CS236679B2 - Manufacturing process of new benzoheterocyclic compounds - Google Patents

Manufacturing process of new benzoheterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
CS236679B2
CS236679B2 CS826329A CS632982A CS236679B2 CS 236679 B2 CS236679 B2 CS 236679B2 CS 826329 A CS826329 A CS 826329A CS 632982 A CS632982 A CS 632982A CS 236679 B2 CS236679 B2 CS 236679B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydrogen
group
methyl
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
CS826329A
Other languages
English (en)
Inventor
Kurt Schromm
Anton Mentrup
Ernst-Otto Renth
Armin Fuegner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS236679B2 publication Critical patent/CS236679B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových benzoheterocyklických sloučenin
TéntO’ vynález še týká způsobu výroby nových benzoheterocyklických sloučenin, které mají cenné farmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.
Nové sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I
v němž
A znamená jednoduchou vazbu, skupinu Rs
- - / ·· ·- .
=C \
Ri nebo skupinu —СНг—CHz—,
Ri znamená hydroxyskupinu, chlor nebo vodík,
R2 znamená vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R3 znamená skupinu vzorce II nebo III
238679 ř’ [lili
» 3 m znamená číslo 2, 3 nebo 4, n zněmená číslo 1, 2 nebo 3, • R< znamená vodík nebo methylovou skupinu,
Rs znamená vodík, methylovou skupinu a kromě toho, když Ri znamená vodík, také fenylovou skupinu,
Re znamená vodík nebo methylovou skupinu,
R7 znamená vodík nebo methylovou skupinu,
Re znamená vodík nebo methylovou skupinu,
R9 znamená vodík, Ar, —OAa, —NH—CO—Ar, přičemž A znamená skupinu vzorce nebo Rio
W (iv) kde
Rio, Ru a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, halogen, methylendioxyskupinu, skupinu —NH—R13 nebo —CONH2,
R13 znamená vodík, skupinu —СОСНз nebo—SG2CH3.
Uvedené sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě racemátů, enantiomerů a popřípadě diastereomerních párů antipódů ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami.
Ve smyslu tohoto vynálezu znamená „halogen“ fluor, chlor, brom a jod, výhodně fluor a chlor.
» . .
Při výhodném provedení vynálezu mají obecné symboly ve vzorci I následující významy:
A znamená jednoduchou vazbu, =CHz, =СН(СНз), =С(СНз)2 nebo =СН(СгН5),
Ri znamená hydroxyskupinu v m- nebo p-poloze к postrannímu řetězci,
R2 znamená vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R3 znamená shora uvedené zbytky vzorce II а III, m znamená číslo 2 nebo 3, n znamená číslo 1, 2 nebo 3,
R6, R7 a Re znamenají vodík nebo methylovou skupinu,
R9 znamená vodík, Ar, NH—CO—Ar,
Ar znamená zbytek vzorce IV, 2-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu,
R10 znamená vodík, hydroxyskupinu, methylovou skupinu a společně s R11 také methylendioxyskupinu,
R11 znamená vodík, hydroxyskupinu, methylovou skupinu a společně s R10 také methylendioxyskupinu,
R12 znamená vodík,
R13 znamená acetylovou skupinu nebo methansulfonylovou skupinu.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých
A znamená skupinu =С(СНз)г nebo· —CH2—,
Ri znamená hydroxyskupinu v p- nebo m-poloze к postrannímu řetězci,
R2 znamená vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R3 znamená isopropylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 1-methylcyklopentylovou skupinu nebo zbytek vzorce III, n znamená číslo 1 nebo 2,
R7 a Re znamenají vodík nebo methylovou skupinu,
R9 znamená fenylovou skupinu, 4-hydroxyíenylovou skupinu, 2-pyridylovou skuph nu, 4-pyridylovou skupinu nebo 2-hydroxyfenylovou skupinu, skupina vzorce
CH3
Podle vynálezu se nové sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí redukcí sloučenin obecného vzorce V (V 1
238679 • - 5 v němž
A, Ri a Rž mají'shora uvedený význam, přičemž však fenolické OH-skupiny jsou popřípadě přítomny, také ve formě chráněné hydroigenolyticky odštěpitelnou skupinou,
R3l má .význam symbolu R3, přičemž však OH-skupina popřípadě přítomná ve zbytku R3 je popřípadě chráněna hydrogenolyticky odštěpitelnou skupinou,
R‘ znamená vodík nebo hydrogenolyticky odštěpitelnou chrániči skupinu, a popřípadě poté se ještě přítomné chránící skupiny odštěpí, načež se popřípadě získané sloučeniny rozdělí na enantíomery, popřípadě na diastereomerní páry, antipódů, nebo se získané báze převedou na adiční soli s kyselinami nebo se získané adiční soli s kyselinami popřípadě převedou na báze nebo na soli s jinými kyselinami.
Redukce se provádí v rozpouštědle, které je za reakčních podmínek dostatečně stabil ní, jako například v nižším alkoholu, jako ethanolu. Jako redukční činidla slouží vodík a hydrogenační katalyzátory (jako paládium, platina, Raneyův nikl) nebo hydridy (jako natrlumborhydrid nebo diboran). Vhodnou volbou redukčního činidla (katalytická redukce, popřípadě redukce .pomocí hydridů) lze dosáhnout tvorby, převážně erythro-fonmy, popřípadě threo-formy.
Hydrogenolyticky odštěpitelné chránící skupiny, které jsou popřípadě přítomny na centrální aminoskupině nebo na fenolické hydroxylové skupině, například benzylová skupina nebo substituovaná benzylová skupina, se během redukce nebo .po redukci odstraní obvyklým způsobem.
Nové sloučeniny obecného vzorce V, které slouží Jako výchozí látky, se mohou připravovat o sobě známými metodami, například způsobem, který je znázorněn v následujícím reakčním schématu:
lvu (Viti
Bz = benzyl Pii = fenyl
Odpovídající -bromketony s ,(chráněnou) OH-skupinou v m-poloze k .postrannímu řetězci se mohou získat následujícím způsobem: .
&“O (vin) PO
Takto nebo podle Jiných -metod získané bromketony -obecného 'vzorce X
A, Ri a R2 mají shora ' uvedený význam, přičemž však fenolické - OH-skupiny mohou být přítomny ve formě chráněné hydrogenolyticky odštěpitelnými skupinami, jako benzylovou skupinou, se uvádějí v reakci s aminy obecného vzorce XI
R*
I
HN—R3‘ v němž
R3‘ má shora -uvedený význam a
R‘ - znamená vodík nebo hydrogenolyticky odštěpitelný zbytek, - jako benzylový zbytek nebo substituovaný ' benzylový zbytek.
Tato- reakce se -provádí ve vhodných rozpouštědlech, •.například v acetonitrilu, ethylacetátu, v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako -například uhličitanu sodného nebo- aminu v nadbytku. Chránící skupiny přítomné v reakčním . produktu se poté nebo při -další reakci popřípadě potom odstraní.
Sloučeniny získané -postupem podle vynálezu se popřípadě podle -obvyklých metod rozdělí -na enantiomery, popřípadě také na diastereomerní -pátý antipodů, a zprvu získané - báze se popřípadě převedou na adiční soli s kyselinami, nebo se zprvu získané adiční soli s kyselinami popřípadě převedou na báze nebo -na soli s jinými -kyselinami.
Sloučeniny vyráběné podle vynálezu -jsou použitelné jako léčiva. Tyto -sloučeniny mají kromě jiného broncholytický, spasmolytic(XI) polyvinylpyrrolidon 6 mg sodná sůl glykolátu celulózy 4 mg hořečnatá sůl sterové kyseliny 2 mg ký a antialergický účinek a zvyšují ciliární činnost a snižují zánětlivě-exsudativní reakce. Jsou tudíž použitelné pro všechny formy astma a bronchitidy, při urtikarii (kopřivce), konjuktividitě, senné rýmě a nemocech z nachlazení. Dále jsou jako relaxantia děložního svalstva vhodná к zabránění předporodních potíží. Tyto sloučeniny mohou sloužit také к léčení kardiovaskulárních poruch, například vysokého krevního tlaku, onemocnění periferních cév- a arytmií. Jako další účinky byly pozorovány: inhibice sekrece žaludečních šťáv a antidepresivní účinky na centrální nervový systém.·
Terapeutická a profylaktická dávka je závislá na povaze a závažnosti stavu choroby a na způsobu aplikace.
Pro dospělé pacienty přicházejí v úvahu pro dále uvedené indikace následující denní dávky:
Jako broncholytika se aplikují orálně dávky 0,05 až 5 mg, inhalačně 0,01 až 1,0 mg a subkutánně 0,02 až 0,5 mg.
Jako prostředky к relaxaci děložního svalstva se aplikují dávky orálně 10 až 50 mg nebo jako ampule mfúzního roztoku (10 ml], které obsahují 0,1 až 1 mg.
Pro rozšíření cév se používá při orální aplikaci 10 až 100 mg ampulí pro intramuskulární injekci s 20 až 40 mg.
Jako prostředky ke snížení krevního tlaku se používají pro orální aplikaci dávky od 200 mg do 1,8 g.
Farmaceutické přípravky obsahují účinné látky, farmaceuticky přijatelné nosné látky a popřípadě další terapeutické složky.
Tak se broncholyitila kombinují s teofyliny, parasympatolytiky (například s ipratropimbromidero], sekrolytiky (například s bromhexinem), muskulotropními spasmolytiky (například s papaverin), kortikosteroidy a antialergiky. V případě relaxantií děložního svalstva je možná kombinace s kortikoidy.
Pro orální aplikaci jsou vhodné kapsle, tablety, roztoky a suspenze. Při pulmonální aplikaci se používá výhodně suchých prášků s průměrem částic od 0,5 do 7 μτα, které se aplikují do bronchiální oblasti pomocí propelantů.
Parenterální aplikace se provádí účelně formou sterilních isotonických vodných roztoků.
Přo lokální aplikaci se používá lotionů, krémů, mastí, emulzí a sprayů.
Přfkladý ilustrující složení přípravků:
Tablety:
Složení pro jednu tabletu: účinná látka podle vynálezu koloídní kyselina křemičitá laktóza bramborový škrob mg mg
118 mg me
220 mg
Ampule:
Složení roztoku pro 1 ampuli
účinná látka podle vynálezu 10 mg
sorbitol 40 mg
destilovaná voda do 10 ml
Čípky:
Složení pro 1 čípek:
účinná látka podle vynálezu 100 mig
základní hmota pro přípravu
čípků (kakaové máslo) 1600 mg
1700 mg
Inhalační prášek:
Do jedné tvrdé zasouvací želatinové kapsle se naplní 0,5 mg účinné látky podle vynálezu a 19,5 mg laktózy s průměrem částic mezi 0,5 a 7 μτη.
Pro* farmakologické pokusy se používá obvyklých testů a pokusných zvířat nebo orgánů. Co? do farmakologických účinků se sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s produkty stejné indikace, které jsou na trhu, z části velmi zřetelně odlišují. Vedle dobrého trvání účinku se projevuje například zvláště výrazná selektivita ve srovnání broncholýzy ke zvýšení srdeční frekvence. Tak je například pro sloučeninu podle příkladu 1 na morčatech hodnota EDso i. v. [^g/kg] zvýšení srdeční frekvence více než desetkrát vyšší než hodnota EDso i. v. [^g/kg] broncholýzy, která činí pouze 0,045 pg/k-g. Příznivé jsou obecně také resorpční poměry. Tak činí resorpční kvocient
EDso p. o. EDso i. v.
například pro; sloučeninu 7 z tabulky III pouze 1,1, takže účinek při orální aplikaci je prakticky stejný jako při intravenózní aplikaci. Hodnoty LDso, například pro myš, převyšují do té míry terapeutickou dávku, že existuje přínizvá terapeutická šíře.
Následující příklady mají za účel blíže objasnit postupy podle vynálezu, aniž by je nějakým způsobem omezovaly, vzhledem к tomu, že se reakční podmínky mohou při dosažení podobného výsledku značně měnit.
Vždy podle rozpouštědla, ze kterého dále uvedené látky krystalují, obsahují tyto látky z části ještě látky krystalují, obsahují tyto látky z části ještě definované množství rozpouštědla, které je vázáno v krystalu. Uvedené teploty tání nejsou korigovány.
Příklad 1 ^СН^СНз
CH-CH x-HCtx-Ho qH x NHCH (CH3)2
16,1 g 5‘-benzylO'Xy-8‘-(l-O'XO-2-brombutyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-onu a 7,5 g isopropylaminu se -míchá ve 100 ml acetonitrilu 4 hodiny při teplotě 60 °C. Po okyselení koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a - po· přidání ke 100 ml vody vykrystaluje 5‘-benzyloxyl8‘l (l-oxo^-isopropylaminobutyl) ^H-M-benzoxazin^- (4H) -on-hydrochlorid o teplotě tání 229 až 232 °C.
g této sloučeniny se debenzyluje v methanolu za přídavku paládia na uhlí jako katalyzátoru na 5‘-hydroxy-8‘-(l-oxo>2lisopropy-la-minobutyl')-2H-l,4-benzoxazi.n-3- (4H) -on-hydrochíor id-d'ihydrát - o teplotě tání 242 až 245 °C.
Hydrogenací 3,3 g této -sloučeniny v methanolu za použití platiny jako katalyzátoru se získají 3 g erythro-S^hydroxy^^l-hydroxyl2-isopropylaminobutyl)-2Hll,4-benzoxazm-S-^HJ-on-hydrochlorid-hydrátu (výtěžek 90 °/o teorie), který taje při 208 až 210 °C.
Příklad la
HO
OH
32,4 g 5‘-benzyloxy-8‘-(l-oxo-2-bгombutyl)-2Hll,4lbenzoxazinl3-(4H)-onu a 72 g benzylisopropylaminu se míchá 15 hodin při teplotě 100 °C. Po přidání vody se vyloučený olej vyjme etherem a zředí se petroletherem. Vykrystaluje 5‘-benzyioxy-8*)(l)
-oxo-2-benzylisopropylaminobutyl)-2H-l,4lbenzoxazinl3l (4H) -on.
K 11,6 g této sloučeniny ve směsi 60 ml ethanolu a 60 ml acetonitrilu se přidá 1 g natriumborhydridu a reakční směs se míchá 3 hodiny. Potom se přidá- 250 ml ledové vody a 100 ml ethylacetátu, po rozložení natriumborhydridu koncentrovanou octovou kyselinou za míchání se reakční směs zalkalizuje přidáním koncentrovaného roztoku amoniaku, ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší se a zahustí se na rotační odparce. Olejovitý zbytek se rozpustí v etheru, roztok se ochladí a vyloučený threo-5‘-benzyloxy^1- (l-hydroxy-2)benzylisopropylamil no-butyl l l2H-l,4)benzoxazm-3- (4H) -on o teplotě tání 89 až 92 °C se odfiltruje.
4,8 g této sloučeniny se hydrogenuje ve 100 ml methanolu v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru. Po ukončení spotřeby vodíku se -katalyzátor odfiltruje, matečný louh se zahustí na rotační odparce, olejovitý zbytek se rozpustí ve směsi acetonu a ethanolu a roztok se okyselí vypočteným množstvím chlorovodíkové kyseliny. Roztok se zředí etherem a vyloučený threo-5‘-hydroxy^1- (l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl) - - . -2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorid (výtěžek 74 % teorie) se odfiltruje. Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru taje produkt při 202 až 205 °C.
Příklad 2
^3
CH-CHžNH-C-CH- X HCt I I 3
OH CH3 g 5‘-benzyloxy-8‘-(l-oxO)2-bromethyl)l -2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-onu a 8,75 g benzyl-terc.butylaminu se vaří ve 100 ml acetonitrilu 3 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučené 'krystaly, odfiltrují a promyjí se 200 ml teplé vody. Krystaly se okyselí v acetonitrilu etherickým - chlorovodíkem. Po zředění ethylacetátem se vyloučí 5‘-benzyloxy-8‘l( l-oxo^-benzyl-terc.butylaminoethy 1) -2H-l,4-benzoxazin-3l
-(4H)-on-hyfrochlorid o teplotě iátní 185 až
189 °C. .
g této sloučeniny se při tlaku 0,5 MPa a při· teplotě 50 °C debenzyluje ve 100 ml methanolp za přídavku paládia na uhlí jako katalyzátoru za vzniku 5‘-hydroxy-8‘-(l-oxo-2-terc.butylaminoethyl)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochlorld o teplotě tání 237 až 240 °C.
Katalytickou hydrogenací 2,2 g této slou čeniny v methanolu v přítomnosti platiny se získá 1,6 g 5‘-hydroxy-8‘-(l-hydroxy-2-terc.butylammoethyl)-2H-l,4-benzoxazin-. -3-(4H)-on-hydrochloridu (výtěžek; 72,5 % teorie), který taje při 185 až 187 °C.
Odpovídajícím způsobem se syntetizují sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce I:
Číslo
TABULKA I
Vzorec
Výtěžek Sůl s Teplota tání % teorie °C
4^NH-C(CH3I3
CHsCH3 l nh-ch(ch3)2
CMŽCH3
NH-CHÍCř^
HC1 x 2 HžO 230 (rozklad)
HC1 x H2O 163 až 165
HC1 259 až 261
HC1 230 až 232
HC1 x H2O 256 až 259
^C^CH3 CH-CM l 0H NH-CH(CH3}3 OH
H ' ch3
Ηθ-θ-CH-CH-NHCH (CHj)z
OH ;
244
HC1 x x 1/2 H2O
238679
Číslo
Vzorec
Výtěžek Sůl s °/o teorie
Teplota tání °C
73,5
HCl x x 1/2 H2O
243 až 245
HC1
HC1
206 až 209
170 až 173 ctt_tH-MH-C^CHS0-O
OH WNHZ
V
HN O
HC3SO3H x X H2O
197 ať 201 «OA //
CH3SO3H
187 až 190
OH
208 až 211
NH-C-CH3
OH
HC1
155 až 159
HNO
H О-^У-CH-CHgNH -С- c H^^-NHÍ ati ' ch3
Číslo
Vzorec
Výtěžek Sůl s Teplota tání % teorie °C
HC1
CH3SO3H x x HžO
234 až 236 až 94
HC1
CH3SO5H X x H2O
234 až 236 až 94
Analogickým způsobem se rovněž vyrobí následující sloučeniny:
-2-methylbutylamiino) ethyl ] -2H-1,4-benzoxazta-3- (4H )-on-hýdrochlorid
Příklad 3
5*-hydroxy-8‘- [ l-hydroxy-2- (4-f enyl-
Teplota tání 159 až 161 °C.
HCt
Příklad 4
6‘-chlor-8‘- [ l-hydroxy-2- (terc.butylamino) ethyl ] -2H-l,4-benzoxazin-3- (4H) -on-hydrochlorid „v.
ch3 CH-CH-NH-C-CHn X на I 2 I ύ OH CH3
Hydrochlorid taje nad 300
Teplota tání báze 173 až 177 °C.
Rovněž analogickým způsobem se vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce II:
TABULKA II
Číslo
Vzorec
Sůl s
Teplota tání °C
HC1
HC1
252 až 255
185 až 187
HC1 x C2H5OH
205 až 208
OH.
HC1 x 1/2 HzO
155 až 160 o
X HN o H0-QOH o 'i
7¾
CHZ
HC1
226 až 229
Vzorec
GH
Sůl s
HC1
HCl x 1 acetonitríl
HC1 x СНзОН
HCOOH x H2O
CH3SO3H
Číslo
Teplota tání
206 až 209 neostrá (195 °C (rozklad)
130 až 133
120 až 124
192 až 195
HCl
205 až 208
CONH2.
Příklad 5
ОН
CH-CH^NHC2Hs x HCl он
4,3 g 5‘-benzyloxy-8‘-(l-hydroxy-2-benzylethylaminoethyl) -2H-l,4-benzoxazin-3- (4H j
-onhydrochloridu (teplota tání 232 až 235° Celsia) se hydrogenuje ve 125 ml methanolu za přídavku 0,5 g 5% .paládia na uhlí. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se za sníženého tlaku oddestiluje. Roztíráním zbytku s acetonitrilem se získá 2,5 g 5‘-hydroxy-8‘- (1-hy dr oxy-2-ethylaminoethyl) -2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hydrochloridu (výtěžek: 86,7 % teorie), který taje po překrystalování ze směsi methanolu a etheru při 240 až 242 °C.
Příklad 6
6,3 g 4‘-be.nzyloxy-7‘-[l-hydroxy-2-(4-pikolinamido-2-methyl-2-butylamlno) ethyl)-2-benzoxazolinu (teplota tání 130 až 133° Celsia) se hydrogenuje ve 125 ml methanolu za přídavku 1 g 5% paládia na uhlí. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a čirý roztok se odpaří na rotační odparce za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v 10 ml alkoholu а к získanému roztoku se přidá 0,58 g mravenčí kyseliny. Po 5 hodinách se vyloučený 4‘-hydroxy-7‘-[ l-hydroxy-2- (4-pikolinamido-2-methyl-2-butylamino)-2-benzoxazolinon]-f ormiát (•výtěžek: 78,5 °/o teorie, teplota tání 166 až 168 °C) odfiltruje.
Odpovídajícím způsobem jako je popsán ve shora uvedených příkladech se syntetizují následující sloučeniny:
Číslo Vzorec
TABULKA III
Výtěžek Teplota tání % teorie Sůl s AC
HCI x 205 až 208 x C2H5OH
HCI x 246 až 247 x C2H5OH
HCI x 120 až 123 x C2H5OH mravenčí 189 až 192 kyselina x x H2O
OH
HCl 226 až 229
78,5 HCI 206 až 209
2366 79
Číslo
Vzorec
Výtěžek % teorie
Sůl
Teplota tání °C
HC1 174 až 175
HC1 x 155 až 160 x 1/2 H2O
1/2 fumarové 175 až 178 kyseliny (170 až 173 báze)
HC1 143 až 146
HC1 x neostrá x 1 aceto- 195 nltril (rozklad)
CH3SO3H x 252 až 254 x IH2O
CH3SO3H x 178 až 180 x 1/2 H2O
Výtěžek Sůl s % teorie
Vzorec
O
HC1 x 159 až 162 x 1,5 H2O
OH
NH-SOZCH3 další
Teplota tání °C části jsou uvedeny meziprodukty
Tyto sloučeniny· se mohou také samy používat jako léčiva, vzhledem к tomu, že mají podobné farmakologické vlastnosti jako konečné produkty vzorce I.
v vzorce V, které se mohou získat odpovídajícím způsobem podle shora naznačeného schématu.
TABULKA IV
Sůl s
Vzorec
Teplota tání,°C
HO
L <^5 C-CH II
C-CH~NH‘CH (CH3^2
I N H-CH(CH3)Z
HC1 x . x 2 H2O
HC1
HC1
240 až 242
218 až 222
250 až 254
HO
C-CH
OH O
HC1
HC1
HC1
HC1
250 až 253
217 až 223
156 až 161
243 až 247
2'3 6'9’79 «3
Vzorec
Sůl s
Teplota tání °C
ЭД
HCl 254 až 258
HC1 250

Claims (2)

pRedmEt vynalezu
1. Způsob výroby nových benzohetero cyklických sloučenin obecného vzorce I v němž
A znamená jednoduchou vazbu, skupinu nebo skupinu — СНг— CH2—,
Ri znamená hydroxyskupinu, chlor nebo vodík,
R2 znamená vodík, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
R3 znamená skupinu obecného vzorce II nebo III
C HfTÍCHzJfn----— frebo
I *6
-C-(Ctya-R9 R&
(lil) m znamená číslo 2, 3 nebo 4, n znamená číslo 1, 2 nebo 3,
R4 znamená atom vodíku, methylovou skupinu,
Rs znamená atom vodíku, methylovou skupinu a kromě toho, když R4 znamená vodík, znamená také fenylovou skupinu,
Re znamená vodík nebo methylovou skupinu,
R7 znamená vodík nebo methylovou skupinu,
Re znamená vodík nebo methylovou skupinu,
R9 znamená vodík, skupinu Ar, —OAr, —NH—CO—Ar,
Ar znamená skupinu nebo (/V)
236879
Rio, Rii a R12 mohou být stejné nebo navzájem rozdílné a znamenají vodík, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, halogen, methylendioxyskupinu, skupinu —NH—R13 nebo — CONH2,
R13 znamená vodík, skupinu —COCH3 nebo —SO2CH3, ve formě racemátů, enantiomerů a popřípadě diastereomerních párů antipodů, vždy ve formě volných bází nebo ve formě adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V (V i v němž
A, Ri a R2 mají shora uvedené významy, přičemž vsak fenolické OH-skupiny jsou popřípadě přítomny ve formě chráněné hydrogenolyticky odštěpitelnou skupinou,
R3‘ má význam symbolu R3, přičemž však hydroxylové skupina, která je . popřípadě přítomna ve zbytku R3, je popřípadě chráněna hydrogenolyticky odštěpitelnou skupinou, a
R‘ znamená vodík nebo hydrogenolyticky odštěpitelnou chránicí skupinu, redukuje a popřípadě poté se ještě přítomné chránící skupiny odštěpí, načež se popřípadě získané sloučeniny rozdělí na enantiomery, popřípadě na diastereomerní páry antipodů, nebo· se získané báze převedou na adiční soli s kyselinami nebo se získané adiční soli s kyselinami popřípadě převedou na báze nebo na soli s jinými kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije odpovídající sloučenina obecného vzorce V za vzniku 5‘-hydroxy-8‘- (l-hydroxy-2-isopropylaminobutyl) -2H-l,4-benzoxazin-3- (4H) -onu a jeho solí.
CS826329A 1981-09-01 1982-08-31 Manufacturing process of new benzoheterocyclic compounds CS236679B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813134590 DE3134590A1 (de) 1981-09-01 1981-09-01 Neue benzo-heterocyclen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS236679B2 true CS236679B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=6140603

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS826329A CS236679B2 (en) 1981-09-01 1982-08-31 Manufacturing process of new benzoheterocyclic compounds

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0073505B1 (cs)
JP (1) JPS5852278A (cs)
KR (1) KR890000380B1 (cs)
AR (2) AR231976A1 (cs)
AT (1) ATE16703T1 (cs)
AU (1) AU553589B2 (cs)
CA (1) CA1180012A (cs)
CS (1) CS236679B2 (cs)
DD (1) DD204477A5 (cs)
DE (2) DE3134590A1 (cs)
DK (1) DK158664C (cs)
ES (3) ES515380A0 (cs)
FI (1) FI78475C (cs)
GB (1) GB2106105B (cs)
GR (1) GR77275B (cs)
HU (1) HU186112B (cs)
IE (1) IE53615B1 (cs)
IL (1) IL66683A0 (cs)
NO (1) NO157738C (cs)
NZ (1) NZ201777A (cs)
PL (1) PL139375B1 (cs)
PT (1) PT75478A (cs)
SU (1) SU1149876A3 (cs)
YU (1) YU42794B (cs)
ZA (1) ZA826349B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4554284A (en) * 1984-09-12 1985-11-19 Smithkline Beckman Corporation 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones
DE3743265A1 (de) * 1987-12-19 1989-06-29 Boehringer Ingelheim Kg Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung
TW372967B (en) * 1994-12-27 1999-11-01 Kanebo Ltd 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof
DE10253282A1 (de) * 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
GB0307856D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
JP4516064B2 (ja) * 2003-04-04 2010-08-04 ノバルティス アーゲー 気道疾患の処置のためのキノリン−２−オン誘導体
CA2565243A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydroxy-substituted benzo-condensed heterocycles for use as beta agonists in the treatment of respiratory diseases
US7307076B2 (en) 2004-05-13 2007-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Beta agonists for the treatment of respiratory diseases
DE102004024453A1 (de) * 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
DE102004024454A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004024452A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation von Betaagonisten
US7745621B2 (en) 2004-05-14 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases
DE102004024451A1 (de) * 2004-05-14 2005-12-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten
US7220742B2 (en) 2004-05-14 2007-05-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments
KR101360803B1 (ko) * 2005-08-15 2014-02-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 베타모방제의 제조방법
US20070088030A1 (en) * 2005-10-10 2007-04-19 Barbara Niklaus-Humke Aerosol formulations for the inhalation of beta-agonists
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
JP2010500319A (ja) * 2006-08-07 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 鏡像体上純粋な新規ベータアゴニスト、それらの製造方法及び医薬としてのそれらの使用
UY30543A1 (es) * 2006-08-18 2008-03-31 Boehringer Ingelheim Int Formulacion de aerosol para la inhalacion de beta- agonistas
AR065017A1 (es) * 2007-01-25 2009-05-13 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para la preparacion de betamimeticos

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2035749A1 (cs) * 1969-02-06 1970-12-24 Bellon Labor Sa Roger
CA1041523A (en) * 1974-06-19 1978-10-31 Queen's University Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
HU186112B (en) 1985-06-28
JPH035392B2 (cs) 1991-01-25
DE3134590A1 (de) 1983-03-10
IE53615B1 (en) 1988-12-21
CA1180012A (en) 1984-12-27
AR231977A1 (es) 1985-04-30
AU8787482A (en) 1983-03-10
SU1149876A3 (en) 1985-04-07
ES8405778A1 (es) 1984-06-16
FI78475B (fi) 1989-04-28
FI78475C (fi) 1989-08-10
EP0073505A1 (de) 1983-03-09
DE3267702D1 (en) 1986-01-09
NO157738B (no) 1988-02-01
PL139375B1 (en) 1987-01-31
ES8402279A1 (es) 1984-01-16
FI822985A0 (fi) 1982-08-30
GB2106105B (en) 1985-07-10
ZA826349B (en) 1984-04-25
KR890000380B1 (ko) 1989-03-15
ES8308318A1 (es) 1983-08-16
IL66683A0 (en) 1982-12-31
NO822932L (no) 1983-03-02
GB2106105A (en) 1983-04-07
ES515380A0 (es) 1983-08-16
DK158664B (da) 1990-07-02
ATE16703T1 (de) 1985-12-15
NZ201777A (en) 1985-08-30
DK158664C (da) 1991-01-14
YU194982A (en) 1984-12-31
KR840001560A (ko) 1984-05-07
GR77275B (cs) 1984-09-11
PL238077A1 (en) 1984-04-09
FI822985L (fi) 1983-03-02
DD204477A5 (de) 1983-11-30
NO157738C (no) 1988-05-11
AU553589B2 (en) 1986-07-24
IE822105L (en) 1983-03-01
AR231976A1 (es) 1985-04-30
YU42794B (en) 1988-12-31
DK389082A (da) 1983-03-02
PT75478A (en) 1982-09-01
EP0073505B1 (de) 1985-11-27
ES521870A0 (es) 1984-01-16
JPS5852278A (ja) 1983-03-28
ES521871A0 (es) 1984-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS236679B2 (en) Manufacturing process of new benzoheterocyclic compounds
US4460581A (en) (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4647563A (en) Heterocyclic compounds
PL112937B1 (en) Method of manufacture of novel aminoalkylheterocyclic compounds
IL31246A (en) Phenylethananolamine compounds, their preparations and veterinary medicinal products containing them
JPH07119193B2 (ja) 心血管系医薬としてのアルカノールアミン誘導体
US3536713A (en) N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof
JPS6040428B2 (ja) 新規３−アリ−ル−２−オキサゾリジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗抑うつ剤
US4391821A (en) 7-Substituted benzopyranes and process for the preparation thereof
US3892777A (en) Substituted benzylethylenedicarbamates
JPS5825657B2 (ja) シンキビス − アルカノ−ルアミンルイノ セイゾウホウホウ
US3755413A (en) 1-cyanophenoxy-2-hydroxy-3-(cycloalkyl-amino)-propanes
US3580949A (en) N,n&#39;-bis-(aminoalkyl)-benzyl-amines
US3947446A (en) Novel 1-[3-(5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yloxy)-propyl]-piperazine compounds and therapeutic compositions
PL172933B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 3(2H)-pirydazononu PL
US4144340A (en) Basic substituted xanthine derivatives
US4073942A (en) Halo-substituted hydroxybenzyl-amines as secretolytic agents
EP0011747B1 (de) Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US4101579A (en) Phenethanolamine ethers
US4317832A (en) Indolyl and methylindolyl substituted aminoalkyl guanidines
CS203057B2 (en) Method of producing novel derivatives of n-/3,3-diphenyl propyl/-propylendiamine
JPS5839832B2 (ja) 新規ピラジン化合物の製法
US4542159A (en) Cycloaliphatic ketoamines
JPS5826871A (ja) 新規ヘテロアリールオキシプロパノールアミンおよびその製法