JPH11500433A

JPH11500433A - セリンプロテアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH11500433A
Application number: JP8524774A
Authority: JP
Inventors: グリーン，ドノバン・セント・クレア; エレジェンディ，セッド・モハメド・アンル・アーメド; ペイテル，ギータ; スカリー，マイケル・フィンバー; グッドウィン，クリストファー・アンドリュー; カカー，ビジャイ・ビール; デッドマン，ジョン・ジョゼフ
Original assignee: エラーマン・ファーマシューティカルズ・リミテッド
Priority date: 1995-02-16
Filing date: 1996-02-15
Publication date: 1999-01-12
Also published as: ZA961225B; NZ301335A; GB2299583B; AU4672996A; CA2212830A1; EP0809650A1; GB9502985D0; AU707059B2; GB9603217D0; US6127340A; WO1996025427A1; GB2299583A

Abstract

(57)【要約】Ｐ１−Ｐ２天然アミド結合が別の結合により置換されている、セリンプロテアーゼ、特にスロンビンに対するペプチド阻害剤。典型的なスロンビン阻害剤は式：Ｘ−（ａａ³）−（ａａ²）−Ψ−（ａａ¹）−Ｚ［式中、ＸはＨまたはＮ末端アミノ基上の置換基であり、ａａ³はＰｈｅのごとき疎水性アミノ酸、ａａ²はＰｒｏ、ａａ¹はＡｒｇまたはメトキシプロピルグリシルのごときＡｒｇアナログであり、Ｚは−ＣＯＯＨまたはホウ素のごとき異種原子の酸基あるいはそれらのいずれかの誘導体であり、Ψは非アミド結合であり、典型的には５個までの鎖中原子を含み、例えば−ＣＯ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である］で示される。

Description

【発明の詳細な説明】セリンプロテアーゼ阻害剤本発明は、酵素阻害剤および酵素基質、詳細には、トリプシン様またはキモトリプシン様酵素に関し、例えば、血栓症の治療または予防におけるそれらの使用に関する。心臓血管疾患は、主要な死亡原因であり、世界的にはガンよりも高頻度で起こる。最近になって、心筋梗塞、発作、末梢動脈閉鎖および静脈血栓閉塞症のごとき疾病状態の急性の出来事は、血栓閉塞クロットの形成による沈殿によるものと理解されるようになった。このクロット形成ならびにこれらの疾病状態の病因、例えば、アテローム性プラークの形成は、正常な凝血バランスをも制御する凝固セリンプロテアーゼ酵素により媒介されることがわかってきた。いずれか１つの凝固プロテアーゼ、例えば、因子ＶＩＩａ、因子Ｘａまたはスロンビンの転調は、血栓生成を制御することが示されている。このことは、臨床において血栓生成を防止するためのセリンプロテアーゼ酵素の阻害剤の開発を促す。セリンプロテアーゼ酵素のファミリーはすべて、酵素の活性部位中の触媒３残基であるＡｓｐ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ残基が関与する機構により、ペプチド結合を開裂する。３残基と相互作用し、そのことにより基質の活性化をブロックする官能基、例えばＣＯ−Ｈ、Ｂ(ＯＨ)₂、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ)₂、ベータラクタム、クロロメチルケトンを用いるセリンプロテアーゼ阻害剤が設計されている。しかしながら、セリンプロテアーゼ（プロテインＣ、プラスミン）も血栓溶解および他の生理学的経路に関与しており、凝血セリンプロテアーゼの広範な阻害は制御が困難であることが示されている。よって、１の標的プロテアーゼに対して選択的な阻害剤を作成することが望ましい。かかる選択的阻害剤は、標的プロテアーゼに独特なサブサイトに優先的に結合するペプチド配列を含むペプチドを作成することにより製造されている。典型的には、これらの配列は、スロンビンの場合にはフィブリノーゲンである、プロテアーゼの天然基質の開裂結合周囲の構造を模倣したものである。例えば、スロンビンの選択的ペプチド阻害剤は、典型的には、Ｐｈｅ−Ｐｒｏまたはより一般的には（ａａ）−Ｐｒｏに基づく配列を含んでいる。ここに、（ａａ）はいくぶん疎水性のアミノ酸またはそのアナログである。ペプチド結合の開裂結合のカルボニル基を提供するアミノ酸残基を「Ｐ１」と命名する。残基Ｐ１のＮ末端側の続きのアミノ酸残基をＰ２、Ｐ３、Ｐ４．．．．等と命名し、残基Ｐ１のＣ末端側のアミノ酸残基をＰ１'、Ｐ２'、Ｐ３'、Ｐ４'．．．．と命名する。フィブリノーゲンにおいて、Ｐ１'はグリシンであり、Ｐ２'はプロリンである。プロテアーゼは、Ｐ１アミノ酸の側鎖を認識する「特異性ポケット」を含んでいる。スロンビンは、「トリプシン様」と説明されるセリンプロテアーゼ阻害剤のファミリーに属する。通常には、トリプシン様プロテアーゼはアルギニン様またはセリン様側鎖を有するＰ１残基を認識する。セリンプロテアーゼ阻害剤のキモトリプシン様ファミリーも存在し、その特異性ポケットはＰ１残基上のフェニルアラニン様およびアラニン様側鎖を認識する。セリンプロテアーゼのペプチド阻害剤は、Ｐ１末端カルボキシ基が別の酸基、例えば、ボロニックアシッド基またはホスホラスオキシアシッド官能基により置換されているセリンプロテアーゼに対するペプチド阻害剤が作成されている。Ｐ１末端カルボキシまたは異種原子アナログ基を誘導体化して、例えば、エステル、アルコール、チオールまたはアミンを形成し、あるいはボロニックアシッドのＯＨ基をフッ素で置換してもよい。誘導体残基の同一性は重要ではなく、標的化合物の所望用途によって選択してよい。ホウ素またはリンパ球異種原子アナログ基をＰ１残基に有するペプチド阻害剤は、例えば、ＷＯ９２／０７８６９およびＥＰ０４７１６５１に記載されている。ＷＯ９２／０７８６９に由来するＥＰ０４７１６５１ならびにＵＳＳＮ０８／３１７８３７と均等なＵＳ５２８８７０７を参照により本明細書に記載されているものとみなす。Ｐ１スルホン酸基およびその誘導体を有する阻害剤は、Wong,S.C.,Green,G.D.J.and Shaw,E.,J.Med. Che m.,1978,21,456-459,'Inactivation of trypsin-like serine proteases by sul fonylation'に記載されている。かかるペプチドセリンプロテアーゼ阻害剤の例として、基質開裂の間の「遷移状態」の形状を模倣し、酵素に堅く結合する四面体ボロネート中間体を生成するためのＳｅｒヒドロキシルまたはＨｉｓイミダゾール基の孤立電子対のごとき求核性基とホウ素との相互作用の好ましい結合エネルギーを理由に、α−アミノボロニックアシッドペプチドが調製されたことが挙げられる。かかるα−アミノボロニックアシッド化合物のα−アミノ基は、ペプチドのＰ１−Ｐ２アミド結合を形成する。文献は、広範なセリンプロテアーゼがα−アミノボロニックアシッド含有ペプチドにより強力に阻害されることを教示する：Tapparelli,C.,Metternich,R.,Er hardt,C.,Zurini,M.,Claeson,G.,Scully,M.F.,Stone,S.R.,"In vitrro and In v ivo Characterisation of Neurtral Boron-containing Thrombin Inhibitor"J.B iol.Chem.1993,268,4734-4741;"Boroarginine Thrombin Inhibitors"Ketter,C., Mersionger,L.,& Knabb,R.(1990)J.Biol.Chem.265.18289-18297;Kettner,C.A.,S henvi,A.B."Inhibition of the Serine Proteases Leukocyte Elastase,Pancrea tic Elastase,Cathepsin G and Chymotrypsin by Peptide Boronic Acids";Tapa relli,C.,Metternich,R.,Erhardt,C.,Cook,N.S."Synthetic Low-Molecular Weig ht Thrombin Inhibitors:Molecular Design and Pharmacological Profile"Tren ds Pharm Sci.1993,14,366-376。 Kettnerの研究は、最もよく観察される阻害定数により示される最強の相互作用が「基質様」阻害剤により達成され、ホウ素は活性部位ヒスチジンとのみ相互作用し、より弱く結合することを示した。明確に、サブサイトにおける結合相互作用は活性部位の基の構造を決定し、Ｐ２基とＰ１基との間のアミド結合は、通常には置換基がトランス方向であり、典型的には１.３オングストロームのＣＯ −ＮＨ結合長の堅固な「アミド平面」構造を系に付与する。また文献は、α−アミノ基はペプチド阻害剤の活性にとり重要であり、阻害された酵素に対する水素結合、例えば、スロンビンのＧｌｙ−２１６に対するＰＰＡＣＫ、ＮＡＰＡＰまたはＭＱＰＡのＰ１−α−アミノのごとき水素結合を形成することを教示している（Bauer,M.,Brandsetter,H.,Turk,D.,Sturzebecher,J.a nd Bode,W.(1993),Seminars in Thrombosis and Haemostasis,19,352-360）。ＥＰ０１１８２８０および均等な米国特許ＵＳ４６３８０４７および４７７２６８６には、開裂結合のＣ末端側のアミノ酸残基を含むペプチドスロンビン阻害剤が記載されており、その阻害剤中ではＰ１−Ｐ１'開裂結合が加水分解されない同等な結合、すなわち、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨＯＨＣＨ₂−またはＣＨ₂ＮＨ −により置換されている。それゆえ、当該分野の技術水準は、ペプチドセリンプロテアーゼ阻害剤を包含する。用語「ペプチド」はペプチドアナログを包含することが理解されよう。かかる阻害剤は、誘導体化されていてもよいカルボキシ基または誘導体化されていてもよいカルボキシ基の異種原子アナログをＰ１残基のカルボキシ位置に有することが知られている。化学構造に関して、先行技術は式Ｘ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−（ａａ¹）−Ｚ［式中、ａａ¹、ａａ²、およびａａ³は天然または非天然アミノ酸残基を表し、（ａａ⁴）_mはａａ³のアミノ基に結合していてもよい１個またはそれ以上のアミノ酸残基を意味する］に包含される化合物を含む。あるいはまた、１個またはそれ以上のａａ基は、α −水素が置換基により置換されているアミノ酸残基のアナログであってもよい。ＸはＨまたはＮ末端アミノ基上の置換基を表す。Ｚは−ＣＯＯＨまたはＣ末端伸長基（カルボキシ置換基）、例えば、当該分野で知られているものである。好ましい化合物において、Ｚは異種原子基、例えば、−Ｂ（ＯＨ）₂、−Ｐ（ＯＨ）₂ またはＰＯ（ＯＨ）₂であるか、またはそれらの誘導体、例えば、カルボン酸エステル、ジオキソ−ボロネート［−Ｂ（Ｏ置換基）₂］またはホスホネート［− ＰＯ（Ｏ置換基）₂］またはＢＦ₂である。好ましい異種原子アナログは−Ｂ（ＯＨ）₂および−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂であり、あまり好ましくない異種原子アナログはＳ（Ｏ）₂ＯＨである。酸基の誘導体は、典型的には２０個未満の炭素および異種原子を含む不活性有機基が酸の−ＯＨ基の水素を置換しているものを包含し、該不活性有機基は、例えばカルボニルまたはアミノのごとき官能基を介して酸基に結合していてもよい。他の誘導体において、−ＯＨ基は、例えば不活性有機基またはハロゲン（詳細にはフッ素）により置換されていてもよい。置換されていてもよい−ＳＨ基またはアミン基により酸の−ＯＨ基が置換されている化合物を作成することも知られている。典型的な不活性有機置換基はヒドロカルビルまたはハロゲンもしくは− ＯＨにより置換されたヒドロカルビルであり、ヒドロカルビル残基は、例えばエーテルまたはエステル結合を含んでいてもよい。本発明は、Ｐ１−Ｐ２天然ペプチド結合が別の結合部分により置換されている新規ペプチドセリンプリテアーゼ阻害剤を提供する。本発明は、セリンプロテアーゼとしての有益な特性および好ましいサブサイト相互作用を有し、酵素の活性部位における結合に適した構造を保持している化合物の提供を可能にする。また本発明は、先行技術の化合物と比較して異なる特性の組み合わせを有する化合物の提供を可能にし、そのことにより選択の有益性を提供しうる。もう１つの態様において、本発明は式Ｉ：Ｘ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−Ψ−（ａａ¹）−ＺＩ．［式中、Ψはａａ¹とａａ²との間のリンカーであって天然ペプチド（−ＣＯＮＨ −）基以外のものである］で示される化合物を提供する。さもなくば該分子は、先行技術に関連して上で説明したようなものであってもよい。好ましいクラスの化合物において、ｍは０である。本発明の第３の態様は、式ＩＩ：Ｗ−Ψ−Ａ−ＺＩＩ．［式中、Ａはセリンプロテアーゼ、特にトリプシン様プロテアーゼの特異性ポケットに対してアフィニティーを有するように選択された基であり、Ｗはセリンプロテアーゼ、特にトリプシン様プロテアーゼの結合サブサイトの対するアフィニティーを有するように選択された基であり、ΨはＷとＡとの間のリンカーであって天然ペプチド基以外のものであり、ＺはＣ末端カルボキシ基またはそれに対する置換物である］で示される化合物である。本明細書の用語「天然」アミノ酸は、下記のものからなる群より選択されるＬ −アミノ酸（またはその残基）を意味する：Ａｌａ＝アラニンＡｒｇ＝アルギニンＡｓｎ＝アスパラギンＡｓｐ＝アスパラギン酸Ｃｙｓ＝システインＧｌｎ＝グルタミンＧｌｕ＝グルタミン酸Ｇｌｙ＝グリシンＨｉｓ＝ヒスチジンＩｌｅｕ＝イソロイシンＬｅｕ＝ロイシンＬｙｓ＝リジンＭｅｔ＝メチオニンＰｈｅ＝フェニルアラニンＰｒｏ＝プロリンＳｅｒ＝セリンＴｈｒ＝スレオニンＴｒｐ＝トリプトファンＴｙｒ＝チロシンＶａｌ＝バリン「非天然」アミノ酸は、上記天然アミノ酸以外のα−アミノ酸（またはその残基）を意味する。それゆえ、非天然アミノ酸は、天然Ｌ−アミノ酸のＤ−異性体を包含する。非天然アミノ酸の例は、例えば、Ｄ−Ｐｈｅ、ノルロイシン、ヒドロキシプロリン、α−カルボキシグルタミン酸、ピログルタミン酸および本発明ペプチド中に取り込むことのできる側鎖保護基を有する他のアミノ酸を包含する。「Ｄ」または「Ｌ」が前置された場合、上記名称または略号は、それぞれＤ− またはＬ−配置のアミノ酸を示す。「ＤＬ−」接頭語は２種の配置のアミノ酸のラセミ混合物を示す。接頭語がない場合、アミノ酸はＤ−配置でもＬ−配置でもよいことを意味するが、特記しない限り、例において残基はＬ−配置である。ＤまたはＬであってよい特定されない配置の基については、Ｌ−配置が好ましい。「ボロ（boro）」が前置された略号および用語は、末端カルボキシル基−ＣＯ₂ Ｈがホウ素の官能基である基Ｚにより置換されているアミノ酸を示す。用語「アナログ」は、アミノ酸残基または他の残基について用いられた場合、別の基に対する代替物を意味するが、アナログ基は化合物に同じ特性を付与するということを意味するのではない。対照的に、１の残基をそのアナログに変更することにより、化合物の生物学的特性を有意に変化させることもできる。本明細書の式中の不斉中心がアステリスク（＊）でマークされた場合、ＤまたはＬいずれかの立体配置を意味する。本明細書に用いるさらなるシンボルおよび略号は以下の意味を有する：Ａａ＝アミノ酸Ａａ^P＝Ａａのホスホン酸アナログＡｃ＝アセチルａｄａｌ＝アダマンチルアラニンＡｄｇｌｙ＝１−アダマンチルグリシンＡｐａ＝アミジノフェニルアラニンＡｒｇＣＮ＝ＣＯＯＨがＣＮにより置換されているＡｒｇＢａａ＝ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｂｒ）Ｂ− Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニルＢｏｒｏＡｒｇ＝ＮＨ−ＣＨ−［ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂］Ｂ＜ＢｏｒｏＨＡｒｇ＝ＮＨ−ＣＨ−［ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ₂）Ｂ＜ＢｏｒｏＨｐｇ＝ボロヒドロキシプロピルグリシンＣＯＣＨ₂ｂｏｒｏＨｐｇ＝−ＣＯＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）Ｂ＜ＢｏｒｏＬｙｓ＝ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂）Ｂ＜ＢｏｒｏＯｍ＝ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ₂）Ｂ＜ＢｏｒｏＰｒｏ＝−ＣＯＯＨ基がＢＯ₂Ｐｉｎにより置換されているプロリンのアナログＢＰｏｃ＝ビフェニルメチルオキシカルボニルＢｕ＝ブチルＢｚ＝ベンゾイルＢｚｌ＝ベンジルＣｂｚ＝ベンジルオキシカルボニルＣｈａ＝シクロヘキシルアラニンＣｈｇ＝シクロヘキシルグリシンＤｂａ＝α−フェニルエチルフェニルアラニンＤＢＵ＝ジアザ−ビシクロウンデカンＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミドＤＣＭ＝ジクロロメタンＤＣＵ＝ジシクロヘキシルウレアＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミンＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジンＤｐａ＝β,β−ジフェニルアラニンＤｔｔ＝ジチオスレイトールＥＳＭＳ＝エレクトロスプレー質量スペクトル法Ｅｔｇ＝α−エチルグリシンＥｔＯＡｃ＝酢酸エチルＥｔＯＨ＝エチルアルコールＦｇｌ＝ａｒｕフルオレニルグリシンＧｐａ＝グアニジノフェニルアラニンＨＯＢＴ＝ヒドロキシベンゾトリアゾールＩｒｇ＝Ａｒｇのイソチオウロニウムアナログ −ｋ−＝ＣＯ−ＣＨ₂により置換されたアミド結合ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミドＭｂｇ＝２−（２−メチルブチル）グリシンＭｐｇ＝３−メトキシプロピルグリシンＭＣＡ＝４−メチル−クマリル−７−アミドＭｅＯＨ＝メチルアルコールＭｅＯＳｕｃ＝メトキシサクシニルＭｔｒ＝４−メトキシ−２,３,６−トリメチルベンゼンスルホニルＮａｌ＝ナフチルアラニンＮａＳＯ₂＝ナフチルスルホニルＮＭＲ＝核磁気共鳴Ｎｐ＝ｐ−ニトロフェニルＯＮＳｕ＝Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドＯｐｉｎ＝ピナンジオールＯＰｉｎａｃ＝ピナコールＰｆｐＯＨ＝ペンタフルオロフェノールｐｈｇ＝フェニルグリシンＰｇｌ＝ペンチルグリシンｐｉｐ＝ピペリジンＰｍｃ＝２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−６−スルフェートＰｍｓ＝フェニル乳酸ｐＮＡ＝ｐ−ニトロアニリドＰｙｒｏ＝ピログルタミン酸ｐ−ＯＨ−Ｍｅ−Ｐｈａｌ＝ｐ−ヒドロキシメチルフェニルアラニンｐ−ＴＢＤＰＳ−Ｏ−Ｍｅ＝ｐ−ｔｅｒｔブチルジフェニルシリルオキシメチル −フェニルアラニンｒｍｍ＝相対分子質量ＴＥＡ＝トリアチルアミンＴＨＦ＝テトラヒドロフランＴｈｉ＝チアゾリジンカルボン酸Ｔｉｑ＝テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィーＴＭＳａｌ＝トリメチルシリルアラニンＷＳＣ＝水溶性カルボジイミド本明細書の用語「アリール」は、異種原子含有アリール基、すなわち、ヘテロアリール基を包含する。用語「アルキル」は、シクロアルキルおよびシクロアルキル含有アルキルを包含し、ここにシクロアルキルは、詳細にはシクロヘキシルまたはシクロプロピルである。本明細書の用語「アミノ保護基」は、ペプチド合成に使用可能なアミノ保護基を意味する。例は、アルキル（特にメチルまたは他のＣ₁〜Ｃ₆アルキル）、アセチル、ベンゾイル、ＢＰｏｃ、ホルミル、モルホリノカルボニル、トリフルオロアセチル、メトキシサクシニル、芳香族ウレタン保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）またはアダマンチルオキシカルボニルを包含する。アミノ保護基は、 Gross and Meinhoffer,eds.,The Peptides,Vol.3,3-88に記載されており、D.W.G reene,"Protecting Groups in Organic Synthesis"に例示されている。好ましいアミノ保護基は、Ｒ¹⁰（ＣＨ₂）_eＣＯＯ−またはＲ¹⁰（ＣＨ₂）_eＳＯ₂ −であり、ここにＲ¹⁰はＣ₅〜Ｃ₁₂、好ましくはＣ₆〜Ｃ₁₀のアリール、アリールアルキルまたはアルキルアリール基であり、それらはハロゲンまたは−ＯＨ（詳細にはフェニル、ナフチルまたはＣ₁〜Ｃ₄アルキルフェニル）により置換されていてもよい。またｅは０ないし３である。側鎖アミノ基を有する本発明化合物（例えば、ａａ¹、ａａ²、ａａ³またはａａ⁴がＬｙｓまたはＡｒｇ）において、さらなるＮ−保護基は合成中の化合物の構造において望ましい。これらの保護基を最終構造において除去または交換してもょい。例えば、Ｍｔｒ（４−メトキシ−２,３,６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）またはＰｍｃ（２,２,５,７,８−ペンタメチル−クロマン−６−スルフェート）を用いてＡｒｇを保護してもよく、Ｄｔｔ（ジチオスレイトール）を用いてＬｙｓを保護してもよい。同様に、当該分野で知られているように、酸性側鎖またはヒドロキシ側鎖を有するアミノ酸残基を、ｔ−ブチル、ベンジルまたは他の適当なエステルとして適切に保護してもよい（例えば、Sheppard-"Solid Phase Peptide Synthesis"E.At herton,R.C.Sheppard,IRL Press,Oxford,1989）。上式（Ｉ）のペプチドの真の酸形態のほかに、その生理学的に許容される塩も本発明の範囲内である。好ましい塩は、酸付加塩（例えば、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、コハル酸、クエン酸および当該分野で知られた他の付加塩形成酸の塩）を包含する。詳細には、−ＣＯ−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−もしくは−ＣＨ₂−ＮＨ−結合による、あるいはＮ₄による１個またはそれ以上の残存ペプチド結合の同等物置換により修飾されたペプチド（より正確には、ペプチドアナログ）も本発明の範囲内である。ペプチドは遊離形態であってもよく、あるいは１個またはそれ以上の残存官能基（アミノ、イミノまたはアミド（ペプチドを包含）、ニトロ、カルボキシル、ヒドロキシル、グアニジノまたはニトリル）において保護された形態であってもよい。かかるさらなるペプチド修飾物の例および合成経路は、例えば、ＥＰ−Ａ−０１１８２８０および対応米国特許第４６３８０４７号および第４７７２６８２号（参照によりその開示を本明細書に記載されているものとみなす）ならびにＷＯ９２／０７８６９に開示されている本発明は、種々のセリンプロテアーゼに関し、良好で、多くの場合に優秀な阻害特性を示すペプチドを含むことが示された。かかる酵素は、スロンビン、因子Ｘａおよび因子ＶＩＩａのごときトリプシン様酵素、ならびにエラスターゼのごときキモトリプシン様酵素を包含する。本発明化合物をより詳細に説明する。特記しない限り、以下の記載における好ましい特徴は、詳細にはスロンビン阻害剤にあてはまる。Ｃ末端基（Ｚ）Ｐ１残基のＣ末端側の残基（式ＩおよびＩＩの基Ｚ）は本発明にとり重要ではない。それは、セリンプロテアーゼの活性部位３残基（Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ）と相互作用する残基である。典型的には、Ｐ１残基はそのＣ末端側において、カルボキシル基またはその誘導体（例えば、エステル、アミドまたはケトン、さらに例えば、ニトリル基）であってよい官能基に結合している。通常には、Ｚはペプチド結合を含まず、あるいはＰ１アミノ酸残基に結合したその置換を含まない。より好ましくは、天然のカルボキシ基を異種原子の酸基（好ましい例は、ホウ素またはリンの酸基、すなわち、ボロニックアシッド残基［−Ｂ（ＯＨ）₂］、ホスホン酸残基［−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂］、亜リン酸残基［−Ｐ（ＯＨ₂）］またはホスフィン酸残基［−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｈ）］）により置換する。あまり好ましくない異種原子の酸基はスルホニル［−Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ］である。異種原子の酸基のかわりに、その誘導体を用いてもよい。本発明は、カルボキシまたは異種原子の酸基の誘導体の選択に主に関連しているのではない。原理的には、化合物の阻害機能を抑制しないいずれの誘導体基を用いてもよい。置換基は、不活性有機基、一般的には含んでいる全炭素原子数および異種原子数が２０をこえない不活性有機基を包含する。典型的な不活性基は、エーテルまたはエステル結合を含んでいてもよく、そして／あるいはハロゲンもしくは−ＯＨにより置換されていてもよいヒドロカルビルである。具体例の１のクラスにおいて、酸誘導体は、官能基（例えばカルボニルまたはアミノ基）によって酸素に結合していてもよい置換基により置換された−ＯＨ基の水素を有する。好ましい置換基はさらに後述するようにジオール残基である。具体例のもう１つのクラスにおいて、一置換または二置換アミノ基で−ＯＨ基を置換する。別の置換官能基はチオール、特に、置換チオールである。他のクラスの化合物において、−ＯＨ基は、不活性有機基（例えば、上述のようなヒドロカルビル基）またはハロゲン原子、特にフッ素により置換されている。１のクラスの化合物は式ＩＩＩ： −Ｈｅｔ（Ｏ）_s（Ｙ）_t-2s ＩＩＩ．［式中、Ｈｅｔは異種原子；ｓは０、１または２；ｔはＨｅｔの価数、ｔ−２ｓは少なくとも１である数；各Ｙは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、置換チオール、アミノまたは置換アミノであり、ここに２個のヒドロキシ基、２個のチオール基または１個のアミノ基は１価の置換基により置換されていてもよい］で示されるＣ末端基（式ＩまたはＩＩのＺ）を有する。好ましくは、Ｈｅｔはホウ素またはリンであり、最も好ましくはホウ素である。好ましくは、各Ｙは独立してＦまたは他のハロゲン、ＯΣ¹またはＮΣ¹Σ²であり、ここにΣ¹およびΣ²は独立してＨ、ヒドロカルビルおよびヒドロカルビルカルボニルから選択され、ヒドロカルビル基は、ハロゲン、−ＯＨまたはアルコキシから選択される１個またはそれ以上の残基により置換されていてもよく、そして／またはエーテルまたはエステル結合（−Ｏ−または−ＣＯＯ−）を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基は２０個までの炭素原子を含むものであるか、あるいは２個のＹ基は一緒になってジオールまたはジチオール残基を形成する。特に好ましいＣ末端基は式［式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ⁴および −ＮＲ⁴Ｒ⁵から選択され、ここにＲ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して式Ｒ⁶（ＣＯ）_n−で示される基であり、ｕは０または１である。Ｒ⁶はＨであるか、あるいは（１０−ｕ）個の炭素原子を含み、−ＯＨ、Ｒ⁷（ＣＯ）_vＯ−およびＲ⁷（ＣＯ）_vから選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよいハロゲン化されていてもよいアルキル、アリールまたはアリールアルキル基であり、ここにｖは０または１である。Ｒ⁷はＣ₁〜Ｃ_6-vアルキルであるか、あるいは（１０−ｖ）個までの炭素原子を含むアリール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはアルキルアリールアルキル基である。また、Ｒ²およびＲ³は一緒になってジオールまたはジチオール残基を表す。Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵からなる群より選択され、Ｒ⁹は−Ｈ、−ＯＲ⁴、−ＯＲ⁵ から選択される基である。］で示される。好ましくは、Ｒ²またはＲ³の一方は−ＯＲ⁴であり、好ましくは、Ｒ⁴は、上記のごとく置換されていてもよい上記のハロゲン化されていてもよいアルキル、アリールまたはアリールアルキル基である。化合物がジオールまたはジチオールにより置換されたＣ末端酸基を有する場合、好ましくは、ジオールまたはジチオールは２個またはそれ以上の−ＯＨを含み、−ＳＨ基は少なくとも２個の結合原子により結合している。好ましくは、結合原子は、２０個までの、より好ましくは１０個までの炭素原子を含む有機残基中にある。有機残基は、１対または２対の隣接炭素原子メンバー中にＮ、ＳまたはＯ原子を含んでいてもよいヒドロカルビル基であってもよい。有機残基は不活性に置換されていてもよい。通常には、置換化合物は一置換または二置換体であり、典型的な置換基はハロゲン、特に−Ｆ、および−ＯＨである。好ましいジオール残基は、ピナンジオール、ピナコール、パーフルオロピナコール、エチレングルコール、ジエチレングリコール、カテコール、１,２−シクロヘキサンジオール、１,２−シクロヘキサンエタンジオール、１,３−プロパンジオール、２,３−ブタンジオール、１,２−ブタンジオール、１,４−ブタンジオール、２,３−ジメチルブタン−２,３−ジオール、グリセロール、またはジエタノールアミンまたは他のアミノジヒドロキシアルコールである。もちろん、ピナンジオールおよび詳細にはピナコールが最も好ましい。最も好ましい化合物は、ジオール残基で置換されたボロニックアシッド残基を含んでなる。以下により詳細に説明するように、Ｃ末端酸基は、１８Å〜４２Åのリンカー基を介してアニオン結合エキソサイト（exosite）結合残基に結合していてもよい。置換非アミド結合（Ψ）本発明化合物はすべて、天然ペプチド結合（−ＮＨＣＯ−）が別のリンカー基により置換されているという点で特徴づけられる。置換ペプチド結合は、本発明の第１の態様においてＰ１−Ｐ２結合であると定義され、式ＩおよびＩＩにおいてΨにより表される。便利のために、以後シンボルΨを用いる。 Ψは、化合物の活性を消失させない、本発明化合物中に含まれていてもよい基である。好ましいΨ基は化合物の阻害活性を促進する。Ψが長い場合には、ペプチド阻害剤の酵素への結合が弱くなる傾向がある。それゆえ、典型的には、Ψは５個未満の原子の長さの鎖であり、すなわち、５個未満の原子の間隔をおいてΨ により残基が結合されている。より好ましいΨ基は２ないし３個の原子の鎖長を有し、２個の原子の鎖長が最も好ましい。好ましくは、Ψは−ＮＨＣＯ−と等電子ではない。１のあまり好ましくないクラスの具体例は、例えば−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂− ＮＸ−または−ＮＨＣＯ−のごときいわゆる同等（−ＣＯＮＨ−と同等）なタイプのΨ基を有する。しかしながら、−ＣＯＣＨ₂−および−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂ −はいくつかの化合物においては非常に許容される。典型的なΨ基は、−ＣＯ₂ −、−ＣＨ₂Ｏ−、ＮＨＣＯ−、−ＣＨＹＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ（ＣＨ₂ ）_pＣＯ−（ｐは１、２、または３）、−ＣＯＣＨＹ−、−ＣＯ₂−ＣＨ₂ＮＨ− 、−ＣＨＹ−ＮＸ−、−Ｎ（Ｘ）ＣＨ₂−Ｎ（Ｘ）ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ−、ＣＨ（ＯＨ）−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＮ）−ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂または−ＮＨ−ＣＨＯＨ−（ＸはＨ、アミノ保護基（例えば、ＣＨ₃）であり、ＹはＨまたはハロゲン（特にＦ）である）を包含する。典型的なＹ−含有基は、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＯＣＨＦ−および−ＣＨ₂ＮＸ−である。最も好ましい Ψ基は−ＣＯ₂−および−ＣＨ₂Ｏ−である。Ｎ末端基（Ｘ）Ｎ末端基（式ＩのＸ）は水素（−ＮＨ₂基を形成）またはアミノ保護基であってよい。医薬化合物のアミノ保護基は医薬上許容される基、例えば、上記のようなものであってもよい。アルキル基、例えば、メチルのごときＣ₁〜Ｃ₆アルキルが適する。好ましいクラスの保護基は、式Ｒ¹⁰（ＣＨ₂）_eＯＣＯ−およびＲ¹⁰（ＣＨ₂）_eＳＯ₂−（ｅは０、１、２または３であり、Ｒ¹⁰はＣ₅〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₅〜Ｃ₁₂アリールアルキルまたはＣ₅〜Ｃ₁₂アルキルアリール基であり、それらはハロゲン（例えば、−Ｆまたは−Ｃｌ）あるいは−ＯＨにより置換されていてもよい）で示されるものである。かかる保護基は、式Ｉのｍおよびｎがともに０である場合に特に好ましく、ｍおよびｎがともに０である化合物に関して以下において（見出し「アミノ酸配列」のところで）より詳細に説明される。ｍおよびｎが０、あるいはｍが０でｎが１である場合に、特に好ましいＲ¹⁰基はフェニル、ナフチル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニルまたはフェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。好ましい具体例においてｅは０である。Ｎ末端基の選択は、活性化合物の生体利用性を向上させうるが、単離標的酵素に対しては必ずしも効果的ではない。活性化合物の典型的な基は、モルホリン− Ｎ−アルキルまたはＮ−カルボニル誘導体、サクシンイミジル、アルキルまたはアリールアルキルスルホニル、Ｎ−メチルピペラジン、あるいは当該分やで知られた基（例えば、Rosenberg,et al.,J.Med.Chem.,1993,36,449-459またはHashim oto,N.,et al.,Pharm.Res.,1994,11,1443-1451、またはBernstein,P.R.,et al., J.Med.Chem.,1994,37,3313-3326）を包含する。水素化によりこれらの基をペプチドに導入して、合成に使用したウレタン保護基を除去して遊離アミノ末端を得ることができ（実施例２参照）、さらに適当なＸ基の誘導体を用いて再アシル化またはアセチル化することができる。当該分野で知られているように、Ｎ−メチル基はインビボ活性を改善しうる（ Hashimoto,N.,et al.,Pharm.Res.,1994,11,1443-1451）。アミノ酸配列ペプチドセリンプロテアーゼ阻害剤は、アミノ酸残基の配列を含んでなり、通常はトリペプチドである。特定の配列は本発明にとり重要ではない。アミノ酸は天然または非天然のものであってよく、例えば、天然アミノ酸のＤ−異性体またはラセミ体であってもよい。アミノ酸は修飾アミノ酸であってもよく、α−Ｈが置換基（例えば、約２０個まで、あるいはそれ以上、例えば２２個の炭素原子を含む疎水性または親水性基）により置換されているものであってもよい。より好ましい置換基は１５個まで、好ましくは１０個までの炭素原子を含む。アミノ酸残基のα−水素の好ましいクラスの置換基は：［式中、Ｑ＝アミノ、アミジノ、イミダゾール、グアニジノ、Ｎ₃、またはイソチオウレイドであり、ｑは１ないし５の整数である］（ii）グリシン以外の天然アミノ酸の側鎖、または（iii）式ＶまたはＶＩで示される残基（水素以外のもの） −（ＣＯ）_a−（ＣＨ₂）_b−Ｄ_c−（ＣＨ₂）_d−ＥＶ −（ＣＯ）_a−（ＣＨ₂）_b−Ｄ_c−（ＣＨ）_e（Ｅ¹）（Ｅ²）ＶＩ［式中、ａは０または１であり；ｅは１であり；ｂおよびｄは独立して０であるか、あるいは（ｂｆｄ）が０ないし４となり（ｂ−ｅ）が１ないし４となるような整数であり；ｃは０または１であり；ＤはＯまたはＳであり；ＥはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、または飽和もしくは不飽和環状基（通常には１４員までを含み、好ましくは５〜６員環であるかまたは８〜１４員の縮合環系であり、該アルキルまたは環状基は、−Ｒ¹³、−Ｒ¹⁰Ｒ¹³、−Ｒ¹ＣＯＲ¹³、−Ｒ¹ＣＯ₂Ｒ¹³、−Ｒ¹ Ｏ₂ＣＲ¹³、ニトロおよびシアノから独立して選択される３個まで（例えば１個）の基により置換されていてもよい）である。ここにＲ¹は−（ＣＨ₂）_f−であり、Ｒ¹³は−（ＣＨ₂）_gＨであるか、あるいはＲ¹³は炭素原子および異種原子の総数が５ないし１０個であり、環システム（例えばアリール基）および所望によりアルキルおよび／またはアルキレン基を有含む基である。−ＯＨが好ましい置換基であることを除き、ｆおよびｇはそれぞれ独立して０ないし１０であり、ｇは好ましくは少なくとも１であるが、ただし、置換基が該環システムを含む残基である場合、あるいはＥがＣ₁〜Ｃ₆トリアルキルシリルである場合には、ただ１個の置換基が存在し；Ｅ¹およびＥ²はそれぞれ独立して５または６員環である。さらに式ＶまたはＶＩの残基においては、炭素原子に結合した１個またはそれ以上の水素原子はハロゲン（特にＦ）により置換されていてもよい。］である。上記定義（iii）に含まれる特定のクラスの化合物が好ましい。好ましくはａは０である。ａが１である場合、ｃは好ましくは０である。好ましくは、（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）および（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｅ）は４未満であり、より好ましくは、１、２または３である。（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）は０であってもよい。Ｅ、Ｅ¹およびＥ²について典型的な基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニルおよびフラニルのごとき芳香族環；例えば非芳香族不飽和環（例えば、シクロヘキセニル）；例えばシクロヘキシルのごとき飽和環；および芳香族および非芳香族環を含む縮合環システム、例えばフラニルを包含する。好ましいクラスのＥ、Ｅ¹およびＥ²基は、芳香族環、特に６員の芳香族環である。Ｅ¹およびＥ²は好ましくはフェニルである。フェニルまたは他のアリール基は、ニトロまたはシアノにより置換されていてもよく、好ましくは４−位で置換されている。具体例の１のクラスにおいて、Ｅは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₅アルキル）カルボニル、カルボキシＣ₁〜Ｃ₅アルキル、アリール、特に５員または好ましくは６員アリール（例えば、フェニルまたはピリジル）、またはアリールアルキル（例えば、アリールメチルまたはアリールエチル、ここにアリールは好ましくは６員）である置換基を含む。具体例のもう１つのクラスにおいて、Ｅは、ＯＲ¹³（Ｒ¹³は好ましくは６員環であり、芳香族（例えばフェニル）であってもよく非芳香族（例えばモルホリンまたはピペラジン）であってもよい）であるかまたはかかる６員環により置換されたアルキル（例えば、メチルまたはエチル）である置換基を含む。式ＶまたはＶＩの残基の特に好ましいクラスは、Ｅが、好ましくは２−位もしくは４−位において−Ｒ¹³もしくは−ＯＲ¹³により置換されている６員芳香族環である残基である。式ＶまたはＶＩの残基のさらに好ましいクラスは式Ｃ_qＨ_2qＴまたは［式中、ｑは上記定義に同じ、Ｔは水素、ハロゲン（例えばＦ）、−ＳｉＭｅ₃ 、−ＣＯＲ¹³、ＣＯ₂Ｒ¹³、−ＯＣＲ¹³であるかまたは異種原子総数が５ないし１０個であり環システムを含む残基（特にアリール基）であり、さらにはアルキル残基もしくはアルキレン残基またはそれらの両方であってもよい］で示されるものである。該残基は好ましくは５員または好ましくは６員アリール（例えば、フェニルまたはピリジル）またはアリールアルキル（例えば、アリールメチルまたはアリールエチル）であり、アリールは５個または６個のメンバーを有する。好ましい具体例において、Ｔはフェニル基の２−位にあり、−Ｒ¹³、 −ＣＯＲ¹³、−ＣＯ₂Ｒ¹³または−Ｏ₂ＣＲ¹³であり、Ｒ¹³はＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキルである。特定の天然アミノ酸残基ならびに多くの非天然アミノ酸残基を含む残基のクラスは式 −ＨＮＣ（Ｗ¹）（Ｗ²）ＣＯ− ［式中、Ｗ¹およびＷ²は同じであっても異なっていてもよく、水素または水素と置換する基（i）、（ii）および（iii）（すでにアミノ酸残基に関して説明したもの）から選択され、アミノ酸残基中のα−水素は置換基により置換され、好ましくはＷ¹およびＷ²の一方は水素である。］で示される。この式で示される他の残基において、Ｗ¹およびＷ²はそれらが結合している炭素原子と一緒になって環システム、特にシクロアルキル（例えば、Ｃ₃ 〜Ｃ₇シクロアルキル）のごとき疎水性環システムを形成するか、あるいはＷ¹ およびＷ²は一緒になってアルケニルまたはアラルキル基、例えばＰｈＣＨ＝を形成する。あるいはまた、−ＨＮＣ（Ｗ¹）（Ｗ²）ＣＯ−はアミノ酸残基であり、ここにＷ¹はＨであり、Ｗ²はα−アミノ基と一緒になって環状基を形成するものであり、すなわち、該アミノ酸は式ＩＸ：［式中、Ｕは環状構造形成残基であり、置換されていても未置換であってもよい］で示されるものである。該環状構造は、好ましくは４〜６員環であるか、あるいは３個までの基により置換されていてもよい８〜１０員の縮合環システムであり、該３個までの基は−Ｒ¹³、−Ｒ¹ＯＲ¹³、−Ｒ¹ＣＯＲ¹³、−Ｒ¹ＣＯ₂Ｒ¹³および −Ｒ¹Ｏ₂ＣＲ¹³から選択され、Ｒ¹およびＲ¹³は上記定義に同じである。典型的な置換基はＣ₁〜Ｃ₃アルキルである。炭素原子に結合した１個またはそれ以上の水素原子がハロゲン（特にＦ）により置換されていてもよい。該環状構造はさららに異種原子、例えば硫黄を、例えば５または６員環中に含んでいてもよい。環の炭素原子はカルボニル基のメンバーであってもよく、例えば、ピログルタミン酸中にあるような環状構造中のアミドに一部分であってもよい。具体例の１の好ましいクラスにおいて、好ましくは、環状構造はα−アミノ窒素以外には異種原子を含まないものである。縮合環構造において、α−アミノ窒素を含む環に縮合した環は、好ましくは芳香族であり、最も好ましくはＤ−Ｔｉｑ中にあるようなフェニルである。ＷＯ９２／０７８６９およびＥＰ０１１８２８０には、ＡｒｇもしくはＡｒｇアナログであるＰ１残基がΨ結合を介してＰ１'残基（グリシンが典型的であるがヒドロキシル化された炭化水素側鎖を有していてもよいアミノ酸残基であってもよい）に結合しているペプチド阻害剤が開示されている。１のクラスの化合物は、式Ｉに含まれる構造を有しており、ａａ¹はグリシンではない。ａａ¹がグリシン（Ｗ¹＝Ｗ²＝Ｈ）である場合、好ましくはａａ²はＰｈｅまたはＰｈｅアナログである（すなわちａａ³ａａ²はカリクレインにより好ましいとされる配列）。いずれの場合にも、この構造の化合物においては、ａａ¹がグリシンである場合には、ａａ²はアルギニン、３−（４¹−アミジノフェニル）−アラニンまたはＧｐａではなく、通常には側鎖が末端アミジノ基を有していない他のアミノ酸でもなく、より好ましくは以下に定義する他のアルギニンアナログでもない。ａａ⁴残基数は本発明にとり重要でないが、好ましい具体例においてｍは０ないし７であり、より通常には０ないし５、例えば、０、１または２、特に０である。通常には、ａａ³残基が存在する（すなわち、ｎ＝１）が、Ｘが適当な基である場合にはｍおよびｎはともに０であってもよい。以下にさらに説明するように、本発明は、式Ｘ−Ψ−ａａ¹で示されるモノペプチドにも関する。セリンプロテアーゼは広く研究されている酵素のファミリーであり、別の酵素により好まれるアミノ酸配列に関して知識のかなりの部分が存在する。凝血蛋白はトリプシン様酵素であり、本来的にＰ１の位置のＡｒｇ、Ｌｙｓまたは類似の残基を好む。スロンビンの選択性に関する重要な因子はＰ１残基の選択であり、例えば、メトキシアルキルをＰ１残基として選択することである。スロンビンは疎水性Ｐ２〜Ｐ４残基を好み、トリペプチドの場合にはＰ３におけるＤ−配置を好む。スロンビンは、Ｐ４残基を含む阻害剤に最もよく適応し、そのＰ３およびＰ４残基はともにＬ−配置の疎水性アミノ酸である。いくつかのセリンプロテアーゼにとり特に好ましい（Ｐ４）Ｐ３Ｐ２残基は以下のごとし：スロンビン：Ｄ−ＰｈｅＰｒｏカリケレイン：ＰｒｏＰｈｅエラスターゼ：ＡｌａＰｒｏ因子Ｘ：ＩｌｅｕＧｌｕＧｌｙ因子ＶＩＩａ：Ｌ−ＰｈｅＰｈｅプラスミン：ＧｌｕＰｈｅウロキナーゼ：ＰｈｅＰｒｏエラスターゼはキモトリプシン様セリンプロテアーゼであり、Ｐ１におけるフェニルアラニンおよびアラニン等（疎水性）アミノ酸残基を好む。プラスミンおよびウロキナーゼはトリプシン様である。別の好ましい配列において、上記アミノ酸残基をアナログ残基に置き換えてもよい。アミノ酸の好ましいアナログ残基は、同じ極性または電荷を有するものである。Ｐ１におけるＬｙｓまたはＡｒｇに類似の残基および特にトリプシン様プロテアーゼにより好まれる残基は、基（i）の側鎖およびα−水素を有する残基であり、すなわち式［式中、Ｑはアミノ、アミジノ、イミダゾール、グアニジノ、Ｎ₃またはイソチオウレイドを包含する］で示される残基である。ＬｙｓおよびＡｒａに対して特に類似性のある残基はＧｐａ、アミジノＰｇｌまたはアミジノピペリジルグリシンを包含する。トリプシン様プロテアーゼに非常に許容されるＰ１残基は、疎水性側鎖を有するものであり、Ｐｈｅおよびそのアナログを包含する。Ｐ１残基に適する疎水性側鎖は、式Ｖの基（iii）の側鎖、特にａが０でありＤがＯまたは不存在、そして／またはＥがＨまたは３個までの基（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される）により置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆トリアルキルシリルまたはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールである基（iii）（Ｅのうち、水素はあまり好ましくない）を包含する。好ましくは、１つの置換基が存在し、好ましくは式Ｖの基は炭素原子および異種原子の総数が１４をこえず、より好ましくは１０をこえず、最も好ましくは８をこえない。それゆえ、トリプシン様プロテアーゼの阻害剤に適するＰ１残基として、式：［式中、Ｊはであり、Ｑおよびｑは上記定義に同じであるか、あるいは式 −（ＣＨ₂）_b−Ｄ_c−（ＣＨ₂）_d−Ｅ（式中、ｂ、ｄ、ｃおよびｅは上記定義に同じ；Ｄは０であり；ＥはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆トリアルキルシリルまたはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールであり、それらはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される１個（２個または３個はあまり好ましくない）の基により置換されていてもよい）で示される基である］で示される基が挙げられよう。Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルが好ましいＥ基である。特に好ましい疎水性Ｐ１側鎖はＣ₁〜Ｃ₈、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル（例えば、エチル、イソプロピル、ペンチル）、２ないし６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル（例えば、メトキシフェニル）および５〜１０員のアリールまたはヘテロアリール基を含む残基（アルキルおよび／またはアルキレンの全炭素数は４をこえないもの、特にフェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキル（例えば、フェニルメチル））である。上記アルキルまたはアルキレン基は１個または１個以上のハロ原子、例えば、フルオロまたはブロモにより置換されていてもよく、よって、ブロモプロピル、特に３−ブロモプロピル、または他のブロモアルキル（通常には、末端炭素においてＢｒにより置換されている）が好ましいＰ１側鎖である。メトキシアルキルが特に好ましい側鎖である。いくつかの具体例において、Ｐ１側鎖はＣ₁ 〜Ｃ₆ヒドロキシアルキル、３−メトキシプロピル、３−ハロプロピルおよび３ −ヒドロキシプロピルおよびそれらの相同体が特に好ましい。特に、トリプシン様酵素、例えばスロンビンの阻害剤については、通常には式ＩＩのＷは、９個までの、より通常には７個までのアミノ酸の配列であり、少なくとも１個のアミノ酸は疎水性側鎖を有するもの、例えばＰｈｅまたはＰｈｅアナログである。スロンビン阻害剤については、Ｐ３（ａａ³）残基は望ましくは疎水性であり、Ｐ２残基（ａａ²）も好ましくは疎水性であり、より好ましくはＰｒｏまたはその環の相同体である。スロンビン阻害剤のＰ４残基も好ましくは疎水性である。Ｐｈｅ類似残基は、基（iii）の側鎖を伴う残基ならびに式ＩＸの残基ならびにＷ¹およびＷ²が一緒になって疎水性環システムまたはアルケニルまたはアラルケニル基を形成する残基を包含する。基（iii）の側鎖または式ＩＸの側鎖を有するＰｈｅアナログの１のクラスは（詳細には、該クラスはＰ２および特にＰ３残基に好ましい）、式ＶＩＩ：［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立してＨ；フェニル；ハロゲンにより置換されたフェニル（例えば、ｐ−ハロフェニル、特にｐ−ヨードフェニル）；Ｃ₁ 〜Ｃ₆基（該Ｃ₁〜Ｃ₆基はアルキルであるか、あるいはカルボニルもしくはカルボニルオキシ基により置換または分断されたアルキル（例えばアルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル）、または−Ｒ¹⁴または−ＯＲ¹⁴により置換されたアルキル）（ここにＲ¹⁴は５員もしくは６員の芳香族または非芳香族であるか、あるいはかかる６員環により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル）；ビピリジル；フラニル；クロマニル；キノリニル；チエニル；ピリジル；またはα−もしくはβ −ナフチル；チオナフチル；インドリル；ｐ−ヨードフェニルアラニル；ジフェニル−メチル；またはこれらの基に対応するフルオレニル；または全体的もしくは部分的に飽和した基（例えば、シクロヘキシル、ピペリジルまたはテトラヒドロイソキノリル）；Ｍｅ₃Ｓｉ、または２,２,２−トリクロロエチルであり、上記基のいずれかが３個までの基により置換されていてもよく、該３個までの基はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｒ^13aＣＯ−（Ｒ^13aはＨ、ＣＨ₃またはＣ₂Ｈ₅）、Ｒ^13aＯＲ^1a−またはＲ^13aＣＯＲ^1a−から選択され、Ｒ^1aは−ＣＨ₂ −、−Ｃ₂Ｈ₄−または−Ｃ₃Ｈ₆−であり、Ｌ¹およびＬ²はそれぞれ独立してＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂、Ｓ−ＣＨ₂ および結合からなる群より選択され、ＶはＨであるか、あるいは−ＮＨＶと、Ａｒ¹−Ｌ¹およびＡｒ²−Ｌ²の一方とが一緒になって式で示される基を形成する］で示される化合物を含む。Ｌ¹またはＬ²が一重結合である場合、その結合Ａｒ基はジフェニルメチル、フルオレニルまたはシクロヘキシルである。好ましくは、Ａｒ²−Ｌ²はＨである。詳細には、Ｐ３残基に好ましいＰｈｅアナログは、（i）または（ii）によってフェニルの２−位において置換されたＤ−Ｐｈｅである。（i）はＣ₁〜Ｃ₆基（該Ｃ₁〜Ｃ₆基はアルキルであるか、あるいはカルボニルまたはカルボニルオキシ基により分断されたアルキル（例えば、アルキルカルボニルまたはアルキルオキシカルボニル）であり、（ii）は５員または６員のアリール基；Ｄ−Ｄｐａ；Ｄｂａ；Ｐｍｓ；α−もしくはβ−Ｎａｌ；ＴＭＳａｌ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；Ｄ− ＴｉｑまたはＤ−Ｔｙｒのパラエーテルである。典型的なチロシン−パラ−エーテルはＤ−チロシン−Ｏ−フェニル、Ｄ−チロシン−Ｏ−エチル−２−（Ｎ−モルホリン）およびＤ−チロシン−Ｏ−エチル− ２−Ｎ（ピペラジン）である。最も好ましいＰｈｅアナログはＤｐａ、ＮａｌおよびＤｂａである。詳細には、Ｐ３残基に好ましい他のＰｈｅアナログは、ＵＳ５２８８７０７およびＥＰ０４７１６５１の側鎖ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）またはｈ）を有する。Ｐ３残基が詳細にはＰｈｅまたは別の疎水性残基（例えば、Ｍｐｇ）であるトリペプチドの修飾としては、Ｘが式Ｒ¹⁰（ＣＨ₂）ＣＯＯ−またはＲ¹⁰（ＣＨ₂）_e ＳＯ₂−であるジペプチド（式Ｉにおいてｍおよびｎは０）の使用がある。ここに、Ｒ¹⁰はＣ₅〜Ｃ₁₂アリール、Ｃ₅〜Ｃ₁₂アリールアルキルまたはＣ₅〜Ｃ₁₂アルキルアリール基であり、それらはハロゲンまたは−ＯＨにより置換されていてもよく、ｅは０ないし３である。もう１つの考えられる修飾としては、本発明化合物が式Ｘ−Ψ−ａａ¹のモノペプチドの形態となっていてもよい。ここにＸはＲ¹⁰（ＣＨ₂）ＣＯＯ−またはＲ¹⁰（ＣＨ₂）_eＳＯ₂−であり、適当には、ａａ¹は疎水性残基である。特に好ましいＲ¹⁰基は、フェニル環、特にナフチル環を含むＣ₉〜Ｃ₁₀縮合環システムである。Ｒ₁₀は縮合環システムであり、ｅは好ましくは０であるが、Ｒ₁₀が単環である場合にはｅは適当には１であってもよい。Ｒ₁₀が縮合環システムである化合物において、酸官能基残基（−ＣＯＯ−または−ＳＯ₂−）は好ましくは−ＳＯ₂−である。Ｐｈｅについての特に好ましいアミノ保護基アナログはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）およびナフチルスルホニルである。プロリン類似残基は、好ましくは式ＶＩＩＩに含まれる環相同体またはそのＣ₁〜Ｃ₃アルキル置換誘導体である。Ｒ₁₁は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−または−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−である。３個までのＣ₁〜Ｃ₃アルキル基、例えばメチルが１個またはそれ以上の炭素原子を置換していてもよい。通常には、置換基は−ＣＨ₂ −上にある。通常には、−ＣＨ₂−基は１個またはそれ以下のアルキル基により置換されている。［Ｒ¹¹＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である場合には式ＶＩＩＩ＝プロリンである］特に好ましいプロリンアナログは２−および３−チオプロリンおよびピペコリン酸である。好ましくは、下記のスロンビンの阻害剤および特定の他の阻害剤は、そのＰ２位置にプロリンを有する。好ましくは、カリクレイン阻害剤は、そのＰ３位置にプロリンを有する。これらのプロリン残基はプロリンアナログにより置換されていてもよい。好ましくは、Ｐｈｅ、ＡｒｇまたはＬｙｓのアナログである残基はα−水素を有するが、その水素が別の基、例えばＷ残基により置換されていてもよい。すでに示したように、本発明化合物のＰ１残基の好ましいクラスは、（ｉ）Ａｒｇ、Ｌｙｓおよびそれらのアナログ、ならびに（ｉｉ）疎水性残基である。好ましくは、スロンビンおよび他の６つの酵素にとり好ましい（Ｐ４）Ｐ３Ｐ２配列は上に示されている。これらの７つの酵素に対する好ましい阻害剤は、（Ｐ４）Ｐ３Ｐ２残基が好ましいものであるかまたはそのアナログであるものである。しかしながら、最も好ましい阻害剤は上記の好ましい残基およびそれらのアナログに限らないし、上記７つの酵素にとり最も好ましい（Ｐ４）Ｐ３Ｐ２残基を示す下表Ａについての研究により明らかになるであろう。阻害剤が標的酵素にとり好ましいＰ１残基ならびに酵素にとり好ましいサブサイト結合ペプチド配列（例えば、Ｐ３Ｐ２）の両方を有することが特に望ましい。スロンビンについては、トリペプチド阻害剤が好ましく、特にトリプチドボロネートが好ましく、特に好ましい配列はＰｈｅＰｒｏ−Ψ−ボロＭｐｇであり、特に式Ｃｂｚ−Ｄ−ＰｈｅＰｒｏ− Ψ（−ＣＯ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−）ボロＭｐｇＯＰｉｎ／ピナコールで示される阻害剤である。Ｐ１Ｍｐｇ残基はＰｇｌにより置換されていてもよい。残基はＤ−またはＬ−配置であってもよい。スロンビン阻害剤のＰ３残基についてはＤ−立体配置が好ましい。変種本発明化合物の必須の特徴は、定義された天然ペプチド結合に対する置換結合（Ψ）を有することである。本発明化合物の他の特徴は必須ではないが、化合物がその標的酵素を阻害することが条件となる。それゆえ、本発明化合物はその医薬上許容される塩の形態であってもよく、そして／または医薬上許容される保護基により保護された１またはそれ以上の保護可能な官能基（例えば−ＯＨまたは−ＮＨ₂）を含んでいてもよい。適当な塩は、上記のごとき酸付加塩、およびＩ族またはＩＩ族の金属カチオン（例えば、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｍｇ²⁺、Ｃａ²⁺）を伴った酸基の塩を包含する。保護可能な官能基についての保護基としては、−ＯＨおよび−ＣＯＯＨ官能基についてはｔ−ブチルおよびベンジルが挙げられる。Ｐ１−Ｐ２結合以外の他のアミド結合を非天然置換体で、詳細にはいわゆる同等／等電子リンカーで置換することが当該分野において知られている。本発明は、Ｐ１−Ｐ２結合以外の１個またはそれ以上のアミドリンカーが非天然リンカー Ψ （例えば、本発明の好ましいΨ基、より好ましくはいわゆる同等基、例えば−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂−ＮＨ₂−）により置換されているペプチドも包含する。Ｐ１−Ｐ２結合以外のかかるペプチド結合の置換は、例えば、ＥＰ０１１８２８０に記載されている。さらなる、あるいは別の修飾は、スロンビンエキソサイト（exosite）結合残基をスロンビン阻害剤分子中に包ませることである。スロンビン中にスロンビンアニオン結合エキソサイト残基（ＡＢＥＡＭ）を含ませることが当該分野において知られている。ＡＢＥＡＭドメインは、標的プロテアーゼのアニオン結合部位に結合する残基を含んでいてもよい。例は、ヒルジンのアミノ酸５６−６４、因子Ｖのアミノ酸１６７５−１６８６、血小板糖蛋白Ｉｂのアミノ酸２７２−２８５、スロンボモジュリンのアミノ酸４１５−４２８、プロスロンビンフラグメント２のアミノ酸２４５−２５９およびフィブリノーゲンＡα鎖のアミノ酸３０− ４４を包含する。さらに、J.L.Krystenansky et al,"Development of MDL-28.05 0.A small Stable Antithrombin Agent Based On A Functional Domain of the Leech Protein,Hirudin",Thromb.Haemostas.,63,pp.208-214(1990)により記載されたのと類似のヒルジンペプチドのいずれかからＡＢＥＡＭ成分を選択してもよい。典型的なＡＢＥＡＭＳはＷＯ９１／０２７５０（ＵＳＳＮ３９５４８２およびＵＳＳＮ５４９３８８に対応）に記載されており、参照によりその開示を本明細書にきさいされているものとみなす。ＷＯ９１／０２７５０には、スロンビン阻害剤の触媒部位特異的残基が１８Åないし４２Åの長さを有するリンカーを介してＡＢＥＡＭに結合することが記載されている。アミノ酸配列であってもよいリンカーは、触媒部位特異的残基（ＣＳＤＭ）のＣ末端およびＡＢＥＡＭのＮ末端を架橋するものとして説明される。本発明の代表的ななＡＢＥＡＭ含有構造は：Ｄ−ＰｈｅＰｒｏ−Ψ−Ａｒｇ−Ｂ（ＯＨ）−リンカー−ＡＢＥＡＭ［式中、リンカーは７残基ペプチドであってもよい］である。ＣＳＤＭドメインのＣ末端ボロニックアシッド残基を別の異種原子酸残基、例えばホスホン酸残基により置換してもよい。アフィニティー特性本発明の阻害化合物は、１種またはそれ以上のセリンプロテアーゼに対するアフィニティーを有する。セリンプロテアーゼはキモトリプシン様またはより好ましくはトリプシン様であってもよい。典型的な酵素はスロンビン、カリクレイン、エラスターゼ、因子Ｘａ、因子ＶＩＩａ、プラスミンおよびウロキナーゼである。最も好ましい酵素はスロンビンに対するアフィニティーを有する。酵素に対するアフィニティーを有する化合物は酵素活性を有意に阻害または低下させる。化合物が標的酵素に対して０.５μＭまたはそれ未満、好ましくは０. ３μＭまたはそれ未満、最も好ましくは０.１μＭまたはそれ未満の阻害定数（Ｋｉ）を有することが望ましい。いくつかの場合において、０.０５またはそれ未満のＫｉ、例えば、約０.０３５ないし０.０４μＭ（例えば、０.０３９μＭ）のＫｉが得られる。本明細書におけるＫｉ値は３７℃における値をいう。選択酵素に対するＫｉが０.１μＭまたはそれ未満（例えば、約０.００３５ないし０.０９μＭの間）となり、他のセリンプロテアーゼに対しては０.１μＭをこえるように、より好ましくは０.２μＭをこえるように、阻害化合物を１の酵素に対して選択することがしばしば好ましい。非選択酵素に対するＫｉは０.５ μＭまたは１μＭをこえてもよい。阻害化合物の１のクラスにおいて、非選択酵素に対するＫｉ：選択酵素に対するＫｉは、少なくとも２、より好ましくは少なくとも３である。Ｋｉ比は少なくとも５であってもよい。阻害定数Ｋｉおよびそれを決定する方法についての議論は下記の実施例にある。合成本発明新規ペプチドを、例えば、一般的に知られたペプチド合成法を用いて製造することができる。結合サブサイトアフィニティー残基［式ＩのＸ−（ａａ⁴ ）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）］およびＣ末端基が結合した特異性ポケットアフィニティー残基［式Ｉの（ａａ¹）−Ｚ］を中間体として前以て合成することが多くの例において慣用的である。その２つの中間体は、一緒になって反応して標的非天然アミド結合［式ＩのΨ］を形成する適当な官能基を含み、反応して化合物（またはその前駆体であって１またはそれ以上の官能基変換反応をされるもの）を形成するように一緒にして反応させられる。よって、本発明は、式Ｘ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−Ｇ¹またはＷ −Ｇ¹ならびにＧ²−（ａａ¹）−ＺまたはＧ²−Ａ−Ｚで示される中間体を包含する。ここに、Ｇ¹およびＧ²は、所望により直接生成物の「仕上げ反応」（例えば、水素化）後に、一緒になって反応して天然アミド結合以外の結合基を形成するものであってもよい。本発明の特定の化合物において、Ｇ¹は−ＣＯＯＨでなく（そして時々エステルまたは他の反応性誘導体でなく）、Ｇ²はＨ₂Ｎ−である。典型的なＧ¹およびＧ²基は以下のごとし：好ましい本発明中間体は式：Ｌｇ−（ａａ¹）−ＺＭ⁺（ａａ¹）−ＺＸ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−ＣＨ₂ＯＨＸ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−ＣＯＣＨ₂Ｌｇ［式中、Ｌｇは脱離基であり、Ｍ⁺はアルカリ金属イオンまたは別のカチオンである］で示される。 Ψ結合についてのいくつかの代表的な合成例をより詳細に以下に説明する。 Ψ（ＣＯ₂）：（ａａ²）が遊離カルボキシル基（ＣＯ₂Ｈ）を有し、Ｇ²が脱離基、好ましくはハロゲンである種、および塩基ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデカン）を用いる。 Ψ（ＣＨ₂Ｏ）：（ａａ²）が遊離ヒドロキシル基（ＯＨ）を含み、Ｇ²が脱離基、特にハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒである種、塩基ＤＢＵまたは有機リチウム（例えば、ブチルリチウム）を用いる。Ｚが−Ｐ（Ｏ）（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）または−Ｐ（Ｒ⁸）（Ｒ⁹）である場合の Ψ（ＣＨ₂ＣＨ₂）：（ａａ²）がＣＨ₂ＨａｌＧ¹基（Ｈａｌ＝ハロゲン）有し、基Ｇ²がＷＣＨ₂Ｚである種、およびＮａＨまたはＢｕＬｉのごとき塩基を用いる。 Ψ（ＣＨ₂Ｎ）：（ａａ²）がアルデヒド（ＣＨＯ）Ｇ¹基を有する種、Ｇ²がアミノ基である種、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いる。 Ψ（ＣＯＣＨ₂）：ユニットＸ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−カルボニルジイミダゾールおよび酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの反応によりベータ−ジケトンＸ−（ａａ⁴）_m（ａａ³）_n（ａａ²）−ＣＯＣＨ₂ＣＯＯｔＢｕを得て、ＮａＨおよびハロメチルケトン（Hoffman,R.V.and Kim,H.O.,Tet.Lett.,1992,33,3597-35 82）またはα−ハロボロネート（例えば、Ｈａｌ−ＣＨＲＢＯ₂Ｐｉｎ）または α−ハロホスホネートを用いるアルキル化、次いで、加水分解を行うことにより、ケトメチレン結合（ＣＯＣＨ₂）を作ることができる。別法として、Ｘ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）とジアゾメタンとの反応、次いで、ＨＢｒとの反応により、ハロメチルケトンＸ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−ＣＯＣＨ₂Ｂｒを得て、次いで、これをＣＨ₂ＲＢＯ₂ジオールまたはＲＣＨ₂Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）₂のカルバニオンと反応させる。 Ψ［ＣＨ（ＣＮ）ＮＨ］： Herranz,R.,Suarez-Gea,M.L.,Vinuesa,S.,Garcia-Lopez,M-T.and Martinez,M. ,Tet.Let.,1991,32,7579-7582またはSuarez-Gea,M.L.,Garcia-Lopez,M-T.and He rranz,R.,J.Org.Chem.,1994,59,3600-3603の方法により合成する。Ｘ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−ＣＨＯとトリメチルシリルシアニド、ＺｎＣｌ₂およびＮＨ₂（ａａ¹）Ｚとの反応。 Ψ（ＣＨＯＨＣＨ₂）： Boyd,S.A.,Mantei,R.A.,Hisano,C.N.and Baker,W.R.,J.Org.Chem.,1991,56,43 8-442またはKano,S.,Yokomatsu,T.and Shibuya,S.,Tet.Lett.,1991,233-236の方法による。Ｘ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−ＣＨＯとＣＨ₂ＲＢＯ₂ジオールまたはＣＨ₂ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ'）₂のカルバニオンとの反応。 Ψ（ＣＯＣＨＦ）： Hong,W.,Dong,L.,Cai,Zand Titmas,R.,Tet.Lett.1992,33,741-744により記載された方法の修飾方法におけるオキサゾロンと（ＣＨＲ＝ＣＦＣＯ）₂Ｏとの反応による。次いで、可能ならばパラジウム触媒の存在下でのヒドロボロンとＸ− （ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）ＣＯＣＦＣＨＲＢＯ₂ジオールとの反応。 Ψ（ＣＨ₂＝ＣＨ）およびΨ（ＣＨ₂ＣＨ₂）： Rodriguez,M.,Heitz,A.and Martinez,J.,Int.J.Pep.Prot.Res.,1992,39,273- 277の方法の修飾方法におけるＸ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_nＮＨＣＨＲＣＨ₂ＣＯ−Ｈ（ＮＨ₂ＣＨＲＣＨ₂ＣＯＨはβ−アラニノールであるため）および（ＥｔＯ）₂ＰＯ−ＣＨＲ−ＢＯ₂ジオールと、塩基（例えば、ＮａＨ）との反応。これにより、Ｘ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_nＮＨＣＨＲ¹ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＲＢＯ₂ジオールの不飽和アナログΨ（ＣＨ＝ＣＨ）が得られる。これを炭素上パラジウムで水素化してＸ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_nＮＨＣＨＲ¹ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＨＲＢＯ₂ジオールを得る。Ibuka,T.,Yoshizawa,H.,Habashita,H.,Fuji,N.,Chounan,Y.,Tanaka,. M.,and Yamamoto,Y.,Tet.Lett.,1992,33,3783-3786またはIbuka,T.,Habashita,H .,Otaka,A.,Fuji,N.,Oguchi,Y.,Uyehara,T.and Yamamoto,Y.,J.Org.Chem.,1991, 56,4370-4382により記載された方法によりΨ（ＣＨ＝ＣＨ）を合成することができた。 Marraud,M.,Dupont,V.,Grand,V.,Zerkout,S.,Lecoq,A.,Boussard,G.,Vidal,J. ,Collet,A.,and Aubry,A."Modofocation of the Amide Bond and Conformationa l Constraints in Pseudoamide Analogues",Biopolymers,1993,33,1135-1148またはGante,J."Peptidemimetics-tailored enzyme Inhibitors",Angew.Chem.Int. Ed.Engl.,1994,33,1685-1698のように当該分野で知られたようにして、他のＰ２ −Ｐ１ペプチド結合置換体を得てもよい。好ましくは、乾燥、非プロトン性、極性溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で、約−７９℃ないし室温の間の温度（典型的には２０℃）において反応を行う。本明細書開示の方法あるいはMatteson et al,Organometallics,3,1284-1288(1 984)またはElgendy et al,Tet.Lett.1992,33,4209-4212またはTetrahedron 1994 ,50,3803-3812またはRangaishenvi et al,J.Org.Chem 1991,56,3286-3294またはＥＰ−Ａ−０５９９６３３に記載の一般的方法により中間体を得てもよい。例えば、Greene,T.W.and Wuts,P.G.M.."Protective Groupsin Organic Chemistry",W iley-Interscience,1991に概説されたようにして適当な置換可能な保護基を使用してもよい。例えば、Angew.Chem.93,793(1981)、J.Am.Chem.Soc., 109,6881(1987)およびJ Jones,"The Chemical Synthesis of Peptides",Oxford Science Publications,No23,Clarendon Press,Oxford 1992に記載された方法のごときよく知られた方法により、中間体の保護ペプチドの合成のための出発アミノ酸を合成してもよく、あるいはよく知られた種々の市販源から得てもよい。使用本発明新規ペプチドは、種々の酵素、詳細にはトリプシン様プロテアーゼの阻害剤または基質として有用であり、これらの酵素の診断および機構の研究にインビトロまたはインビボにおいて使用してもよい。より一般的には、本発明新規ペプチドは研究または合成目的に有用でありうる。そのうえ、それらの阻害作用のため、阻害剤は、調節系、詳細には哺乳動物系、例えば、ヒトまたは動物の身体における、例えば凝血または線維素溶解系の制御における過剰な酵素により引き起こされる疾病の予防または治療において有用である。医薬上有用な化合物は、Ｎ末端置換基（Ｘ）として医薬上許容される基を有している。スロンビン、カリクレイン、因子Ｘａまたは因子ＶＩＩａの阻害剤である本発明化合物は抗血栓生成特性を有しており、抗血栓生成剤が必要な場合に使用してもよい。一般的には、抗血清生成効果が得られるに十分な量のこれらの化合物を経口的または非経口的に宿主に投与してもよい。ヒトのごとき大型哺乳動物の場合には、化合物をそれのみ、あるいは１種またはそれ以上の医薬担体または希釈剤とともに、０.０２ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与して抗血清生成効果を得てもよく、１回の投与または何回かに分けた投与でもよく、あるいは除放性処方での投与を行ってもよい。体外血ループが患者に確立されている場合、０.１〜１０ｍｇ／ｋｇを静脈投与してもよい。全血に用いる場合、１〜１００ｍｇ／リットルを用いて凝血を防止してもよい。ヒトまたは家畜用医薬希釈剤または担体はよく知られており、糖類、澱粉および水を包含し、これを用いて医薬上適当または有効な量または濃度の１種またはそれ以上の対象ペプチドを含有する医薬組成物の許容される処方（ヒトまたは家畜用として）を製造してもよい。化合物の処方は、錠剤、カプセル、注射可能溶液等を包含する。血液採取中または運搬容器中における、血液と接触するチュービングまたは移植可能器具における血液の凝固を防止する目的で本発明化合物を血液に添加してもよい。本発明により可能となる利点は、経口活性、活性の迅速な発揮および低毒性を包含する。さらに、これらの化合物は、ヘパリンまたは他の知られたスロンビンもしくは他のセリンプロテアーゼの阻害剤のごとき化合物に過敏である個体の治療において特に有用でありうる。下記実施例により本発明をさらに説明し例示する。実施例実施例において、特記しない限りアミノ酸残基はＬ−配置である。１．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＯ₂）−ボロエチルグリシンピナンジオール１−クロロプロパン−ナジオールボロネートエステル（０.３２１ｇ,１.２５ｘ１０^-3ｍｏｌ）を、Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０.６ｇ,１.５２ｘ１０^-3ｍｏｌ）に撹拌しながら添加した。添加完了時に、ＣＨ₂Ｃｌ₂中ＤＢＵ（０.２３ｇ,１.５２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で撹拌し、次いで、４℃ でさらに長時間撹拌してから仕上げを行った。白濁液体をＨＣｌ（０.１Ｍ,２ｘ５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃（１％,５０ｍｌ）で洗浄した。無水ＭｇＳＯ₄とともに激しく撹拌することにより有機層を乾燥し、濾過して乾燥剤を除去した。濾液をロータリーエバポレーターで減圧濃縮し、粘性濃厚残渣を得た。¹ＨＮＭＲによる予備試験により所望粗生成物が示された。粗試料を少量のＭｅＯＨに溶解し、セファデックスＬＨ２０カラムに適用し、次いで、同じ溶媒とともにポンプを用いて溶離した。溶離プロフィールをＵＶランプ（２２６ｎｍ）および記録計を用いて追跡した。ボイド体積フラクション１〜６およびさらなるバルク体積を集めた。クロマトグラムの形状から、フラクション１〜６はトリペプチドが見いだされる可能性の最も高いフラクションであると思われた。フラクションを個々に濃縮し、わずかに着色した粘性残渣を得た。材料の大部分を含む１のフラクションは、減圧下に置いた場合、後になってわずかに結晶性の生成物（０.２６９収率３５％）を生じた。ＮＭＲ、ＦＡＢＭＳ（高速原子衝撃質量スペクトル）およびＣＨＮ元素分析は、化合物が生成したことを強く（良好に）示すものであった。２．Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＯ₂）−ボロＥｔｇピナンジオールＣｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＯ₂）−ボロＥｔｇピナンジオール（実施例１から）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、撹拌しながらアルゴンを吹き込み、次いで、フラスコを排気し、撹拌しながら５時間ポンプでＨ₂を送り込んだ。ニンヒドリン染色によりＴＣＬ上で生成物が示された。溶液にアルゴンを１０分間吹き込み、濾過し、減圧濃縮して粘性黒色油状物質を得て、これをＣＨＣｌ₃に溶解し、濾過し、濃縮した。粗生成物の¹ＨＮＭＲにより、保護生成物は示されなかった。上記のごとく得た残渣をセファデックスＬＨ２０クロマトグラフィーカラムでクロマトグラフィーを行った。¹Ｈ（６０ＭＨｚ）ＮＭＲにより、単離化合物が、推定構造に基づいて予想される多くの特徴を示すことがわかった。１２２ｍｇの遊離アミノボロネートエステルを単離した。３．ベンジルオキシカルボニル−Ｄ,Ｌ−ジフェニルアラニルプロリル− Ψ（ＣＯ₂）−ボロバリンピナンジオールエステル１−ブロモ−２−メチルプロピルピナンジオールボロネート（ｒｍｍ３１５ ,０.６３０ｇ,２ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、次いで、Ｃｂｚ−Ｄ，Ｌ− Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（ｒｍｍ４７２,１.１８ｇ,２.５ｍｍｏｌ）でＣＨ₂Ｃｌ₂中で処理した。混合物にＤＢＵ（ｒｍｍ１５２.２４,０.３８１ｇ,２.５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。有機層をＨＣｌ（０.１Ｍ,２ｘ５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃（１％,２ｘ２５０ｍｌ）、次いでＨ₂Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄とともに激しく撹拌することにより乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮して非常に結晶性の残渣を得た。¹ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ）によるこの材料の試験により、推定構造の基づいて予想される必須の特徴すべてが示された。この「粗」（０.８５０,５７％）材料を、ＭｅＯＨを溶離溶媒として用いるセファデックスＬＨ２０によるゲル濾過によりカラムクロマトグラフィーにかけた。ゲル濾過により、非常に結晶性の固体が得られ、¹ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ）により観察したところ、所望化合物（０.５１０ｇ,収率３６％）であった。（おそく溶離されるピークも観察され、それは未反応ボロネートに対応した）４．Ｃｂｚ−Ｄ,Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−（ＣＯ₂）ボロＰｈｅ−ＯＰｉｎＣｂｚ−Ｄ,Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ（１ｇ,２.１２ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（〜３０ｍｌ）に溶解した。溶液に１−ブロモ−２−フェニルエチルボロネートピナンジオール（ｒｍｍ３６３,０.６３５ｇ,１.７５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、ＣＨ₂Ｃｌ₂中ＤＢＵ（０.３２３ｇ,２.１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。有機溶液をＨＣｌ（０.１Ｍ,２ｘ５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃ （１％,２ｘ５０ｍｌ）次いでＨ₂Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄を用いて撹拌）し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物（１.０１８ｇ）を得た。粗生成物（１.０１８ｇ）は粘性半固体残渣であり、セファデックスＬＨ２０によるゲル濾過により精製した。フラクションを適当にプールした。フラクション１〜３：５１２ｍｇフラクション４：１３３ｍｇフラクション５〜１０：５０ｍｇ ¹ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ）により、フラクション１〜３が、推定構造に基いて予想される特徴の大部分を示すことがわかった。５．Ｃｂｚ−Ｄ,Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＯ₂）−１−プロピル−１−ボロネートピナンジオール１−ブロモプロピルボロネートピナンジオールエステル（ｒｍｍ３１０,０. ５４２ｇ,１.８ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、これにＣｂｚ−Ｄ,Ｌ−Ｄｐａ− Ｐｒｏ（１ｇ,２.１２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ中ＤＢＵ（０.３２３ｇ,２ .１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。透明黄色有機溶液をＨＣｌ（０.１Ｍ,２ｘ５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃（１％,２ｘ５０ｍｌ）、次いでＨ₂Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。白濁有機溶液をＭｇＳＯ₄とともに撹拌して乾燥した。透明溶液を濾過し、減圧濃縮して黄色固体を得た。粗生成物をセファデックスＬＨ２０でクロマトグラフィーし、さらなる精製に備えた。材料を単離した：フラクション１＋２：９４ｍｇフラクション３：痕跡量フラクション４：痕跡量フラクション５＋６：痕跡量実施には精製収率は、１−ブロモプロピルボロネートピナンジオール誘導体の収量基準で４１％であった。６．Ｃｂｚ−Ｄ,Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＯ₂）−ボロＰｇｌピナンジオール上記実施例４における手順に従って、Ｃｂｚ−Ｄ,Ｌ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ（０.１１７ｇ,０.２４８９ｍｍｏｌ）、１−クロロヘキシルボロネートピナンジオール（０.０６ｇ,０.２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.０３８ｇ,０.２４８９ｍｍｏｌ）を反応させた。１４４時間後、すでに行ったように反応の仕上げを行い、粗固体（０.０９１ｇ,６２％）を得た。ＭｅＯＨを溶離溶媒として用いるセファデックスＬＨ２０に通すことにより、この材料すべてをさらに精製し、所望生成物を得た（ｒｍｍ７３４,９５ｍｇ±１ｍｇ）。７．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＯ₂）−ボロＰｇｌピナンジオールＣｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（０.７９２ｇ,２ｍｍｏｌ），１−クロロヘキシルグリシンボロネート（０.４５７ｇ,１.５３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.３１ｇ,２ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例１と同じ合成方法を行った。反応物を室温で４８時間撹拌し、すでに行ったように仕上げを行い、所望生成物を得た。８．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＯ₂）−ボロＰｈｅピナンジオールＣｂｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ（０.１１４ｇ,０.２４２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フェニルエチルボロネートピナンジオール（０.０７２６ｇ,０.２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０.３６８ｇ,０.０３６ｍｌ,０.２４２ｍｍｏｌ）を用いて、上記実施例６と同じ合成方法を行った。精製前に、所望生成物が得られた。実際の粗収量は約７０ｍｇ（収率４６％）であった。９．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＯ₂）−ボロＰｈｅ−ＯＰｉｎの合成ＤＣＭ中１−ブロモ−１−ベンジルメチルボロネートピナンジオール（０.８１７ｇ,２.２５ｍｍｏｌ）を、室温のＤＣＭ中Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１,２.５３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加後、ＤＣＭ中ＤＢＵ（０.３８５ｇ,２.５３ｍｍｏｌ）を滴下した。有機溶液をＨＣｌ（水溶液,０.１Ｍ,２ｘ５０ｃｍ³）、ＮａＨＣＯ₃（水溶液,１％,２ｘ５０ｃｍ³）、次いでＨ₂Ｏ（２ｘ５０ｃｍ³）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄（無水）とともに撹拌することにより乾燥し、濾過し、濃縮して濃厚粘性油状物質（０.７２ｇ,収率４７％を得た）。生成物をセファデックスＬＨ２０カラムに適用し、１０個のフラクションを得た：フラクション１〜３：２３７ｍｇフラクション４：１６８ｍｇフラクション５〜７：１６５ｍｇフラクション８〜１０：３５ｍｇフラクション４を元素分析に供し、所望生成物Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ− Ψ（ＣＯ₂）−ボロＰｈｅ−ＯＰｉｎ（ｒｍｍ６７８,Ｃ₄₀Ｈ₄₇Ｎ₂ＢＯ₇）と矛盾しない結果を得た。１０．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＨ₂Ｏ）−ボロＰｈｅ−ＯＰｉｎの合成方法ＡＴＨＦ（１０ｍｌ）中Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＰｒｏＣＨ₂ＯＨ（２７３ｍｇ,０.８６ｍｍｏｌ）に、−７８℃において、リチウムジイソプロピルアミド（２当量, ０.８５ｍｌ）を添加して赤色溶液を得た。その溶液に、ＴＨＦ（２ｍｌ）中１ −クロロ−１−ベンジルメチルボロネートピナンジオール（３９４ｍｇ,１.２７ｍｍｏｌ,１.５当量）の前以て冷却しておいた溶液を添加した。溶液を一晩撹拌し、室温まで暖め、次いで、濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、セファデックスＬＨ２０カラム（３ｘ４０ｃｍ）に適用した。フラクション１：痕跡量フラクション２：痕跡量フラクション３：痕跡量フラクション４：主ピーク２６４ｍｇフラクション４が所望生成物Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＨ₂Ｏ）− ボロＰｈｅピナンジオールエステル（ｒｍｍ６５７）であることがわかり、ＭＳ,６８０（Ｍ＋Ｎａ）、および逆相ＨＰＬＣ（グラジェント５０〜９９％、２５分、vydac４.４ｘ２５０ｍｍカラム）にて１５分におけるピークが示された。方法ＢＤＣＭ中Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＣＨ₂ＯＨ（０.６３ｇ,１.６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中１−ブロモ−１−ベンジルメチルボロネートピナンジオールエステル（０.５９９ｇ,１.６５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ホスファゼン塩基Ｐ４−ｔ−Ｂｕ（超塩基）（ｒｍｍ６３３.７３,１ｍｏｌ当量,０.１０４６ｇ,１.１４９ｃｍ³、１.６５ｍｍｏｌ）をヘキサン中溶液として添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。有機溶液をＨＣｌ（水溶液,０.１Ｍ,２ｘ５０ｃｍ³）、ＮａＨＣＯ₃（水溶液,１％,２ｘ５０ｃｍ³）、次いでＨ₂Ｏ（２ｘ５０ｃｍ³）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄（無水）とともに撹拌することにより乾燥し、濾過し、濃縮して濃厚粘性油状物質を得た。生成物をセファデックスＬＨ２０クロマトグラフィーに供して所望生成物Ｃｂｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ψ （ＣＨ₂Ｏ）−ボロＰｈｅ−ＯＰｉｎ（ｒｍｍ６６４）得た。１１．２−ナフタレンスルホニルグリシン−Ψ（ＣＯ₂）− ボロＭｐｇ（−）ＯＰｉｎの合成２−ナフタレンスルホニルグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の塩酸グリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２.０ｇ, １２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−ナフタレンスルホニル（２.７１ｇ,１２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに５ｍｌのＭｅＯＨを添加してすべての試薬を溶解した。ＤＢＵ（１.８３ｇ,１／７９ｍｌ,１２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、アルゴン下で１８時間撹拌した。ＮＭＲ、ＣＨＮ元素分析およびＦＡＢ−ＭＳにより所望化合物を確認した（ｒｍｍ３２１,収量１.２３ｇ,３２％）。２−ナフタレンスルホニルグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１.３５１ｇ,４.２１ｍｍｏｌ）を９５％ＴＦＡ（５０ｍｌ）に溶解し、アルゴン下、室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下、ポンプで除去し、白色粉末を得た。ＮＭＲ、ＣＨＮ元素分析およびＦＡＢ −ＭＳにより生成物を確認した。（ｒｍｍ２６５,収量１.１２ｇ,１００％）。２−ナフタレンスルホニルグリシン−Ψ（ＣＯ₂）−ボロＭｐｇ（−）ＯＰｉｎＴＨＦ中１−クロロ−４−メトキシプロピルボロネート（−）ピナンジオールエステル（０.２８３ｇ,０.９４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中２−ナフタレンスルホニルグリシン（０.２５ｇ,０.９４３ｍｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら滴下しした。ＤＢＵ（０.１４４ｇ,０.９４３ｍｍｏｌ）を透明溶液に添加し、アルゴン下、室温で１８時間撹拌した。白色固体が沈殿したが、¹ＨＮＭＲによるこの物質の試験により、それが大量の未反応物質であることが示された。高磁場ＮＭＲ試験により、非常の少量の所望生成物が生成したことが示された。１２．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＯ₂）−ＧｌｙＰ（−）ＯＰｉｎの合成クロロメチルビスオキソホスホラン（−）ピナンジオールエステル（−）ピナンジオール（３.４０５ｇ,０.０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（約１００ｃｍ³）に溶解し、Ｅｔ₃Ｎ（４.０４８ｇ,５.５８ｃｍ３,０.０４ｍｏｌ）で処理し、次いで、激しく撹拌した。ＴＨＦ（約１００ｃｍ³）中クロロメチルホスホン酸二塩酸塩（３.３４７ｇ,２.０４３ｃｍ³,０.０２ｍｏｌ）を中庸に撹拌しながら上記混合物に滴下し、白色沈殿を得た。添加完了後、混合物を室温で一晩撹拌した。乳濁液を濾過し、沈殿をＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧濃縮して粘着性白色固体を得た。¹Ｈ、¹³ＣＮＭＲおよびＦＡＢ−ＭＳは所望生成物クロロメチルビスオキソホスホラン（−）ピナンジオールと矛盾しなかった。Ｃｂｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＯ₂）ＧｌｙＰ（−）ＯＰｉｎクロロメチルビスオキソホスホラン（−）ピナンジオール（５.５ｘ１０^-4ｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｄ−ＤｐａＰｒｏ（５.５ｘ１０^-4ｍｏｌ）を用いて、実施例４の方法に従って目的化合物を合成した。反応は、セファデックスクロマトグラフィー後、所望生成物を収率６０％で生じた。１３．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ− Ψ（ＣＯＣＨ₂）ボロＨｐｇ（−）ＯＰｉｎの合成Ｃｂｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＣＯＣＨ₂ＢｏｃＣｂｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０.２６５ｇ,５.６ｘ１０^-4ｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、アイスバスで０℃まで冷却した。ＣＤＩ（Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール,０.１０９ｇ,６.７ｘ１０−４ｍｏｌ,１.２ｍｏｌ当量）を撹拌しながら上記溶液に添加し、０℃で３０分放置し、次いで、室温で２時間放置した。前以て冷却しておいたｔｅｒｔ−ブチルリチオアセテートの溶液（ＬＤＡ｛ＴＨＦ中２Ｍ溶液０.９０１ｃｍ³,３.２ｍｏｌ当量｝をｔｅｒｔ−ブチルアセテート｛０.２１ｇ,０.２４３ｃｍ³,３.２ｍｏｌ当量｝に添加することにより得た）に、−７８℃で１時間かけて混合物を滴下した。添加収量時に、反応混合物をこの温度に１５分保ち、１ＭＨＣｌ（６４ｃｍ³）で不活性化し、０℃まで暖め、ｐＨを３にし、ＣＨＣｌ₃（３ｘ１００ｃｍ³）で抽出した。一緒にしたＣＨＣｌ₃層を飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮した。油状残渣のクロマトグラフィーによる精製（セファデックスＬＨ２０,ＭｅＯＨ）により所望化合物が黄色結晶固体として得られた（０. ２１５ｇ,６７％）。¹ＨＮＭＲ−良好；¹³Ｃ（ＣＤＣｌ₃）ＮＭＲ−良好；ＥＳＭＳ（ＭｅＯＨ）：ｍ／ｚ（％）５９３（Ｍ＋Ｎａ,１００）,１１６４（２Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ）。Ｃｂｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＣＯＣＨ₂ボロＨｐｇ（−）ＯＰｉｎＣｂｚ−Ｄ−ＤＰａ−Ｐｒｏ−ＣＯＣＨ₂Ｂｏｃ（０.２０９ｇ,３.６７ｘ１０^-4 ｍｏｌ）を０℃においてＮａＨ（１.２ｍｏｌ当量）で処理した。１時間後、 α−クロロ３−メトキシプロピルグリシン（−）ピナンジオールボロネートエステル（０.１１ｇ,３.６７ｘ１０^-4ｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間放置した。次いで、溶液を９５％ＴＦＡで処理し、室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーターで減圧濃縮後得られた褐色油状残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、次いでブラインで洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥し、次いで、ロータリーエバポレーターで減圧濃縮した。粘着性ゼラチン様残渣のクロマトグラフィーによる精製（セファデックスＬＨ２０,ＭｅＯＨ）により０.２１ｇの所望化合物を橙褐色結晶固体として得た。¹Ｈ（ＣＤＣｌ₃）ＮＭＲ−良好；¹³Ｃ（ＣＤＣｌ₃）ＮＭＲ−良好；ＥＳＭＳ（ＭｅＯＨ）：ｍ／ｚ（％）７１７（１００）［Ｍ＋Ｈ⁺］。Ｏ,Ｏ−ジアルキルペプチジルカルボキシホスホネート下記実施例１５〜１８は、Ｏ,Ｏ−ジアルキルペプチジルカルボキシホスホネートの合成を説明する。Ｏ,Ｏ−ジアルキル−α−ヒドロキシベンジルホスホネートの合成を実施例１９において説明する。１５．ＣＢｚ−ＤＬ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ψ（ＣＯ₂）Ｐｈｇ^P（ＯＥｔ）₂の合成Ｃｂｚ−ＤＬ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０.２７５ｇ,５.８３ｘ１０^-4ｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＤＭＡＰ（０.０７１２ｇ,５.８３ｘ１０^-4ｍｏｌ）で処理した。Ｏ,Ｏ−ジエチルα−ヒドロキシベンジルホスホネート（０.１２９ｇ,５.３ｘ１０^-4ｍｏｌ）を混合物に添加し、次いでＨＯＢＴ（０.０７２ｇ,５ .３ｘ１０^-4ｍｏｌ）およびＤＣＣ（０.１２０ｇ,１.１ｍｏｌ当量）を添加した。３０分後、白色沈殿（ＤＣＵ）が生じた。反応混合物を一晩放置した。次いで、白濁溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、濾過して不溶性物質を除去した。濾液を１ＭＮａＨＣＯ₃（１００ｃｍ³）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｃｍ³）、次いで、ＣＨＣｌ₃（２ｘ１００ｃｍ³）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、１ＭＨＣｌで洗浄した。酸洗浄物をさらにＥｔＯＡｃで抽出し、これらを有機抽出物に添加した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、次いで、無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液をセファデックスＬＨ２０クロマトグラフィーにより精製してｇ（％）のふわふわした白色固体を得た。³¹Ｐ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１７.８６〜１８.３１（ｄｄ）；ＥＳＭＳ（ＭｅＯＨ）：ｍ／ｚ（％）６９９（［Ｍ＋Ｈ］⁺,１００）。１６．Ｃｂｚ−ＤＬ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−Ψ− （ＣＯ₂）ｐＭｅＣＯ₂Ｐｈｇ^P（ＯＥｔ）₂の合成合成方法は実施例１５において説明したのと同じであった。Ｃｂｚ−ＤＬ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０.２７５ｇ）、ＤＭＡＰ（０.０７１２ｇ,５.８３ｘ１０^-4 ｍｏｌ）、Ｏ,Ｏ−ジエチルα−ヒドロキシ４−カルボメトキシベンジル−ホスホネート（０.１６０ｇ,５.３ｘ１０^-4ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.０７２,５.３ｘ１０^-4ｍｏｌ）、ＤＣＣ（０.１２０ｇ,５.８３ｘ１０^-4ｍｏｌ,１.１ｍｏｌ当量）を用いた。仕上げを実施例１５と同様に行った。最終化合物をセファデックスＬＨ２０クロマトグラフィーにより精製した。³¹ Ｐ(ＣＤＣｌ₃):ｄ１７.０１〜１７.５３（ｄｄ）；ＥＳＭＳ（ＭｅＯＨ）：ｍ／ｚ（％）。１７．Ｃｂｚ−ＤＬ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＣＯ₂ｐＮＯ₂Ｐｈｇ^P（ＯＥｔ）₂の合成合成方法は実施例１５のものと同じであった。Ｃｂｚ−ＤＬ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ −ＯＨ（０.２７５ｇ）、ＤＭＡＰ（０.０７１２ｇ）、Ｏ,Ｏ−ジエチルα−ヒドロキシ４−ニトロベンジルホスホネート（０.１５３ｇ,５.３ｘ１０^-4ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.０７２ｇ）,ＤＣＣ（０.１２０ｇ）用いた。仕上げを実施例１５と同様に行った。最終化合物はうす黄色結晶固体であった。³¹ Ｐ(ＣＤＣｌ₃):ｄ１６.２０〜１６.８１（ｄｄ）；ＥＳＭＳ（ＭｅＯＨ）：ｍ／ｚ（％）７６６（［Ｍ＋Ｎａ］⁺,１００）。１８．Ｃｂｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ−ＣＯ₂−３,４,５− （ＭｅＯ）₃Ｐｈｇ^P（ＯＥｔ）₂の合成合成方法は実施例１５のものと同じであった。Ｃｂｚ−Ｄ−Ｄｐａ−Ｐｒｏ− ＯＨ（０.２７５ｇ）、ＤＭＡＰ（０.０７１２ｇ）、Ｏ,Ｏ−ジエチルα−ヒドロキシ３,４,５−トリメトキシベンジルホスホネート（０.１７７ｇ,５.３０ｘ１０^-4ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０.０７２ｇ,５.３ｘ１０^-4ｍｏｌ）、ＤＣＣ（０. １２０ｇ,５.８３ｘ１０^-4ｍｏｌ）を用いた。生成物は白色結晶固体であった。³¹ Ｐ（ＣＤＣｌ₃）：ｄ１７.９３,１８.０８（ｄ）。１９．Ｏ,Ｏ−ジアルキルα−ヒドロキシベンジルホスホネートの合成アルデヒド（０.０５ｍｏｌ）およびジアルキルホスファイト（０.０５ｍｏｌ）を１０分間撹拌混合した。過剰のＡｌ₂Ｏ₃（約３０ｇ）を溶液に添加し、激しく振盪して支持体への均一な吸着を確かなものにした。生じた白色固体は非常に熱くなったが、室温で４８時間放置冷却した。固体物質を過剰のＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁し、濾過してＡｌ₂Ｏ₃を除去した。濾液を減圧濃縮して白色（または時々うすく着色した）ロウ状固体を得た。分析および活性のデータ以下の表は、本発明の関する分析データおよび活性のデータを含む。表中、「Ｚ」はベンゾイルオキシカルボニルを意味する。表１：本発明化合物の例を含む種々の化合物に関する¹³ＣＮＭＲによる特徴付けのデータ。ピナンジオール残基に関する、表１に用いる炭素原子の番号付けは以下のごとし：表２：本発明化合物の例を含む種々の化合物に関する¹ＨＮＭＲによる特徴付けのデータ。表３：元素分析。表４：スロンビンに対する阻害定数（Ｋｉ）および血漿スロンビン時間。表５：スロンビン（Ｔｈｒ（およびエラスターゼ（Ｅｌａ）に対する阻害定数（Ｋｉ）。表６：本発明化合物および先行技術の化合物についてのＫｉの比較データ。表に掲載した化合物を、上記合成実施例１ないし１２の化合物についての方法と同じ方法または類似の方法により合成し、あるいは中間体の場合には市販源から得た。下記方法を活性測定に用いた。血漿スロンビン時間（ＴＴ）クエン酸塩添加した正常ヒト・血漿１５０μｌおよびバッファーまたは試料２０μｌを３７℃で１分間暖めた。新たに調製したウシ・スロンビン１５０μｌ（５ＮＩＨｕ／ｍｌ）を添加することにより凝血を開始し、凝血時間を凝固計にて記録した。０.１％ウシ・血清アルブミンおよび０.０２％アジ化ナトリウムを含有するリン酸バッファー,ｐＨ７.８を用いた。試料をＤＭＳＯに溶解し、バッファーで希釈した。阻害剤を使用しない場合には、ＤＭＳＯをバッファーに添加して試料中に用いられるのと同じ濃度にした。片対数グラフに阻害剤濃度をスロンビン時間に対してプロットし、スロンビン時間を２倍（４０秒）にする阻害剤濃度を決定した。Ｋｉの決定酵素により触媒される、３種の異なる濃度の発色基質Ｓ−２２３８の加水分解に対する阻害により、ヒト・α−スロンビンに対する阻害を決定した。２００μｌの試料またはバッファーおよび５０μｌのＳ−２２３８を３７℃で１分間インキュベーションし、５０μｌのヒト・α−スロンビン（０.２５ＮＩＨμ／ｍｌ）を添加した。阻害反応および非阻害反応の初速度を４５ｎｍにおいて記録した。光学密度の増加をLineweaverおよびBurkeの方法によりプロットした。Ｋｍおよび見かけのＫｍを決定し、下記関係を用いてＫｉを計算した。使用バッファーは０.１Ｍリン酸ナトリウム、０.２ＭＮａＣｌ、０.５％ＰＥＧおよび０.０２％アジ化ナトリウムを含有しており、オルトリン酸でｐＨを７. ５に合わせたものであった。試料は、ＤＭＳＯに溶解した化合物からなっていた。読者は、Dixon,M and Webb,E.C.,"nzymes",third edition,1979,Academic Pre ssを参照するものとし、Ｋｉの測定のためのさらなる説明のためにその開示を参照により本明細書に記載されているものとみなす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者エレジェンディ，セッド・モハメド・アンル・アーメドイギリス、エヌダブリュー６・２エヌティ、ロンドン、ウエスト・ハンプステッド、ダイナム・ロード69番 (72)発明者ペイテル，ギータイギリス、エスダブリュー11・６ピーゼット、ロンドン、ブラムフィールド・ロード 99番 (72)発明者スカリー，マイケル・フィンバーイギリス、シーエム11・２エックスエヌ、エセックス、クレイズ・ヒル、ダグラス・ハウス (72)発明者グッドウィン，クリストファー・アンドリューイギリス、ビーエイ２・２エスピー、エイボン、バス、オッド・ダウン、オールド・フォッセ・ロード67番 (72)発明者カカー，ビジャイ・ビールイギリス、エスオー３・６エイチエヌ、ハンプシャー、ウォーサッシュ、ブルック・アベニュー、ハンブルズ・エッジ (72)発明者デッドマン，ジョン・ジョゼフイギリス、エスエム２・５ティエフ、サリー、サットン、アルビオン・ロード26ビー番

Claims

【特許請求の範囲】１．Ｐ１−Ｐ２天然ペプチド結合が別の結合により置換されているペプチドセリンプロテアーゼ阻害剤。２．Ｐ１残基のカルボキシ位置における基がホウ素酸基またはリン酸基またはそれらの誘導体である請求項１の阻害剤。３．Ｐ１残基のカルボキシ位置における基が式ＩＩＩ： −Ｈｅｔ（Ｏ）_s（Ｙ）_t-2s ＩＩＩ［式中、Ｈｅｔは異種原子；ｓは０、１または２；ｔはＨｅｔの価数、ｔ−２ｓは少なくとも１である数；各Ｙは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、置換チオール、アミノまたは置換アミノであり、ここに２個のヒドロキシ基、２個のチオール基または１個のアミノ基は１価の置換基により置換されていてもよい］で示されるものである請求項１の阻害剤。４．Ｈｅｔがホウ素またはリンである請求項３の阻害剤。５．各Ｙが独立してＦまたは他のハロゲン、ＯΣ¹またはＮΣ¹Σ²であり、ここにΣ¹およびΣ²は独立してＨ、ヒドロカルビルおよびヒドロカルビルカルボニルから選択され、ヒドロカルビル基がハロゲン、−ＯＨまたはアルコキシから選択される１個またはそれ以上の残基により置換されていてもよく、そして／またはエーテルまたはエステル結合（−Ｏ−または−ＣＯＯ−）を含んでいてもよく、該ヒドロカルビル基が２０個までの炭素原子を含むものであるか、あるいは２個のＹ基は一緒になってジオールまたはジチオール残基を形成するものである、請求項３または４の阻害剤。６．置換結合が１ないし５個の原子の長さである請求項１ないし５のいずれかの阻害剤。７．該置換結合が、 −ＣＯ₂−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨＹＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、 −ＣＯ（ＣＨ₂）_pＣＯ−（ｐは１、２または３）、−ＣＯＣＨＹ−、−ＣＯ₂− ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨＹ−ＮＸ−、−Ｎ（Ｘ）ＣＨ₂−Ｎ（Ｘ）ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＮ）−ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−または−ＮＨ−ＣＨＯＨ−（ＸはＨまたはアミノ保護基であり、ＹはＨまたはハロゲン、特にＦである）である請求項６の阻害剤。８．該置換結合が−ＣＯ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−である請求項７の阻害剤。９．トリプシン様プロテアーゼ阻害剤である請求項１ないし８のいずれかの阻害剤。１０．３ないし６個のアミノ酸残基が存在し、該アミノ酸が天然または非天然のものであり、Ｐ１残基がＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｐａ、アミジノＰｇｌまたはアミジノピペリジルグリシン残基であるか、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、２ないし６個の炭素原子を含むアルコキシアルキルであるか、または５ないし１０員の（ヘテロ）アリール基を含む残基であり、アルキルおよび／またはアルキレンの炭素原子が４個をこえないものであってもよく、Ｐ２残基がＰｒｏ、２−もしくは３−チオプロリンまたはピペコリン酸残基であり、Ｐ３残基がＤ−Ｐｈｅ；フェニルの２−位で１Ｃ〜６Ｃアルキル、１Ｃ〜６Ｃアシルまたはアリールにより置換されているＤ−Ｐｈｅ；Ｄ−Ｄｐａ；Ｄｂａ；Ｐｍｓ；α −もしくはβ−Ｎａｌ；ＴＭＳａｌ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；Ｄ−Ｔｉｑ；またはＤ− Ｔｙｒのパラエーテルである、請求項９の阻害剤。１１．２個のアミノ酸残基が存在し、該アミノ酸が天然または非天然のものであり、Ｐ１残基がＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｐａ、アミジノＰｇｌまたはアミジノピペリジルグリシン残基であるか、またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、２ないし６個の炭素原子を含むアルコキシアルキルであるか、または５ないし１０員の（ヘテロ）アリール基を含む残基であり、アルキルおよび／またはアルキレンの炭素原子が４個をこえないものであってもよく、Ｐ２残基が、ナフチルスルホニルであるＮ−末端保護基を有するものである、請求項９の阻害剤。１２．式：Ｘ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−Ψ−（ａａ¹）−Ｚ［式中、上記シンボルは以下の定義のとおりであり、「アリール」はヘテロアリールを包含し、「アルキル」はシクロアルキルを包含し；ＸはＨまたはアミノ保護基でありＮ末端アミノ酸のアミノ基に結合しており；ｍは０ないし５の整数であり；ｎは０または１であり、ただし、ｎおよびｍが両方とも０である場合にはＸは式Ｒ¹⁰（ＣＨ₂）_eＣＯＯ−またはＲ¹⁰（ＣＨ₂）_eＳＯ₂−（式中、ｅは０ないし３であり、Ｒ¹⁰はハロゲンまたは−ＯＨにより置換されていてもよいＣ₅〜Ｃ₁₂ アルキル、アリールアルキルまたはアルキルアリール基である）で示される基であり； Ψは−ＣＯ₂−、−ＣＨ₂Ｏ-、−ＮＨＣＯ-、−ＣＨＹＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ −、−ＣＯ（ＣＨ₂）_pＣＯ−（ｐは１、２または３）、−ＣＯＣＨＹ−、−ＣＯ₂ −ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨＹ−ＮＸ−、−Ｎ（Ｘ）ＣＨ₂−Ｎ（Ｘ）ＣＯ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＮ）ＣＯ−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＮ）−ＮＨ−、− ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ₂−または−ＮＨ−ＣＨＯＨ−（ＸはＨまたはアミノ保護基であり、ＹはＨまたはＦであり；ａａ¹、ａａ²、ａａ³およびａａ⁴はそれぞれ独立して天然または非天然アミノ酸残基であるか、または式： −ＨＮ−Ｃ（Ｗ¹）（Ｗ²）−ＣＯ− ［式中、Ｗ¹およびＷ²はそれぞれ下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）：（式中、Ｑ＝アミノ、アミジノ、イミダゾール、グアニジノ、Ｎ₃、またはイソチオウレイドであり、ｑは１ないし５の整数である）（ii）グリシン以外の天然アミノ酸の側鎖、または（iii）式ＶまたはＶＩで示される残基（水素以外のもの） −（ＣＯ）_a−（ＣＨ₂）_b−Ｄ_c−（ＣＨ₂）_d−ＥＶ −（ＣＯ）_a−（ＣＨ₂）_b−Ｄ_c−（ＣＨ）_e（Ｅ¹）（Ｅ²）ＶＩ（式中、ａは０または１であり；ｅは１であり；ｂおよびｄは独立して０であるか、あるいは（ｂ＋ｄ）が０ないし４となり（ｂ＋ｅ）が１ないし４となるような整数であり；ｃは０または１であり；ＤはＯまたはＳであり；ＥはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、または飽和もしくは不飽和環状基（通常には１４員までを含み、好ましくは５〜６員環であるかまたは８〜１４員の縮合環系であり、該アルキルまたは環状基は、−Ｒ¹³、−Ｒ¹⁰Ｒ¹³、−Ｒ¹ＣＯＲ¹³、−Ｒ¹ＣＯ₂Ｒ¹³、−Ｒ¹ Ｏ₂ＣＲ¹³、ニトロおよびシアノから独立して選択される３個までの基により置換されていてもよい）であり、ここにＲ¹は−（ＣＨ₂）_f−であり、Ｒ¹³は−（ＣＨ₂）_gＨであるか、あるいはＲ¹³は炭素原子および異種原子の総数が５ないし１０個であり、環システムおよびアルキルおよび／またはアルキレン基を含んでいてもよい基であり、ｆおよびｇはそれぞれ独立して０ないし１０であるが、ただし置換基が該環システムを含む残基である場合あるいはＥがＣ₁〜Ｃ₆トリアルキルシリルである場合にはただ１個の置換基が存在し、Ｅ¹およびＥ²はそれぞれ独立して５または６員環であり、式ＶまたはＶＩの残基においては、炭素原子に結合した１個またはそれ以上の水素原子はハロゲンにより置換されていてもよい）から独立して選択されるか；あるいはＷ¹およびＷ²はそれらが結合している炭素原子と一緒になって環システムを形成するか、あるいはＷ¹およびＷ²は一緒になってアルケニルまたはアラルケニル基を形成するか、あるいは−ＨＮＣ（Ｗ¹）（Ｗ²）ＣＯ−はアミノ酸残基であり、該アミノ酸残基中Ｗ¹はＨでありＷ²はα−アミノ基と一緒になって４〜６員環である環システムまたは８〜１０員の縮合環システム（該環システムは、 −Ｒ¹³、−Ｒ¹ＯＲ¹³、−Ｒ¹ＣＯＲ¹³、−Ｒ¹ＣＯ₂Ｒ¹³および−Ｒ¹Ｏ₂ＣＲ¹³から独立して選択される３個までの基により置換されていてもよく、ここにＲ¹およびＲ¹³は上記定義に同じであり、炭素原子に結合している１個またはそれ以上の水素原子がハロゲンにより置換されていてもよい）を形成するものであり；Ｚは（式中、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ⁴および −ＮＲ⁴Ｒ⁵から選択され、ここにＲ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して式Ｒ⁶（ＣＯ）_n−で示される基であり、ｕは０または１である。Ｒ⁶はＨであるか、あるいは（１０−ｕ）個の炭素原子を含み、−ＯＨ、Ｒ⁷（ＣＯ）_vＯ−およびＲ⁷（ＣＯ）_vから選択される１個またはそれ以上の基により置換されていてもよくハロゲン化されていてもよいアルキル、アリールまたはアリールアルキル基であり、ここにｖは０または１である。Ｒ⁷はＣ₁〜Ｃ_6-vアルキルであるか、あるいは（１０−ｖ）個までの炭素原子を含むアリール、アルキルアリール、アリールアルキルまたはアルキルアリールアルキル基である。また、Ｒ²およびＲ³は一緒になってジオールまたはジチオール残基を表す。Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ独立して、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵からなる群より選択され、Ｒ⁹は−Ｈ、−ＯＲ⁴、−ＯＲ⁵ から選択される基である）であるが、ただしａａ¹がグリシンである場合にはａａ²は式−ＨＮＣ（Ｗ¹）（Ｗ²）ＣＯ−で示される基でなく、ここにＷ¹およびＷ²は上記（ｉ）で定義したのもと同じである］で示される化合物。１３．Ψが−ＣＯ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−である請求項１２の化合物。１４．Ｒ²およびＲ³が一緒になってジオールまたはジチオールとなり、該ジオールまたはジチオールは２個またはそれ以上のＯＨまたはＳＨ基を含むものであり、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子により分断されていてよく、そして／または１個またはそれ以上の不活性置換基により置換されていてもよいＣ₂〜Ｃ₁₀直鎖もしくは分枝鎖または環ヒドロカルビル基中の少なくとも２個の結合原子により分離されているものである、請求項１２または１３の化合物。１５．Ｚが−Ｂ（Ｒ²）（Ｒ³）であり、Ｒ²およびＲ³が両方とも−ＯＨであるか、あるいは一緒になってピナンジオール、ピナコール、パーフルオロピナコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、カテコール、１,２−シクロヘキサンジオール、１,２−シクロヘキサンエタンジオール、１,３−プロパンジオール、２,３−ブタンジオール、１,２−ブタンジオール、１,４−ブタンジオール、２,３−ジメチルブタン−２,３−ジオール、グリセロール、またはジエタノールアミンまたは他のアミノジヒドロキシアルコールであるジオール残基を形成するものである、請求項１２の化合物。１６．Ｒ²およびＲ³が一緒になってピナコールまたはピナンジオール残基を形成するものである請求項１５の化合物。１７．（ｉ）ｍが０でありｎが１であるかまたはｎが０であり、（ｉｉ）Ｒ¹⁰がフェニル、ナフチル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニルまたはフェニルＣ₁〜Ｃ₄アルキルである、請求項１２ないし１６のいずれかの化合物。１８．ｎが１であり、ａａ³が天然疎水性アミノ酸残基であるかまたは下式：［式中、Ａｒ¹およびＡｒ²はそれぞれ独立してＨ；フェニル；ハロゲンにより置換されたフェニル；Ｃ₁〜Ｃ₆基（該Ｃ₁〜Ｃ₆基はアルキルであるか、あるいはカルボニルもしくはカルボニルオキシ基により置換または分断されたアルキル（例えばアルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル）、または−Ｒ¹⁴または− ＯＲ¹⁴により置換されたアルキル）(ここにＲ¹⁴は５員もしくは６員の芳香族または非芳香族であるか、あるいはかかる６員環により置換されたＣ₁〜Ｃ₄アルキル);ビピリジル；フラニル；クロマニル；キノリニル；チエニル；ピリジル；またはα−もしくはβ−ナフチル；チオナフチル；インドリル；ｐ−ヨードフェニルアラニル;ジフェニルーメチル;またはこれらの基に対応するフルオレニル；または全体的もしくは部分的に飽和した基；Ｍｅ₃Ｓｉ、または２,２,２−トリクロロエチルであり、上記基のいずれかが３個までの基により置換されていてもよく、該３個までの基はＣ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₃アルコキシ、Ｒ^13aＣＯ−（Ｒ^13aはＨ、ＣＨ₃またはＣ₂Ｈ₅）、Ｒ^13aＯＲ^1a−またはＲ^13aＣＯＲ^1a−から選択され、Ｒ^1aは−ＣＨ₂−、−Ｃ₂Ｈ₄−または−Ｃ₃Ｈ₆−であり、Ｌ¹およびＬ²はそれぞれ独立してＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ₂、Ｓ−ＣＨ₂ および結合からなる群より選択され、ＶはＨであるか、あるいは−ＮＨＶと、Ａｒ¹−Ｌ¹およびＡｒ²−Ｌ²の一方とが一緒になって式で示される基を形成する］で示される残基である、請求項１２ないし１７のいずれかの化合物。１９．ｎが１であり、ａａ³がＤ−Ｐｈｅ；（ｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆基（該Ｃ₁〜Ｃ₆基はアルキルであるかあるいはカルボニルもしくはカルボニルオキシ基により置換または分断されているアルキル（例えば、アルキルカルボニルまたはアルキルオキシカルボニル））あるいは（ｉｉ）５または６員のアリール基によりフェニルの２−位が置換されているＤ−Ｐｈｅ；Ｄ−Ｄｐａ；Ｄｂａ；Ｐｍｓ；α−もしくはβ−Ｎａｌ；ＴＭＳａｌ；Ｃｈｇ；Ｐｈｇ；Ｄ−Ｔｉｑ；またはＤ−Ｔｙｒのパラエーテルであるか、あるいはｎおよびｍがともに０であり、Ｘがナフチルスルホニルグリシンである、請求項１２ないし１７のいずれかの化合物。２０．ａａ²が式ＶＩＩＩ：［式中、Ｒ¹¹は−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−、−Ｓ−Ｃ（ＣＨ₃ ）₂−または−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を意味する］で示される残基であって、１個またはそれ以上の−ＣＨ₂−基において１個ないし３個のＣ₁〜Ｃ₃アルキル基により置換されていてもよい残基である、請求項１２ないし１９のいずれかの化合物。２１．ａａ²がプロリン，２−もしくは３−チオプロリンまたはピペコリン酸残基である請求項２０の化合物。２２．ａａ¹が式−ＨＮＣ（Ｗ¹）（Ｗ²）ＣＯ−で示される基であり、Ｗ²がＨであり、Ｗ¹が［ｑは３、４または５であり、Ｑはアミノ、アミジノ、イミダゾール、グアニジノ、Ｎ₃またはイソチオウレイドを意味する］であるか；あるいはＷ¹が請求項１２の式Ｖで示される基［式中、ａは０であり、炭素原子および異種原子の総数は１０をこえない］であるかまたは請求項１２の式Ｖで示される基［式中、ａは０、ＤはＯであり、ＥはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ トリアルキルシリル、またはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される３個までの基により置換されていてもよいＣ₆〜Ｃ₁₀アリール］である、請求項１２ないし２１のいずれかの化合物。２３．ａａ¹が、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｇｐａ、アミジノＰｇｌまたはアミジノピペリジルグリシン残基であるか、またはａａ¹が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆ ハロアルキル、２ないし６個の炭素原子を含むアルコキシアルキル、または５ないし１０員のアリール基を含み４個までのアルキルもしくはアルキレン炭素原子を含んでいてもよい残基である側鎖を有するアミノ酸残基である、請求項２２の化合物。２４．ａａ³が請求項１８または請求項１９において定義されるものであり、ａａ²が請求項２０または請求項２１において定義されるものであり、ａａ¹が請求項２２において定義されるものでありｍが０であってもよい、請求項１２ないし１７のいずれかの化合物。２５．下表：に示す（ａａ⁴）−ａａ³−ａａ²配列を有する請求項１２ないし１７のいずれかの化合物。２６．ａａ¹−ａａ²結合とは別の天然ペプチド結合が上記Ψ基により置換されている請求項１２ないし２５のいずれかの化合物。２７．式ＩＩ：Ｗ−Ψ−Ａ−ＺＩＩ［Ａはセリンプロテアーゼの特異性ポケットに対してアフィニティーを有するように選択された基であり、Ｗはセリンプロテアーゼの結合部位に対してアフィニティーを有するように選択された残基であり、 Ψは天然ペプチド基以外のリンカーであり、Ｚはセリンプロテアーゼの活性部位３残基と相互作用する残基である］で示される化合物。２８．Ｚが請求項１２または１４ないし１６のいずれかで定義されたものであり、ここにＪはであり、Ｑおよびｑは上記定義に同じであるか、あるいは式 −（ＣＨ₂）_b−Ｄ_c−（ＣＨ₂）_d−Ｅ（式中、ｂ、ｄ、ｃおよびｅは上記定義に同じ；Ｄは０であり；ＥはＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆トリアルキルシリルまたはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールであり、それらはＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ハロゲンおよびＣ₁〜Ｃ₄アルコキシから選択される３個までの基により置換されていてもよい）で示される基であり、Ｗは９個の天然または非天然アミノ酸の配列であり、少なくとも１個のアミノ酸が疎水性側鎖を有するものである、請求項２７の化合物。２９．Ｗ−Ψ−が式：［式中、Ａｒ¹、Ｌ¹およびＶは請求項１８において定義されたものであり、Ｘは請求項１２において定義されたものであり、Ｒ¹¹は請求項２０において定義されたものであり、好ましくは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−であり、Ψは−ＣＯ₂−または−ＣＨ₂Ｏ−である］で示される基である請求項２８の化合物。３０．スロンビンに対するアフィニティーを有し、スロンビンアニオンエキソサイト（exosite）結合残基を含んでいる、請求項９ないし１１のいずれかの阻害剤あるいは請求項１２ないし２６または２７ないし２９のいずれかの化合物。３１．医薬上許容される保護基により保護されている１個またはそれ以上の保護可能な官能基を含む、請求項１ないし１１または３０のいずれかの阻害剤あるいは請求項１２ないし２６または２７ないし３０のいずれかの化合物。３２．トリプシン様プロテアーゼに対してアフィニティーを有する請求項１２ないし３１のいずれかの化合物。３３．キモトリプシン様プロテアーゼに対するアフィニティーを有する請求項２７の化合物。３４．カリクレイン、エラスターゼ、因子Ｘａ、因子ＶＩＩａ、プラスミンまたはウロキナーゼに対してアフィニティーを有する請求項１ないし８のいずれかの阻害剤または請求項２ないし１７もしくは２７のいずれかの化合物、あるいはスロンビンに対するアフィニティーを有する請求項９ないし１１のいずれかの阻害剤または請求項１８ないし２６、２８もしくは２９のいずれかの化合物。３５．３７℃におけるセリンプロテアーゼに対するＫｉが０．５μＭまたはそれ未満である請求項１ないし１１のいずれかの阻害剤または請求項１２ないし３４のいずれかの化合物。３６．該Ｋｉが０．１μＭまたはそれ未満である請求項３５の阻害剤または化合物。３７．３７℃における１のセリンプロテアーゼに対するＫｉが０．５μＭであるかまたは他のすべてのセリンプロテアーゼに対するＫｉ値よりも低いものである、請求項１ないし１１または３４ないし３６のいずれかの阻害剤あるいは請求項１２ないし３６のいずれかの化合物。３８．請求項１ないし１１、３０、３１または３４ないし３７のいずれかの阻害剤あるいは請求項１２ないし３７のいずれかの化合物を含んでなる、ヒトまたは家畜の医薬として使用される医薬処方。３９．請求項１ないし１１、３０、３１または３４ないし３７のいずれかの阻害剤あるいは請求項１２ないし３７のいずれかの化合物および医薬上許容される希釈剤、賦形剤または担体を含んでなる医薬組成物。４０．医薬として使用される請求項１ないし１１または３４ないし３７のいずれかの阻害剤あるいは請求項１２ないし３７のいずれかの化合物。４１．酵素の特異性ポケットに対するアフィニティー、ならびに酵素の結合部位に対するアフィニティーを有するサブサイト結合ドメインを有するＰ１残基を有する、請求項１ないし１１、３０、３１または３４ないし３７のいずれかの阻害剤あるいは請求項１２ないし３７のいずれかの化合物の、セリンプロテアーゼを阻害するための医薬の製造における使用。４２．セリンプロテアーゼの阻害により処置可能な身体の疾患または疾病の治療または予防による処置方法であって、治療上または予防上有効量の請求項１ないし１１、３０、３１または３４ないし３７のいずれかの阻害剤あるいは請求項１２ないし３７のいずれかの化合物をヒトまたは動物患者に、例えば経口的もしくは非経口的に投与することを特徴とする処置方法。４３．セリンプロテアーゼの阻害により処置可能な身体の疾患または疾病の治療または予防による処置方法であって、治療上または予防上有効量の請求項１ないし１１、３０、３１または３４ないし３７のいずれかの阻害剤あるいは請求項１２ないし３７のいずれかの化合物をヒトまたは動物患者に、例えば経口的もしくは非経口的に投与することを特徴とし、該阻害剤または化合物が、セリンプロテアーゼの特異性ポケットに対するアフィニティーを有するＰ１残基、ならびに該セリンプロテアーゼの結合部位に対して選択的なサブサイト結合ドメインを有するものである処置方法。４４．セリンプロテアーゼに関連した診断または機構の研究における、請求項１ないし１１、３０、３１または３４ないし３７のいずれかの阻害剤あるいは請求項１２ないし３７のいずれかの化合物の使用。４５．凝血酵素に対するアフィニティーを有する請求項１ないし１１、３０、３１または３４ないし３７のいずれかの阻害剤あるいは請求項１２ないし３７のいずれかの化合物の、体外血の凝固を防止するための使用。４６．式Ｗ−Ｇ¹で示される化合物および式Ｇ²−Ａ−Ｚで示される化合物（基Ｇ¹およびＧ²は所望により直接生成物の仕上げ後に一緒になって反応して天然のアミド結合以外の結合基を形成しうるものであり、基Ｇ¹およびＧ²は前記表Ｂにおいて定義されるものであってもよい）を反応させることを特徴とする、請求項２７ないし３７のいずれかの化合物の製造方法。４７．式Ｘ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−Ｇ¹またはＧ²−（ａａ¹）−Ｚ［式中、（ａａ¹）、（ａａ²）、（ａａ³）、（ａａ⁴）、ｘ、Ｚ、ｍおよびｎは請求項１２における定義に同じであり、Ｇ¹およびＧ²はそれぞれもう１つの分子上の基と反応して所望により仕上げ後に請求項１２において定義した結合残基Ψ を生じる］で示される化合物。４８．式Ｌｇ−（ａａ¹）−ＺＭ⁺（ａａ¹）−ＺＸ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−ＣＨ₂ＯＨＸ−（ａａ⁴）_m−（ａａ³）_n−（ａａ²）−ＣＯＣＨ₂Ｌｇ［式中、Ｌｇは脱離基であり、Ｍ⁺はアルカリ金属イオンまたは別のカチオンである］で示される請求項４７の化合物。