FI67559B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-0-(beta-d-glukuronopyranosyl)-soijasapogenol b - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-0-(beta-d-glukuronopyranosyl)-soijasapogenol b Download PDFInfo
- Publication number
- FI67559B FI67559B FI791011A FI791011A FI67559B FI 67559 B FI67559 B FI 67559B FI 791011 A FI791011 A FI 791011A FI 791011 A FI791011 A FI 791011A FI 67559 B FI67559 B FI 67559B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- soy
- compound
- glucuronopyranosyl
- formula
- complement
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/256—Polyterpene radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
I- -i. —1 M „„ KUULUTUSJULKAISU . „ _ _ _ ® V) utlAggningsskrift 675 5 9 ^(51) Kv.Hu/IncCL^ C 07 J 63/00 // C 12 P 33/00 SUOM I—FI N LAN D (21) ρμ»«ιι«λ«««»—ρκμμμ»!·* 791 ο11 (22) H«k»m*ptivt — Anaeknlnfadag 27.03.79 (23) ΑΜηρβΜ—GlMgtMtadag 27.03.79 (41) TrihR ItiiklMksi — BttvK oRmI| q 1 . 1 0.79
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nihtlvifcdpanon |a kuuLju<lc»J»vn pvm. — 19 OL
Patent· och register»tyrelsen AmOkm titled odi utl.sk rtftan pubMcarad ^ ‘ (32)(33)(31) trr***r «uoiksus-ansm prior** 31 -03-78
Japani-Japan(JP) 38536/78 (71) Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., No. 2-9, Kandatsukasa-cho, Chiyoda-ku, Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Masano Shinohara, Tokushima, Yoshimasa Nakano, Tokushima,
Hirotsugu Kaise, Tokushima, Taketoshi Izawa, Tokushima,
Wasei Miyazaki, Tokushima, Japani-Japan(JP) (7*0 Oy Kolster Ab
(5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-0-({(>-D-g 1 ukuronopyranosyy 1 i) --soijasapogenoli B:n valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbar 3-0-((3-D-glukuronopyranosy 1)-sojasapogenol B
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen, 3-0-(/1-D-glukuronopyranosyyli)-soija-sapogenoli B:n ja sen suolojen valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä on an-tikomplementaarista aktiviteettia ja se on käyttökelpoinen terapeuttinen aine autoimmuunitaudeissa, kollageenitaudeissa ja reuma-taudeissa .
Tunnetaan erilaisia keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen sukulaisyhdisteitä, joista voidaan esimerkkeinä mainita gly-kyrritsiini (Yasuhiro Ariga, Hiroyuki Sumi, Yumiko Takada ja Aki-kazu Takada, Abridgements of Lecture Programs on Seminar of the Plasmin Research Association, sivu 65 (1977); Koretsugu Arimoto, Kaneyuki Mineta, Hiroyuki Sumi, Yumiko Takada ja Akikazu Takada, Proceedings of the 14th Symposium on Complements, s. 79-82 (1977); π '_τ' 67559 ja 3-0-(6-0-metyyli- /^-D-glukuronopyranosyyli)-soijasapogenoli B (Isao Kitagawa, Masayuki Yoshikawa ja Ichiro Yoshioka, Chem. Pharm.
Bull., 22, s. 1339 (1974); Ibid., 24, s. 121 (1976).
Glykyrritsiinillä on steroidinkaltainen rakenne ja samankaltainen aktiivisuus kuin steroideilla. Sillä on esimerkiksi es-toaktiivisuutta plasmiinia, urokinaasia, kallikreiinia, trombiinpa ja komplementteja vastaan. Toisaalta 3-0-(6-0-metyyli-/3-D-glukuronopyranosyyli)-soijasapogenoli B:n fysiologista vaikutusta ei ole ilmoitettu. Sen sijaan esillä olevan keksinnön yhdisteellä ja sen suoloilla on antikomplementaarista aktiivisuutta, joka on huomattavasti vahvempi kuin glykyrritsiinin aktiivisuus, ja jollaista ei 3-0-(6-0-metyyli--D-glukuronopyranosyyli)-soijasapogenoli B:llä voida lainkaan odottaa olevan, kuten jäljempänä kuvatuista farmakologisista koetuloksista ilmenee.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-0-(/?-D-glukuronopyranosyyli)-soijasapogenoli B:n valmistamiseksi, jonka kaava on rrö- (I)
COOH II
/' " O 0 (oh ) '>ch2oh
: f H
HO i
OH
ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että hydrolysoidaan 3-0- (6-0-alkyyli-/’' -D-glukopyranosyyli) -soijasapogenoli B, jonka kaava on 3 67559 >γ-0Η
r-V
(III)
COOR I I I
,Ι-οΓ° * v
\ ' ▼ CH OH
TJ
HO I OH
jossa R on alempi alkyyli, tai että osittaishydrolysoidaan soija-sponiini B, joka koostuu soijasaponiini B:n komponenteista I, II ja III, joiden kaavat ovat
f^N . OH
ΓοΗΓ°ν^: fri H0 o R1 η0/~λ (oh /
^1 H Soi jasaponiini BI: R^ = C^OH
0 Soijasaponiini BII: R, = H
HO n 1 jr°\
HO 0H
4 67559
OH
COOH
) °\T ° · ch2oh ft/.
HO 1 0
CH2OH Soijasaponiini B III
HO y~~o /oh ') V-^„
OH
ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Lähtöaineena käytettyä kaavan (III) mukaista yhdistettä saadaan viljelemällä mikro-organismia Stachybotrys sp. T-791, jonka mikrovalokuva on esitetty kuviossa 1.
Kaavan I mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää lieventämään ja estämään patologisia reaktioita, joissa esiintyy komplementin toimintaa ja sellaisten immunologisten tautien käsittelyyn kuin nivelreuma, systeeminen lupus erythematosus (LED), keräsmunuaistulehdus, autoallerginen hemolyyttinen anemia, verihiutaletaudit, suonitulehdus jne. Niitä voidaan myös käyttää ei-immunologisten tautien käsittelyyn, kuten äkillisen, öisen hemoglobivirtsaisuuden, perinnöllisen hermostollisen turvotuksen käsittelyyn ja bakteerien tai lysosomientsyymien vaikutuksesta vastaaviin komplementtikomponentteihin syntyneiden tulehdustilojen käsittelyyn. Niitä voidaan mahdollisesti myös käyttää hylkimisreaktion käsittelyssä elinsiirroissa sekä veriviljelmä-ja siirtoväliaineina.
Viime vuosina on suoritettu laajaa tutkimustyötä koskien komplementtisysteemin teoreettista analyysiä ja komplementtisysteemin vaikutusta ihmisiin ja eläimiin, ja yleisesti tiedetään, II; 5 67559 että kun tietyillä yhdisteillä on antikomplementaarista aktiivisuutta, niin niillä on terapeuttista vaikutusta edellä kuvattuihin erilaisiin oireisiin. Esim. US-patenttijulkaisussa 4 021 544 on esitetty seuraavaa: "Ilmaisulla 'komplementti' tarkoitetaan kehon nesteissä olevia kompleksisia proteiineja, joilla proteiineilla yhdessä vasta-aineiden tai muiden tekijöiden kanssa on tärkeä tehtävä immuuni-reaktioiden, allergisten, immunokemiallisten ja/tai immunopatolo-gisten reaktioiden välittäjinä. Reaktiot, joihin komplementti ottaa osaa, tapahtuvat veriseerumissa tai muissa kehon nesteissä, ja niitä pidetään siten humoraalireaktioina".
"Ihmisen veressä tiedetään olevan yli 11 komplementtisysteemin proteiinia. Näitä komplementtiproteiineja merkitään kirjaimella C ja numeroilla, siis C1, C2, C3 jne, aina C9:ään asti. Komplement-tiproteiini C1 on itse asiassa koostunut alayksiköistä Clg, Clr ja Cls. Komplementtiproteiineille annetut numerot ilmoittavat järjestyksen, jossa ne tulevat aktiivisiksi, jolloin poikkeuksena on kuitenkin komplementtiproteiini C4, joka reagoi Cl:n jälkeen ja ennen C2:ta. Komplementtisysteemin proteiinien numerotunnukset annettiin ennen kuin reaktiojärjestys oli täysin tunnettu. Yksityiskohtaisempi komplementtisysteemin kuvaus ja kuvaus sen merkityksestä kehon prosesseihin on esimerkiksi seuraavissa julkaisuissa:
Bull. World Health Org., 39, 935-938 (1968), Scientific American, 229, (No 5), 54-66 (1973), Medical World News, lokakuu 11, 1974, s. 53-58, 64-66, Harvey Lectures, 66, 75-104 (1972), The New England Journal of Medicine, 287, 489-495, 545-549, 592-596, 642-646 (1972), The John Hopkins Med. J., 128, 57-74 (1971), ja Federation Proceeding, 32, 134-137 (1973)." "Komplementtisysteemin voidaan katsoa sisältävän kolme ala-systeemiä: (1) tunnistusyksikkö (Clg), joka tekee mahdolliseksi sen yhtymisen vasta-ainemolekyylien kanssa, jotka ovat havainneet vieraan tunkeutujan; (2) aktivointiyksikkö (Clr, Cls, C2, C3), joka valmistaa sijoituskohdan viereiseen membraaniin; ja (3) hyökkäys-yksikkö (C5, C6, C7, C8 ja C9), joka tekee reiän membraaniin. Membraanin hyökkäysyksikkö ei ole spesifinen, se hävittää tunkeutujat vain, koska se on syntynyt niiden läheisyydessä. Jotta isännän omien solujen vauriot olisivat mahdollisimman vähäiset, on komplementin aktiivisuutta rajoitettava ajoissa. Tämä rajoitus tapahtuu osaksi aktivoidun komplementin itsestään tapahtuvan hajoamisen johdosta ja osaksi inhibiittorien ja hajottavien entsyymien 6 67559 vaikutuksesta. Kompleksin kontrolli ei kuitenkaan ole täydellinen, ja tällöin isännän solut saavat vaurioita. Immuunius on siten kaksiteräinen miekka." "Komplementtisysteemin aktivointi edistää myös veren hyytymistä. Tämä vaikutus johtuu komplementin välittämästä hyytymistekijän vapautumisesta verihiutaleista. Biologisesti aktiivinen komp-lementtifragmentti ja kompleksit voivat joutua reaktioihin, jotka vahingoittavat isännän solua, ja näistä reaktioista voi olla seurauksena immuunikompleksisairauksia. Esimerkiksi joissakin munuaistulehduksen muodoissa komplementti vahingoittaa munuaisten tyvikalvoa, minkä seurauksena proteiinia pääsee verestä virtsaan. Haja-pesäkkeinen lupus erythematosus kuuluu tähän tautiluokkaan, sen oireina on munuaistulehdus, sisäelinvauriot ja ihottumat. Kurkkumädän ja jäykkäkouristuksen käsittely suurilla vastamyrkkymäärillä aiheuttaa joskus seerumisairauden, joka on immuunikompleksitauti. Nivelreumaan liittyy myös immuunikomplekseja. Samoin kuin hajapesäkkeinen lupus erythematosus, sekin on autoimmuunitauti, jossa taudin oireet aiheutuvat isännän kudosten immuunisysteemin patologisista muutoksista. Yhteenvetona esitettäköön, että komplementtisysteemin on o- soitettu liittyvän tulehdukseen, koaguloitumiseen, fibrinolyysiin, vasta-aineantigeenireaktioihin ja muihin aineenvaihduntaprosesseihin." "Vasta-aine-antigeenikompleksien läsnäollessa komplementti-proteiinit ovat mukana joukossa reaktioita, jotka saattavat johtaa palautumattomiin membraanivaurioihin, jos ne sattuvat tapahtumaan biologisten membraanien läheisyydessä. Komplementin muodostaessa osan kehon puolustusmekanismia infektioita vastaan se siten samalla johtaa immunopatologisessa prosessissa tulehdukseen ja kudosvaurioihin. Tiettyjen komplementtiproteiinien luonnetta, ehdotuksia siitä tavasta, jolla komplementti sitoutuu biologisiin membraaneihin sekä tavasta, jolla komplementti aiheuttaa membraanivaurioita on esitetty julkaisussa Annual Rewiew in Biochemistry, 38, 389 (1969)."
Tunnettuja komplementti-inhibiittoreita, epsilon-aminokapro-nihappoa, natriumsuramiinia ja traneksaamihappoa on ilmoitettu käytetyn menestyksellä perinnöllisen angioneuroottisen edeeman käsittelyssä, joka tautitila johtuu komplementin aktivoidun ensimmäisen komponentin inhibiittorin (Cl inhibiittori) perinnöllisestä toimin-tavajauksesta tai toiminnan puuttumisesta seerumissa, The New England Journal of Medicine, 286, 808-812 (1972); Allergol; et Immuni- li 67559 7 path; II, 163-168 (1974); J. Allergy Clin. Immunol, 53, n:o 5, 298-302 (1974) ja Annals of Internal Medicine, 84, 580-593 (1976)."
Keksinnön mukaisesti valmistetulla 3-0-(/1 -D-glukuronopyrano-syyli)-soijasapogenoli B:llä on vahva antikomplementaarinen aktiivisuus. Siten tämän yhdisteen odotetaan pystyvän aktivoimaan erityisesti komplementtitaudeissa, joista käytetään nimitystä "iiomuu-nikompleksitaudit" tai "autoimmuunitaudit", esimerkiksi munuaistulehduksessa, reumataudeissa, systeemisessä lupus erythematosus-taudissa jne. ja siten tehoamaan tällaisten tautien ennalta ehkäisyssä ja terapiassa.
Kaavan I mukainen keksinnön mukainen yhdiste voidaan esimerkiksi eristää ja puhdistaa helposti suorittamalla kemiallisia käsittelyltä mahdollisesti yhdessä fysikaalisten käsittelyjen kanssa tunnetuille saponiinia sisältäville kasvimateriaaleille, kuten soija-pavulle, joka sisältää yhdisteitä, joiden osana on 3-0-(/-D-glukuro-nopyranosyyli)-soijasapogenoli. Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan valmistaa esimerkiksi erottamalla ensin soijasaponiini B soijapavuista ja käsittelemällä sitä jäljempänä kuvatun reaktiokaavion I mukaisesti.
Soijasaponiini B voidaan erottaa tunnetuin erotusmenetelmin. Esimerkkeinä sopivista kemiallisista käsittelyistä ovat hydrolyysi, alkoholyysi, eetteröinti, asylointi jne. Esimerkkejä sopivista fysikaalisista käsittelyistä ovat liuotinuutto, laimentaminen liuottimena, nestekromatografia, kaasukromatografia, uudelleen kiteytys jne.
Tarkemmin määriteltynä kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa suorittamalla soijasaponiini B:lle (reaktiokaavio 1: lähtö-materiaali II), joka on valmistettu Kitagawan et.ai. kuvaamalla menetelmällä (Isao Kitagawa, Masayuki Yoshikawa ja Ichiro Yoshioka, Chem. Pharm. Bull. 22, s. 1339 (1974), ibid., 24, s. 121 (1976) alkoholyysi alemmalla alkoholilla, kuten metanolilla, etanolilla, propanolilla, isopropanolilla, butanolilla, pentanolilla, heksano-lilla jne., hapon läsnäollessa, jolloin saadaan 3-0-(6-9-alkyyli-/^-D-glukuronopyranosyyli)-soijasapogenoli B:tä (kaava III), joka sitten hydrolysoidaan (reaktiokaavio 1). Tässä käytettynä soijasa-poniini B:llä tarkoitetaan soijasaponiinien I, II ja III seosta, joissa soijasaponiineissa on aglykoni-osana soijasapogenoli B, kuten edellä olevissa kirjallisuusviitteissä on mainittu.
8
Reaktiokaavio 1 67559
Soijasaponiini B (II) V *
C00R JL 1 I
Ί» J~~°\r~0 (m) I f£f '
Ό HO 1 >1 OH
£1 m
H
(0
-P
+J
H
ω Hydrolyysi (de-esteröinti)
V
(I) 9 67559
Edellä olevassa kaavassa III R on alempi, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli.
Erilaisia alkoholyysissä tavallisesti käytettyjä happoja voidaan käyttää kaavan II mukaisen soijasaponiini B:n alkoholyysissä. Esimerkkejä sopivista hapoista ovat halogeenivetyhapot, kuten kloorivety- ja bromivetyhapot, vahvat epäorgaaniset hapot, kuten rikki- ja typpihappo jne., vahvat orgaaniset hapot, kuten trikloo-rietikkahappo, trifluorietikkahappo jne., Lewishapot, kuten alumi-niumkloridi, booritrifluoridi, titaanitetrakloridi, titaanitetrabro-midi jne.
Alkoholyysi suoritetaan edullisesti lämpötilavälillä huoneen lämpötilasta 150°C:seen, edullisemmin noin 50-100°C:ssa noin 1-6 tunnin aikana.
Kaavan III mukaisen yhdisteen eristämiseksi reaktioseoksesta voidaan käyttää erilaisia tunnettuja menetelmiä, joissa käytetään hyväksi tuotetun yhdisteen fysikaalis-kemiallisia ominaisuuksia; tällaisia menetelmiä ovat esimerkiksi soijasaponiini B:n eristämisessä käytetyt menetelmät. Esimerkkeinä sopivista menetelmistä voidaan mainita menetelmä, jossa käytetään hyväksi tuotteen ja epäpuhtauksien erilaista liukoisuutta, menetelmä, jossa käytetään hyväksi erilaista adsorboitumista ja affiniteettia erilaisten tavallisten adsorbenttien suhteen, kuten aktiivihiilen, XAD-2:n, silikageelin, ioninvaihtohartsien, Sephadexin suhteen, menetelmä, jossa käytetään hyväksi jakautumiskertoimen erilaisuutta kahteen nestefaasiin, ja tällaisten menetelmien yhdistelmä. Alkoholysaatti sekoitetaan esimerkiksi veden kanssa, jolloin muodostuu sakka, joka viedään silika-geelille ja eluoidaan asteittain eluentilla, esim. kloroformin ja etanolin seoksella, kaavan I mukaisen yhdisteen eristämiseksi.
Kaavan III mukaisen yhdisteen hydrolyysi voidaan suorittaa tavallisesti inertissä liuottimessa katalysaattorin läsnäollessa esterien hydrolyysissä tavallisesti käytetyissä olosuhteissa. Tässä reaktiossa voidaan käyttää tavanomaisia katalysaattoreita. Esimerkkejä sopivista katalysaattoreita ovat mineraalihapot, kuten kloori-vetyhappo, rikkihappo, typpihappo jne., epäorgaaniset emäksiset aineet, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, natriumkarbonaatti, natriumvetykarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti jne. Edullisesti käytetään katalysaattoreina epäorgaanisia emäksisiä yhdisteitä.
10 67559
Edellä olevassa reaktiossa voidaan inerttinä liuottimena käyttää mitä tahansa sopivaa inerttiä liuotinta. Esimerkkejä sopivista inerteistä liuottimista ovat vesi, alemmat alkoholit, kuten me-tanoli, etanoli, propanoli jne., eetterit, kuten dioksaani, tetra-hydrofuraani jne., dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi jne. tai näiden seokset. Hydrolyysireaktio suoritetaan edullisesti lämpötila-välillä huoneen lämpötilasta 150°C:seen, edullisimmin 50-100°C:ssa noin 1-6 tunnin aikana.
Kaavan I mukainen yhdiste voidaan eristää kaavan II mukaisen soijasaponiini B:n osittaishydrolyysissä saaduista tuotteista, joka hydrolyysi on suoritettu vedessä tai veden ja yhden tai useamman edellä mainitun liuottimen seoksessa halogeenivedyn, kuten kloori-vedyn tai bromivedyn, vahvan epäorgaanisen hapon, kuten rikkihapon, typpihapon, tai vahvan orgaanisen hapon, kuten trikloorietikkahapon tai trifluorietikkahapon läsnäollessa. Tässä käytettynä ilmaisulla "osittaishydrolyysi" tarkoitetaan hydrolyysiä, jossa ei tapahdu lähtöaineen, saponiini B:n aglykoniosan lohkeamista.
Keksinnön mukaisen yhdisteen eristäminen osittaishydrolyysin hydrolysaatista voidaan suorittaa edellä kuvatuilla eristämismenetelmillä. Osittaishydrolysaatti uutetaan esimerkiksi ensin n-butan-olilla vesiliukoisten komponenttien poistamiseksi ja viedään sitten silikageeliä sisältävään kromatografiapylvääseen, jossa se jaetaan eri komponenteiksi, ja 3-0-(/i-D-glukuronopyranosyyli)-soijasapogeno-li B:tä sisältävä fraktio kiteytetään sopivasta liuottimesta, esim. kloroformi-asetoni-seoksesta (1:1, tilavuusosina). Osittaishydrolyysi voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilavälillä huoneen lämpötilasta 150°C:seen, edullisesti 50-110°C:ssa noin 1-6 tunnin aikana.
Näin valmistettu yhdiste muodostaa suoloja erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien emäksisten yhdisteiden kanssa.
Myös tällaiset suolat kuuluvat keksinnön suojapiiriin.
Il: 67559 11
Esimerkkejä sopivista emäksisistä yhdisteistä, joita voidaan käyttää suolanmuodostukseen, ovat epäorgaaniset emäksiset yhdisteet, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, aluminium-hydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvety-karbonaatti jne., orgaaniset emäksiset yhdisteet, kuten piperat-siini, morfoliini, piperidiini, etyyliamiini, dimetyyliamiini, trietyyliamiini jne.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää munuaistulehduksen käsittelyyn ja tähän tarkoitukseen ne muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttäviksi koostumuksiksi yhdessä tavanomaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa. Sopivia kantaja-aineita ovat esimerkiksi sellaiset laimennus- ja täyteaineet, sideaineet, kostutusaineet, hajaantumista estävät aineet, pinta-aktiiviset aineet ja liukastusaineet, joita tavallisesti käytetään annosmuodosta riippuen tällaisten lääkevalmisteiden valmistuksessa .
Terapeuttiseen käyttöön munuaistulehduksen hoitamiseksi voidaan käyttää erilaisia lääkeannosmuotoja. Tyypillisiä annosmuo-toja ovat tabletit, pillerit, jauheet, nestekoostumukset, suspensiot, emulsiot, rakeet, kapselit, suppositoritja injektiovalmis-teet (liuokset, emulsiot, suspensiot jne.).
Munuaistulehduksen käsittelyyn tarkoitettuun farmaseuttiseen koostumukseen sisällytetyn keksinnön mukaisen aktiivisen aineosan määrä ei ole kovinkaan rajoitettu, vaan sitä voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Sopiva keksinnön mukaisen yhdisteen terapeuttisesti aktiivinen määrä on tavallisesti 5-50 paino-% kokoko koostumuksesta.
Antikomplementaarisena aineena, kuten munuaistulehduksen käsittelyaineena käytetyn terapeuttisen aineen antotapa ei ole mitenkään erityisemmin rajoitettu, vaan terapeuttista ainetta voidaan antaa kulloinkin kyseessä olevalle valmistemuodolle sopivaa antotapaa käyttäen. Esimerkiksi tabletit, pillerit, neste-valmisteet, suspensiot, emulsiot, rakee ja kapselit annetaan suonensisäisesti joko yksinään tai yhdessä apuaineiden, kuten τ~ 12 67559 glukoosin ja aminohappojen kanssa. Tarvittaessa terapeuttinen aine voidaan myös antaa lihaksensisäisesti, ihonalaisesti, ihonsisäisesti tai intraperitoneaalisesti. Suppositoreja käytetään intrarektaalisti.
Munuaistulehduksen käsittelyssä lääkeainetta annetaan annoksena, joka riippuu käyttötarkoituksesta, oireista jne. Keksinnön mukaisen yhdisteen annos on yleensä 0,5 - 20 mg/kehon-kg vrk:ssa.
Keksinnön mukaisella yhdisteellä on antikomplementaaris-ta aktiivisuutta, ja se on käyttökelpoinen lääkeaine myös autoimmuunitaudeissa, kollageenitaudeissa ja reumataudeissa.
Seuraavassa esitetään keksinnön mukaisella yhdisteellä suoritettujen farmakologisten kokeiden tuloksia.
Farmakologiset kokeet 1. Kokeillut yhdisteet A. 3-0-(^-D-glukuronopyranosyyli)-soijasapogenoli B (keksinnön mukainen yhdiste) B. Glykyrritsiini (vertailuyhdiste) 2. Antikomplementaarinen aktiivisuus
Koeyhdisteiden antikomplementaarinen aktiivisuus mitattiin ja todettiin koemenetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Meneki Kagaku (immuno-Chemistry), Yuichi Yamamura et ai., Ed. Asakura Shoten, Tokio, Japani (1973) s. 830-934. Koeputkeen pantiin koe-yhdisteen vesidispersiota 0,5 ml, herkistettyjä erytrosyyttejä
O
(EA) 0,5 ml, joka sisälsi 1 x 10 solua/ml, 1 ml 5-kertaista veronaalipuskuriliuoksen laimennusta, joka sisälsi isotonisen määrin gelatiinia (5-kertaisesta laimennuksesta käytetään seuraavassa nimitystä GVB++) ja 0,5 ml komplementtiseerumia (marsun komplementti) laimennettuna 150-kertaisesti GVB++:llä.
Seosta pidettiin 37°C:ssa 60 minuuttia. Sitten siihen lisättiin 5 ml jääkylmää fysiologista keittosuolaliuosta, ja seos lingot-tiin. Erotetun päällä olevan nesteen absorbanssi mitattiin OD4l3:Ssa' -ja k°eyhdisteen estovaikutus herkistettyjen erytro-syyttien hemolyysiin määritettiin. Tällä menetelmällä mitattiin 13 67559 50-%.isen hemolyysin eston aikaansaava arvo (yug/ml) . Kummankin koeyhdisteen tulokset nähdään taulukossa 1.
3. Akuutti myrkyllisyys
Koeyhdisteiden akuutti myrkyllisyys (LD^q mg/kg) määritettiin hiirillä antamalla yhdistettä A intraperitoneaalisti ja yhdistettä B suonensisäisesti.
Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa 1.
Taulukko 1
Koeyhdiste Antikomplementaarinen Akuutti myrkyllisyys aktiivisuus (^ug/ml) (mg/kg) A 5 yli 300 B 500 - 1 000 yli 300
Taulukossa 1 esitetyistä tuloksista voidaan nähdä, että keksinnön mukaisen yhdisteen akuutti myrkyllisyys (LD^q) on sellaista suuruusluokkaa, että yhdistettä voidaan käyttää terapeuttisena aineena .
4. Terapeuttinen vaikutus nefrotoksiini-tyyppisessä munuaistulehduksessa
Rotan nefrotoksiinia (lyhennetään NT) saatiin seuraavassa kuvatulla tavalla.
Rotan munuaisen kuorikerrosta homogenoitiin yhtä suuren määrän kanssa fysiologista suolaliuosta. Homogenoitu seos sekoitettiin Freund'in täydelliseen adjuvanttiin (Difco Co:n tuote) tilavuussuhteessa 1:1. Saatua seosta injektoitiin lihaksensisäisesti 2 ml kaniiniin (paino 3 100 g) kaniinin immunisoimiseksi. Puolitoista kuukautta myöhemmin kaniinin sydämestä otettiin verta, ja siitä erotettiin seerumi. Saatu seerumi inaktivoitiin 56°C:ssa 30 minuuttia, siihen lisättiin 40 % kyllästettyä ammoniumsulfaattiliuosta, ja se fraktioitiin. NT:n saamiseksi koottiin Ύ-globuliinifraktio (IgG).
Terapeuttinen koe suoritettiin 150-160 painavilla Wistar-rotilla, kokeita suoritettiin kummallakin koeyhdisteellä kolme rin-nakkaiskoetta. Koeyhdistettä annettiin intraperitoneaalisti 24 tunnin väliajoin seitsemän vrk ajan. Kolmannen päivän annon jälkeen annettiin tunnin kuluttua NT:tä. NT:tä injektoitiin suonensisäisesti 1 ml kunkin rotan häntälaskimoon. Kontrollina käytettiin fysiologista keittosuolaliuosta.
14 67559
TT
Proteiinivirtaisuustaso (virtsaan 24 tunnin aikana erittynyt kokonaismäärä) mitattiin sulfosalisyylihapolla turbidometrisesti käyttäen vertailuna härän seerumialbumiinia.
Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa 2.
Taulukko 2
Proteiinivirtsaisuustaso (mg/kg) Päiväluku 14 7 10
Kontrolli 1 14 17 22 32 2 20 25 27 37 3 12 19 20 31
Keskiarvo 15 20 23 33
Keksinnön mukai- 1 1,9 1,2 0,9 7 nen yhdiste 2 5,3 2,9 1,8 13 (3 mg/elain) ' ' ' 3 2,5 2,7 1,1 9
Keskiarvo 3,2 2,3 1,3 9,7 Päiväluku on laskettu koeyhdisteen siitä antamisesta, jonka jälkeen NT:tä annettiin tunnin kuluttua.
Terveen rotan proteiinivirtsaisuustaso on 0,5 - 5 mg/vrk.
Kun proteiinivirtsaisuus kohoaa yli tämän tason, varsinkin yli 10 mg/vrk, voidaan pitää varmana, että on kyseessä munuaistulehdus. Kuten taulukosta 2 nähdään, saivat kontrolliryhmän eläimet munuaistulehduksen ja munuaistulehduksen taso NT:n annosta taso oli keksinnön mukaista yhdistettä saaneella ryhmällä olennaisesti sama kuin terveillä rotilla. Voidaan siten todeta, että antamalla keksinnön mukaista yhdistettä voidaan estää primaariset ja sekundaariset immuunireaktiot .
5. Terapeuttinen vaikutus Heymann-tyyppisessä munuaistuleh- sessa Tässä kokeessa käytettiin 180-200 g painavia Wistar-rottia. Rotan munuaisen kuorikerros uutettiin ja homogenoitiin yhtä suuren tilavuusmäärän kanssa fysiologista keittosuolaliuosta. Homogenaatti lingottiin 1 500 G:ssä tunnin ajan. Päällä oleva neste puhdistettiin T.S. Eddgington1 in et ai. Journal of Experimental Medicine, 127, 555 (1968), esittämällä menetelmällä ja sekoitettiin Freund'in täydellisen adjuvantin 37 Ra (Difco Co:n tuote) kanssa tilavuussuhteessa 67559 15 0,4:1. Saatua seosta injektoitiin intraperitoneaalisti isologisiin rottiin 0,5 ml rottaa kohti. Sitten seosta annettiin sama määrä joka toinen viikko, kunnes proteiinivirtsaisuustaso oli yli 100 mg/vrk. (Tähän kului noin 6-8 viikkoa.)
Kumpaakin koeyhdistettä annettiin intraperitoneaalisti rotille, joilla oli Heymann-tyyppinen munuaistulehdus (rottien painot olivat 300-350 g) kerran vrkrssa seitsemän vrk:n ajan, ja sitten proteiinivirtsaisuustaso (mg/vrk) mitattiin samalla tavoin kuin edellä. Kontrollina käytettiin fysiologista keittosuolaliuosta. Tulokset nähdään taulukossa 3.
Taulukko 3
Proteiinivirtsaisuustaso (mg/vrk) Päiväluku
Ennen 1 4 7 14 21 lääke- antoa
Kontrolli 1 132 127 135 126 135 114 2 121 105 121 109 103 105 3 135 117 137 132 121 109
Keskiarvo 129 116 131 122 119 109
Keksinnön 1 117 89 42 27 3 8 yhdiste" 2 129 127 75 39 17 13 (3 mg/ 3 123 119 58 18 9 7 elam) Keskiarvo 123 112 58 28 3 9 2-3 viikkoa kokeen alusta rottien painot kohosivat 400-500 g:aan, ja normaalien proteiinivirtsaisuustasojen uskotaan olevan 5-15 mg/vrk. Kuten taulukossa 3 olevista tuloksista voidaan nähdä, pystyvät esillä olevan keksinnön yhdisteet parantamaan Heymann-tyyppisen munuaistulehduksen.
Keksinnön yksityiskohtaiseksi valaisemiseksi kuvataan seuraa-vassa esimerkkien avulla yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistusta ja sellaisten munuaistulehduksen hoitoon käytettyjen valmisteiden valmistusta, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa aktiivisena aineena.
Esimerkki 1 (a) Soijasaponiini B:tä (500 mg) liuotettiin 30 ml:aan metano-lia. Liuokseen lisättiin 1,5 ml 15-n rikkihappoa, ja liuosta keitet Γ 16 67559 tiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin kylmää vettä, muodostunut sakka koottiin ja pestiin riittävästi vedellä. Sakka adsorboitiin silikageelipylväälle ja eluoitiin kloroformi-etanoliseoksilla (20:1, tilavuusosina, 200 ml, 10:1, tilavuusosina, 150 ml, 5:1, tilavuusosina, 200 ml ja 2:1 tilavuusosina, 200 ml), jolloin saatiin 71 mg 3-0- (6-0-metyyli-/3r-D-glukuronopyranosyyli) -soijasapogenoli B:tä.
Näin saatu yhdiste liuotettiin 2 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 2 ml 1-n NaOH-vesiliuosta, sitten seosta keitettiin palautus jäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktioseokseen lisättiin kylmää vettä, seoksen pH säädettiin noin yhdeksi 1-n HCl-vesiliuoksella ja seos uutettiin n-butanolilla. Uute haihdutettiin alennetussa paineessa. Kiteyttämällä haihdutusjäännös kloroformi-asetoniseoksesta (1:1 tilavuusosina) saatiin 50 mg 3-0-(/j-D-glukuronopyranosyyli)-soijasapogenoli B:tä. Sp. 231-232°C (hajoaa).
Alkuaineanalyysi, kaava C35H5q°9:
Laskettu (%): C 68,11 H 9,21
Saatu (%): C 67,85 H 9,08.
Ohutkerroskromatografia käyttäen Kiesel Gel F2^ij-levyä (Merck Co:n tavaramerkki).
1. Kloroformi-metanoli-vesi (65:35:8, tilavuusosina) R^ = 0,38 2. Isopropanoli-2-n NH^OH-vesiliuos (100:15, tilavuusosina)
Rf = 0,21.
Liukoisuus: liukenee hyvin metanoliin, etanoliin, n-propano-liin, n-butanoliin, vesipitoisiin alkaliliuoksiin, pyridiiniin, di-metyylisulfoksidiin ja dimetyyliformamidiin; liukoinen asetoniin, etyyliasetaattiin ja metyylietyyliketoniin; niukkaliukoinen bentsee-niin, kloroformiin, dietyylieetteriin, n-heksaaniin ja petrolieet-teriin.
(b) Soijasaponiini B:tä (500 mg) liuotettiin 30 ml:aan kloorivedyllä kyllästettyä etanolia, ja liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Reaktioseokseen lisättiin kylmää vettä, muodostunut sakka koottiin ja pestiin vedellä. Sakka puhdistettiin sitten kromatografoimalla silikageelipylväällä (eluentti: kloroformi-etanoli 20:1, 10:1, 5:1 ja 2:1, tilavuusosina), jolloin saatiin 75 mg 3-0-(6-0-etyyli -D-glukuronopyranosyyli)-soijasapogenoli B:tä.
Saatu yhdiste sekoitettiin etanolin (2 ml) ja 1-n KOH-vesi-liuokseen (2 ml) kanssa, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 67559 17 kaksi tuntia. Reaktioseokseen sekoitettiin kylmää vettä, seoksen pH säädettiin noin yhdeksi 1-n HCl-vesiliuoksella ja seos uutettiin n-butanolilla. Uute haihdutetiin kuiviin alennetussa paineessa, ja jäännös kiteytettiin kloroformi-asetoniseoksesta (1:1, tilavuus-osina) , jolloin saatiin 45 mg 3-0- (^-D-glukuronopyranosyyli)-soija-sapogenoli B:tä, sp. 231-232°C (hajoaa).
Esimerkki 2
Soijasapogenoli B:tä (1 g) liuotettiin 70 ml:aan tislattua vettä, ja liuokseen sekoitettiin 5 ml 15-n H2SC>4-vesiliuosta, sitten seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tuntia. Seos uutettiin n-butanolilla. Uute haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös adsorboitiin silikageelipylvääseen ja eluoitiin kloro-formi-etanoliseoksilla (20L1, 10:1, 5:1 ja 2:1, tilavuusosina), jolloin saatiin 350 mg 3-0- (/3-D-glukuronopyranosyyli) -soi jasapogenoli B:tä, sp. 231-232°C (hajoaa).
Claims (1)
18 67559 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-0-(^-D-gluku-ronopyranosyyli)-soijasapogenoli B:n valmistamiseksi, jonka kaava on V··' XX OH rroy COOH I }—o Γ ° (I) ^OH ) ' Ψ CH2OH HO 1 OH ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan 3-0-(ö-O-alkyyli-/^ -D-glukopyranosyyli)-soijasapogenoli B, jonka kaava on xfV (m) COOR F (oh! ' CH20H HO OH jossa R on alempi alkyyli, tai että osittaishydrolysoidaan soija-saponiini B, joka koostuu soijasaponiini B:n komponenteista I, II ja III, joiden kaavat ovat II 67559 19 ^Ν·*·οη COOH I I HO j, “kj jH Soijasaponiini BI: R.) = CH2OH O Soijasaponiini BII: = fi Ή HO OH Χ^Ν..·0Η COOH II. ]—o r- o/Svv^ fa ) *’ CH^°h HO ^ CHZ°H HO 1-n Soijasaponiini B III v»; V» OH ja saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. -- ______ TT 20 67559 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbar 3-0-(/5-D-glukuronopyranosyl)-sojasapogenol B, sorti har formeln ( . · OH COOR f T I ' ) o —o VOH )j CH20H I H HO OH och farmaceutiskt godtagbara salter därav, kännetecknat därav, att man hydrolyserar 3-0-(6-0-alkyl-^ -D-glukopyranosyl)-sojasapogenol B, som har formeln OH coor L -0 - (111) (m } '' CH20H HO I OH väri R är en lägre alkyl, eller underkastar sojasaponin B, som bestär av sojasaponin B komponenterna I, II och III, vilka har formlerna
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3853678 | 1978-03-31 | ||
JP53038536A JPS5822120B2 (ja) | 1978-03-31 | 1978-03-31 | 3−0−(β−D−グルクロノピラノシル)−ソ−ヤサポゲノ−ルB |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI791011A FI791011A (fi) | 1979-10-01 |
FI67559B true FI67559B (fi) | 1984-12-31 |
FI67559C FI67559C (fi) | 1985-04-10 |
Family
ID=12527996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI791011A FI67559C (fi) | 1978-03-31 | 1979-03-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-0-(beta-d-glukuronopyranosyl)-soijasapogenol b |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4217345A (fi) |
JP (1) | JPS5822120B2 (fi) |
AR (1) | AR227624A1 (fi) |
AT (1) | AT369426B (fi) |
AU (1) | AU527201B2 (fi) |
BE (2) | BE875106A (fi) |
CA (1) | CA1128498A (fi) |
CH (1) | CH640868A5 (fi) |
DE (1) | DE2911353A1 (fi) |
DK (1) | DK162102C (fi) |
ES (2) | ES478874A1 (fi) |
FI (1) | FI67559C (fi) |
FR (1) | FR2421179A1 (fi) |
GB (1) | GB2020290B (fi) |
IT (1) | IT1126812B (fi) |
MX (1) | MX6305E (fi) |
NL (1) | NL7902449A (fi) |
NO (1) | NO154584C (fi) |
PH (1) | PH16275A (fi) |
PT (1) | PT69423A (fi) |
SE (1) | SE434269B (fi) |
SU (2) | SU1074408A3 (fi) |
ZA (1) | ZA791061B (fi) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU528415B2 (en) * | 1978-03-31 | 1983-04-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticomplementary agents |
DE3040246C2 (de) * | 1979-10-29 | 1985-01-10 | Osaka Chemical Laboratory Co., Ltd., Osaka | Sojasaponine A↓1↓ und A↓2↓ und ihre Verwendung |
JPH0621072B2 (ja) * | 1986-11-12 | 1994-03-23 | 呉羽化学工業株式会社 | エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤 |
US6784159B2 (en) * | 2000-09-29 | 2004-08-31 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of Agriculture | Triterpene saponins from soybeans for treating kidney disease |
EP1422509A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-26 | Streck Laboratories, Inc. | Lysing Reagent and Method of Lysing Red Blood Cells for Hematology |
EP1673396A1 (en) * | 2003-09-22 | 2006-06-28 | BioVation GmbH & Co.KG. | Use of antibodies for reducing the biological effectiveness of il-6 |
US20070141121A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Calton Gary J | Method of treating kidney disease |
IN2013CN09358A (fi) * | 2011-06-28 | 2015-08-14 | J Oil Mills Inc | |
CN106589043B (zh) * | 2015-10-16 | 2019-02-26 | 复旦大学 | 芳基取代丙烯酰基三萜类化合物在制备抗补体药物中的用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5377001A (en) * | 1976-11-16 | 1978-07-08 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | New material and its preparation |
JPS5399314A (en) * | 1977-02-04 | 1978-08-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Therapeutic agent for nephritis |
AU528415B2 (en) * | 1978-03-31 | 1983-04-28 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticomplementary agents |
-
1978
- 1978-03-31 JP JP53038536A patent/JPS5822120B2/ja not_active Expired
-
1979
- 1979-03-07 ZA ZA791061A patent/ZA791061B/xx unknown
- 1979-03-09 AU AU44995/79A patent/AU527201B2/en not_active Ceased
- 1979-03-22 DE DE19792911353 patent/DE2911353A1/de active Granted
- 1979-03-22 ES ES478874A patent/ES478874A1/es not_active Expired
- 1979-03-26 NO NO790994A patent/NO154584C/no unknown
- 1979-03-26 BE BE0/194226A patent/BE875106A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-26 BE BE0/194225A patent/BE875105A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-03-26 AR AR275945A patent/AR227624A1/es active
- 1979-03-27 FI FI791011A patent/FI67559C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-03-27 GB GB7910739A patent/GB2020290B/en not_active Expired
- 1979-03-28 DK DK126679A patent/DK162102C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-03-28 CA CA324,367A patent/CA1128498A/en not_active Expired
- 1979-03-28 CH CH285979A patent/CH640868A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-29 AT AT0236079A patent/AT369426B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-03-29 NL NL7902449A patent/NL7902449A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-03-30 US US06/025,518 patent/US4217345A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-03-30 IT IT48551/79A patent/IT1126812B/it active
- 1979-03-30 PT PT69423A patent/PT69423A/pt unknown
- 1979-03-30 SU SU792745040A patent/SU1074408A3/ru active
- 1979-03-30 MX MX797843U patent/MX6305E/es unknown
- 1979-03-30 FR FR7908121A patent/FR2421179A1/fr active Granted
- 1979-03-30 SE SE7902866A patent/SE434269B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-30 PH PH22339A patent/PH16275A/en unknown
-
1980
- 1980-01-24 ES ES487982A patent/ES487982A0/es active Granted
- 1980-07-31 SU SU802954186A patent/SU1190989A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3286321B2 (ja) | 新規なアミノステロール抗生物質 | |
FI84074B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara gangliosidderivat. | |
Chambers et al. | Isolation of glycine betaine and proline betaine from human urine. Assessment of their role as osmoprotective agents for bacteria and the kidney. | |
DE69032206T2 (de) | Lipid-a-derivate sowie deren verwendungen | |
US3929994A (en) | Anti-inflammatory glycoprotein compositions and method of use | |
FI67559B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-0-(beta-d-glukuronopyranosyl)-soijasapogenol b | |
Vogel et al. | Isolation of a group of glycolipid toxins from seedheads of annual ryegrass Lolium rigidum Gaud.) infected by Corynebacterium rathayi | |
US4456596A (en) | Wound healing glycoside compositions | |
JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
Morris et al. | Comparative studies on immunologically and non-immunologically produced slow-reacting substances from man, guinea-pig and rat. | |
EP0038511A2 (en) | Wound healing compositions | |
EP0182851B1 (en) | Primycin components and process for the separation of the antibiotic complex | |
CA1122899A (en) | Anticomplementary agents | |
CA1339111C (en) | Antiviral agent | |
EP0286869A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Zellwandkomponenten aus Halobakterien und deren Verwendung als Arzneimittel | |
US4404365A (en) | Modulators of the complement system | |
US4382887A (en) | Novel glycopeptide and methods of isolating and using the same | |
RU2028381C1 (ru) | Способ получения сульфатированного производного галактана | |
US4393055A (en) | Hydroxyalkyl ether derivatives of rutin poly(H-)sulfate and method of use | |
US4359461A (en) | Mono-, di- and tri-adamantylcarbonyl- digalactopyranosyl- glucopyranosyl- fructofuranose sulfate salts | |
PT88439B (pt) | Processo para a preparacao de novos polissacaridos soluveis em agua | |
US4440758A (en) | Poly-cation salts of bis(or tris)[4-O-monohexose-oxy]-arylene sulfate derivatives | |
JP2734136B2 (ja) | オクタデセン酸誘導体及びこれを有効成分とする子宮頚癌細胞の殺細胞剤 | |
US4168316A (en) | Immunosuppressive-1-(thiocarbamoyl)-2-imidazolidinone | |
KR100351180B1 (ko) | 신규의펩티드및치료제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |