DK163637B - Fremgangsmaade til fremstilling af et stabilt, vandigt praeparat indeholdende ivermectin - Google Patents

Description

i

DK 163637 B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et stabiliseret vandigt præparat indeholdende ivermectin.

Ivermectin er et nyt og særdeles kraftigt antiparasitisk 5 virkende middel, der kan anvendes mod et bredt spektrum af endoparasitter og ectoparasitter hos pattedyr, ligesom det har anvendelse inden for landbruget mod forskellige parasitter, der findes i og på afgrøderne og i jorden. Ivermectin er omhandlet i USA patentskrift nr. 4 199 569.

10 Ivermectin har formlen OCHj vS r »/»f 'A c«, „ 1 > — 0 JL !,0 15 L L J Hγη

H,c II R

I *> o 0 TN^^CHj hTh 20 og er en blanding i forholdet ca. 80:20 af forbindelsen, hvor R er og CHg. Ivermectin kaldes også MK-933. Når man administrerer ivermectin til dyr, er det mest bekvemt at anvende parenterale præparater i vandig opløsning.

25 Ikke-vandige opløsninger har en tendens til at forårsage irritation og beskadige vævet på injektionsstedet? at udfælde den virksomme del på injektionsstedet; at have højere viskositet og dårligere evne til at blive sprøjtet ind og sædvanligvis at være særdeles kostbar. Vandige 30 flydende præparater til peroral anvendelse foretrækkes frem for ikke-vandige præparater, fordi ikke-vandige præparater har en tendens til at have en uacceptabel smag.

Det er således ønskeligt at fremstille et vandigt, fly-35 dende præparat af ivermectin. Imidlertid har ivermectin meget dårlig opløselighed i vand, ca. 0,005 mg pr. ml ved stuetemperatur.

DK 163637 B

2

Ivermectin kan solubiliseres under anvendelse af overfladeaktive midler som solubilisatorer. Dette resulterer i dannelsen af miceller eller små kolloidale partikler, der omgiver ivermectinmolekylet og isolerer det fra vandet, 5 men danner en klar opløsning i vandet. Eh sådan opløsning indeholder en tilstrækkelig mængde aktiv ingrediens til fremstilling af væskeformige præparater til peroral eller parenteral brug. Det har imidlertid vist sig, at disse micel-præparater var ustabile, og at ivermectinen blev 10 nedbrudt med en sådan hastighed, at holdbarheden var utilstrækkelig til kommerciel anvendelse.

Det har nu uventet vist sig under undersøgelserne af denne ustabilitet, at anvendelsen af ' visse cosolventer 15 og/eller substrater reducerer instabiliteten og giver en vandig, flydende opløsning, der er velegnet til parenteral eller peroral administrering, og som har en tilstrækkelig holdbarhed, således at man kan få et stabilt kommercielt præparat.

20

Fremgangsmåden er ejendommelig ved, at man opløser ivermectin i et anionisk eller ikke-ionisk overfladeaktivt middel indeholdende et cosolvent omfattende et eller flere af de vandblandbare organiske opløsningsmidler glyce-25 rolformal, propylenglycol, glycerol og polyethylenglycol, der er velegnede til parenteral administrering, og/eller et substrat valgt blandt benzylalkohol, lidokain, parabe-ner og/eller cholin, der er velegnede til parenteral eller peroral administrering, at man sætter vand til den 30 således fremstillede opløsning til det ønskede volumen, og at man eventuelt indstiller pH.

Den fremstillede opløsning indeholder fortrinsvis 0,1-7,5 vægt/vol-% ivermectin til parenteral administrering og 35 0,01-2,0 vægt/vol-% ivermectin til peroral administre ring, 4-25 vægt/vol-% overfladeaktivt middel bestående af polyoxyethylerede vegetabilske olier/ polyoxyethylensor-

DK 163637 B

3 bitan-monoisostearat, polyoxyethylensorbitan-monostearat og/eller polysorbat 80, 10-40 vægt/vo‘1-% cosolvent og 1-5 vægt/vol-% substrat, og dens pH er fortrinsvis 6-6,5.

5 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således solu-bilisering og stabilisering af ivermectin, et anthelmin-tisk middel, under anvendelse af overfladeaktive midler for at opløse ivermectinen, og visse cosolventer og substrater for at stabilisere den således dannede micel-op-10 løsning. Opfindelsen tilvejebringer således en sådan opløsning. Derved opnås parenterale og perorale præparater, der kan fremstilles under anvendelse af en sådan opløsning.

15 Ved den foreliggende opfindelse opnås uventet stabilisering af en vandig opløsning af ivermectin fremstillet ud fra vand og et overfladeaktivt middel, hvori et cosolvent eller et substrat eller begge dele er tilsat. Cosolventet og substratet reducerer hver for sig ivermectinopløsnin-20 gens instabilitet; imidlertid har kombinationen af både cosolventet og substratet overraskende vist sig at forøge holdbarheden af opløsningen yderligere.

Den vandige ivermectinopløsning dannes først ved at oplø-25 se ivermectin i et farmakologisk acceptabelt overfladeaktivt middel. Forskellige overfladeaktive midler anvendes afhængigt af, om det fremstillede præparat skal bruges til parenteral eller peroral indgift.

30 Til parenteral indgift anvendes et farmakologisk acceptabelt ikke-ionisk overfladeaktivt middel. Eksempler på disse ikke-ioniske overfladeaktive midler er polyoxyethy-lerede vegetabilske olier, polyoxyethylensorbitan-mono-isostearat, polyoxyethylensorbitan-monostearat og poly-35 oxyethylensorbitan-monooleat (også kendt som polysorbat 80 eller "Tween®" 80). Det foretrukne overfladeaktive middel er polysorbat 80.

DK 163637 B

4

Til peroral indgift anvendes et farmakologisk acceptabelt ikke-ionisk overfladeaktivt middel eller et anionisk overfladeaktivt middel. De ikke-ioniske overfladeaktive midler, der anvendes til parenterale præparater, kan også 5 anvendes til perorale præparater, og her foretrækkes atter polysorbat 80. Hvad angår anioniske overfladeaktive midler er disse f.eks. dioctylnatriumsulfosuccinat. Det foretrukne anioniske overfladeaktive middel er dioctylnatriumsulfosuccinat. Det mest foretrukne ikke-ioniske og 10 anioniske overfladeaktive middel er polysorbat 80.

Den vandige opløsning af ivermectin og det overfladeaktive middel fremstilles ved at opløse ivermectinen i det overfladeaktive middel, således at det overfladeaktive 15 middel udgør 4-25 vægt/vol-% af den endelige opløsning. Ivermectinen er til stede i forskellige mængder til parenteral og peroral anvendelse. Til parenterale præparater forefindes ivermectinen i en mængde på 0,1-7,5 vægt/vol-%, og til perorale præparater findes ivermectin-20 en i fra 0,01-2,0 vægt/vol-%. Vand kan sættes til den overfladeaktive opløsning for at danne en klar opløsning.

Cosolventerne, der anvendes, og som har vist sig dramatisk at forøge ivermectinens stabilitet, er vandblandbare 25 organiske opløsningsmidler, der er velegnede til parenteral eller peroral administrering. Det drejer sig om glycerolformal, propylenglycol, glycerol og polyethylen-glycol. Det foretrukne cosolvent er glycerolformal til parenteral administrering og propylenglycol til peroral 30 administrering. Cosolventerne sættes til slutpræparatet i en mængde på 10-40 vægt/vol-% af det endelige præparat.

Substraterne, der anvendes til at stabilisere præparaterne, enten alene eller sammen med cosolventerne, er ben-35 zylalkohol, lidokain, parabener og cholin. Benzylalkohol og lidokain er de foretrukne substrater, og begge er anvendt i et enkelt præparat med udmærkede resultater. Sub-

DK 163637 B

5 straterne findes i det endelige præparat i en koncentration på 1-5 vægt/vol-%. Benzylalkohol er specielt til stede i 1-5 vægt/vol-%, og lidokain findes i en mængde på 1-4 vægt/vol-%.

5

Den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling af præparaterne er at forene ivermectinen i blanding med overfladeaktivt middel med cosolventet og substratet. På dette tidspunkt kan også puffermidler og andre hjælpestoffer, 10 der hjælper med i det endelige præparat, tilsættes. Herefter tilsættes vand til det ønskede rumfang eller næsten det ønskede rumfang, og pH indstilles om nødvendigt til 6,0-6,5 for at opnå optimal stabilitet. Slutrumfanget indstilles til den ønskede størrelse, og opløsningen ste-15 riliseres ved autoklavering eller membranfiltrering.

Stabiliteten af en vandig opløsning af ivermectin forøges således i høj grad ved anvendelse af de ovenfor beskrevne cosolventer og substrater. Uden disse cosolventer og sub-20' strater finder man, at en opløsning af ivermectin dannet ved at sammenblande midlet i et overfladeaktivt middel og tilsætte vand, har en 50%'s stabilitet pr. måned ved stuetemperatur. Det vil sige, at 50% af ivermectinen er gået tabt efter kun en måned. Ved at anvende cosolventer 25 eller substrat med det overfladeaktive middel forøges stabiliteten dramatisk til ca. 10% på 2-3 måneder eller ca. 5%’s tab af ivermectinaktivitet pr. måned. Når både cosolventet og substratet anvendes i det overfladeaktive præparat, finder man, at stabiliteten af det fremstillede 30 vandige præparat er endog yderligere forøget, idet stabiliteten er mindre end 5% i løbet af 2-3 år, altså at det årlige aktivitetstab er så lidt som 1,7-2,5%.

Grunden til denne dramatiske og uventede stabilisering 35 opnået ved anvendelse af cosolventet og substratet kendes ikke fuldstændig. Man kan antage, at under den oprindelige miceldannelse med ivermectinen og substratet er vandet 6

DK 163637 B

stadig i stand til at trænge ind i micellen eller på anden måde komme i kontakt med ivermectinen, selv om det er omgivet med det overfladeaktive middel. Cosolventet og substratet erstatter tilsyneladende micellens hydratise-5 ringsvand og isolerer yderligere ivermectinen fra vandet, der er i kontakt med micellens ydre overflade, hvorved vandets reaktion med ivermectinen nedsættes, og stabiliteten af den fremstillede opløsning forøges.

10 Den fremstillede opløsning har ikke alle de ikke-vandige præparaters ulemper, medens den har parenterale eller perorale præparaters fordele. Opløsningen er stabil, både kemisk og fysisk; den har lav viskositet, hvorfor den er udmærket at sprøjte ind; den forårsager ikke irritation 15 eller vævsskade på injektionsstedet; den smager ikke ubehageligt ved peroral administrering; opløsningen er fuldstændig fortyndelig med vand uden udfældning af ivermectinen; ivermectinen absorberes hurtigt, og opløsningen kan fremstilles særdeles billigt.

20

Den uventede stabilitet, der fås med den omhandlede vandige opløsning, tilvejebringer et ivermectinpræparat, der er fuldstændig acceptabelt til parenteral og peroral administrering.

25 Følgende eksempler på vandige præparater under anvendelse af den omhandlede fremgangsmåde er angivet, for bedre at forstå opfindelsen.

30 35

Ivermectin, injicerbar opløsning (10 mg/ml) EKSEMPEL 1

DK 163637 B

7 5 Recept MK-933 1,0 vægt/vol-% "Tween®" 80 8 vægt/vol-%

Glycerolformal 20 vægt/vol-% 10 Lidokain 2 vægt/vol-%

Benzylalkohol 1 vægt/vol-%

Vand til injektion q.s. 100 vægt/vol-% pH indstilles til 6,2 under anvendelse af 1 N HC1 15

Fremgangsmåde 1. Opløs MK-933 og lidokain i "Tween®" 80, glycerolformal og benzylalkohol.

20 2. Tilsæt vand til injektion svarende til 80% af det endelige rumfang.

3. Indstil opløsningens pH til 6,2 under anvendelse af 25 IN HC1.

4. Indstil opløsningens rumfang med vand til injektion.

5. Steriliser ved autoklavering eller membranfiltrering 30 og pak aseptisk.

35

Ivermectin, inj icerbar opløsning (20 mg/ml)

DK 163637 B

8 EKSEMPEL 2 5 Recept MK-933 2,0 vægt/vol-% "Tween®” 80 12 vægt/vol-%

Glycerolformal 25 vægt/vol-% 10 Benzylalkohol 3 vægt/vol-%

Natriumphosphat, dibasisk - vandfrit 0,1 vægt/vol-%

Natrium, monobasisk - monohydrat 0,9 vægt/vol-% 15 Vand til injektion q.s. 100 vægt/vol-%

Fremgangsmåde 1. Opløs MK-933 i "Tween®" 80, glycerolformal og benzyl - 20 alkohol.

2. Opløs puffersaltene i opløsningen.

3. Tilsæt vand til injektion og omrør, indtil der fås en 25 klar opløsning.

4. Indstil opløsningens rumfang med vand til injektion.

5. Steriliser ved autoklavering eller membranfiltrering 30 og pak aseptisk.

35 EKSEMPEL 3

Ivermectin, peroral opløsning (0,8 mg/ml)

DK 163637 B

9 5 Recept MK-933 0,08 vægt/vol-% "Tween®" 80 8,0 vægt/vol-%

Propylenglycol 20 vægt/vol-% 10 Benzylalkohol 3 vægt/vol-%

Natriumphosphat, dibasisk - vandfrit 0,1 vægt/vol-%

Natriumphosphat, monobasisk - monohydrat 0,9 vægt/vol-% 15 Vand renset q.s. 100 vægt/vol-%

Fremgangsmåde 1. Opløs MK-933 i "Tween®" 80, glycerolformal og benzyl- 20 alkohol.

2. Opslæm puffersaltene i opløsningen.

3. Tilsæt renset vand og omrør, indtil der fås en klar 25 opløsning.

4. Indstil opløsningens rumfang med renset vand og pak.

30 35

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et stabiliseret van-5 digt præparat indeholdende ivermectin, kendetegnet ved, at man opløser ivermectin i et anionisk eller ikke-ionisk overfladeaktivt middel indeholdende 1. et cosolvent omfattende et eller flere af de vand- 10 blandbare organiske opløsningsmidler glycerolformal, propylenglycol, glycerol og polyethylenglycol, der er velegnede til parenteral administrering, og/eller 2. et substrat valgt blandt benzylalkohol, lidokain, pa- 15 rabener og/eller cholin, der er velegnede til parente ral eller peroral administrering, at man sætter vand til den således fremstillede opløsning til det ønskede volumen, og at man eventuelt indstiller 20 pH.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den endelige opløsning indeholder 0,1-7,5 vægt/vol-% ivermectin til parenteral administrering og 25 0,01-2,0 vægt/vol-% ivermectin til peroral administre ring, at det overfladeaktive middel forefindes i en mængde på 4-25 vægt/vol-% og består af polyoxyethylerede vegetabilske olier, polyoxyethylensorbitan-monoisostearat, polyoxyethylensorbitan-monostearat eller polysorbat 80, 30 at der findes et cosolvent i en mængde på 10-40 vægt/vol-%, at substratet forefindes i en mængde på 1-5 vægt/vol-%, og at pH indstilles til 6-6,5.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet 35 ved, at det overfladeaktive middel er polysorbat 80, at cosolventet er glycerolformal eller propylenglycol, og at substratet er benzylalkohol og/eller lidokain.