4 betyder eventuelt substitueret Cg.!2-aryl eller eventuelt i alkyldelen og/eller eventuelt i aryldelen substitueret Cg_!2-aryl-Ci_5-alkyl.
  5. 5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge et eller flere af kravene 1 til 4, kendeteg- 30 net ved, at forbindelsen på kendt måde opbygges ud fra fragmenterne, en eller flere eventuelt midlertidigt indførte beskyttelsesgrupper fraspaltes, og den således fremkomne forbindelse med formlen I eventuelt omdannes til dens fysiologisk acceptable salt.
    5 N-C^.g-alkylimino eller en direkte binding, og 4 R betyder Cl-6"alky1' Cø.g-cycloalkyl,
    10 C6_12-aryl, C6-12-aryl"Cl~5“alkyl' C6-12"aryloxy“Cl-5_alkyl' C3_g-heteroaryl-C1_5-alkyl, hvor alkyl eventuelt er substitueret med 1 eller 2 15 ens eller forskellige grupper, der er valgt blandt carboxy, amino, C^_^-alkylamino, hydroxy,
    20 C^_4~alkoxy halogen, di-C1_4-alkylamino, carbamoyl, sulfamoyl,
    25 C^_4-alkoxycarbonyl, C6-12_aryl °9 C6-12_aryl-Cl-5~alky1' og hvori C6_12“aryl eller C3_g-heteroaryl eventuelt er substitueret med 1, 2 eller 3 ens eller forskellige 30 grupper, der er valgt blandt carboxy, cyano, amino, nitro, 3^ C^_4-alkylamino, 33 DK 171894 B1 hydroxy, C^-alkoxy, halogen, <3i-C ^_4-alkylamino, 5 carbamoyl, sulfamoyl og C^-4-alkoxycarbonyl, idet der ved C3_9~heteroaryl i de ovenfor anførte definitioner skal forstås en rest af thiophen, furan, benzo[b]thio-10 phen, benzofuran, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, py-razin, pyrimidin, pyridazin, indol, guinolin, isoquinolin, oxazol, thiazol, isothiazol, isobenzofuran, indolizin, iso-indol, indazol, phthalazin, naphthyridin, quinoxalin, quin-azolin, cinnolin eller furazan, og med det forbehold, at 15 når F betyder en direkte binding, da betyder A gruppen Ila, samt fysiologisk acceptable salte heraf.
  6. 6. Forbindelse ifølge et eller flere af kravene l til 4 til anvendelse som inhibitor af prolylhydroxylase. 34 DK 171894 B1
  7. 7. Forbindelse ifølge et eller flere af kravene l til 4 til anvendelse som lægemiddel.
  8. 8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge et eller flere 5 af kravene 1 til 4 og et fysiologisk acceptabelt bærestof.
DK662087A 1986-12-17 1987-12-16 2,3-Disubstitueret isoxazolidin-holdige di- eller tripeptider, deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf DK171894B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3643012 1986-12-17
DE19863643012 DE3643012A1 (de) 1986-12-17 1986-12-17 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK662087D0 DK662087D0 (da) 1987-12-16
DK662087A DK662087A (da) 1988-06-18
DK171894B1 true DK171894B1 (da) 1997-08-04

Family

ID=6316346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK662087A DK171894B1 (da) 1986-12-17 1987-12-16 2,3-Disubstitueret isoxazolidin-holdige di- eller tripeptider, deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5422342A (da)
EP (1) EP0271865B1 (da)
JP (1) JP2703912B2 (da)
KR (1) KR960010349B1 (da)
AR (1) AR246528A1 (da)
AT (1) ATE81344T1 (da)
AU (1) AU599177B2 (da)
CA (1) CA1338484C (da)
DE (2) DE3643012A1 (da)
DK (1) DK171894B1 (da)
ES (1) ES2052539T3 (da)
FI (1) FI88303C (da)
GR (1) GR3006699T3 (da)
HU (1) HU201961B (da)
IE (1) IE61034B1 (da)
IL (1) IL84841A (da)
NO (1) NO175058B (da)
NZ (1) NZ222921A (da)
PH (1) PH24746A (da)
PT (1) PT86380B (da)
ZA (1) ZA879400B (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3818850A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-07 Hoechst Ag Oligopeptide mit zyklischen prolin-analogen aminosaeuren
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
DE3842197A1 (de) * 1988-12-15 1990-06-21 Hoechst Ag Rasch spaltbares substrat fuer die hiv-protease
DE4016596A1 (de) * 1990-05-23 1991-11-28 Hoechst Ag Ein neues kupplungsreagenz fuer die peptidsynthese
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
PT796855E (pt) 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5801187A (en) * 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US7141589B2 (en) * 2001-08-23 2006-11-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of inhibiting formation of vascular channels and methods of inhibiting proliferation
RU2416606C2 (ru) * 2004-06-17 2011-04-20 Инфинити Дискавери, Инк. Соединения и способы для ингибирования взаимодействия bcl белков с компонентами по связыванию
US7842815B2 (en) 2004-06-17 2010-11-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for inhibiting the interaction of BCL proteins with binding partners
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3944562A (en) * 1974-04-17 1976-03-16 The Upjohn Company αS, 4S, 5R α-Amino-3-chloro-4-hydroxy-2-isoxazoline-5-acetic acid
US4269772A (en) * 1980-01-14 1981-05-26 Merck & Co., Inc. Synthesis of thienamycin via trans-3-carboxymethylene-4-carboxy-5-methyl-Δ2 -isoxazoline
DE3002989A1 (de) * 1980-01-29 1981-07-30 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Hydroxyphenyl-thiazol, -thiazolin und -thiazolidin-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur beeinflussung des kollagenstoffwechsels
US4562187A (en) * 1985-01-22 1985-12-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (Isoxazol-3-yl)arylmethanones, compositions and pharmaceutical use
DE3643957A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag Substituierte n-methylisoxazolidine

Also Published As

Publication number Publication date
PH24746A (en) 1990-10-01
FI875503A (fi) 1988-06-18
GR3006699T3 (da) 1993-06-30
JPS63165374A (ja) 1988-07-08
US5422342A (en) 1995-06-06
IL84841A (en) 1992-07-15
AU8258987A (en) 1988-06-23
FI875503A0 (fi) 1987-12-15
JP2703912B2 (ja) 1998-01-26
IL84841A0 (en) 1988-06-30
KR960010349B1 (ko) 1996-07-30
PT86380B (pt) 1990-11-20
DK662087D0 (da) 1987-12-16
AU599177B2 (en) 1990-07-12
FI88303B (fi) 1993-01-15
US5610146A (en) 1997-03-11
HUT47956A (en) 1989-04-28
EP0271865A2 (de) 1988-06-22
DE3782149D1 (da) 1992-11-12
NO175058C (da) 1994-08-24
PT86380A (de) 1988-01-01
DK662087A (da) 1988-06-18
NO175058B (no) 1994-05-16
ATE81344T1 (de) 1992-10-15
IE61034B1 (en) 1994-09-07
AR246528A1 (es) 1994-08-31
EP0271865A3 (en) 1990-02-07
NO875263D0 (no) 1987-12-16
EP0271865B1 (de) 1992-10-07
CA1338484C (en) 1996-07-23
DE3643012A1 (de) 1988-06-30
ES2052539T3 (es) 1994-07-16
HU201961B (en) 1991-01-28
KR880007497A (ko) 1988-08-27
ZA879400B (en) 1988-07-27
IE873418L (en) 1988-06-17
FI88303C (fi) 1993-04-26
NO875263L (no) 1988-06-20
NZ222921A (en) 1989-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171894B1 (da) 2,3-Disubstitueret isoxazolidin-holdige di- eller tripeptider, deres fremstilling og farmaceutiske præparater deraf
CZ38094A3 (en) Novel isosteric peptides
US5206343A (en) Oligopetides with cyclic proline-analogous amino acids
PT92497B (pt) Processo para a preparacao de derivados de ureia de dipeptideos inibidores de enzimas, e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPH03502578A (ja) ７／７ａ因子活性部位阻害剤
JP5995951B2 (ja) 選択的カスパーゼ阻害剤およびその使用
JP2002524571A (ja) ＶＩＩａ因子阻害剤
KR20010086468A (ko) 트롬빈 억제제
CA2005337A1 (en) Use of peptide isosteres as retroviral protease inhibitors
NO176104B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive di- og tripeptider
PT93797A (pt) Processo para a preparacao de derivados dipeptidicos com accao inibidora de enzimas e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU709088B2 (en) Thrombin inhibitors
AU616071B2 (en) Renin-inhibiting urea derivatives of dipeptides, a process for the preparation thereof, agents containing these, and the use thereof
FI75175C (fi) Process foer framstaellning av n-karboxialkylprolin innehaollande tripeptider.
PT92496A (pt) Processo para a preparacao de derivados de dipeptideos com accao inibitoria de enzimas, e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP1864994A1 (en) Par-2 agonist
CA2015071A1 (en) Renin-inhibiting dipetides, a process for their preparation, agents containing them and their use
PT649426E (pt) Inibidores de proteases retrovirais
DE3839128A1 (de) Renin-hemmende dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK