DK162102B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-o-(beta-d-glucoronopyranosyl)-sojasapogenol b eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-o-(beta-d-glucoronopyranosyl)-sojasapogenol b eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK162102B DK162102B DK126679A DK126679A DK162102B DK 162102 B DK162102 B DK 162102B DK 126679 A DK126679 A DK 126679A DK 126679 A DK126679 A DK 126679A DK 162102 B DK162102 B DK 162102B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- complement
- hydrolysis
- glucuronopyranosyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 229930188627 soysaponin Natural products 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 11
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000003171 anti-complementary effect Effects 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- TXJTZIIDMZBTEB-UHFFFAOYSA-N (3alpha,11alpha)-3,11,23-Trihydroxy-20(29)-lupen-28-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(CO)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CC(O)C3C21C TXJTZIIDMZBTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 229930185199 Sapogenol Natural products 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- -1 hydrogen halides Chemical class 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000002034 butanolic fraction Substances 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 2
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940124418 agent for nephritis Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N (1E)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pent-1-en-3-ol Chemical compound C1=NC=NN1/C(C(O)C(C)(C)C)=C/C1=CC=C(Cl)C=C1Cl FBOUIAKEJMZPQG-AWNIVKPZSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000000733 Paroxysmal Hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 102100036050 Phosphatidylinositol N-acetylglucosaminyltransferase subunit A Human genes 0.000 description 1
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- BMWPBKOFJSHJAW-UHFFFAOYSA-N Saponin B Natural products CC1(C)CCC2(CCC3(C)C(=CCC4C5(C)CCC(OC6OC(CO)C(O)C(OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O)C6=O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1)C(=O)O BMWPBKOFJSHJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024326 hypersensitivity reaction type III disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000231 kidney cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 231100000637 nephrotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000003045 paroxysmal nocturnal hemoglobinuria Diseases 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- VAPNKLKDKUDFHK-UHFFFAOYSA-H suramin sodium Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(S([O-])(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 VAPNKLKDKUDFHK-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000621 suramin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrabromide Chemical compound Br[Ti](Br)(Br)Br UBZYKBZMAMTNKW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 239000006163 transport media Substances 0.000 description 1
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/256—Polyterpene radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Botany (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 162102 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte, terapeutisk aktive forbindelse 3-0-(8-D-glucuronopyranosyl)-sojasapogenol B med den i krav 11 s indledning anførte 5 formel (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har antikomplementær aktivitet og er anvendelige som te-10 rapeutiske midler til autoimmune sygdomme, kollagensyg-domme og rheumatiske sygdomme.
Der kendes forskellige forbindelser, der er beslægtet med forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen. For eksempel kendes glycyrrhizin (Yasuhiro Ariga, Hiroyuki 1 5 Sumi, Yumiko Takada og Akikazu Takada, Abridgements of Lecture Programs on Seminar of the Plasmin Research Association, side 65 (1977), og Koretsugu Arimoto, Kaneyuki Mineta, Hiroyuki Sumi, Yumiko Takada og Akikazu Takada, Proceedings of the 14th Sumposium on Complements, side 79-82 20 (1977)), samt 3-0-(6-0-methyl-8~D-glucuronopyranosyl)-sojasapogenol B (Isao Kitagawa, Masayuki Yoshikawa og Ichiro Yoshioka, Chem. Pharm. Bull., 22, side 1339 (1974), Ibid., 24, side 121 (1976)). Førstnævnte forbindelse har en steroidlignende struktur og udøver en aktivitet sva-25 rende til aktiviteten af steroider. For eksempel viser den en hæmmende virkning over for plasmin, urokinase, kallikrein, thrombin og komplementer. På den anden side er der ikke rapporteret om de fysiologiske aktiviteter af den sidstnævnte forbindelse. I modsætning hertil 30 har forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse og farmaceutisk acceptable salte deraf en antikomplementær aktivitet, der er uventet bedre end aktiviteten af glycyrrhizin, som det vil fremgå af resultaterne ved de nedenfor beskrevne farmakologiske tests, 35 og som er ganske uventet set i forhold til 3-0-(6-O-me-thyl-8-D-glucuronopyranosyl)-sojasapogenol B.
2
DK 162102 B
De hidtil ukendte sojasapogenol-derivater har formlen (I)
OH
COOH
(I)
CH20H
10 HO OH
eller er farmaceutisk acceptable salte med baser af so ja-sapogenol-derivatet med formlen (I), hvilke salte vindes ved at omsætte sojasapogenol-derivatet med passende ba-15 siske forbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af 3-0-(3-D-glucuronopyranosyl)-sojasapogenol B eller farmaceutisk acceptable salte deraf er ejendommelig ved, at 20 a) en 3-0-(6-0-alkyl-f3-D-glucuronopyranosyl)-soja- sapogenol B med den almene formel (III) rvta coor (III)
OH
30 hvor R er en lavere alkylgruppe, hydrolyseres, eller b) sojasaponin B, der består af sojasaponin B-kom-ponenterne I, II og III med formlerne 35 j 3
DK 162102 B
Soja saponin 31: » CH2OH
___ f T I Sojrasponin BII: R_ * h COOH JLJ 1 /^\Γ° /^Η,ΟΗ 10 fc4 HO jj .4 4.
20 HO OH
GV.-V-J
/ \T .· ch2oh .
10H yl 4 So^asaponin Bill Π» 30 H° 0 ch2oh HO U—q fej
35 °H
4
DK 162102 B
underkastes partiel hydrolyse i vand eller et vandigt opløsningsmiddel i nærværelse af en stærk uorganisk eller stærk organisk syre, og forbindelsen med formlen (I) isoleres fra det partielle hydrolysat, 5 og at, om ønsket, en opnået forbindelse med formlen (I) overføres i et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Farmaceutiske kompositioner indeholdende en terapeutisk effektiv mængde af sojasapogenol-derivatet med formlen (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf 10 med baser kan anvendes til opnåelse af antikomplementær aktivitet hos dyr, navnlig til behandling af nephritiske forstyrrelser hos dyr, ved at den farmaceutiske komposition indgives en patient, der lider af en sådan forstyrrelse.
15 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes til at lindre eller forebygge patologiske reaktioner, der kræver funktion af et komplement, og ved den terapeutiske behandling af immunologiske sygdomme, såsom rheumatoid arthritis, systemisk lupus erythemato-20 sus, glomerulonephritis, autoallergisk hæmolytisk anæmi, blodpladeforstyrrelser eller vasculitis. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan også anvendes ved den terapeutiske behandling af ikke-immunologiske sygdomme, såsan paroxysmal nocturnal hæmoglobinuria, arveligt angioneurotisk 25 ødem og inflammatoriske tilstande induceret ved indvirkning af bakterielle eller lysosomale enzymer på de pågældende komplementkomponenter, såsom inflammation efter coronar occlusion. De kan også anvendes ved behandling af transplantations-udstødninger og som blodkultur- og 3 0 -transport-medier.
I de senere år er der foretaget omfattende undersøgelser vedrørende den teoretiske analyse af komplementsystemet og dets virkninger på mennesker og dyr, og på nuværende tidspunkt er det den almindelige opfattelse, 35 at når visse forbindelser har en antikomplementær aktivitet, kan de udvise terapeutiske virkninger på forskel 5
DK 162102 B
lige symptomer beskrevet ovenfor. For eksempel er følgende (her i dansk oversættelse) angivet i U.S.-patentskrift nr. 4.021.544: "Betegnelsen "komplement" refererer til en kompleks 5 gruppe af proteiner i legemsvæsker der, i samarbejde med antistoffer eller andre faktorer, spiller en vigtig rolle som mediatorer for immune, allergiske, immunokemiske og/eller immunopatologiske reaktioner. Reaktionerne, hvori et komplement deltager, finder sted i blodserum el-10 ler i andre legemsvæsker og betragtes derfor som humorale reaktioner." "Hvad angår menneskeblod, er der på nuværende tidspunkt mere end 11 proteiner i komplementsystemet. Disse komplementproteiner betegnes ved bogstavet C og ved tal: 15 Cl, C2, C3 osv. op til C9. Komplementproteinet Cl er i virkeligheden en samling af underenheder betegnet Clq,
Clr og Cis. Det tal, der er givet komplementproteinerne, har relation til den rækkefølge, hvori de bliver aktive, med undtagelse af komplementprotein C4, der reagerer ef-20 ter Cl og før C2. Talangivelserne for proteinerne i komplementsystemet blev valgt, før reaktionsfølgen var fuldt forstået. En mere detaljeret diskussion af komplementsystemet og dets rolle i legemsprocesser findes i for eksempel Bull. World Health Org., 39, 935-938 (1968), Scien-25 tific American, 229, (Nr. 5), 54-66 (1973), Medical World News, Oktober 11, 1974, side 53-58, 64-66, Harvey Lectures , 66, 75-104 (1972), The New England Journal of Medicine, 287, 489-495, 545-549, 592-596, 642-646 (1972),
The John Hopkins Med. J., 128, 57-74 (1971), og Federa-30 tion Proceeding, 32, 134-137 (1973)." "Komplementsysternet kan betragtes som bestående af tre undersystemer: (1) en genkendelsesenhed (Clq), der sætter det i stand til at kombinere med antistofmolekyler, der har fundet en fremmed indtrænger, (2) en akti-35 veringsenhed (Clr, Cls,C4, C2, C3), der forbereder en position på nabomembranen, og (3) en angrebsenhed (C5, C6, C7, C8 og C9), der skaber hul i membranen. Membran- 6
DK 162102 B
angrebs enheden . er ikke-specifik. Den ødelægger kun ind-trængere, fordi den er udviklet i deres nærhed. For at begrænse skade på værtsorganismens egne celler til et minimum, skal enhedens aktivitet være tidsmæssigt begræn* 5 set. Denne begrænsning opnås delvis ved den spontane nedbrydning af aktiveret komplement og delvis ved interfe-réns fra inhibitorer og destruktive enzymer. Komplementkontrollen er imidlertid ikke perfekt, og der er tilfælde, hvor der er sket skade på værtsorganismens celler.
10 Immunitet.er derfor et dobbeltægget sværd." "Aktivering af komplementsystemet accelererer også blodstørkning. Denne virkning fremkommer via den komplement-betingede frigøring af en størkningsfaktor fra blodplader. Det biologisk aktive komplementfragment og de 15 biologisk aktive komplementkomplekser kan blive involveret i reaktioner, der skader værtsorganismens celler, og disse patogene reaktioner kan resultere i udvikling af immun-komplekse sygdomme. Ved nogle former af nephritis beskadiger komplementet for eksempel nyrens basale mem-20 bran, hvilket resulterer i, at protein undslipper fra blodet og går over i urinen. Sygdommen dissemineret lupus erythematosus hører til denne kategori. Dens symptomer inkluderer nephritis, viscerale læsioner og hududslæt. Behandlingen af diphteritis eller tetanus med in-25 jektion af store mængder antitoxin resulterer undertiden i serumsygdom, en immun-kompleks sygdom. Rheumatoid arthritis involverer også immun-komplekser. Ligesom dissemineret lupus erythematosus er det en autoimmun sygdom, hvor sygdomssymptomerne skyldes patologiske virkninger 30 af immun-systernet hos værtsorganismens væv. Alt i alt er det påvist, at komplementsystemet er involveret ved inflammation, koagulering, fibrinolyse, antistof-antigen-reaktioner og andre metaboliske processer." "I nærværelse af antistof-antigen-komplekser er 35 komplement-proteinerne involveret i en række reaktioner, der kan føre til irreversibel membranbeskadigelse, hvis de forekommer i nærheden af biologiske membraner. Mens 7
DK 162102 B
komplementet udgør en del af legemets forsvarsmekanisme over for infektion, resulterer det således også i inflammation og vævsbeskadigelse ved den immunopatologiske proces. Arten af visse af komplement-proteinerne, formodnin-5 ger vedrørende metoden ved komplementbinding til biologiske membraner og den måde, hvorpå komplement bevirker membran-beskadigelse, er diskuteret i Annual Review in Biochemistry, 38, 389 (1969)." "Det er rapporteret, at de kendte komplement-inhi-10 bitorer, epsilon-aminocapronsyre, Suramin Sodium og tra-nexamsyre, har været anvendt med held ved behandlingen af arveligt angioneurotisk ødem, en sygdomstilstand, der skyldes en arvet mangel eller svigtende funktion af seruminhibitoren af den aktiverede første komponent af kom-15 plementet (Cl-inhibitor), The England Journal of Medicine, 286, 808-812 (1972) ; Allergol, Et.Immunioath., II, 163-168 (1974)· J.Allergy Clin. Immunol., 53, nr.5, 298-302 (1974), og Annals of Internal Medicine, 84, 580-593 (1976)." 20 3-0-(β-D-glucuronopyranosyl)-sojasapogenol B vun det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen viser virksom antikomplementær aktivitet. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen forventes derfor at inhibere overdreven aktivering af komplement ved sådanne sygdomme, som 25 betegnes "immunkomplekse sygdomme" eller "autoimmune sygdomme", for eksempel nephritis, rheumatiske sygdomme eller systemisk lupus erythematosus, og at være effektive ved forebyggelse og behandling af sådanne sygdomme.
Til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen 30 til fremstilling af de omhandlede forbindelser kan kendt saponin-holdigt plantemateriale, såsom sojabønne, der indeholder forbindelser med en 3-0-(β-D-glucuronopyranosyl) -so jasapogenol-del som en partiel struktur, underkastes kemiske behandlinger eventuelt sammen med fysi-35 ske behandlinger. For eksempel kan man først fraskille sojasaponin B fra sojabønner og derefter behandle denne forbindelse ifølge Reaktionsskema 1, der er omtalt nærmere nedenfor.
8
DK 162102 B
Fraskillelsen af sojasaponin B kan foregå ved hjælp af i og for sig kendte fraskillelses-processer og -midler. Eksempler på egnede kemiske behandlinger omfatter hydrolyse, alkoholyse, etherificering og acylering. Eksem-5 pier på egnede fysiske behandlinger omfatter opløsningsmiddel-ekstraktion, opløsningsmiddelfortynding, væske-chromatografi, gaschromatografi og omkrystallisation.
Mere specifikt kan forbindelsen med formlen (I) fremstilles ved, at sojasaponin B vundet ved frem-10 gangsmåden ifølge Kitagawa et.al. (Isao Kitagawa, Masay-uki Yoshikawa og Ischiro Yoshioka, Chem.Pharm.Bui1,, 22, side 1339 (1974) , Ibid., 24, side 121 (1976), underkastes alkoholyse med en lavere alkohol, såsom methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, pentanol,eller hexa-15 nol, i nærværelse af- en syre til dannelse af 3-0-(6-0-alkyl-13-D-glucuronopyranosyl)-sojasapogenol B , der derefter hydrolyseres (Reaktionssekma 1).
Ved angivelsen "sojasaponin B" skal der her forstås en blanding af sojasaponiner I, II og III, der indeholder 20 sojasapogenol B som et aglycon, som beskrevet i ovennævnte litteratursteder.
Reaktionsskema 1.
Sojasaponin B
25 - Alkoholyse I, du)
Λ <?oor X J
30 2 /-oroOv^
? m λ CH20H
I Rh 01 HO OH Hydrolyse (Deesterificering) - (I) 9
DK 162102 B
I ovennævnte formel (III) repræsenterer R en lavere alkylgruppe med 1-6 C-atomer.
Forskellige syrer, der er almindeligt anvendt ved alkoholyse, kan anvendes ved alkoholysen af sojasaponin 5 B. Egnede eksempler på sådanne syrer omfatter stærke uorganiske syrer, såsom hydrogenhalogenider, f.eks. hydrogenchlorid eller hydrogenbromid, svovlsyre eller salpetersyre, stærke organiske syrer,· såsom trichlor-eddikesyre, og Lewis-syrer, såsom aluminiumchlorid, 10 bortrifluorid, titantetrachlorid eller titantetra- , bromid.
Alkoholysen kan fortrinsvis gennemføres ved fra rumtemperatur til ca. 150°C, navnlig ved fra 50°C til 100°C, over et tidsrum på fra 1 til 6 timer.
15 Fremgangsmåden til isolering af forbindelserne re præsenteret ved formlen (III) fra reaktionsblandingen er ikke særligt begrænset, og der kan anvendes forskellige i og for sig kendte fremgangsmåder, der gør brug af de fysisk-kemiske egenskaber af de fremstillede stoffer, 20 omfattende de, der benyttes ved fraskillelse af sojasaponin B. Egnede eksempler på sådanne fremgangsmåder omfatter en fremgangsmåde, der gør brug af forskellene i opløselighed mellem produkterne og urenhederne, en fremgangsmåde, der gør brug af forskellene i adsorptionsevne 25 og affinitet for almindelige adsorbentier, såsan aktiveret carbon, XAD-2 (handelsnavn), silicagel, ionbytterharpikser eller "Sephadex"®,en fremgangsmåde, der gør brug af forskellene i fordelingskoefficient mellem to væskefaser, og en kombination af sådanne fremgangsmåder. For eksempel blandes 30 alkoholysatet med vand til dannelse af udfældninger, der underkastes silicagel-chromatografi og elueres trinvis med et elueringsmiddel, f.eks. en blanding af chloroform og ethanol, for at isolere forbindelsen med formlen (I).
Hydrolysen af forbindelsen med formlen (III) kan 35 sædvanligvis gennemføres i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator under betingelser, der er sædvanligt anvendt ved hydrolyse af estre. Sæd-
DK 162102B
10 vanlige katalysatorer kan anvendes ved denne reaktion.
Egnede eksempler på katalysatorer, der kan anvendes, omfatter mineralsyrer, såsom saltsyre, svovlsyre eller salpetersyre, og uorganiske basiske forbindelser, såsom 5 natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, natri-umbicarbonat, kaliumcarbonat eller kaliumbicarbonat.
Uorganiske basiske forbindelser foretrækkes som katalysator.
Der kan ved ovennævnte reaktion anvendes hvilke 10 som helst sædvanlige inerte opløsningsmidler. Egnede eksempler på inerte opløsningsmidler omfatter vand, lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol eller propanol, ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, dime-thylsulfoxid eller dimethylformamid, eller en blanding 15 af disse. Hydrolysereaktionen kan fortrinsvis gennemføres ved fra rumtemperatur til ca. 150°C, navnlig fra 50° til 110°C, over en periode på fra 1 til 6 timer.
Forbindelsen med formlen (I) kan isoleres fra produkter fra partiel hydrolyse af sojasaponin B, hvor 20 hydrolyse er gennemført i vand eller et vandigt opløsningsmiddel, indeholdende ét eller flere af de ovennævnte opløsningsmidler, i nærværelse af en stærk uorganisk syre, såsom et hydrogenhalogenid, f.eks. hydrogenchlo-rid eller hydrogenbromid, svovlsyre eller salpetersyre, 25 eller en stærk organisk syre, såsom trichloreddikesyre eller trifluoreddikesyre. Angivelsen "partiel hydrolyse" skal her betyde hydrolyse, ved hvilken der ikke sker nogen fraspaltning af aglyconet fra den som udgangsmateriale anvendte saponin B.
30 Isoleringen af forbindelsen fra det partielle hydrolysat kan gennemføres under anvendelse af de ovenfor beskrevne isoleringsmetoder. For eksempel kan det partielle hydrolysat, efter at det er ekstraheret med n-butanol for at fjerne vandopløselige komponenter, 35 underkastes silicagelsøjlechromatografi for at opdele 11
DK 162102 B
det i respektive komponenter, og fraktionen svarende til 3-0-(3-D-glucuronopyranosyl)-sojasapogenol B underkastes krystallisation af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en blanding af chloroform og acetone (volumenfor-5 hold 1:1). Den partielle hydrolyse kan sædvanligvis gennemføres ved fra rumtemperatur til ca. 150°C, fortrinsvis fra 50° til 110°C, over en periode på fra 1 til 6 timer.
Den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse 10 kan danne salte med forskellige farmaceutisk acceptable basiske forbindelser.
Eksempler på egnede basiske forbindelser, der kan anvendes til dannelse af de ovennævnte salte, omfatter uorganiske basiske forbindelser, for eksempel na-15 triumhydroxid, kaliumhydroxid, aluminiumhydroxid, natri-umcarbonat, kaliumcarbonat eller natriumbicarbonat, og organiske basiske forbindelser, for eksempel piperazin, morpholin, piperidin, ethylamin, dimethylamin eller tri-ethylamin.
20 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes son et middel til behandling af nephritis, og når de anvendes til dette formål, foreligger de i farmaceutiske kompositioner sammen med sædvanlige farmaceutisk· -acceptable bærere. Egnede bærere, der kan anvendes, er for 25 eksempel fortyndingsmidler eller excipienser, såsom fyldstoffer, strækmidler, bindemidler, befugtningsmidler, disintegrationsmidler, overfladeaktive midler og smøremidler, der er sædvanligt benyttede ved fremstilling af sådanne lægemidler alt efter dosisformen.
30 Forskellige dosisformer for de terapeutiske midler som et behandlingsmiddel for nephritis kan vælges alt efter formålet med behandlingen. Typiske dosisformer, der kan anvendes, er tabletter, piller, pulvere, flydende præparater, suspensioner, emulsioner, granuler, 35 kapsler, suppositorier og injicerbare præparater (opløsninger , emulsioner, suspensioner).
DK 162102B
12
Ved formning af en farmaceutisk komposition, indeholdende forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen som aktiv bestanddel, til tabletform kan der anvendes mange forskellige på området kendte bærere. Eksempler på egnede bære-5 re omfatter sådanne excipienser som lactose, hvidt sukker, natriumchlorid, glucose, urinstof, stivelse, cal-ciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose og kiesel-sy're, bindemidler, såsom vand, ethanol, propanol, simpel sirup, glucose, stivelsesopløsning, gelatineopløsning, 10 carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, kali-umphosphat og polyvinylpyrrolidon, disintegrationsmidler, såsom tørret stivelse, natriumalginat, agarpulver, laminariapulver, natriumbicarbonat, calciumcarbonat,
Tween, natriumlaurylsulfat, stearinsyremonoglycerid, 15 stivelse og lactose, disintegrationsinhibitorer, såsom hvidt sukker, stearinsyreglycerylester, kakaosmør og hydrogenerede olier, absorptionsfremmende midler, såsom kvaternære ammoniumbaser og natriumlaurylsulfat, be-fugtningsmidler, såsom glycerol og stivelse, adsorp-20 tionsmidler, såsom stivelse, lactose, kaolin, bentonit og kolloidal kieselsyre, og smøremidler, såsom renset talkum, stearinsyresalte, borsyrepulver, Macrogol og fast polyethylenglycol.
Ved formning af den farmaceutiske komposition til 25 pilleform kan der anvendes mange forskellige af de på området kendte sædvanlige bærere. Eksempler på egnede bærere er excipienser, såsom glucose, lactose, stivelse, kakaosmør, hærdede vegetabilske olier, kaolin og talkum, bindemidler, såsom gummi arabicum-pulver, tragacanth-30 pulver, gelatine og ethanol, og disintegrationsmidler, såsom laminaria og agar. Tabletterne kan, om ønsket, være belagte og gjort til sukkerbelagte tabletter, gelatinebelagte tabletter, belagte enteriske tabletter, filmbelagte tabletter eller tabletter belagt med to 35 eller flere lag.
13
DK 162102 B
Ved formning af den farmaceutiske komposition til suppositorieform kan der anvendes mange forskellige på området kendte bærere. Eksempler på egnede bærere omfatter polyethylenglycol, kakaosmør, højere alkoholer, 5 estre af højere alkoholer, gelatine og semisyntetiske glycerider.
Når den farmaceutiske komposition oparbejdes til et injicerbart præparat, bliver den resulterende opløsning og suspension fortrinsvis steriliseret og er iso-10 tonisk i forhold til blodet. Ved fremstilling af den farmaceutiske komposition i form af en opløsning eller suspension kan alle på området sædvanligt benyttede fortyndingsmidler benyttes. Eksempler på egnede fortyndingsmidler er vand, ethylalkohol, propylenglycol, 15 ethoxyleret isostearylalkohol, polyoxyethylensorbitol og sorbitanestre. Natriumchlorid, glucose eller glycerol kan inkorporeres i et terapeutisk middel, f.eks. som et middel til behandling af nephritis, i en mængde, der er tilstrækkelig til at fremstille isotoniske op-20 løsninger. Det terapeutiske middel kan yderligere indeholde sædvanlige hjælpestoffer, puffere, smertestillende midler og konserveringsmidler og eventuelt farvende midler, parfumer, smags/duft-stoffer, sødemidler og andre lægemidler.
25 Den mængde af forbindelsen fremstillet ifølge opfindel sen, der skal inkorporeres som aktiv bestanddel i en farmaceutisk komposition, der kan anvendes som behandlingsmiddel for nephritis, er ikke kritisk og kan variere over et vidt område. En egnet terapeutisk effektiv 30 mængde af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen ligger sædvanligvis fra 1 til 70 vægtprocent, fortrinsvis fra 5 til 50 vægtprocent, baseret på den totale komposition.
Der er ingen særlig begrænsning med hensyn til anvendelsesmåden for det terapeutiske middel som et an-35 tikomplementært middel, såsom et middel til behandling af nephritis, og det terapeutiske middel kan indgives ad veje, der er egnet for de foreliggende former af det terapeutiske middel. For eksempel bliver tabletter,
DK 162102B
14 piller, flydende præparater, suspensioner, emulsioner, granuler og kapsler indgivet oralt. De injicerbare præparater indgives intravenøst enten alene eller sammen med sædvanlige hjælpemidler, såsom glucose og aminosy-5 rer. Endvidere kan det terapeutiske middel, om ønsket, indgives intramuskulært, intracutant, subcutant eller intraperitonealt. Suppositorier indgives intrarectalt.
Dosen af midlet til behandling af nephritis vælges passende efter formålet med anvendelsen, symptomerne ]0 osv.. En dosis af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen ligger sædvanligvis fra ca. 0,5 til ca. 20 mg/kg legemsvægt pr. dag.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen har anti-komplementære aktiviteter og er også anvendelige som terapeu-j5 tiske midler for autoimmune sygdomme, kollagensygdomme og rheumatiske sygdomme.
Resultaterne af tests vedrørende de farmakologiske virkninger af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er anført nedenfor.
20 Farmakologisk testning.
1. Testforbindelser.
A. 3-0-(β-D-glucuronopyranosyl)-sojasapogenol B (fremstillet ifølge opfindelsen).
B. Glycyrrhizin (Sammenligning).
25 2. Antikomplementær aktivitet.
Den antikomplementære aktivitet af ovennævnte testforbindelser blev målt og bekræftet ved test- . metoden beskrevet i Meneki Kagaku (Immuno-Chemistry),
Yuichi Yamamura et al., Ed. Asakura Shoten, Tokyo, 30 Japan (1973), side 830-834. Nærmere angivet blev der i et forsøgsrør indført 0,5 ml af en vandig dispersion af hver af testforbindelserne, 0,5 ml af sensibili-serede erythrocyter (EA) indeholdende 1 x 10 celler/ml, 1 ml af en 5-gange fortyndet opløsning af veronal-35 pufferopløsning indeholdende isotonisk gelatine (denne 15
DK 162102 B
5-gange fortyndede opløsning betegnes for kortheds skyld GVB ) og 0,5 ml komplementserum (marsvinekomple-ment) fortyndet 150 gange med nævnte GVB++. Blandingen holdtes ved 37°C i 60 minutter. Derefter blev der til-5 sat 5 ml af en iskold fysiologisk saltopløsning, og blandingen blev centrifugeret. Absorption af den fraskilte supernatant måltes ved °9 den grad, hvori testforbindelsen hæmmede hæmolyse af de sensibiliserede erythrocyter, blev bestemt. Akti- 10 vitetsværdien for 50% hæmolysehæmning (γ/ml) målt ved ovennævnte metode er i nedenstående tabel I anført for hver testforbindelse.
3. Akut toxicitet.
Den akutte toxicitet (LD^q mg/kg) af testfor-15 bindeiserne blev bestemt på mus ved intraperitoneal indgift i tilfælde af Forbindelse A og ved intravenøs indgift i tilfælde af Forbindelse B.
De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel I
20 Tabel I
Antikomplementær Akut toxicitet Testforbindelse aktivitet LD5Q
(γ/ml) (mg/kg) A 5 over 300 25 B 500-1.000 over 300
Som det fremgår af resultaterne anført i tabel I, er den akutte toxicitetsværdi (LD5q) for den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse af en størrelsesorden, der til-30 lader at anvende forbindelsen son et terapeutisk middel.
4. Terapeutisk effekt på nephritis af nephrotoxin-type. Rotte-nephrotoxin (kort betegnet "NT") vandtes, som nedenfor beskrevet.
Rottenyrecortex blev homogeniseret med samme 35 mængde fysiologisk saltopløsning. Den homogeniserede blanding blev blandet med Freund's complete adjuvant 16
DK 162102 B
(et produkt fra Difco Company) i et volumenforhold på 1:1. Af den resulterende blanding blev 2 ml injiceret intramuskulært i en kanin (legemsvægt 3.100 g) for at immunisere kaninen. Halvanden måned senere blev der ta-5 get blod fra hjertet af kaninen, og der vandtes serum.
Det resulterende serum blev inaktiveret ved 56°C i 30 minutter, derefter udsaltet med en 40% mættet vandig opløsning af ammoniumsulfat og fraktioneret. γ-Globulin-fraktionen (IgG-fraktion) blev opsamlet for at vinde NT.
Den terapeutiske vurdering foregik ved anvendelse af han-Wistarrotter med en legemsvægt på 150-160 g med tre grupper for hver testforbindelse. Testforbindelsen blev indgivet intraperitonealt én gang hver 24 timer i 7 dage. Én time efter indgiften af 15 testforbindelsen på den tredie dag blev der anvendt NT.
NT blev injiceret intravenøst i en mængde på 1 ml ved en halevene på hver rotte. Fysiologisk saltopløsning anvendtes som kontrol.
Proteinuria-niveauet (total mængde udskilt i uri-20 nen over en periode på 24 timer) måltes ved hjælp af turbidometri under anvendelse af okseserumalbumin som kontrol ved hjælp af sulfosalicylsyre.
De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel II.
25 Tabel II
Proteinuria-niveau (mg/ døgn) _Dag-tal_ _1 _4 _7 10
Kontrol 1 14 17 22 32 30 2 20 25 27 37 3 12 19 20 31
Gennemsnit 15 20 23 33
Forbindelse frem- 1 1,9 1,2 0,9 7 stillet ifølge ~ 53 29 ift 13 opfindelsen 2 5/3 1,3 1,8 13 35 (3 mg/legeme) 3 2,5 2,7 1,1 9
Gennemsnit 3,2 2,3 1,3 9,7 17
DK 162102 B
Ovennævnte dag-tal er talt fra den indgift af testforbindelsen, der foregik 1 time før anvendelsen af NT.
Proteinuria-niveauet hos en sund rotte er 0,5-5 5 mg/døgn. Når proteinuria-niveauet overstiger dette område, navnlig når proteinuria-niveauet er over 10 mg/døgn, kan det med sikkerhed siges, at der foreligger nephritis. Som det fremgår af resultaterne i tabel II, forekom der nephritis hos kontrolgruppen, cg efter indgivel-] 0 se af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er mængden af proteinuria fra tidspunktet for indgift af NT til 10 døgn efter indgift i det væsentlige den samme som hos en sund rot*· :fee. Indgiften af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen ses således at hæmme primære og sekundære immun-1 5 reaktioner.
5. Terapeutiske effekter på nephritis af Heymann-type.
Han-Wistarrotter med en legemsvægt på 180-200 g anvendtes ved testen. Rottenyrecortex blev udtaget og homogeniseret med samme volumenmængde af en fysiologisk 20 saltopløsning. Homogenatet blev centrifugeret ved 1.500 G i 1 time. Supernatantvæsken blev renset ved metoden ifølge T.S. Edginton et al., Journal of Experimental Medicine, 127, 555 (1968), og blandet med Freund's complete adjuvant 37 Ra (et produkt fra Difco 25 Company) i et volumenforhold på 0,4:1. Den resulterende blanding blev injiceret intraperitonealt på isologe rotter i en mængde på 0,5 ml pr. rotte. Derefter blev samme mængde af denne blanding indgivet hver 2 uger, indtil proteinuria-niveauet oversteg 100 mg/døgn. (Denne 30 periode var ca. 6-8 uger).
Hver af testforbindelserne blev indgivet intraperitonealt på rotter angrebet af nephritis af Heymann-type (med en legemsvægt på 300-350 g) én gang pr. dag i 7 dage, og derefter blev mængden af proteinuria (mg/døgn) 35 målt på samme måde, som ovenfor beskrevet. Fysiologisk saltopløsning anvendtes som kontrol. De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel III.
DK 162102 B
18
Tabel III
Proteinuria-niveau (mg/døgn) _Dag-tal_ Før 5 indgift 1 4 . 7. 14 21
Kontrol 1 132 127 135 126 135 114 2 121 105 121 109 103 105 3 135 117 137 132 121 109
Gennemsnit 129 116 131 122 119 109 1 o Forbindelse frem- 1 117 89 42 27 3 8 stiliet ifølge 2 129 12? 75 39 17 13 opfindelsen (3 mg/legeme) 3 123 119 58 18 9 7
Gennemsnit 123 112 58 28 3 9 15 To til tre uger efter testningens begyndelse steg rotternes legemsvægte til 400-500 g, og normale protein-uria-niveauer menes at ligge på 5-15 mg/døgn. Som det fremgår af resultaterne i tabel III, kan forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen helbrede nephritis af 20 Heymann-type.
Nedenfor er anført eksempler på gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen og kompositionseksempler på midler til behandling af nephritis indeholdende forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
25
Eksempel 1 (Fremgangsmåde a) (i) Sojasaponin B (500 mg) blev opløst i 30 ml metha-30 nol. Efter tilsætning af 1,5 ml af en 15N svovlsyre blev opløsningen tilbagesvalet i 3,5 timer. Koldt vand blev sat til reaktionsblandingen til dannelse af et bundfald, der blev indsamlet og vasket tilstrækkeligt med vand. Bundfaldet blev adsorberet på en silicagelsøjle og 35 fremkaldt med en blanding af chloroform-ethanol (successivt volumenforhold 20:1 200 ml, volumenforhold 10:1 150 ml, volumenforhold 5:1 200 ml og volumenforhold 2:1 19
DK 162102 B
200 ml), hvorved vandtes 71 mg 3-0-(6-0-methyl-3-D-glu-curonopyranosyl)-sojasapogenol B.
(ii) Den herved vundne forbindelse blev opløst i 2 ml methanol, og der blev til opløsningen sat 2 ml af en 5 IN vandig NaOH-opløsning, hvorefter der blev tilbage-svalet i 2 timer. Efter at reaktionsblandingen var blandet med koldt vand, og pH-værdien var indstillet på ca.
1 med en IN vandig HCl-opløsning, blev blandingen ekstraheret med n-butanol. n-Butanol-fraktionen blev 10 koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Krystallisation af inddampningsresten af en blanding af chloro-form-acetone (volumenforhold 1:1) gav 50 mg 3-0-(β-D-glucuronopyranosy1)-sojasapogenol B.
Smp.: 231-232°C (dek.) 15 Elementæranalyse for C36H58°9: C __H_
Beregnet (%): 68,11 9,21
Fundet (%): 67,85 9,08 20 Silicagel-tyndtlagschromatografi under anvendelse af "Kiesel Gel ^254" (handelsnavn for et produkt fra Merck Co.): 1. Chloroform-methanol-vand (65:35:8 efter volumen) Rf = 0,38 25 2. Isopropanol-2N vandig ammoniakopløsning (100:15 efter volumen) = 0,21.
Opløselighed: meget opløselig i methanol, ethanol, n-propanol, n-butanol, vandig alkaliopløsning, pyridin, dimethylsulfoxid og dime-30 thylformamid, opløselig i acetone, ethyl- acetat og methylethylketon og sparsomt opløselig i benzen, chloroform, diethyl-ether, n-hexan og petroleumsether.
DK 162102 B
20
Eksempel 2 (Fremgangsmåde a) (i) Sojasaponin B (500 mg) blev opløst i 30 ml ethanol 5 mættet med hydrogenchlorid, og opløsningen blev tilbage-svalet i 3 timer. Koldt vand blev sat til reaktionsblandingen til dannelse af bundfald, der blev indsamlet og vasket med vand. Bundfaldet blev derefter renset ved silicagelsøjlechromatografi (elueringsmiddel: chloro-10 form-ethanol (20:1, 10:1, 5:1 og 2:1 efter volumen)), hvorved vandtes 75 mg 3-0-(6-0-ethyl-3-D-glucuronopyra-nosyl)-sojasapogenol B.
(ii) Den herved vundne forbindelse blev blandet med 2 ml ethanol og 2 ml af en IN vandig KOH-opløsning, og 15 blandingen blev tilbagesvalet i 2 timer. Reaktionsblandingen blev blandet med koldt vand, og pH blev indstillet til ca. 1 med en IN vandig HCl-opløsning efterfulgt af ekstraktion med n-butanol. n-Butanol-fraktionen blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, og krystal-20 lisation af inddampningsresten af en blanding af chloro-form-acetone (1:1 efter volumen) gav 45 mg 3-0-(β-D-glucuronopyranosyl)-sojasapogenol B.
Smp. 231-232°C (dek.).
25 Eksempel 3 (Fremgangsmåde b)
Sojasaponin B (1 g) blev opløst i 70 ml destilleret vand, og opløsningen blev blandet med 5 ml af en 30 15N vandig svovlsyreopløsning efterfulgt af tilbagesvaling i 2,5 timer. Reaktionsblandingen blev ekstraheret med n-butanol. n-Butanol-fraktionen blev koncentreret til tørhed under reduceret tryk. Inddampningsresten blev adsorberet på en silicagel-søjle og fremkaldt med 35 en blanding af chloroform-ethanol (20:1, 10:1, 5:1 og 2:1 efter volumen), hvorved vandtes 350 mg 3-0-(β-D-glucuronopyranosyl)-sojasapogenol B.
Smp. 231-232°C (dek.).
21
DK 162102 B
Kompositionseksempel 1
Natriumsalt af forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen 500 mg
Glucose 250 mg
Destilleret injektionsvand til totalmængde på 5 ml
Natriumsaltet og glucose blev opløst i destilleret injektionsvand, og opløsningen blev hældt i en 5 ml 10 ampul. Den atmosfæriske luft blev fjernet med nitrogen, og ampullen blev opvarmet ved 121°C i 15 minutter for at sterilisere opløsning og vinde et injicerbart præparat.
15 Kompositionseksempel 2
Forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen 750 mg
Semi-syntetisk glyceridbase til ialt 2000 mg
Forbindelsen fremstillet ifølge opfindelsen blev sat til den semisyntetiske glyceridbase, og de blev blandet og suspen-20 deret ved 50°C. Blandingen blev støbt i en form og henstillet til naturlig afkøling. Produktet blev fjernet, hvorved vandtes en suppositorie.
Kompositionseksempel 3 25 Forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen 150 g
Avicel® (varemærke for et produkt fra
Asahi Kasei Kabushiki Kaisha) 40 g
Majsstivelse 30 g
Magnesiumstearat 2 g TC-5 (varebetegnelse for hydroxy-propylmethylcellulose) 10 g
Polyethylenglycol 3 g
Ricinusolie 40 g
Methanol 40 g
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktivt 3-0-(B-D-glucuronopyranosyl)-sojasapoge-nol B med formlen (I)
15 OH r^9 ' -
20 C0°H /-° γο<υ^^ (oh y ' ch2oh H0 25 eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser, kendetegnet ved, at a) en 3-0-(6-0-alkyl-6-D-glucuronopyranosyl)-soja-sapogenol B med den almene formel (III) coor (ih) 35 )όγΟ*\/Ν/ DK 162102 B hvor R er en lavere alkylgruppe, hydrolyseres, eller b) sojasaponin B, der består af sojasaponin B-kom-ponenterne I, II og III med formlerne Sojasaponin BI: . cf^OH
10 COOH X J ’ Sojrasponin BU: . H HO i 15 Ημ/-<\ 0 HOi—Q ” HO OH / \J .· ch2oh
30 M^H J Sojasaponin Blu HO j, ch2oh HOU-o - n OH DK 162102 B underkastes partiel hydrolyse i vand eller et vandigt opløsningsmiddel i nærværelse af en stærk uorganisk eller stærk organisk syre, og forbindelsen med formlen (I) isoleres fra det partielle hydrolysat, 5 og at, om ønsket, en opnået forbindelse med formlen (I) overføres i et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a), kendetegnet ved, at hydrolysen gennemføres i et inert opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 a) eller 2, ken detegnet ved, at hydrolysen gennemføres ved en temperatur på fra rumtemperatur til ca. 150°C, fortrinsvis fra 50 til 110°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 b), kende-15 t e g n e t ved, at den partielle hydrolyse gennemføres ved en temperatur på fra rumtemperatur til ca. 150°C, fortrinsvis fra 50 til 110°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3853678 | 1978-03-31 | ||
| JP53038536A JPS5822120B2 (ja) | 1978-03-31 | 1978-03-31 | ３−０−（β−Ｄ−グルクロノピラノシル）−ソ−ヤサポゲノ−ルＢ |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK126679A DK126679A (da) | 1979-10-01 |
| DK162102B true DK162102B (da) | 1991-09-16 |
| DK162102C DK162102C (da) | 1992-02-24 |
Family
ID=12527996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK126679A DK162102C (da) | 1978-03-31 | 1979-03-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-o-(beta-d-glucoronopyranosyl)-sojasapogenol b eller farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4217345A (da) |
| JP (1) | JPS5822120B2 (da) |
| AR (1) | AR227624A1 (da) |
| AT (1) | AT369426B (da) |
| AU (1) | AU527201B2 (da) |
| BE (2) | BE875106A (da) |
| CA (1) | CA1128498A (da) |
| CH (1) | CH640868A5 (da) |
| DE (1) | DE2911353A1 (da) |
| DK (1) | DK162102C (da) |
| ES (2) | ES478874A1 (da) |
| FI (1) | FI67559C (da) |
| FR (1) | FR2421179A1 (da) |
| GB (1) | GB2020290B (da) |
| IT (1) | IT1126812B (da) |
| MX (1) | MX6305E (da) |
| NL (1) | NL7902449A (da) |
| NO (1) | NO154584C (da) |
| PH (1) | PH16275A (da) |
| PT (1) | PT69423A (da) |
| SE (1) | SE434269B (da) |
| SU (2) | SU1074408A3 (da) |
| ZA (1) | ZA791061B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU528415B2 (en) * | 1978-03-31 | 1983-04-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticomplementary agents |
| DE3040246C2 (de) * | 1979-10-29 | 1985-01-10 | Osaka Chemical Laboratory Co., Ltd., Osaka | Sojasaponine A↓1↓ und A↓2↓ und ihre Verwendung |
| JPH0621072B2 (ja) * | 1986-11-12 | 1994-03-23 | 呉羽化学工業株式会社 | エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤 |
| USD372238S (en) | 1995-07-18 | 1996-07-30 | Mussa Khiar | Dual simultaneous-use telephone housing |
| US6784159B2 (en) * | 2000-09-29 | 2004-08-31 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of Agriculture | Triterpene saponins from soybeans for treating kidney disease |
| US7247484B2 (en) * | 2002-11-01 | 2007-07-24 | Streck, Inc. | Hematology reagent and methods |
| EP1673396A1 (en) * | 2003-09-22 | 2006-06-28 | BioVation GmbH & Co.KG. | Use of antibodies for reducing the biological effectiveness of il-6 |
| US20070141121A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Calton Gary J | Method of treating kidney disease |
| EP2727586A4 (en) * | 2011-06-28 | 2014-11-26 | J Oil Mills Inc | SOYASAPOGENOLZUSAMMENSETZUNG |
| CN106589043B (zh) * | 2015-10-16 | 2019-02-26 | 复旦大学 | 芳基取代丙烯酰基三萜类化合物在制备抗补体药物中的用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5377001A (en) * | 1976-11-16 | 1978-07-08 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | New material and its preparation |
| JPS5399314A (en) * | 1977-02-04 | 1978-08-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Therapeutic agent for nephritis |
| AU528415B2 (en) * | 1978-03-31 | 1983-04-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticomplementary agents |
-
1978
- 1978-03-31 JP JP53038536A patent/JPS5822120B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-03-07 ZA ZA791061A patent/ZA791061B/xx unknown
- 1979-03-09 AU AU44995/79A patent/AU527201B2/en not_active Ceased
- 1979-03-22 ES ES478874A patent/ES478874A1/es not_active Expired
- 1979-03-22 DE DE19792911353 patent/DE2911353A1/de active Granted
- 1979-03-26 BE BE0/194226A patent/BE875106A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-26 BE BE0/194225A patent/BE875105A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-26 AR AR275945A patent/AR227624A1/es active
- 1979-03-26 NO NO790994A patent/NO154584C/no unknown
- 1979-03-27 FI FI791011A patent/FI67559C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-03-27 GB GB7910739A patent/GB2020290B/en not_active Expired
- 1979-03-28 CH CH285979A patent/CH640868A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-28 DK DK126679A patent/DK162102C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-28 CA CA324,367A patent/CA1128498A/en not_active Expired
- 1979-03-29 AT AT0236079A patent/AT369426B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-29 NL NL7902449A patent/NL7902449A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-30 US US06/025,518 patent/US4217345A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-30 SE SE7902866A patent/SE434269B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 PH PH22339A patent/PH16275A/en unknown
- 1979-03-30 MX MX797843U patent/MX6305E/es unknown
- 1979-03-30 PT PT69423A patent/PT69423A/pt unknown
- 1979-03-30 IT IT48551/79A patent/IT1126812B/it active
- 1979-03-30 SU SU792745040A patent/SU1074408A3/ru active
- 1979-03-30 FR FR7908121A patent/FR2421179A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-01-24 ES ES487982A patent/ES8102148A1/es not_active Expired
- 1980-07-31 SU SU802954186A patent/SU1190989A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3009573B2 (ja) | アミノアルギニンの分離および身体内の酸化窒素生成を遮断するための用途 | |
| JP2001518477A (ja) | 痴呆の予防または治療のためのステロイドサポニンの使用、及び新規なステロイドサポニン化合物 | |
| DK162102B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-o-(beta-d-glucoronopyranosyl)-sojasapogenol b eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US5045532A (en) | Inner esters of gangliosides with analgesic-antiinflammatory activity | |
| DK172879B1 (da) | Silibininholdigt farmaceutisk præparat | |
| WO2023138049A1 (zh) | 一种抗ⅰ型单纯型疱疹病毒的双黄酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113773409B (zh) | 倒心盾翅藤多糖及其用途 | |
| JPH0348626A (ja) | 抗炎症および／または抗アレルギー剤 | |
| US4371524A (en) | Anticomplementary agents comprising soyasapogenol B compounds | |
| WO2004039759A1 (fr) | Compose naturel servant dans le traitement de diabetes, sa preparation et son utilisation | |
| JP2000154151A (ja) | 免疫抑制剤 | |
| US4831053A (en) | Composition for prophylaxis and therapy of hepatitis | |
| JPS6130594A (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
| JPH03271224A (ja) | 制癌剤 | |
| JPS5914451B2 (ja) | 植物緑葉源抗炎症剤 | |
| JPH0368516A (ja) | Ｎａ↑＋，Ｋ↑＋‐ＡＴＰａｓｅ阻害剤 | |
| JPS6075442A (ja) | １，４−ベンゾキノン誘導体 | |
| CN112028761B (zh) | 一种间苯三酚杂萜类化合物及其制备方法和应用，以及药物组合物 | |
| JPS5946485B2 (ja) | 抗補体活性剤 | |
| JPH04264026A (ja) | 抗レトロウイルス剤 | |
| JPH0717857A (ja) | 循環器疾患治療薬 | |
| US4263285A (en) | Globularia extract, its method of preparation and its use as pharmaceutical | |
| CN106977561A (zh) | Sutherlandin-5-p-hydroxybenzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 | |
| JPH0273012A (ja) | 抗炎症用または抗アレルギー用医薬組成物 | |
| JPH0469633B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |