DK158664B

DK158664B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazinoner og benzoxazolinoner samt forbindelser til anvendelse ved fremgangsmaaden.

Info

Publication number: DK158664B
Application number: DK389082A
Authority: DK
Inventors: Kurt Schromm; Anton Mentrup; Ernst-Otto Renth; Armin Fuegner
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1981-09-01
Filing date: 1982-08-31
Publication date: 1990-07-02
Also published as: NZ201777A; DK158664C; AU553589B2; JPH035392B2; ES515380A0; DK389082A; DE3267702D1; NO822932L; DD204477A5; GR77275B; YU194982A; AU8787482A; PT75478A; NO157738B; FI822985A0; KR890000380B1; PL139375B1; FI78475B; ZA826349B; GB2106105B

Description

. DK 158664B

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte heterocycliske benzofor-bindelser, der kan anvendes som aktive bestanddele i lægemidler.

5 De hidtil ukendte forbindelser har den almene for mel I (se krav 1), hvori A betegner en enkeltbinding, gruppen =C eller grup-

Xr4 pen -CH2“CH2-/ betegner OH, O-acyl, chlor eller hydrogen, R2 betegner hydrogen, methyl eller ethyl, ^H2“(CH2)m~\ ?7 R^ betegner -C-CH2--—·* eller -C-(CH2)n-Rg K R8

15 II III

m er 2, 3 eller 4, n er 1, 2 eller 3, betegner hydrogen eller lavere alkvi, R5 betegner hydrogen, lavere alkyl eller endvidere phenyl, 20 hvis R^ betegner hydrogen,

Rg betegner hydrogen eller methyl, R7 betegner hydrogen eller methyl,

Rg betegner hydrogen eller methyl,

Rg betegner hydrogen, Ar, OAr, NH-CO-Ar, 25 Ar betegner eller 30 R10 -<§c - R12 35 Ri0' R11 °9 R12' som ^an være ens eHer forskellige, betegner hydrogen, hydroxy, methyl, methoxy, Halogen, meth-ylendioxy, NH-R13 eller CONH2, R13 '^tegner hydrogen, acyl eller lavere alkyl sul f ony 1.

De kan foreligge i form af racemater, enantiomere og

DK 158664B

2 eventuelt diastereomere antipodepar som frie baser eller som syreadditionssalte.

I nærværende beskrivelse betyder "lavere alkyl" en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, "halogen" betyder 5 fluor, chlor, brom eller iod, fortrinsvis fluor eller chlor, "acyl" betyder en eventuelt substitueret rest af en eventuelt forgrenet alifatisk carboxylsyre med op til 6 carbonatomer eller en eventuelt substitueret benzoyl-gruppe.

10 I en foretrukken udførelsesform for opfindelsen betegner A en enkeltbinding, -CH2, =CH(CHg), =C(CHg)2 eller =ch(c2h5), R^ betegner OH eller Oacyl i m- eller p-stilling til si-15 dekæden, R2 betegner H, CHg eller CgH^,

Rg betegner de ovenfor anførte grupper II eller III, m er 2 eller 3, n er 1, 2 eller 3, 20 Rg, Ry og Rg betegner hydrogen eller methyl,

Rg betegner H, Ar eller KH-CO-Ar,

Ar betegner gruppen med formlen IV, 2-pyridyl eller 4-pyridyl, R10 betegner H. OH, CHg eller,sammen R^^, methylendioxy, 25 R^^ betegner H. OH, CHg eller, sammen med R^q, methylen-dicxy, K12 blegner H, og R^3 betegner acetyl eller methansulfonyl.

Særligt foretrukne er forbindelser, hvori 30 A betegner =C(CHg)2 eller -CH2-, R^ betegner OH i p- eller m-stilling til sidekæden, R2 betegner H, CHg eller CgHg,

Rg betegner isopropyl, tert. butyl, cyclopentyl, 1-meth-ylcyclopentyl eller gruppen med formlen III, 35 n er 1 eller 2,

Ry og Rg betegner hydrogen eller methyl,

Rg betegner phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-pyridyl, 4-pyri-dyl eller z-hvdroxyphenyl,

DK 158664B

3 hh-co-^Q\> , hh-co-<^Q\ 5 CH3 ,ο ko)-08 ener CH3 CH3 15 Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejen dommelig ved det i krav 1's kendetegnende del anførte.

Reduktionen ved fremgangsmådevariant a) udføres i et under reaktionsbetingelserne tilstrækkeligt stabilt opløsningsmiddel, f.eks. i en lavere alkohol, såsom etha-20 nol. Som reduktionsmiddel anvendes hydrogen og hydre-ringskatalysatorer (såsom palladium, platin eller Raney-nikkel) eller hydrider (såsom natriumborhydrid eller di-boran). Ved passende valg af reduktionsmiddel (katalytisk reduktion eller reduktion med hydrider) kan opnås 25 dannelse af overvejende enten erythro- eller threo-formen.

På den centrale aminogruppe eller på en phenolisk hydroxylgruppe eventuelt tilstedeværende hydrogenolytisk fraspaltelige beskyttelsesgrupper, f.eks. benzyl eller 30 substitueret benzyl, fjernes under eller efter reduktionen på sædvanlig måde.

De hidtil ukendte forbindelser med formlen V, der tjener som udgangsmaterialer, kan opnås ved kendte fremgangsmåder, f.eks. som vist i efterfølgende reaktions-35 skema:

DK 158664 B

4

o2n oh 02n OH

hq- ^ ^ Friedel-Crafts^ H0_^ S^-CO-CH-, >

°2? ?H HpN OH

^—\ ?2 ^h

Sz-O-^ \-CO-CHz -» Bz-O-,/ \-CO-CHz 10

ClCQ-CR^R^Cl^ CICO-OPh

Bz = Benzyl nU

Ph = Phenyl 0 Λ-V5 A.

15 h/)> hA Xo V=\ *2 Av

Bz-O-/ \-C0-CH2 Bz-O-/ \-C0-CH2 20 ^ Br2 | Br2

O

Λ-Λ«, A

25 _/° · r My_/ r2

Bz-O-^ λ,-CO-cl-Br BzO-^ ^-CO-CH-Br 30 VI Vil

Tilsvarende bromketoner med den (beskyttede) OH-gruppe i m-stilling til sidekæden kan opnås på følgende måde: 35 '

DK 158664 B

5

OH

0H I o I R2 /9 % i 2 <%\-CoiH2 -» /^-C0-CH2 i Bz-0

OH

°ή f V » ,2 /Λ®ί% _, _ J Bz-0

Bz-0 0 0 R '! 0-¾ y^>·"^2

Bz-0 Bz-0 ^ o

0 r4 II

»/V

\ / R \=/ H2 )==% 12 / \-CO-CH-Br /\-CO-CH-Br \ / / Bz-0

Bz-0 VIII IX

DK 158664B

6

De på denne måde eller ved andre sædvanlige fremgangsmåder opnåede bromketoner med formlen 0 1_a 5 h/ \ V===\ R, 10 1 hvori A, og har den ovennævnte betydning, idet dog phenoliske OH-grupper kan være beskyttede af hy-drogenolytisk fraspaltelige grupper, f.eks. benzyl, 15 kan omsættes med aminer med formlen R' i

HN-R3 XI

hvori R^ har den ovennævnte betydning, og R' betegner hydrogen eller en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, 20 f.eks. benzyl eller substitueret benzyl, til opnåelse af forbindelser med formlen

O

V_A

HN 0 R« R* va

25 V=< |2 I

RiX>S-CH-N-R3 hvori A, R^, R3, R^ og R' har de ovennævnte betydninger.

30 Omsætningen foregår i egnede opløsningsmidler, f.eks-ecetonitril eller eddikesyreethylester i nærværelse af et syrebindende middel, f.eks. natriumcarbonat eller overskud af amin. I reaktionsproduktet tilstedeværende beskyttelsesgrupper kan fjernes herefter eller efter 35 yderligere omsætning.

Omsætning ved fremgangsmådevariant b) af phenylgly-oxaler eller halvacetaler med formlen:

DK 158664B

7

X O

Aa h/ o XI1

AA

*1 10 hvori R^ og A har de ovennævnte betydninger, og Q betegner -CHO eller

CH

O-lavalkyl 15 med aminer med formlen

h2n-r3 XIII

hvori R^ har den ovennævnte betydning under betingelserne for reduktiv aminering.

I stedet for komponenterne XII og XIII kan de 20 eventuelt som mellemprodukt optrædende Schiff'ske baser med formlen 0 A-\

25 XIV

/ y-C 0-CH=N-Rj

RX

30 hvori A, R^ og R^ har de ovennævnte betydninger, underkastes reduktion.

Som reduktionsmidler anvendes komplekse hydri-der, fortrinsvis natriumborhydrid, eller hydrogen og 35 hydreringskatalysatorer, såsom platin, palladium eller nikkel.

I udgangsstofferne tilstedeværende phenoliske hydroxygrupper kan være beskyttet af sædvanlige hydro-genolytisk fraspaltelige grupper. Disse beskyttelses-

DK 158664 B

8 grupper kan fjernes hydrogenolytisk under eller efter reduktionen på sædvanlig måde.

Der opnås slutprodukter, hvori R2 betegner hydrogen.

5 De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med formlen XII kan opnås ud fra acetophenonderivater med formlen 0

il-A

10 HH X0 XV

xy"”"’ 15 R1 hvori og A har den ovennævnte betydning, ved oxidation med selendioxid i vandig dioxan. Afhængigt af om der krystalliseres fra vand eller lavere alkoholer 20 opnås glyoxaler eller halvacetaler.

Aminerne med formlen XIII er kendte, eller kan nemt fremstilles ved kendte fremgangsmåder.

Fjernelse af hydrogenolytisk fraspaltelige beskyttelsesgrupper ved fremgangsmådevariant c) fra for-25 bindeiser med formlen -

HN 0 XVI

R2 r« 30 / \ -CH-CH-N-R *

\ / 1 · 3 X ^^ OH

R‘ som kan opnås ved reduktion af forbindelser med formlen 35 V eller Va som beskrevet ovenfor, og hvori A og R2 har den ovennævnte betydning, og R^ betegner R^ eller en med en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe beskyttet OH-gruppe, R^ har samme betydning som R^, idet dog 9

DK 158664B

en i Rg eventuelt tilstedeværende OH-gruppe kan være beskyttet med en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, og R' betegner hydrogen eller en hydrogenolytisk fraspaltelig beskyttelsesgruppe. Foretrukne hydrogenolytisk 5 fraspaltelige beskyttelsesgrupper er benzyl eller substitueret benzyl.

Om ønsket kan de ifølge a) til c) opnåede forbindelser ved sædvanlige fremgangsmåder skilles i de enantiomere og eventuelt også de diastereomere antipode-10 par, først opnåede baser kan overføres til syreadditionssalte, og først opnåede syreadditionssalte kan overføres til baser eller salte med andre syrer.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er anvendelige som lægemidler. De har blandt andet broncholytisk, 15 spasmolytisk og antiallergisk virkning og forhøjer Ciliaraktiviteten og svækker betændelses-exsudations-reaktionen. De er således anvendelige mod alle former for astma og bronchitis samt mod urticaria, konjunk-tivitis, høfeber og forkølelsessygdomme. De virker 20 endvidere afslappende på uterus-muskulaturen, således at de er egnede til at forhindre vanskeligheder før fødsler. Forbindelserne kan også anvendes til behandling af cardiovaskulære forstyrrelser, f.eks. højt blodtryk, perifere karsygdomme og arrhytmier. Som yder-25 ligere virkninger er iagttaget hæmning af mavesekretion og antidepressive virkninger på centralnervesystemet.

Den terapeutiske og prophylaktiske dosis afhænger af beskaffenheden og graden af sygdomstilstanden og af administrationsformen.

30 Til en voksen angives for følgende indikationer følgende doseringer.

Som broncholytika gives oralt 0,05-5 mg, inhala-tivt 0,01-1,0 mg og subkutant 0,02-0,5 mg.

Som uterusmiddel gives oralt 10-50 mg eller som 35 infusionsopløsning ampuller (10 ml),som indeholder 0,1-1 mg.

Til karudvidelse anvendes oralt 20-100 mg og til intramuskulær injektion ampuller med 20-40 mg. Som blod-

DK 158664B

ίο tryksænkende middel gives oralt 200 mg til 1,8 g.

De farmaceutiske præparater indeholder aktive bestanddele, farmaceutisk acceptable bærestoffer og eventuelt andre terapeutiske bestanddele.

5 Således kan broncholytika kombineres med theo- phylliner, parasympatholytika (f.eks. ipratropiumbromid), sekretolytika (f.eks. bromhexin), muskulotrope spasmo-lytika (f.eks. paraverin), corticosteroider og anti-allergikå. Uterusafslappende midler kan kombineres 10 med corticoider.

Til oral administrering er kapsler, tabletter, opløsninger og suspensioner egnede. Ved indgivelse ved inhalation bringes fortrinsvis tørt pulver med en partikeldiameter på 0,5-7 μ ved hjælp af drivgasser 15 til bronchialområdet. Til parenteral administrering anvendes hensigtsmæssigt sterile isotoniske vandige opløsninger. Til lokal anvendelse bruges lotioner, cremer, salver, emulsioner og sprays.

20 Præparateksempel:

Tabletter

Sammensætning af en tablet

Aktiv bestanddel ifølge opfindelsen 20 mg

Kolloid kiselsyre 10 mg 25 Mælkesukker 118 mg

Kartoffelstivelse 60 mg

Polyvinylpyrrolidon 6 mg

Natrium-celluloseglykolat 4 mg

Magnesiumstearat 2 mg 30 220 mg 35

DK 158664 B

11

Ampuller

Sammensætning af opløsningen i en ampul Aktiv forbindelse ifølge opfindelsen 10 mg

Sorbit 40 mg 5 Destilleret vand til 10 ml

Suppositorier

Sammensætning af et suppositorium

Aktiv bestanddel ifølge opfindelsen 100 mg

Suppositoriemasse (kakaosmør) 1600 mg 10 1700 mg

Inhalationspulver I hver hårdgelatine-kapsel til indsætning fyldes 0,5 mg aktiv bestanddel ifølge opfindelsen og 19,5 mg 15 lactose med en partikeldiameter mellem 0,5 og 7 ym.

Til de farmakologiske afprøvninger anvendes de sædvanlige prøvemetoder og forsøgsdyr eller organer. Farmakologisk er forbindelserne ifølge opfindelsen til dels meget tydeligt forskellige fra handelsprodukter 20 med samme indikation. Foruden en lang virkningstid udviser de f.eks. en særlig tydelig selektivitet i forholdet broncholyse til stigning i hjertefrekvens.

F.eks. for forbindelsen ifølge eksempel 1 er ED,, g i.v. tyg/kg] hos marsvin for hjertefrekvensstigning således 25 mere end 10 gange så stor som ED,_q i.v. [yg/kg] for broncholyse, som kun andrager 0,045 yg/kg. Resorptionsforholdene er sædvanligvis også gunstige. Således er resorptionsforholdet ED50 Ρ·°· 30 ED50 f.eks. for forbindelsen 7 i tabel 3 kun 1,1, således at den orale virkning praktisk talt er ligeså stor som den intravenøse. LD^q-Værdierne ligger, f.eks. for mus, så højt over den terapeutiske dosis, at der haves en 35 gunstig terapeutisk bredde.

12

DK 158664B

Forbindelsernes broncholytiske evne og selektivitet fremgår af nedenstående forsøgsresultat opnået ved intravenøs administrering til marsvin:

Forbindelse ED5Q[yg/kg] Selektivitet 5 _ _

Tabel I nr. 6 0,08 8,8 nr. 7 0,12 4,2 nr. 9 0,12

Tabel II nr. 3 0,9 10 Tabel III nr. 14 0,06

Eksempel 3 0,3

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Alt efter fra hvilket opløsningsmiddel de i det 15 følgende nævnte stoffer krystalliseres, indeholder de til dels stadig fastlagte mængder af opløsningsmidlet bundet i krystallen. De angivne smeltepunkter er ukorrigerede.

Angående fremgangsmåde a) 20 Eksempel 1 0 ho-Q-ch-ch/CH2'CH3 XHC1XH20 25 ^ OH N'NHCH(CH3)2 16,1 g 5'-benzyloxy-81 -(l-oxo-2-brom-butyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on og 7,5 g isopropylamin omrøres i 100 ml acetonitril i 4 timer ved 60°C. Efter syrning 30 med koncentreret saltsyre og tilsætning af 100 ml vand udkrystalliserer 51-benzyloxy-81 -(l-oxo-2-isopropylamino-butyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (smp.

229-232°C).

6 g af denne forbindelse entbenzyleres i methanol 35 under tilsætning af palladium-carbon som katalysator til 5'-hydroxy-8'-(l-oxo-2-isopropylamino-butyl)-2H-l,4-benz-oxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid-dihydrat (smp. 242-245°C).

Ved hydrering af 3,3 g af denne forbindelse i 13

DK 158664 B

methanol med platin som katalysator opnår man 3 g eryth-ro-5'-hydroxy-81 -(l-hydroxy-2-isopropylamino-butyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid-hydrat (udbytte 90% af det teoretiske), som smelter ved 208-210°C.

5 Eksempel 1 a

Fremgangsmåde c) 0 δΡ2Η5 -CH-CH-NH-CH (CH3) 2 x HC1 (threo)

OH

32,4 g 5'-benzyloxy-81-(l-oxo-2-brom-butyl)-2H-15 1,4-benzoxazin-3-(4H)-on og 72 g benzylisopropylamin omrøres i 15 timer ved 100°C. Efter tilsætning af vand optages den udfældede olie i ether, og der fortyndes med petroleumsether; der udkrystalliserer 5'-benzyloxy-81 -(l-oxo-2-benzylisopropylamino-butyl)-2H-l,4-benzoxazin-20 3-(4H)-on.

11,6 g af denne forbindelse sættes til en blanding af 60 ml ethanol og 60 ml acetonitril sammen med 1 g natriumborhydrid, og der omrøres i 3 timer. Derefter tilsættes 250 ml isvand og 100 ml eddikesyreethy.lester, 25 og efter spaltning af natriumborhydridet med koncentreret eddikesyre under omrøring gøres alkalisk med koncentreret ammoniakopløsning, eddikesyreethylesterf asen fraskilles, tørres og inddampes ved rotationsfordampning. Den olieagtige rest opløses i ether, der afkøles, og den 30 udfældede threo-51-benzyloxy-81-(l-hydroxy-2-benzyliso-propylamino-butyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on (smp. 89-92°C) frasuges.

4,8 g af denne forbindelse hydreres i 100 ml methanol med palladium-carbon som katalysator. Efter af-35 sluttet optagning frasuges katalysatoren, moderluden inddampes i rotationsfordamper, den olieagtige rest opløses i acetone/ethanol, og der syrnes med den beregnede mængde saltsyre. Opløsningen fortyndes med ether, og det 14

DK 158664B

udfældede threo-5'-hydroxy-8'-(l-hydroxy-2-isopropylami-no-butyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (udbytte 74% af det teoretiske) frasuges; efter omfældning fra methanol/ether smelter det ved 202-205°C.

5

Eksempel 2 0 hQ GH3 10 CH-CH2-NH-C-CH3 x HC1 OH CH3 10 g 5'-benzyloxy-8'-(l-oxo-2-brom-ethyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on og 8,75 g benzyl-tert.butylamin op-15 varmes under tilbagesvaling i 100 ml acetonitril i 3 timer. Efter afkøling frasuges de udfældede krystaller, hvorefter de vaskes med 200 ml varmt vand. Krystallerne syrnes i acetonitril med etherisk saltsyre; efter fortynding med eddikesyreethylester udfældes 51-benzyloxy-20 81-(l-oxo-2-benzyl-tert.butylamino-ethyl)-2H-1,4-benzoxar zin-3-(4H)-on-hydrochlorid (smp. 185-189°C).

7 g af denne forbindelse entbenzyleres ved 5 bar og 50°C i 100 ml methanol under tilsætning af palladium-carbon som katalysator til 5'-hydroxy-81-(l-oxo-2-tert.

25 butylamino-ethyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (smp. 237-240°C).

Ved katalytisk hydrering af 2,2 g af denne forbindelse i methanol med platin opnår man 1,6 g 5'-hydroxy-8 1-(l-hydroxy-2-tert.butylamino-ethyl)-2H-1,4-benz-30 oxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (udbytte: 72,5% af det teoretiske) , som smelter ved 185-187°C.

35

DK 158664 B

15 0 g S o

o° -S

£ ®

B et - S

^ CM ro 3 fi <u *& S tn

β) S 2 *g S

. &> i > - 1 H ™ o "" ® Ϊ ti S * ωχ Φ ro p ω 0) tn . ---—--—--—

P

<1> m

rM

£ m ω

>i flj -H

tn +i

0X0 P m CO

S $ 8 0 13 " t

g H Μ -P

ShB« M 0)_______----— φλ td <D Eh -P P ·& ti

nS

Φ

Ti Ή _ CM ™ (D ^ ___ —' C co 00

U H M -r^ CO X

a> g = coG =°

Og X O -J- .___ O '—* o(tJ P O ' ' (_) x i o

go I CJ I C_} CM I

tn m CM I CM 7 XX

(Τ' P XX XX o z g 3 Η == o z \ /

g ti X V O

S P o 5 .

P -p ' _ , XX

ιμ CO O-o X X 0-0 ί ~θΦ o<OlXs o*OCX§ 5 = 2 ·· ns ___s------- a

(< P

^ H cm ΙΌ

DK 158664 B

16

C\J O

Ή co cn

'g CM CM

& H O ° 10 mrr co co

S CM CM

'Si >d % o) · o) q m q ro 4J >i >

r-i M CQ

(0 +J +J i—

W . Η H

ro ro x cn w 0) IH ro o\o (U co i*» q <u o il Ο Ό

^CM CM

(D CO

S = X

H CO O CO O

0 x ^ a: m o x o x

Η i CJ i CJ

2 CM I CM ! 1 h p 5 1 S V \/ •j-1 X i m o o

• I

X XX

0—0 O-o °-CQ “-DUs X 1 -τ- Ο

X

3 <f ^

DK 158664B

17 $ ^ ^ c ^ O C*"

& 7 CM H

$ -5 ^ VD O

|o° S N S H

^ °Λ,

04 CM

S 33

'd CM CM

1 \ ^ Η H

HH Η H u O

s Si N S H * K

ω ___ $ m m m -η itv Λ° g co vo ro cm (U g CO 00 i- ti® ft if 91

i I

CM CM CM

t

2 x° I—\ “ V

1 S (x\

o = V v V

lu o T i * <31 33 33 33 2 Z WZ ΙΛΖ ΙΛΖ d ro I XI XI — ' -P · X X CM X CM X , <m cc

V 0-0 C_) - O 0-0 O-CJ

3 I i 1 ' _ H XX XX XX xx " 0-0 0-0 O-o 0-0 ' 1¾ jC0 jC0 =4X5 .

° S I 5 i ^ I X I

X o ^ O O Q

x x x a: , k i S VO ' t- | CO cn

DK 158664B

18 η g ri g £ S H « t § i cl co £ & co o £}

2 i H w H

rH O

S3 tc\ 'S W '"cnj S3 E roa tn s; o ti o x cn , d ro Η

$ a Q S

q S3 1 3

tw ω (C -H

-S 5 g S & |s i l D Ti '"'" ‘ ro z: ro o —

CM O

i O _ „ I

C/) O ·, C_J

. I b I

O _^CM _CM _?M

ΦΟ G G

£ £ ai£ "m -CM 1 ' J- (D -t“ IC 3E ·1· E · G uii wz z.

M -4° 1 = I = ' n — 3i cm3: cm X — O o-o u-u o -o o V, i i i JL _ tø 33 313: O :3 3Γ — P Lft Z <_)-O O-O 0-0 +J 33 α ' O I o i I ”1.i4X5 »O) °w w i v s i S Λ = Λ ~s = s ~ o h c\i m

tø q Η Η H

2 H

19

DK 158664B

_p % ro ro -4· ! g1 I ! °\ ? i

+1 4 w <M

h o ro cn frv c\

|0 C\J CM

o s

Oi ro

_ M O O

Ih h . 3 “ro So«: “ o §

“ aT

o __ o σι 0) i >H Ίο <d -h • s ° S 8

K

S M

0 Ό ro en

x X

x CJ O

? in _P —

Of- o S O

1 s~ S Ci i1J

I “·ϊ.δ i

ti O Ni « inS

Μ I <_> -o o 22 J

i fl »J-i =40 "-L

• 5.0 m -s ^ r°YS ° - ? [flj j^x( j

x c_> 00 I g I

O cO i. 3= S« O

= = H>u αΤ I S

; r- '

M ^ I m H

S H ; H --1 20

DK 158664B

ihgående fremgangsmåde b)

Eksempel 3 0 5 Ht) “3 ™

Ha-y^V-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-^^ X HCl ^ OH CH3 10 5 g 5,-benzyloxy-8,-(l-oxo-2-hydroxy-2-ethoxy- ethyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 2,2 g 1,1-dimethyl- 3-phenylpropylamin og 50 ml alkohol opvarmes i 3 timer til 50-60°C. Efter afkøling af reaktionsblandingen fra- suges den udfældede Schiff-base (smp. 138-140°C).

15

Til 4,5 g af denne forbindelse i 100 ml alkohol sættes 1 g natriumborhydrid, og der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 100 ml vand frasuges den udfældede 51-benzyloxy-8'»[l-hydroxy-2-(4-phenyl-2-methyl-butylamino)-ethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on 20 (smp. 162-164°C), og hydrochloridet (smp. 205-207°C) fremstilles med etherisk saltsyre.

Ved katalytisk hydrering af denne forbindelse i 50 ml methanol under normalbetingelser med palladium-carbon som katalysator opnår man 2,7 g 5'-hydroxy-81- 25 [l-hydroxy-2-(4-phenyl-2-methyl-butylamino)-ethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (smp. 159~161°C, udbytte: 90%_af det teoretiske).

Eksempel 4

30 /V

Hl(jP CH3 ?“\-CH-CH2-NH-C-CH3 x Ha cr iH ilf3 35 5,8 g 6,-chlor-8'-(l-oxo-2-hydroxy-2-ethoxy-eth- yl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1,5 g tert.butylamin, 60 ml dioxan og 60 ml alkohol opvarmes i 2 timer til 50°C.

DK 158664B

21

Derefter afkøles, og 2 g natriumborhydrid sættes til opløsningen ved 10-20°C. Opløsningen omrøres 1 time ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 500 ml isvand og overhældes med 150 ml eddikesyreethylester.

5 Efter spaltning af natriumborhydridet under omrøring med koncentreret eddikesyre gøres alkalisk med ammoniakvand, eddikesyreethylesterfasen fraskilles, der tørres med natriumsulfat og inddampes ved rotationsfordampning. Den olieagtige rest opløses i 15 ml alko-10 hol, der syrnes med etherisk saltsyre, og det udfældede 6'-chlor-8'-[l-hydroxy-2-(tert.butylamino)-ethyl]-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (udbytte: 38% af det teoretiske) frasuges. Efter omfældning to gange fra methanol under tilsætning af aktivt carbon har 15 stoffet et smeltepunkt på over 300°C (smeltepunktet for basen: 173-177°C).

DK 158664 B

22 u o ji in ^ ° fi 10 00 ° 3 csj ·”" ^

ih . I

0) i ' H cu Jf? g 0) m co o g CM — ~

CO

H

O

(u « 2 S

£ >, £5 « » s ®

Ti -P H

e rt « * " s S 03 x +j r—j

KJ

CO

CD

A! H -P CD α cn o H CD CD -ri __ oo ^r -P Ό -P r—I -P CD CD >ιΉ p Λ Λ id O ··. <ti t3 cd P Eh D dP 4-1

(D

ω I i _ ——— --- CD " T5

C

H

X!

P

Om n ih x i n: oo o m m o m m o m CD = i x x i z x i oo "o-cj-o o-o-o o-o-o di · · CD X - - ° X z tn s z z

Η I I I

•Q- CM CM «VI

lp Η X Z X

CD o <-> m <-> CD S i · _ x 1

CD P XX Z Z 0ZZ

i—! O O — O 0—0 O - O

U X0 -Cp =¾ P p z A ^ ' ή -p Ξ ° co -1· x ·

P

tP ____ o-------

i—I

(ΰ < B H w ^

DK 158664 B

23 u o σι cti +j. vo cm 0 ,¾ CSJ cm

G

βι · 1 Οι

0 Lf> ιο O

4-1 if> CM O

Hf— CM CM

<U

g tn "d Φ S?1 CD O) H i! M u ^ > > >1 >i fd. tn tn co tu +j cm 4J 4-1

6 Η ^ Η- H

nj <— it5' cd 4-i tø tn! cn

Η X

fij cn

4J

(tS

cn

-P

O

d CM CM co ^ U*7 r“" H 4-1 tn H <U 0) -H 4-1 Τ3 4-J Η -P 01 Q) S-l Λ Λ td O ttf Τ3 1) EH P dP 4)--—I- 6 i ? o

CM CM

X ^ cn o cn <-> X i x /—\ ' o-o-o / χ \ xa: å ir “± Φ ^ ° = ? e CM I j g χ <*» JT^

DO 3= X

£ I _ γ γ

h 0-0 X X 3= X

3 I γ-Ο 0-0 i jj6*· =4åi

X

9 ^ <f tf\ ^0

DK 158664 B

24

O

0 - !

+1- P

x £ rr\ <t ! c 4J m ro ™ .

3 η, φ Η H

ft m « -p j I

<D cd tø O O

+> ,¾ o I ίΛ CM

H l U* 1 H H

CD d σ> § g - m

CO

•r i- 4-> *1“ c 133 o O _

rri m ^ ^ W O

m S ai HH! O CM

g · ‘R 2 O O O 33

κ ω id M O

+, +j X Hi X

i—i cd ^ as ω 03 x

+J

cd 10 -μ μ o <4-t 0 H +> 1θ U3 ^ 5 « H 0) 0) -Η CM ^ -P Ό +) 1 H 4J 0) ! 0 >i»W U i

Λ Λ ΙΟ O

cd *d Q) S

E-* P dP +> .

s O-s 0 f m o <O cm cm -r~ i 3Γ Z _ 5-0-5 „o χπν In

I ar i o-o—<-J

3= o -o · HZ« = 0)1 = *

S ~ =f · CM

M CVJ 3Ξ ! -cifcjci' J& 03 - * g g k ^ ^ co σ'

DK 158664 B

25 u 0 .

-P ΙΛ 00 I

M CTv O

C H CM

3 I I

Pj C\J tf\ tu σ\ o

PH C\J

i—i 0)

E

co ffi

Ti tO

fl) . o H

e · w o fO ffi

-P !X

m ° to to li _ td w

-P

p o Μ-l α) Λ 1 ^ x ω ir\ · η Ρω ° KN i

H <D 0) -H -P Ό -P

Η -P Φ ί

QJ >ι»Η P Λ Λ id O

t0 TO Q) [Π D t»P -Ρ ζΟ ψ CM 3= s: ο ο * CM «Μ χ α: mo m mo m

X i X X IX

0—0““ O O -0 — 0

Hi i <i) z z g · · g

«Η V V

p XX XX

P Q o —ο o —o 1 j#> „40 m ° <=> w x x

£ O H

β Η H

DK 158664B

26

Angående fremgangsmåde c)

Eksempel 5

O

5 HiOp

Cj--CH-CH2-NHC2H5 x HC1

oT °H

10 4,3 g 5'-benzyloxy-8'-(l-hydroxy-2-benzylethyl- amino-ethyl)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydro-chlorid (smeltepunkt 232-235°C) hydreres i 125 ml methanol under tilsætning af 0,5 g 5%1s palladium-carbon. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen 15 frafiltreres katalysatoren, og opløsningen afdestille-res under nedsat tryk. Ved udrivning af resten med acetonitril opnås 2,5 g 5'-hydroxy-8(l-hydroxy-2-ethylamino-ethyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydro-chlorid (udbytte: 86,7% af det teoretiske), som efter 20 omfældning fra methanol/ether smelter ved 240-242°C.

Eksempel 6 0

Hy° CH3 0 25 H0-/-y-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-NHC.^3 x HC\ W OH CH3 0 \h 6,3 g 4'-benzyloxy-7'-[l-hydroxy-2-(4-picolin-syre-amido-2-methyl-2-butylamino)-ethyl]-2-benzoxazoli-50 non (smeltepunkt 130-133°C) hydreres i 125 ml methanol under tilsætning af 1 g 5%'s palladium-carbon. Efter afsluttet optagning frafiltreres katalysatoren, og den klare opløsning inddampes ved rotationsfordampning under nedsat tryk. Den olieagtige rest opløses i 10 ml 35 alkohol, og der tilsættes 0,58 g myresyre. Efter 5 timers forløb frasuges det udfældede 41-hydroxy-7'-[1-hydroxy-2-(4-picolinsyre-amido-2-methyl-2-butylamino)-

DK 158664 B

27 2-benzoxazolinon-formiat (udbytte: 78,5% af det teoretiske, smeltepunkt 166-168°C).

DK 158664 B

28 ~o ' 0 •μ M CO i'- C O *3- P cnj cvj Λ 0) i i

-P

r-1 Lft O

Φ O 'a-

£ CM CM

ω

Η H

O O

ro ® β ® β 1 ti S,: a *=* 03 3 to· 3 +>> φ +>! φ Ζ r-4 Η 'irt «* ’— « ·“ m 03 03 ω χ χ <ϋ Η A! Η ·Ρ 03 Η Φ (D ·Η ιη .. +J Ti -Ρ C0 ΐ"~ 03 Η -Ρ Φ (1) (1) >iH-l Ρ U Λ Λ Φ Ο α) td τ3 Φ 0) ρ ο\° 4-1 Η -Ρ------ Φ Ρ >1 03 m cn

Ρ X I

Φ mom mom tJ = I = IC I 3=

Or 0-0-0 0-0-0

£ I I

Φ x i 03 H 21 5 *i φ i , Φ £ CM C^j Ρ X -c •P 0 o 3 Ρ «Η I 7 ·& P m x x -T- π: c 3 5 Γ° “-ο * 1 sb6 xåi

Ti X [ X

£ x +)

Cn 0 ---- I—1 (d .

ti P H w

C !S

_29_

DK 158664 B

73 " r~' 0 P ^ cm σι Λ! ~ σ\ cm

ti ^ r- CM

ti .

ft 1 i i •P ° σ. co

H CO CM

<U I— CM

g 01

H

0 — Φ

ti ^ P

01 ej fc S >1 P <3 bi 03 ^ +3 > > +> g ω ίο & h ® -P £ - nj g Η P in -P cn g H x (0 01

P

rO--<--—--- cn

•P

P

O

cw ^ Q)

H 44 CO

Η -P tø O CO

Η Φ Φ -P ° ^ •P T3 -P ^

Η -P <D 0) >(iw P Λ Λ m O Cd Ό Φ B p dP +J

0

CM

31

(O

1 CO

CM X r-\ x ro o co I „ \ co O co x i x UK/ x i or o-o-o ‘M/f

iH 0-0-0 I

Φ I X ° * g X X = P X ' , O I CM 1 4-i CM X ^

P X O

P O I ^ P i XX ' _

44 XX 0-0 7= X

p o-o 1 o-o 3 o-00l=°4v X& = i 3=

X

δ KC ^ ^

DK 158664 B

_30_

O

jj in o * S £ 2 g, +j S ^ 10 H CM £ " φ *“· ” e

CO

Φ m P Ό

u ^ S

H m φ ta P*1 Jj Li £> Φ ΰ H ^

p ^ nj 01 CM

e rj æ -p -*.

a s , ϊ " ro “x

CO

-P

cd ___—-----— cn----

-P

P

0 ip ~ Φ "

H ^ co “> S

H -p ω ir r-- σ'

Η φ φ -H

•P 'd -P Η -P Φ Φ >ιΉ P Λ ΛιϋΟ cd Ό Φ

B D c?p +J

i 0 Φ 0 f *

Tcm cm ^ 5 nu co «« _r> ’ i—i ni i i οχ -1- 1 -1- Φ a: =c o-o-o o-o-o

β o-o i _L

p i =c · 5 O 31 z: == ‘Η z: I *

P I CM

3 CM 0=

-P 33 0 V

^ o i _L _

3 i 3: 3: ?: S

P 3=3: o-o o-o

P o-o T

*_g 1 g P vo c- ® 2

DK 158664 B

31 —_ __ _____ ° <υ _ 1/1 tjl •Pro q 00 co 3 § ί £ $ & Γ-. r- rr u o) . y o; +> ' S -g Η il ro 03 ^ -Q.

S _ ro· ΰ cn o) g un o ^.--- CO f"-

r—I t-H

N-/ _ -- r— •1“ 03 h il -r- 2 o o id <u g ti tus ^ b ?? S 3 I >i >1 υ K £ « » «

+» ^ +» +J

H CM Η H - ns ^ 5 $ * CO i—i “ W X ,

+J

n3______ ._ --------- 03

•P

U

O

m 03

H ,¾ O UD

H -P 03 un r*.

H 03 03 -H rv.

-P TP -P

rP +J 0) 03 >ιΜ-Ι P Λ Λ tf O ιβ Ό 03 B !3 dP -P _____— —— --' 0' o

* CM

X

-1- O

<-> I

1 CM

rc co — ro o ro a: ro c_> co ic i X co O co

x i x o-o-o X i X

0-0-0 I 0-0-0 03 ' = '

p. 31 -Z. X

G = i x

O ' CM I

Ιμΐ X CM

14f45 -<&

= X

~7 ' o H

a C* H H

DK 158664B

__32_ ~ϋ _ ~ Γ ° -p

"c S CM

b tf\ CO VD

§. 'ί h

.μ CM CO CTV

μ tr\ O- m

0) cm Η H

% °CM g« ro b CM EC a 33 Q) W if\ 5 O O CM “i · G CO H CO \ ,_j _7

4J ^ , ίΛΗ Π M

Ϊ S * Sk § "

CO

4J

(0-—----

CO

u

tS Η Γ* CM

7l CT\ I>~ C— 0) H ,¾ h +> ω

H O) <U -H

•P >3 -P --

r-i -p ω EC

Q) >im p O

λ Λ (0 o I

Hi Ό 0)

Eh E> Λ° -P

--To 0 V* o ‘cm

o z ΚΛ O fO

X ' EC I EC

= O-CH-O

h nT ^ s g ^ 3^ ° « 5 M i S co 5 jp 5 V g cm

0 ?= t g ° -o — ° EC

IH ° —O—u I o

U i = I

Di =f EC ΕΠ •P , cm 0—0 1 xfc X» i o o __i__i__a • - P - CM ΚΊ <3"

S H HH

33__

DK 158664 B

O

10 d) +j -μ h x 0 ti e g co a d) g

+J

r—I

rcs co d) 4-> Cfl d) d) -H 4-1 Ό +J 4-> d) ^-n >144 i4 4-1 Λ id O nj n3 d) t n p o\° 4-> _________— £ to U Μ 0 Q ro s % s.

H I °=4 CM

1 A A A

EH

AAA

I ► I

CM CM CM

S a b 900 i i i

CM CM CM

K ffi S

9 0 0 • 1 1 li\ S UA g ifvg 1 g«é 3^ ά “«ri fi 0—0 α —o o-o Ή 5_§ g_g g_g

I /°vS ΛΛ 7°vS

u ' 4-1

CO

'Yr 0 0 0

w K K

__- --. —------) ό «Λ

g Η HH

___34 _

DK 158664 B

u

IO

Φ -P -P r-1 44 Φ fi ε 2 CO ft 1 "d α) ε

-P

I—i (0 to 0) 44 -P ω Φ Φ -H -p *d +> -p Φ >i<P P P Λ nJ O d 'd Φ m p dp -p__- •P---

P

o <p

H

hg

rH o 1Λ iO

ω i ss

t /\ V

o VAaf af!

I C\J CMS

cm o o-o

S I

O SS

I O —O

CM I

1 /°γν m tf\ §

φ S JL

I . AA/

iw SS SI

P 0—0 o β !</0\//\τ 0=0

P

-p i ° N,Ay °-\ s i o o o to to s a a ρω ia η Η

DK 158664 B

35 I det følgende er angivet mellemprodukter med formlen V som kan opnås ifølge det ovenfor angivne skema.

5

DK 158664 B

36 u o 4J CM CM -i Z cm ir\

H CM CM CM

Si »I

a O CO o Φ st h m

4-> CM CM CM

rH

CD

g

CO

o

CM

κ ·

CM

T3 X

CD

g H HH

O O O

+} « SK

id co

CM CM

fC\ ΝΊ

K ffi CM

u o

>—* tA

K ffi S

o o o I I w K ffi ffi

ir\K if\S iA O

Kl ffil Kl CM K CMffi CM ffi ffi

O—O 0-0 0-0-S

i I i Λ 0=0 0=0 0=0 - /°v\ /°v\ /v\.

g °=\ O

I °=W \A^ s é ® & 35 _æ_s_ 37

DK 158664 B

u o

Jj 2 to to

G tf\ CM

G CM CM

& I » Φ o

+» tr\ H

rH CM CM

CD

£ ω

Η H

O O

rd W W

CD

£

+J

r—t Φ ω

CM

to ^ x-s to

to M

to = M o MO >-?

O'-* M

I Ο JO o

CM I Μ _ I

Μ Μ M CM K M

o_o_s o_o_a 0=0 0=0 . /V\ ΛΛ £ 0 0=/ 0 s ^ A/“ \ A/1-* 38

DK 158664B

ί rj nU VO «4“ 0 h ty £ vi Λ G tf\ S Η «Μ a

(D

+i

t—I

<D

g tn

Η H

S S S

g

-P

r-1 td cn

c\J

CM

to o aj 1—' o « o- o o «

to I

CM CC S S

o_o 0-0 0=0 0=0 /°y\ /°γ\

H

1 °^wr S _s_

DK 158664 B

39

CO

U lf\

O (\J

4J J. O

M ify ΙΛ S $ « ft i ω §

•P I

rH S

CD 8

ε I

CO j

H

M O

-C K a Φ g +·>

rH

fS

CO

Φ 0

I I

trv§ «ί\§ »<,! ”-g 0-0 o-o 0=0 0=0

1 /N/X /“NA

ε 2 °ø AA ΆΑ0 a i k ·

o O

_;_ίΰ __S_J

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel: 5 o II , «/ % >—( h 10. tf i 3 p ^v OH R1 s* R5 hvori A betegner en enkeltbinding , gruppen =C \ R eller gruppen 4 15 £ δ betegner OH, Oacyl, chlor eller hydrogen, R2 betegner hydrogen, methyl eller ethyl, CH2-(CH2)m ^ R7

20 R3 betegner-C - CH-, > e er C-(CH2)n-Rg R6 H II III m betyder 2, 3 eller 4, 25. betyder 1, 2 eller 3, R^ betegner hydrogen eller lavere alkyl, Rcj betegner hydrogen, lavere alkyl og endvidere phenyl, hvis R^ betegner hydrogen, Rg betegner hydrogen eller methyl,

30 R^ betegner hydrogen eller methyl, Rg betegner hydrogen eller methyl, Rg betegner hydrogen, Ar, OAr eller NH-CO-Ar, idet Ar betyder -00) . -0 ·“ DK 158664 B R10 -dr

5 R12 R10f R11 °9 R12 ^som ^an være ens ©Her forskellige) betegner hydrogen, hydroxy, methyl, methoxy, 10 halogen, methylendioxy, NH-R^ eller CONI^, hvor betegner hydrogen, acyl eller lavere alkylsul-fonyl, i form af racemater, enantiomere og eventuelt 15 diastereomere antipodepar, der kan foreligge som frie baser eller som syreadditionssalte, kendetegnet ved, at man a) reducerer en forbindelse med formlen 0 2° Jt A HN O W b / \ -C-CH-NH-R, X /11 3 π ^ 0

25 Ki hvori A, R^, R2 og R^ har den ovenfor anførte betydning, idet phenoliske OH-grupper kan være beskyttet af hydrogenolytisk fraspalte-30 lige beskyttelsesgrupper, og eventuelt deref ter fraspalter yderligere tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller at man b) omsætter en phenylglyoxal eller halvacetal med formlen 35 DK 158664B JK >-< 0·““ R1 hvori og A har den ovennævnte betydning, 10 idet phenoliske OH-grupper dog kan være be skyttet af hydrogenolytisk fraspaltelige beskyttelsesgrupper, og Q betegner -CHO eller -CH(OH)-O-lavere alkyl, med en amin med formlen 15 h2n-r3 XIII hvori Rg har den ovennævnte betydning, idet eventuelt tilstedeværende OH-grupper kan være beskyttet af hydrogenolytisk fraspaltelige beskyttelsesgrupper, under betingelser for 20 reduktiv aminering, og eventuelt derefter fraspalter yderligere tilstedeværende beskyttelsesgrupper, eller at man c) fra en forbindelse med formlen 0

25 IU-AX HN 0 XVI )=< ?2f Cy’lH-CH-4.R· 30 hvori A og R2 har den ovennævnte betydning, og R^ betyder R^ eller en med en hydrogenolytisk fraspaltelig beskyttelsesgruppe be- 35 skyttet OH-gruppe, R3 betyder R3, idet en i R3 eventuelt tilstedeværende OH-gruppe kan være beskyttet med en hydrogenolytisk fraspaltelig beskyttelsesgruppe, og R' betegner DK 158664 E hydrogen eller en hydrogenolytisk fraspaltelig beskyttelsesgruppe, og idet der i forbindelsen med formlen XVI er mindst én fraspaltelig beskyttelsesgruppe tilstede, fraspalter 5 beskyttelsesgrupperne ved sædvanlige frem gangsmåder, og at man eventuelt ved sædvanlige fremgangsmåder skiller de ifølge a) til c) opnåede forbindelser i de enantiomere, eventuelt også i de diastereomere antipode-10 par, og overfører først opnåede baser i syreadditionssalte og først opnåede syreadditionssalte i baser eller salte med andre syrer.

2. Forbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden 15 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen: 0 )- HN 0 V 20 >=/ h / \_c_ch-NH-R, X7i

3 R1 25 hvori A, R^, R2 og R^ har den ovennævnte betydning. 30 35