PT649426E - Inibidores de proteases retrovirais - Google Patents
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Description
\ Γ\
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE PROTEASES RETROVIRAIS" A presente invenção refere-se a substâncias que inibem o efeito retroviral de proteases, processo para a sua preparação e sua utilização bem como medicamento que os contém. 0 motivo etiológico do "síndroma da imunodeficiência adquirida" (em inglês: "acquired immune deficency syndrome (AIDS)) é o designado virus da imunodeficiência humana (HIV) (F. Barre-Sinoussi et al., Science 220, (1983), 868-870; R.C.Gall et al., Science 224, (1984), 500-5002; R.C. Gallo e L. Montagnier, Scient. Am., 259(4), (1988), 40-48. O HIV é um retovirus e pertence ao grupos dos lentivirus (M.A. Gonda, F. Wong-Staal e R.C. Gallo, Science, 227, (1985), 173; P.
Soringo et al., Cell, 42, (1985), 369). A epidemia de SIDA ("AIDS") entretanto alastrou-se praticamente a todos os países. A organização mundial de saúde (OMS) presume que o número de adultos infectados, a nível mundial, seja de cerca de 8-10 milhões (Weekly Epidemological Record, World Health Organization, Genebra, 1991, 66, 353-357). Destes, já pelo menos 1 milhão desenvolveram SIDA e mais de um milhão desenvolveu doenças com origem infecciosa. Nasceram 1 milhão de crianças infectadas pela mãe, das quais cerca de metade desenvolveram logo SIDA ou morreram. A OMS calcula que para o ano 2000, sejam 30-40 milhões dos infectados. A única substância disponível para a indicação de SIDA, Zidovudine (AZT), permite prolongar a vida do paciente em muitos dos casos, possuindo no entanto fortes efeitos tóxicos secundários, que em muitos casos influencia o rendimento da 1
terapia. Foram já descobertas variedades de HIV que possuem uma significativamente baixa sensibilidade relativamente ao AZT, e que assim conduzem a um desenvolvimento da resistência. São assim necessárias urgentemente outras aproximações na terapia do HIV.
As proteínas HIV são traduzidas de forma análoga a outras proteínas de retrovirus, em primeiro lugar como poliproteínas percursoras longas gag, pol e env (C. Dickson et al., em RNA Tumor Viruses (editor: R. Weiss, N. Teich, H. Varmus e J. Coffin) 2a Edição, revisto, página 513-648, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY) e logo de seguida processadas proteoliticamente para as estruturas das proteínas (pl7 (MA) , p24 (CA) , p7 (NC) e p6) , das enzimas (protease (PR), transcriptase reversa (RT), e integrase (IN)), e as proteínas de revestimento (gpl20 (SU) e gp41 ™) (Nomenclatura: J. Leis et al., J. Virol., 62, (1968), (1808-1809). Assume-se que a hidrólise de poliproteínas gag e pol acontece através de uma protease virai codada. As mutações na região codada das proteases conduzem a partículas de vírus não infecciosos. (N.E. Kohl et al Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85, (1988), (4686-4690) ) . A protease do HIV possui 99 aminoácidos e hidrolisa-se claramentemesmo através da hidrólise de ambas as ligações Phe-Pro nas posições 68-69, em particular 167-168, a partir das poliproteínas pol (M.C. Craves, J.J. Lim, E.P. Heimer e R. A. Kramer, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85 (1988); 2449-2453; J. Hansen, S. Billich, T. Schulze, S. Sukrow e K. Moelling, EMBO J. 7 (1988), 1705-1791; E.P. Lillehoj et al., J. Virololy 62 (1988) 3053-3058; J. Schneider e S.B.H Kent, Cell 54 (1988) 363-368).
Na literatura já são conhecidos alguns inibidores da protease de HIV. O primeiro representante foi a pepstatina A com um valor de IC5o de cerca de 0,5 mmole/L (I. Katoh, T. 2
Yasunaga, Y. Ikawa e Y. Yoshinaka, Nature, 329, (1987), 654- 656) . Entretanto foram descritos outros inibidores (ver por exemplo, A.G.Tomaselli et al., Chim. Oggi 9(5), (1991), 6-27, EP 0428849, EP 0435059).
Foi assim descoberta uma nova classe de estruturas, que nos testes enzimáticos apresentaram elevada efectividade de inibição das proteases de HIV. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula R4 A-N R3
R—C-Q-C-R2 O 1 3 1
R3 A-N '4 em que, Q significa um grupo de fórmula lia
R OH i i
H —P-C= I 5 Y-R5 (Ha) Y significa oxigénio, A significa um grupo de fórmula IV, em que D-(E)η- (IV) E significa Vai, Phe, Ile ou Asp e toma os valores 0 a 1; D significa R1 ou um grupo de fórmulas (V) ou (VI); 3
kJOO«J
R8^ 1 i I R—N-C-CO— R10 R11 Ra R—CH-6H-CO- (V) (VI) R1 significa hidrogénio, (Ci-C6)-alquilsulfonilo, fenilo-(Ci-C2)-alquilo, trifenilmetilo, (Cx-Cè) -alcóxicarbonilo ou fenilo-(Ci-C2)-alcóxicarbonilo, R2 significa hidrogénio, fenilo, benzilo, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo ou ciclo-hexilmetilo; R3, R4, R8, R10 e R11 significam hidrogénio, R5 significa hidrogénio ou (C1-C4) -alquilo, R6 significa oxigénio e R9 significa hidrogénio, isopropilo, sec.butilo, benzilo, carboximetilo, 1-naftilmetilo, 2-(metiltio)etilo ou indolo-2-ilo-metilo, bem como os seus sais fisiologicamente compatíveis.
Os centros quirais nos compostos de fórmula I podem possuir configuração R-, S- ou configuração R, S. 0 grupo alquilo pode ser linear ou ramificado. De forma correspondente, esta consideração também é válida para os grupos derivados deste, como por exemplo, alcóxilo, alquiltio, alquilamino, dialquilamino, alcanoílo e aralquilo.
Sob a designação de ciclo-alquilo, entendem-se também grupos alquilo substituídos, como por exemplo, 4-metilciclo-hexilo ou 2,3- dimetilciclopentilo. 4
V
V
χ.
Sob a designação de saís de compostos de fórmula (I) , entendem-se, em especial, sais farmaceuticamente utilizáveis ou não tóxicos.
Estes tipos de sais são formados de compostos de fórmula (I) que contêm grupos ácidos, por exemplo adicionalmente carbóxilo, com metais alcalinos ou alcalinoterrosos, como por exemplo, Na, K, Mg e Ca, bem como aminas orgânicas fisiologicamente compatíveis, como por exemplo trietilamina e tris-(2-hidróxietilo)-amina.
Compostos de fórmula I, que contêm grupos básicos, por exemplo, um grupo amina ou um grupo guanidino, formam sais, com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e com ácidos carboxílicos ou sulfónicos, como por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido p-toluenosulfónico.
Pró-drogas de fosfinato, são descritas por exemplo em H. Bundgaard, "Design of Prodrugs", Elsevier, Amsterdam 1985, páginas 70 e seguintes. Exemplos deste tipo de formas de pró-drogas são éster glicerílico, tri-éster glicerílico de ácidos gordos, éster alquílico O-acilóxilo e éster l-metilo-2-nitroetilo.
Catiões farmaceuticamente compatíveis são, por exemplo, sódio, potássio, magnésio, alumínio, lítio, amónio e trietilamónio. A presente invenção refere-se para além disso, a um processo para a preparação de compostos de fórmula I, caracterizado por um fragmento possuindo um grupo carboxilo terminal ou um derivado reactivo deste ser acoplado 5 \
com um fragmento respectivo com um grupo amina livre, eventualmente utilizando outro (s) grupo(s) funcionais de protecção introduzido temporariamente, que sendo hidrolisado conduz a um composto na sua forma de sal fisiologicamente compatível.
Um fragmento de um composto de fórmula I com um grupo carbóxilo na posição terminal possuem, por exemplo, as seguintes fórmulas: D-OH (VIII) D-E-OH (IX)
Um fragmento de um composto de fórmula I com um grupo amino na posição terminal possuem, por exemplo, as seguintes fórmulas: (XV) (XVIb)
H-Z-H H-E-Z-E-H em que Z significa um grupo de fórmula (XIX):
(XIX)
No caso de ambos os grupos ligados a Q serem diferentes, podem também ser introduzidos outros fragmentos, para além das fórmulas XV a XVIII, que eventualmente estão protegidos no grupo amina terminal.
Os métodos adequados para a preparação de uma ligação amida, são por exemplo descritos em Hoube—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Voluma 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2a Ed. (Wiley & Sons, New York 1976) ou Gross, 6
Meienhofer,
The peptides: Analysis, sinthesis, biology (Academic Press, New York 1979). De preferência, são seguidos os seguintes métodos: método do éster activo com N-hidróxilo-succinimída, 1-hidróxibenzotriazolo ou 3-hidróxi-4-oxo-3,4-di-hidro-l,2,3-benzotriazina como componentes álcool, acoplamenLo com uma carbodiimida como diciclo-hexilcarbodiímida (DCC) ou com anidrido de ácido n-propanofosfónico (PPA) e o método da mistura anidrido com cloreto de pivaloílo ou cloroformiato de etilo ou cloroformiato de isobutilo, ou acoplamento com reagentes de fosfónio, como hexafluorofosfato de benzotriazolo-l-ilo-óxilo-tris-(dimetilamino-fosfónio) (BOP) ou reagentes de urónio, como tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazolo-l-ilo)-1,1,3,3-tetrametiluronium.
Fragmentos de fórmula (VIII) desde que: b) se encontrem no grupo de fórmula (VI) , em particular (VI*), são sintetizados a partir dos correspondentes aminoácidos, em que o centro quiral que possuem se mantém. Diazotização a -20°C a 50°C em ácidos minerais diluídos, conduz a ácidos α-bromocarboxílicos ou através de ácido láctico a ácidos α-trifluorometanosulfonilóxilo carboxílicos, que que podem ser transformados com um nucleófilo que possuem R1 e R11, em particular R1* e R11*, ou podem ser, por exemplo, preparados a partir de ésteres malónicos, cuja alquilação conduz a ésteres malónicos mono e disubstituídos, que após saponificação através de descarboxilação conduz aos derivados desejados.
Fragmentos de fórmula (IX), (X), (XI), (XII) e (XIII), (XIV) e (XlVa) são sintetizados de acordo com os métodos gerais conhecidos de preparação de aminoácidos e de peptídeos. 7
Os fragmentos de fórmula XV são sintetizados de acordo com métodos conhecidos (K. Sasse em Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume 12/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1963; U. -H- Felcht em Houben Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume 12/E/2, Georg Thieme verlag, Stuttgart, 1982; D. Redmore em Griffihs, Ed., Phosphorous chemistry, Vol. 8, página 515). De preferência são seguidos os seguintes métodos: 1) Síntese de compostos de fórmula XVa BZB (XVa) em que B significa grupos de protecção, em especial benzilóxicarbonilo, que através da transformação de ésteres de ácido α-aminofosfónicos, que são preparados através de métodos conhecidos (J. Org. Chem., 53 (1988) 4500) por exemplo, éster etílico do ácido l-benzilóxicarbonilamino-2-fenilo-etilo-fosfónico, e que através de métodos conhecidos permite preparar α-aminoaldeídos substituídos, por exemplo, N-benzilóxicarbonilamino-L-fenilalaninal (literatura, Tetrahedron Lett., 22 (1988) 3815; mesma revista, 31 (1990) 7359). A transformação decorre num solvente orgânico, de preferência clorofórmio através de uma base catalítica, de preferência com trietilamina a -78°C até 100°C, de preferência a cerca de 60°C.
Análogos de peptídeos deste tipo podem ser preparados de acordo com processos conhecidos, que por exemplo, podem ser retirados da literatura que seguidamente se indica: 8 C\ f Γ7' "7 A.F. Spatola em "Chemistry and Biochemistry of Amono Acids Peptides and Proteins" 1983 (B. Weinstein et al., eds.)
Mareei Decker, New York, página 267 /artigo de revisão); J. S. Morley, Trens Pharm Sei. (1980), página 463-468 (artigo de revisão); D. Hudson et al., Int. J. Pept. Prot. Res. (1979), 14, 177-185 (-CH2NH-, -CH2CH2-) ; A.F. Spatola et al., Life Sei. (1986), 38, 1243-1249 (-CH2S) ; M.M. Hann, J. Chem. Soe. Perkin Trans. I (1982) 307-314 (-CH=CH-, eis e trans); J.K. Whitesell et al., Chirality 1, (1989), 89-91 (-CH=CH-trans); R.G. Almquist et al., J. Med. Chem (1980), 23, 1392-1398 (~C0CH2-); C.Jennings-White et al., Tetrahedron Lett. (1982), 23, 2533 ( ~COCH2“ ) r M. Szelke et al., EP-A 45665 (1982), CA: 97: 39405 (-CH(OH)CH2-); M. W. Holladay et al., Tetrahedron Lett. (1983), 24, 4401-4404 (-CH(OH)CH2-); V.J. Hruby, Life Sei (1982), 31, 189-199 (-CH2S) ; N. E. Jacobsen, P.A. Bartlett, J. Am. Chem. Soe. (1981), 103, 654-657 (-P(O)OR)NH-).
As pré e pós operações necessárias para a preparação de compostos da fórmula, como a introdução e hidrólise de grupos de protecção são conhecidos da literatura e são descritos, por exemplo, em T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981) . Os sais dos compostos de fórmula I com grupos formadores de sais são preparados de uma forma conhecida, em que se transforma, por exemplo, um composto de fórmula I com um grupo básico com uma quantidade estequimétrica de um ácido adequado ou composto de fórmula I com um grupo ácido com uma quantidade estequiométrica de uma base adequada. A mistura de estereoisómeros, em especial, de diastereoisómeros, que 9
eventualmente precipita durante a síntese de compostos de fórmula I, podem ser separados de forma conhecida através de cristalização fraccionada ou através de cromatografia.
Os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção, possuem características de inibição enzimática. Em especial, inibem a protease de HIV. A sua actividade enzimática inibidora, que se encontra numa gama de mili a subnanomolar, pode ser determinada como se descreve de seguida.
Princípio do teste:
Como substracto da protease de HIV, serviram, até agora, entre outros o heptapeptídeo:H-Ser-Phe-Asn-Phe-Pro-Gln-Ile-OH (P.L. Darke et al., Biophys. Res. Commun. 156 (1988), 297- 303) . A protease do HIV hidroliza o substracto entre a segunda Phe e Pro.
De forma surpreendente foi verificado que a susbtituíção nesta sequência da prolina através de 5-oxaprolina conduz a um substracto que pode ser significativamente mais rápido de hidrolisar através da protease de HIV e assim permite uma análise mais rápida com menor necessidade de enzima.
Passos gerais para o teste de inibidores da protease de HIV: a) Preparação da solução de substracto: 2 mg de H-Ser-Phe-Asn-Phe-Opr-Gln-Ile-OH (H-Opr-OH = 5- oxaproiina) foram dissolvidos em 1 mL de tampão mgte 15 (eventualmente com utilização de ultrasons) e de seguida filtrado através de um filtro esterelizado. 10
b) Preparação da solução de inibidor:
Do inibidor, foram pesadas 2,5 vezes da molaridade desejada por cada mL de solução e dissolveu-se em DMSO (10% do volume final) . Diluiu-se com tampão MGTE 15 até ao volume final e filtrou-se em filtro esterilizado. c) Preparação da solução de protease: 5 μΐί de solução de protease de HIV foram diluidos, de acordo com a necessidades, em tampão MGTE 25. d) Condução do teste:
Pipetam-se 10 pL da solução de substracto para frascos de reacção (16 x 100) com tampa de rosca. Para o ensaio cego foram pipetados 10 pL de tampão MGTE 15, que contém 10% de DM50. 0 restante dos frascos de reacção foram adicionados de 10 μΐ, da solução de inibidor. Incubou-se durante 5-10 minutos a 37°C, adicionando-se a cada amostra 5 μΐ, de solução de protease. Após 2 horas de reacção a 37°C, retiraram-se de cada amostra 10 ou 20 μΐι (de acordo com a sensibilidade do equipamento de HPLC-cromatografia liquida de alta eficiência) para "microvials" e diluiu-se com 120 μΐϋ do solvente para HPLC. e) Condições para a análise de HPLC:
Sistema de solventes: 80% 0,1 M de ácido fosfórido pH 2,5 20% (p/p) acetonitrilo
Coluna: Merck ®LICHROSORB RP 18 (5 μη) 250 x 4 Fluxo: 1 mL/min 11
Temperatura da coluna: 42°C
Parâmetros do detector: 215 nm, 0,08 AUF, 18,2°C
Tempo de análise: 11 minutos
Tempo de retenção do substracto: 8,1 minutos
Tempo de retenção do tetrapeptideo N-terminais: 3,9 minutos f) Solventes necessários: 1) Tampão MGTE 15 20 mM de ácido morfolinoetanosulfónico (MES) 15% (p/v) glicerina 0,1% (v/v) triton x 100 5 mM EDTA 0,5 M NaCl lmM fluoreto fenilmetilsulfonilo (PMSF) 2) Tampão MGTE 25
Composição similar ao tampão MGTE 15 com a seguinte relação 25% (p/v) glicerina adicionalmente 1 mM de 2,3-di-hidróxibutano-l,4-ditiol
Num erlenmeyer pesam-se MES, EDTA, NaCl, DTT e PMSF, dissolve-se em pouca quantidade de água e ajusta-se o pH a 6. Num balão volumétrico pesa-se a quantidade correspondente de glicerina e pipeta-se ®Triton x 100. Coloca-se a solução aquosa no balão volumétrico e prefaz-se com água.
3) Solvente de HPLC
Prepara-se uma solução de ácido ortofosfórico (FLUKA puríssimo, p.a) a 0,1 M. Com trietilamina (FLUKA puríssimo, p.a) ajusta-se a solução exactamente a pH 2,5. O peso da oolução é determinada e a quantidade de acetonitrilo correspondente é pesada (na hotte). Mistura-se bem e 12
durante cerca de 5 minutos desgasifica-se com hélio 5,0. a) Determinação
Sob as condições escolhidas separam-se os heptapeptídeos dos tetrapeptideos N-terminais correspondentes à hidrólise enzimática. A % de teor dos picos de tetrapeptideos em relação à soma de tetrapeptídeo + heptapeptídeo corresponde à taxa de hidrólise. Os seguintes valores de IC50 permitem determinar qual a concentração de inibidor que corresponde à metade da hidrólise:
Exemplo IC50 Nr. 3 70 nM 4 1,3 nM 5 15 nM 6 0, 5 nM 7 4,2 nM O peptideo objectivo é sintetizado por passos, através de um sintetizador de peptideos Modelo 430 A da firma Applied Biosystems sob utilização do método de Fmoc numa resina esterificada com Fmoc-Ile-OH de álcool p-benzilóxibenzilo da firma Novabiochem (carga de cerca de 0,5 mmole/g resina). Foram utilizados 1 g de resina e a síntese decorreu com auxílio de um programa de síntese modificado do método de Fmoc.
Utilizaram-se os seguintes derivados de aminoácidos: Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Opr-OH, Fmoc-Phe-OObt, Fmoc-Asn-OH, e Fmoc-Ser(tBu)-OObt. Para a síntese de Fmoc-Opr-OH foi sintetizado H-0pr-0tBu de acordo com o método de Vasella et al (J.C.S. Chem. Comm., 1981, 97-98) e transformou-se com Fmoc-Osu em 15 de dioxano/água (1:1) na presença de NaHC03. A hidrólise final do éster t-butílico decorreu com ácido 13 \ \
trifluoroacético originando Fmoc-Opr-OH.
Para cada "cartridge" do sintetizador, foram pesados 1 mmol do derivado de aminoácido com o grupo carboxilico livre em conjunto com 0,95 mmole de HOObt. A pré activação destes aminoácidos decorre directamente nos "cartrldges" por dissolução em 4 mL de DMF e adição de 2 mL de uma solução a 0,55 molar de di-isopropilcarbodi-ímida em DMF. O éster de HOObt dos outros aminoácidos foram dissolvidos em 6 mL de NMP e também acoplados à resina nas zonas terminais, como os aminoácido pré activados in situ com 20% de piperidina em DMF. Após terminar a síntese, o peptídeo foi, ao mesmo tempo que se removiam os grupos protectores da cadeia lateral com ácido trifluoroacético, hidrolizado da resina utilizando tioanisol e etanoditiol como armadilhador de catiões. O resíduo que se obteve após remoção do ácido trifluoroacético, foi digerido várias vezes com acetato de etilo e centrifugado. O residuo obtido cromatografado num gel de dextran alquilado com 10% de ácido acético. A fracção do peptídeo puro obtida foi reunida e seco a baixa temperatura.
Espectro de massa (FAB): 854 (M+H+)
Análise de aminoácidos Asp: 0,98; 5er: 0,80; Glu: 1,00; Ile: 1,05; Phe: 2,10; NH3: 1,76 A invenção refere-se também à utilização de compostos de fórmula I como agentes de cura e preparados farmacêuticos, que contenham estes compostos. De preferência a utilização ocorre em primatas, em especial, seres humanos.
Os preparados farmacêuticos contêm uma quantidade activa do princípio activo de fórmula I, em conjunto com um agente 14
farmacêutico veicular inorgânico ou orgânico. A utilização pode ser efectuada de forma intranasal, intravenosa, subcutânea ou perorai. 0 doseamento do principio activo depende da espécie de sangue quente, do peso do corpo, idade e da forma de aplicação.
Os preparados farmacêuticos da presente invenção são obtidos de forma conhecida por processos de preparação de soluções, misturas, granulados e drageias.
Para uma forma oral de aplicação, os compostos activos são misturados com os agentes habituais para o efeito, como agentes veiculares, estabilizadores ou agentes de diluição inertes e através de métodos habituais, transformados nas fromas de administração adequadas, como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou em óleo, ou soluções aquosas, alcoólicas ou em óleo. Como agentes veiculares inertes, podem ser utilizados, por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose, estearilfumarato de magnésio ou amido, em especial, amido de milho. Aqui, a preparação pode decorrer quer em granulato seco quer em granulato húmido. Como agente veicular ou solvente na forma de óleo, sugerem-se, por exemplo, óleos vegetais ou animais, como por exemplo, óleo de girassol e óleo de figado de bacalhau.
Para aplicações subcutâneas ou intravenosas, os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente compaLiveis, são desejavelmente colocados em solução, suspensões ou emulsões, através das substâncias habituais como agentes de solução, emulsionantes ou outros agentes auxiliares. Como solvente, sugerem-se: água, soro fisiológico ou álccol, por exemplo, etanol, propanodiol ou glicerina, ao mesmo tempo que se utilizam soluções de açúcar como 15
glnr.ose ou soluções de manitose, ou ainda uma mistura de diferentes solventes acima mencionados.
Também é possível a utilização de preparações retardantes injectáveis. Como formas de medicamento, podem ser utilizadas, por exemplo suspensões em óleo de cristais, microcápsulas, insersores ou implantes, em que os últimos podem ser compatíveis com os orgãos sendo de polímeros, em especial de polímeros biodegradáveis, como por exemplo, com base em copolímeros de ácido poliláctico-ácido poliglicólico ou de albumina humana.
Indicação das abreviaturas:
Boc tert-Butiloxicarbonilo Chg Ciclo-hexilglicilo DC Cromatografia em camada delgada DCC Diciclo-hexilcarbodi-imida DCM Diclorometano DMF Dimetilformamida DMAP 4-Dimetilaminopiridina DMSO Dimetilsulfóxido EDAC 1-(3-Dimetilaminopropilo)-3-etilo-carbodi-ímida hidrocloreto EE Acetato de etilo FAB Bombardeamento rápido de átomos HOBt Hidróxibenzotriazolo i. Vac em vácuo m multipleto M Pico molecular NEM N-etilmorfolino Npg Neopentilglicilo MS Espectro de massa PPA Anidrido de ácido n-propilfosfónico RT Temperatura ambiente 16 7
s Schmp. t
Tbg TBTU
THF
Thia
Z singleto Ponto de fusão Tripleto tert-Butilglicilo Tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazolo-l-ilo)- 1,1,3,3-tetrametilurónio Tetra-hidrofurano 2-Tienilalanilo Benzilóxicarbonilo
As restantes abreviaturas utilizadas para os aminoácidos correspondem ao códgo habitual das três letras da química de peptídeos (como se descreve, por exemplo em, J. Biochem. 138, (1984), 9-37). Caso não se indique nada em contrário, tratam-se sempre de aminoácidos de configuração L.
Os Exemplos seguintes servem para elucidar a presente invenção, sem que com isso se proceda à sua limitação.
Exemplo 1 a) Ácido l-difenilmetilamino-2-feniletilo-fosfónico A uma suspensão a 100°C sob atmosfera de árgon de 31,85 g (0,124 mole) de hipofosfito de difenilmetilamino em 350 mL de dioxano, preparada por adição de quantidades equimolares de difenilmetilamina e ácido hipofosfórico (100%) em etanol, adicionou-se lentamente gota-a-gota, uma solução de 17,59 g (0,124 mole) de fenilacetaldeido em 20 mL de dioxano. A solução reaccional foi agitada 1 hora a esta temperatura. A água de reacção resultante foi removida por destilação na forma de azeótropo com 280 mL de dioxano. Após arrefecimento da solução reaccional e diluição com 150 mL de etanol, o produto que lentamente precipitou, foi filtrado e lavado com etanol/éter dietilico e seco sobre P205. 17
Rendimento: 9,84 g (22,5%); ponto de fusão: 209-211aC; MS: 352 (M+H)+, 286; 167 b) Ácido l-amino-2-feniletilfosfónico 9,9 g (0,028 mole) ácido l-difenilmetilamino-2-fenilelilo-fosfónico foram aquecidos em 50 mL de solução a 40% de ácido bromidrico durante 2 horas a 100-105°C. De seguida a solução reaccional foi evaporada em vácuo até à secura e o resíduo retomado em 50 mL de água. A solução reaccional foi lavada várias vezes com éter dietilico e levado à secura. O resíduo foi dissolvido em 60 mL de etanol e adicionada de óxido de propileno até à precipitação do produto. Após repouso durante a noite, o precipitado foi filtrado e lavado com etanol/éter dietilico, sendo finalmente seco.
Rendimento: 4,23 g (82%); ponto de fusão: 225-226°C; MS: 186 (M+H)+; 120 c) Ácido l-benzilóxicarbonilamino-2-feniletilfosfónico A uma suspensão de 1,76 g (9,5 mmole) de ácido l-amino-2-feniletilfosfónico em 15 mL de solução 1M de NaOH, 5 mL de água e 5 mL de dioxano, adicionam-se gota-a-gota, durante 30 minutos a 0°C, 2,25 mL (14,25mmole) de cloroformiato de benzilo. Agita-se durante mais 2,5 horas a 0°C mantendo-se o pH da mistura entre valores de 9-10 com 1M de NaOH (cerca de 10 mL) . Após remoção do arrefecimento, agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. De seguida a mistura reaccional é lavada com éter dietilico. A fase aquosa e levada a pH 2 coxu uma solução de 6 M de HC1 a uma temperatura de 0-5°C, extraindo-se várias vezes com acetato de etilo. Os extractos reunidos foram lavados com solução saturada de NaCl, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e levou-se ao rotavapor.
Resultou um resíduo sólido, que foi recristalizado em éter/éter de petróleo. 18
Rendimento: 2, 62 (86%); MS: 342 (M+Na)+, 320 (M+H)+; 254;
ponto de fusão: 136-137°C d) Éster etílico do ácido l-benzilóxicarbonilamino-2-feniletilfosfónico A uma suspensão de 7,98 g (25 mmole) de ácido 1-benzilóxicarbonilamino-2-feniletilfosfónico e 2,53 mL (25 mmole) de cloroformiato de etilo em atmosfera de árgon e em 200 mL de clorofórmio, foram adicionados durante 20 minutos, gota-a-gota, à temperatura ambiente, 2,24 mL (25 mmole) de piridina. A mistura reaccional foi ainda agitada mais 30 minutos a esta temperatura. De seguida, aqueceu-se durante 1 hora a 70°C. Após evaporação do solvente a vácuo, o resíduo foi retomado em acetato de etilo, lavado com água e solução saturada de NaCl, seca sobre Na2S04 e filtrada e evaporada a vácuo. 0 resíduo sólido resultante foi recistalizado em éter/éter de petróleo.
Rendimento: 7,6 (88%); MS: 348 (M+H)+; 254; 210 e) 2-Benzilóxicarbonilo-L-fenilalanina-N-metóxilo-N-metilamida A uma suspensão de 17,94 g (0,06 mole) de benzilóxicarbonilfenilalanina, 5,97 g (0,06 mole) de hidrocloreto de N,O-dimetilo-hidróxiamina, 8,79 (0,06 mole) de éster etílico de ácido hidróxi-iminocianoacético e 19,68 g (0,06 mole) de TOTU em 120 mL de DMF, adicionaram-se, goata-a-gota, a 0°C 31,8 mL (0,18 mole) de N-etilo-di- isopropilamina. A mistura foi agitada 1 hora a 0°C durante 3 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado em vácuo, e resíduo retomado em acetato de etilo e a solução assim obtida, lavada várias vezes com solução de 10% de ácido cítrico, 10% de KHC03 e solução saturada de NaCl. Apóps secagem sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se o filtrado, resultando 13,95 g (68%) de um óleo. 19 MS: 343 (M+H) + f) N-Benzilóxicarbonilo-L-fenilalaninal 4,35 g (12,71 mmole) de 2-benzilóxicarbonilo-L-fenilalanina-N-metóxilo-N-metilamida dissolvidos em 40 mL de éter dietilico foram adicionados gota-a-gota durante 30 minutos a 0°C, a uma suspensão agitada sob atmosfera de árgon de 0,965 g (25,42 mmole) de hidreto de alumínio-lítio em 140 mL de éter dietilico. Após mais 30 minutos removeu-se o arrefecimento e agitou-se 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi adicionada cuidadosamente a 50 mL de água gelada e filtrou-se. O filtrado foi ajustado a pH 4 com 10% de H2S04 e extraiu-se várias vezes com éter. Os extractos etéreos reunidos foram lavados com água e solução saturada de NaCl, secou-se sobre Na2S04, filtrou-se e removeu-se o solvente a vácuo. Resultou um produto na forma de óleo. Rendimento: 3,41 g (95%); MS: 284 (M+H)+; 254; 240; 210 g) Éster etilico do ácido 1-(2-benzilóxicarbonilamino-l-hidróxilo-3-fenilpropilo)-1-(l-benzilóxicarbonilamino-2-feniletilo)-fosfinico
Uma solução de 4,18 g (12 mmole) de éster etilico do ácido 1-benzilóxicarbonilamino-2-feniletilfosfónico, 3,41 g (12 mmole) de N-benzilóxicarbonilo-L-alaninal e 0,85 mL (6 mmole) de trietilamina em 100 mL de clorofórmio foram agitados sob atmosfera de árgon durante 20 horas à temperatura ambiente. De seguida, adicionaram-se mais 0,85 mL de trietilamina. A mistura foi aquecida a refluxo durante 9 horas. Após se ter evaporado o solvente em rotavapor, dissolveu-se o reiduo em 200 mL de acetato de etilo e lavou-se várias vezes com água e solução saturada de NaCl. A fase orgânica foi seca sobre Na?S04, filtrou-se e levou-se ao rotavapor em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel 20
(acetato de etilo/n-heptano: 5/1).
Rendimento: Isómero A 1,74 g (23%); Isómero B 0,81 g (n%) MS: 631 (M+H)+; 240; 210
Exemplo 2 Éster etílico do ácido 1-(2-amino-l-hidróxiio-3-fenilpropilo)-1-(l-amino-2-feniletilo)fosfínico hidrocloreto 1,5 g (2,38 mmole) de éster etílico do ácido 1-(2-benzilóxicarbonilamino-l-hidróxilo-3-fenilpropilo)-1- (1-benzilóxicarbonilamino-2-feniletilo)-fosfínico (isómero A) foram dissolvidos em 80 mL de metanol e hidrogenados com 0,3 g de Pd/C (10%) durante 3 horas com H2, sendo o pH da mistura reaccional mantido a 3 com uma solução com metanol de HC1. O catalisador foi filtrado e o filtrado levado à secura. O produto resultante foi recristalizado em isopropanol/éter. Rendimento: 0,9 g (87%); MS: 363 (M+H)+; 244; 120
Exemplo 3 Éster etílico do ácido 1-{-[(benzilóxicarbonilo-L-valilo)amino]-l-hidróxilo-3-fenilpropilo}-l-{1-[(benzilóxicarbonilo-L-valilo)amino]-2-feniletilo}-fosfínico A uma solução de 440 mg (1 mmole) de composto do Exemplo 2, 630 mg (2,5 mmole) de benzilóxicarbonilvalina, 360 mg (2,5 mmole) de éster etílico do ácido hidróxi-iminocianoacético e 820 mg (2,5 mmole) de TOTU em 40 mL de DMF, foi agitada a 0°C, e durante 4 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado no rotavapor em vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi várias vezes lavada com uma solução a 10% de ácido cítrico, solução a 10% de KHC03 e solução saturada de NaCl, secou-se sobre Na2SOi, filtrou-se e evaporou-se à secura. O resíduo foi recristalizado em acetato de etilo. 21
\ji o. ν'" Vs^Vv _ Ο,__.,-£7 7
Rendimento: 0,58 g (70%); MS: 851 (M+Na)+; 829 (M+H) +
Exemplo 4 Ácido 1—{2—[(benzilóxicarbonilo-L-valilo)amino]-1-hidróxilo- 3-fenilpropilo},1-{1-[ (benzilóxicarbonilo-L-valilo)amino]-2-feniletilo}-fosfínico A uma solução de 124 mg (0,149 mmole) de composto do Exemplo 3, em 5 mL de tetra.-hidrofurano, adicionaram-se gota-a-gota sob atmosfera de árgon a 0°C, 0,06 mL (0, 447 mmole) de brometo de trimetilsililo. Após 1 hora a esta temperatura e 24 horas à temperatura ambiente, a solução é adicionada de 2 mL de água fria e extraída com 50 mL de acetato de etilo, filtrou-se e evaporou-se a vácuo. Resulta um produto na forma de óleo. A purificação decorre através de cromatografia em sílica-gel (acetato de etilo/n-heptano: 5/1)
Rendimento: 25,6 mg (21,5%); MS: 823 (M+Na)+; 801 (M+H)+
Exemplo 5 Éster etílico do ácido 1-[2-(L-valilo-amino)-l-hidróxilo-3-fenilpropilo]-1-[L-valilo-amino)-2-feniletilo]-fosfínico-di-hidrocloreto Síntese análoga ao Exemplo 2 a partir de éster etílico do ácido 1-{-[(benzilóxicarbonilo-L-valilo)amino]-l-hidróxilo-3-fenilpropilo}-1-{1-[(benzilóxicarbonilo-L-valilo)amino]-2-feniletilo]-fosfínico.
Rendimento: 0,24 g (90%); MS: 560 (M+H)+; 462; 249 Exemplo 6 Éster etílico do ácidol-{2-[(N-tert-butilóxicarbonilo-L-naftilalanilo-L-valilo)amino-l-hidróxilo-3-fenilpropilo}-l-{1-[(N-tert-butilóxicarbonilo-L-naftilalanilo-L-valilo) amino]-2-feniletilo}-fosfínico 22
lima solução de 470 mg (1,5 mmole) de N-tert-butóxicarbonilo-L-naftilalanina e 201 mg (1,5 mmole) de 1-hidróxibenzotriazolo em 15 mL de tetra-hidrofurano são adicionados, a 0°C, com 340 mg (1,64 mmole) de 1,1'-carbonilo-di-imidazolo. A mistura foi agitada 15 minutos a 0°C e 2 horas à temperatura ambiente. A solução de éster activo obtida foi também adicionada a 0°C a uma mistura de 320 mg (0,5 mmole) de composto do Exemplo 5 e 0,17 mL (1 mmole) de N-Etilo-di-isopropilamina em 15 mL de DMF, seguido de adição de mais 0,34 mL (2 mmole) de N-etilo-di-isopropilamina. De seguida, a mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 2 horas e 4 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado no rotavapor sob vácuo e o resíduo prurificado por cromatografia em sílica-gel (CH2Cl2/CH3OH: 40/1).
Rendimento: 360 mg (62%); MS: 1178 (M+Na)+; 1156 (M+H) + Exemplo 7
Bisfluoro-acetato de éster etílico de ácido l-{2-[(L-naftilalanilo-L-valilo]-l-hidróxilo-3-fenilpropilo}1-{1-[(L-naftilalanilo-L-valilo)amino]-2-feniletilo}-fosfínico
Uma solução de 72 mg (0,06 mmole) do composto obtido no Exemplo 6 em 2 mL de ácido trifluoroacético foram agitados durante 1 hora à temperatura ambiente e de seguida evaporou-se á secura. O produto que precipita após adição de acetato de etilo foi filtrado e lavado com éter, sendo seco sobre P205.
Rendimento: 56,7 mg (80%); MS: 997,5 (M+Na)+; 955,5 (M+H)+ 23
Exemplo 8 Ácido 1—{2—[(L-naftilalanilo-L-valilo]-l-hidróxilo-3-fenilpropilo}1-{1-[(L-naftilalanilo-L-valilo)amino]-2-feniletilo}-fosfinico di-hidrobrometo 543 mg (0,47 mmole) de composto obtido no Exemplo 7 foram dissolvidos em 0,5 mL (3,81 mmole) de brometo de trimetilsililo, tratando-se de forma análoga ao método descrito no Exemplo 4. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica-gel (CH2CI2/CH3OH: 5/1) .
Rendimento: 255 mg (50%); MS: 965,8 (M+K)+; 927,4 (M+H)+
Exemplo 9 Éster etílico do ácido l-{2-[((2S(tert-butilsulfonilmetilo)-3- (1-naftilo)-propionilo)-L-valilo)amino]-l-hidróxilo-3-fenilpropilo}-1-{1-[((2S(tert-butilsulfonilmetilo)-3-(1-naftilo)-propionilo)-L-valilo)amino]-2-feniletilo}-fosfínico
Uma solução de 521 mg (1,56 mmole) de ácido (2S(tert-butilsulfonilmetilo) -3- (1-naftilo) -propiónico e 254 mg (1,56 mmole) de 3-hidróxilo-4-oxo-3,4-di-hidro-l,2,3-benzotriazina em 3 mL de tetra-hidrofurano, foram adicionados a 0°C com 321 mg (1,56 mmole) de N,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida. A mistura foi agitada 30 minutos a 0°C e 20 minutos à temperatura ambiente. Após filtração, a solução de éster activo resultante foi adicionada a 0°C a uma mistura de 330 mg (0,52 mmole) de composto obtido do Exemplo 5 e 0,18 mL (1,04 mmole) de N-etil-di-isopropilamina em 30 mL de DMF, seguido de adição de mais 0,36 mL (2,08 mmole) de N-etil-di-isopropilamina. De seguida, α mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 2 horas e 24 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo em rotavapor e o resíduo retomado em 150 mL acetato de etilo. A solução de acetato de etilo foi lavada várias vezes com solução de 10% de ácido cítrico, 10% de solução de KHCO3 e solução saturada de 24
NaCl, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada à secura em vácuo. A purificação decorreu através de cromatografia em silica-gel (aceteto de etilo/n-heptano: 571)
Rendimento: Isómero A 0,21 g (34%) Isómero B 0,15 g (24%) MS: 1215 (M+Na)+; 1193 (M+H)
Exemplo 10 Ácido 1—{2—[((2S(tert-butilsulfonilmetilo)-3-(1-naftilo)-propionilo)-L-valilo)amino]-l-hidróxilo-3-fenilpropilo}-l-{1-[((2S(tert-butilsulfonilmetilo)-3-(1-naftilo)-propionilo)-L-valilo)amino]-2-feniletilo}-fosfinico 180 mg de isómero A e 120 mg de isómero B obtidos no Exemplo 9 foram tratados de acordo com brometo de trimetilsililo, de forma análoga ao método .descrito no Exemplo 7. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica-gel (CH2C12/CH30H: 5/1) .
Rendimento: 88 mg (50%) isómero A 55 mg (47%) isómero B MS: 1209 (M+2Na-HK)+; 1203 (M+K)+; 1187 (M+Na)+
Lisboa, 18 de Dezembro de 2001
fàfooENTB OFICIAI. DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 25
Claims (5)
- RE IVINDICAÇOE S 1. Compostos de fórmula I A-N R3 R—C-Q-C-R2 (1) 1 3 1 R A-N '4 em que, Q significa um grupo de fórmula lia R6 OH 1 1 Y-R5 (Ha) Y significa oxigénio, A significa um grupo de fórmula IV, em que D-(E)η- (IV) E significa Vai, Phe, Ile ou Asp e n toma os valores 0 ou 1; D significa R1 ou um grupo de fórmulas (V) ou (VI) ; R8 R9 R—N-C-CO— R1° (V) R11 Rg R—CH-CH-CO- (VI) 1 R1 significa hidrogénio, (Ci-C6)-alquilsulfonilo, fenilo-(Ci-C2)-alquilo, trifenilmetilo, (Cx-Cg) -alcóxicarbonilo ou fenilo- (C1-C2) -alcóxicarbonilo, R2 significa hidrogénio, fenilo, benzilo, metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, sec.butilo, pentilo- ou ciclo-hexilmetilo; R3, R1, R8, R10 e R11 significam hidrogénio, R2 significa hidrogénio ou (C1-C4) -alquilo, R6 significa oxigénio e R9 significa hidrogénio, isopropilo, sec.butilo, benzilo, carboximetilo, 1-naftilmetilo, 2-(metiltio)etilo ou indolo-2-ilo-metilo, bem como os seus sais fisiologicamente compatíveis.
- 2. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um fragmento possuindo um grupo carboxilo terminal ou um derivado reactivo deste, ser acoplado com um fragmento correspondente com um grupo amina livre, eventualmente utilizando outro(s) grupo(s) funcionais de protecção introduzido temporariamente, que sendo hidrolisado conduz a um composto na sua forma de sal fisiologicamente compatível.
- 3. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para ser utilizado como agente de cura. 2 1 Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1 para 2 ser utilizado como inibidor de proteases retrovirais.
- 5. Utilização de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de agentes farmacêuticos para o tratamento do "síndroma da imunodeficiência humana adquirida".
- 6. Agente farmacêutico contendo um composto de acordo com a reivindicação 1.Lisboa, 18 de Dezembro de 2001 ^/agente oficial da propriedade industria !.
Applications Claiming Priority (1)
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