FI78475C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla benso-heterocykliska foereningar. - Google Patents

Description

78475

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita bentsohetero-syklisiä yhdisteitä - Förfarande för framställning av farmakologisi värdefulla benso-heterocykliska föreningar

Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita bentsoheterosyklisiä yhdisteitä, joiden kaavan I on

O

A\ HN 0

H

Vv CH-CH-NH-R3

Rl ' OH

jossa /R5 A on yksinkertainen sidos, ryhmä C tai -CH2~CH2“ \r4

Rl on OH, O-asyyli tai kloori, R2 on vety, metyyli tai etyyli, CH 2 ~ (CH 2) m 'N R? R3 on -C-CH2 -/ tai -C-(CH2)n-R9 r6 R8 (II) (III) m 2, 3 tai 4, n 1, 2 tai 3, R4 on vety, alempialkyyli, 2 78475 R5 on vety, alempialkyyli ja lisäksi, mikäli R4 on vety, fenyyli,

Rg, r7 7a r8 ovat riippumatta toisistaan vety tai metyyli, R9 on vety, Ar, OAr, NH-CO-Ar Ar on - R10 “@CB 11 R12 R10* Rll' r12 (jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia), ovat vety, hydroksi, metyyli, metoksi, halogeeni, metyleeni-dioksi, NH-R13, CONH2f R13 on vety, asyyli tai alempialkyylisulfonyyli; rasemaatteina, enantiomeereina ja mahdollisesti diastereomeeri-sina antipodipareina, kulloinkin vapaina emäksinä tai myös happoadditiosuoloina.

Keksinnössä "alempi alkyyli" tarkoittaa 1-4 hiiliatomista alkyyliryhmää "halogeeni" fluoria, klooria, bromia ja jodia, parhaiten fluoria ja klooria, "asyyli" mahdollisesti haarautuneen alifaattisen karboksyylihapon, jossa on enintään 6 hiili-atomia, mahdollisesti substituoitua ryhmää tai mahdollisesti substituoitua bentsoyyliryhmää.

Keksinnön eräässä parhaana pidetyssä suoritusmuodossa 3 78475 A on yksinkertainen sidos =CH2, =CH(CH3), =0(013)2 tai =CH(C2H5),

Rl on OH tai O-asyyli sivuketjuun nähden m- tai p-asemassa, R2 on H, CH3 tai C2H5, R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ryhmät II ja III, m on 2 tai 3, n on 1, 2 tai 3,

Rg, r7* r8 on vety tai metyyli, R9 on H, Ar, NH-CO-Ar,

Ar on kaavan IV mukainen ryhmä, 2-pyridyyli tai 4-pyridyyli,

RlO on H, OH, CH3, yhdessä ryhmän Rn kanssa myös metyleeni-dioksi,

Rll on H, OH, CH3, yhdessä ryhmän Rio kanssa myös metyleeni-dioksi,

Rl2 on H,

Rl3 on asetyyli tai metaanisulfonyyli.

Erityisen hyvänä pidetään niitä yhdisteitä, joissa A on =C(CH3)2 tai -CH2- R1 on OH sivuketjuun nähden p- tai m-asemassa, R2 on H, CH3 tai C2H5, 4 78475 R3 on isopropyyli, tert.-butyyli, syklopentyyli, 1-metyyli-syklopentyyli tai kaavan III mukainen ryhmä, n on 1 tai 2, R7, Rg on vety tai metyyli, R9 on fenyyli, 4-hydroksifenyyli, 2-pyridyyli, 4-pyridyyli, 2-hydroksifenyyli,

NH-CO , NH-CO

CH3

-(Q)-oh - 0H

CH3 CH3

Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 28 33 140 kuvataan yhdisteitä, joissa hakemuksemme substituenttia R9 vastaava ryhmä aina on typpiatomilla sidottu heterosyklinen ryhmä. Hakemustamme lähinnä oleva yhdiste on sivun 31 kolmas yhdiste, sivun 32 ensimmäinen yhdiste, sivun 43 neljäs yhdiste ja sivun 44 toinen yhdiste. Näillä tunnetuilla yhdisteillä ei kuitenkaan ole osoitettu olevan hakemuksessamme kuvattujen yhdisteiden etuja. Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on ennenkaikkea parempi resorptiosuhde (eli oraalisen ja suonensisäisen annostuksen vaikutuksen suhde) jonka lisäksi yhdisteillä on ainoastaan vähäinen sydämen lyöntitaajuutta nostava vaikutus.

Saksalainen hakemusjulkaisu 20 05 134 kuvaa yhdisteitä, joissa sivuketju on eri asemassa kuin hakemuksemme mukaisissa yhdisteissä. Tämän lisäksi uusissa yhdisteissä on aina kaksi substituenttia aromaattisessa renkaassa. Tämän lisäksi ryhmä -N ei vastaa hakemuksemme mukaista merkitystä eikä \R4 5 73475 myöskään R3 (kaava III) vastaa tunnettujen yhdisteiden merkityksiä. Hakemuksessamme kuvatut yhdisteet eroavat vähintään kolmessa kohdin viitejulkaisusta, joka näin ollen ei voi olla lähellä hakemuksessamme kuvattua valmistusmenetelmää. Tämän lisäksi mainitaan julkaisussa yhdisteille erilainen käyttöala kuin hakemuksessamme.

Saksalainen hakemus julkaisu 24 29 253 kuvaa yhdisteitä, jossa sivuketju on eri asemassa kuin hakemuksemme mukaisissa yhdisteissä. Ilmeisesti tässä on suuri vaikutus yhdisteiden farmakologisiin ominaisuuksiin, sillä viitejulkaisujen mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpaineen ja verenkiertohäiriöiden käsittelyyn.

Saksalainen hakemusjulkaisu 26 09 645 kuvaa yhdisteitä, joissa ryhmä Q-CnH2n~ vastaa ryhmää R3 esillä olevassa hakemuksessa. Kuten viitejulkaisujen kaavoista Ha ja Hb ilmenee, ryhmä Q tarkoittaa typpiatomin sisältävän heterorenkaan. Tämän lisäksi ei myöskään esimerkeissä ole minkäänlaista viittausta keksinnön mukaisiin substituointeihin.

CA £0, 54156 (Smith Kline) kuvaa yhdisteitä, joista yhdiste II ilmeisesti ainoastaan on yhdisteen I muunnos. Yhdisteessä II aromaattisessa renkaassa (a) sivuketju on toisessa asemassa kuin hakemuksessa kuvatuissa yhdisteissä ja (b) ei sisällä lisäsubstituentteja kuten hakemuksessamme kuvatut yhdisteet. Lisäksi julkaisussa ei mainita mitään yhdisteiden tehokkuudesta.

CA 93, 132 488 (Merck) kuvaa bentsimidatsolijohdannaisia, jonka bentseenirenkaassa ei ole lisäsubstituentteja.

Keksinnön mukaan uudet yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

6 73475 a) Pelkistetään kaavan V mukaiset yhdisteet

O

\_A

HN

/==( 1*2 (V) <Zjr > R1 jossa A, , R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä» jolloin kuitenkin fenoliset OH- ryhmät voivat olla myös suojattu hydro-genolyyttisesti lohkaistavissa olevalla ryhmällä.

Pelkistäminen suoritetaan reaktion olosuhteissa riittävän stabiilissa liuottimessa, esim. alemmassa alkoholissa kuten etanolissa. Pelkistimeksi sopivat vety ja hydrauskatalyytit (kuten palladium, platina, raney-nikkeli) tai hydridit (kuten natriumboorihydridi tai diboraani). Valitsemalla pelkistin sopivasti (katalyyttinen pelkistäminen tai pelkistäminen hydrideillä) voidaan saada muodostumaan ensi sijassa erytro- tai treo- muotoa. Hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevat suojaryhmät, esim. bentsyyli tai substituoi-tu bentsyyli, joita mahdollisesti on sentraalisissa aminoryhmissä tai fenolisessa hydroksyyliryhmässä, poistetaan tavalliseen tapaan pelkistämisen aikana tai sen jälkeen.

Uudet, lähtöaineina käytettävät kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan saada sinänsä tunnetuilla menetelmillä, kuten on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa: 7 78475

0oN OH 02N OH

ÖFriedel-Crafts A---\ ?2 -* HO-X \-C0-CH2 -►

°2^ °H H2N OH

1_' r2 \_I r2

Bz-O-^ ^-CO-CH2 -> 32-0-/^-00-^ C1C0-CR.R-C1^ I mnr\ πρη

Bz = bentsyy li XlCO-OPh

Ph = fenyyli R 0 0 R4 rr l| A"V 5 X\ HN 0 HN 0 V=< ?2 >=( f2

Bz-O-/ \-C0-CH2 Bz-O-Z \-C0-CH2 Βγ2 Br2 :/ / 0 0 rl !!

/“—^r5 /X

HN 0 HN 0 \r- - / R, \------/ R2

Bz-O-/ ^-CO-CH-Br BzO--CO-CH-Br (VI) (VII) 8 78475

Vastaavat bromiketonit, joissa on (suojattu) OH- ryhmä sivuketjuun nähden m- asemassa,voidaan saada seuraavasti

OH OH

^-co-ch2 -i. sf ^-co-cI2 OH Bz-0

02N OH H2N OH

-J. /“VcO-CHj _^ S>-C0-CH2 /

Bz-0 Bz-0 o * """ ; i

A A I

/—a: r5 aa HN 0 HN 0 R2 ν=\ K2 < \-CO-CH9 < \-C0-CH~ ; ·; y_y 2 3z-0 Bz-0

Ί' V

f \4 II

™aR5 Ao \—/ r2 \=\ P2 AA-CoAsr <_Pv-CO-CH-Br

Bz-0 Bz-° (VIII) (IX) 9 78475 Näin tai muilla tavanomaisilla menetelmillä saadut kaavan X mukaiset bromiketonit 0

La / \ ® / , >=< I2 (X) < \-CO-CH-Br X-/ (X) R1 jossa A, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä/ jolloin kuitenkin fenooliset OH- ryhmät voivat olla suojattu hydrogenolyytti-sesti lohkaistavissa olevilla ryhmillä kuten bentsyylillä, voidaan saattaa reagoimaan kaavan XI mukaisten amiinien kanssa R' HN-R3 (XI) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä ja R' on vety tai hydrogeno-lyyttisesti lohkaistavissa oleva ryhmä kuten bentsyyli tai substi-tuoitu bentsyyli, kaavan Va mukaiseksi yhdisteeksi 0

V_A

™y_/° i2 1' - CH - N - Rj (Va) ^ 0 jossa A, R1, R2, R3 ja R' tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio tapahtuu sopivassa liuottimessa kuten asetonitriilissä, etyyliasetaatissa, happoa sitovan aineen kuten natriumkarbonaatin tai amiiniylimäärän läsnäollessa. Reaktiotuotteessa olevat suojaryh-mät voidaan tämän jälkeen poistaa jatkoreaktiossa tai sen jälkeen.

b) Kaavan XII mukaiset fenyyliglyoksaalit tai puoliasetaalit 10 78475

_ . o HN' o /^"X-CO-Q

X_/ (XII).

R1 jossa R^ ja A tarkoittavat samaa kuin edellä ja Q on

/ OH CH

x O-alempialkyyli saatetaan reagoimaan kaavan XIII mukaisten amiinien kanssa h2n-r3 (XIII), jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, pelkistävän aminoinnin olosuhteissa.

Komponenttien XII ja XIII asemesta voidaan pelkistää myös mahdollisesti välituotteina esiintyvät kaavan XIV mukaiset Schiffin emäkset 0 J-\ HN 0 >=< X y-C° CH-, R3 (χιν)( R1 jossa A, R1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.

Pelkistiminä käytetään kompleksisia hydridejä, parhaiten natrium- boorihydridiä, tai vetyä ja hydrauskatalyyttiä kuten platinaa, palladiumia, nikkeliä.

u 78475 Lähtöaineissa olevat fenoliset hydroksiryhmät voivat olla suojatta tavanomaisilla hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevilla ryhmillä. Nämä suojaryhmät voidaan poistaa tavalliseen tapaan hydrogenolyyttisesti pelkistämisen aikana tai sen jälkeen.

Saadaan lopputuotteita, joissa R2 on vety.

Lähtöaineina käytetyt kaavan XII mukaiset yhdisteet voidaan saada kaavan XV mukaisista asetofenonjohdoksista 0 A\ NH 0 (XV)' C0CH3 R1 jossa

Rl ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, hapettamalla seleeni-dioksidilla vesipitoisessa dioksaanissa. Klyoksaaleja tai puoliasetaaleja saadaan riippuen siitä kiteytetäänkö vedestä tai alemmista alkoholeista.

Kaavan XIII mukaiset amiinit ovat tunnettuja ja ne voidaan saada helposti tavanomaisilla menetelmillä.

12 78475

Kohtien a) - b) mukaisesti saadut yhdisteet voidaan haluttaessa erottaa tavanomaisilla menetelmillä enantiomeereiksi, mahdollisesti myös diastereomeereiksi antipodipareiksi ja ensiksi saadut emäkset voidaan muuntaa happoadditiosuoloiksi, ensiksi saadut happoadditiosuolat emäksiksi tai suoloiksi muiden happojen kanssa.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina. Niillä on mm. bronkolyyttinen, spasmolyyttinen ja antialler-ginen vaikutus ja ne lisäävät siliaaritoimintaa ja heikentävät tulehduseksudatiivisia reaktioita. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää kaikissa astman ja bronkiitin muodoissa, urtikariassa, konjuktiviitissa, heinäkuumeessa ja vilustu-missairauksissa. Ne ovat edelleen kohdun lihasten relak-santteja ja sopivat estämään synnytysvaivoja. Yhdisteitä voidaan käyttää myös kardiovaskulaaristen häiriöiden, esim. korkean verenpaineen, perifeeristen verisuonsisai-rausten ja arrytmioiden hoitoon. Muita havaittuja vaikutuksia ovat mahaerityksen estyminen ja keskushermosto-järjestelmässä antidepressiivinen vaikutus.

Terapeuttinen ja profylaktinen annos riippuu sairauden laadusta ja vakavuudesta ja antamistavasta.

Aikuisille sopivat seuraavat annostukset annetuissa indikaatioissa.

13 78475

Bronkolyyttinä annetut määrät ovat oraalisesti 0,05 - 5 mg, in-haloiden 0,01 - 1,0 mg ja subkutaanisti 0,02 - 0,5 mg.

Kohtukäytössä käytetään oraalisesti 10-50 mg tai infuusioliuok-sena ampulleja (10 ml), jotka sisältävät 0,1-1 mg.

Verisuonien laajentamiseen käytetään oraalisesti 20-100 mg tai i.m.-injisointiin tarkoitettuja ampulleja, joissa määrä on 20-40 mg. Verenpainetta alentavia aineita annostellaan oraalisesti 200 mg-1,8 g.

Farmaseuttiset valmisteet sisältävät tehoaineita, farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja- aineita ja mahdollisesti muita terapeuttisia ainesosia.

Bronkolyyttejä voidaan siten yhdistää teofylliinien, parasympato-lyyttien (esim. ipratropiumbromidi), sekretolyyttien ( esim. bromheksiini), muskulotrooppisten spasmolyyttien (esim. papave-riini), kortikosteroidien ja antiallergeenisten aineiden kanssa. Kohturelaksanteilla ovat mahdollisia yhdistelmät kortikoidien kanssa.

Oraaliseen antamiseen sopivat kapselit, tabletit, liuokset ja suspensiot. Pulmonaalisessa antamistavassa viedään bronkiaali-alueelle ponnekaasujen avulla parhaiten kuivaa jauhetta, jonka hiukkashalkaisija on 0,5-7 y. Parenteraalinen käyttö tapahtuu parhaiten steriileinä isotonisina vesiliuoksina. Paikalliseen käyttöön käytetään liuoksia, voiteita, salvoja, emulsioita ja suihkeita.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös lisäämään lihaa tuottavien eläinten, esim. sikojen, nautakarjan, lampaiden, kanojen, hanhien kasvunopeuden parantamiseen. Rehun hyväksikäyttö paranee huomattavasti ja lisäksi lihan laatu on parempi ja sen rasvapitoisuus alhaisempi kuin jos uusia yhdisteitä ei käytettäisi.

ΐ4 78475

Furmulointiesimerkit:

Tabletit

Tabletin koostumus: keksinnön mukainen tehoaine 20 mg kolloidaalinen piihappo 10 mg maitosokeri 118 mg perunatärkkelys 60 mg polyvinyylipyrrolidoni 6 mg

Na- selluloosaglykolaatti 4 mg magnesiumstearaatti 2 mg 22 0 mg

Ampullit

Liukosen koostumus ampullia kohti: keksinnön mukainen tehoaine 10 mg sorbiitti 40 mg tislattu vesi ad 10 ml Lääkepuikot Lääkepuikon koostumus: keksinnön mukainen tehoaine 100 mg lääkepuikkomassa (kaakaovoi) 1600 mg 1700 mg

Inhalaatiojauhe

Kovakelatiini- pistokapselia kohti täytetään 0,5 mg keksinnön mukaista tehoainetta ja 19,5 mg laktoosia, jonka hiukkashalkaisi-ja on välillä 0,5 ja 7 pm.

Farmakologisessa tutkimuksissa käytetään tavanomaisia koemenetel miä ja koe-eläimiä tai elimiä. Farmakologisesti eroavat keksinnön mukaiset yhdisteet osittain hyvin selvästi indikaatioltaan saman- is 78475 laisista kaupallisista tuotteista. Hyvän vaikutusajan lisäksi niillä on esim. erityisen selvä selektiivisyys bronkolyysin ja sydämen lyöntitaajuuden lisäämisen välillä. Siten esim. esimerkin 1 mukaisella yhdisteellä on marsuilla sydämen lyöntitaajuuden kasvun EDggi.v. /yg/kg/ yli kymmenen kertaa niin suuri kuin bronkolyysin ED^qI.v. /yg/kg/, joka on vain 0,045 yg/kg. Myös resorp-tiosuhde on yleensä suotuisa. Siten esim. taulukon 3 yhdisteen 7 resorptiokerroin Εϋ,-^ρ.ο.

ED50i’v· on vain 1,1, joten oraalinen vaikutus on käytännöllisesti katsoen yhtä suuri kuin intravenöösivaikutus. LD50- arvot ovat, esim. hiirillä, niin paljon terapeuttisen annoksen yläpuolella, että terapeuttinen leveys on hyvä.

Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä lähemmin sitä kuitenkaan rajoittamatta, sillä reaktio-olosuhteita voidaan muuttaa huomattavasti tulokseen vaikuttamatta.

Liuotti me s t a, josta jäljempänä mainitut yhdisteet on kiteytetty riippuen sisältää vielä osa niistä tietyn määrän liuotinta kiteeseen sidottuna. Annetut sulamispisteet ovat korjaamattomia.

Menetelmä 1

Esimerkki 1 HO-M-CH-CH/^2'"3 x hc1 * H2° ^ \NHCH(CH3)2 16,1 g 5'-bentsyylioksi-8'-(1-okso-2-bromi-butyyli)-2H-1,4-bents-oksatsin-3-(4H)-onia ja 7,5 g isopropyyliamiinia sekoitetaan neljä tuntia 60°C:ssa 100 ml:ssa asetonitriiliä. Tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja lisätään 100 mlraan vettä, jolloin 5'-bentsyylioksi-8'-(1-okso-2-isopropyyliamino-butyyli)-2H-1,4-bents- 78475 16 oksatsin-3-(4H)-oni-hydrokloridi (sulamispiste 229-232°C) saostuu. 6 g tätä yhdistettä debentseloidaan metanolissa lisäämällä katalyyttinä palladium- hiiltä 5'-hydroksi-8'-(1-okso-2-isopro-pyyliamino-butyyli)-2H-1,4-bentsoksatsin-3-(4H)-oni-hydrokloridi-dihydraatiksi (sulamispiste 242-245°C). Kun 3,3 g tätä yhdistettä hydrataan metanolissa käyttämällä katalyyttinä platinaa saadaan 3 g erytro-5'-hydroksi-8'-(1-hydroksi-2-isopropyyliamino-butyyli)-2H-1,4-bentsoksatsin-3-(4H)-oni-hydrokloridi-hydraattia (saanto 90 % teoreettisesta), jonka sulamispiste on 208-210°C.

Esimerkki 1a Menetelmä 3 0 -CH—CH—NH—CH ( CH^ ) 2 x (treo) 32,4 g 5'-bentsyylioksi-81 -(1-okso-2-bromi-butyyli)-2H-1,4-bents-oksatsin-3-(4H)-onia ja 72 g bentsyyli-isopropyyliamiinia sekoitetaan 15 tuntia 100°C:ssa. Veden lisäämisen jälkeen otetaan saostunut öljy eetteriin ja laimennetaan petrolieetterillä; 5'-bentsyylioksi-8 '-(1-okso-2-bentsyyli-isopropyyliamino-butyyli)-2H- 1,4-bentsoksatsin-3-(4H)-oni kiteytyy.

g natriumboorihydridiä lisätään 11,6 g:aan tätä yhdistettä seoksessa, jossa on 60 ml etanolia ja 60 ml asetonitriiliä, ja sekoitetaan kolme tuntia. Tämän jälkeen lisätään 250 ml jäävettä ja 100 ml etyyliasetaattia. Natriumboorihydridi hajoitetaan väkevällä etikkahapolla samalla sekoittaen ja tehdään alkaliseksi väkevällä ammoniakkiliuoksella, etyyliasetaattifaasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä, öljymäinen jäännös liuotetaan eetteriin, jäähdytetään ja saostunut treo-5'-bentsyylioksi-8'-(1-hydroksi-2-bentsyyli-isopropyyliamino-butyyli)-2H-1,4-bentsok-satsin-3-(4H)-oni (sulamispiste 89-92°C) erotetaan imulla.

17 78475 4,8 g tätä yhdistettä hydrataan 100 ml:ssa metanolia käyttämällä katalyyttinä palladiumhiiltä. Vedyn kulutuksen lakattua katalyytti erotetaan imulla, emäliuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa, öljymäinen jäännös liuotetaan asetoni/etanoliin ja tehdään happa-meksi lasketulla määrällä suolahappoa. Liuos laimennetaan eetterillä ja saostunut treo-5'-hydroksi-81 -(1-hydroksi-2-isopropyyli-amino-butyyli)-2H-1,4-bentsoksatsin-3-(4H)-oni-hydrokloridi (saanto 74 % teoreettisesta) erotetaan imulla; metanoli/eetteristä uudelleensaostamisen jälkeen sulamispiste on 202-205°C.

Esimerkki 2 0 H,\=/ CH3 H0_\J^~ch-cH?-NH-C-CH, X HC1 OH CHj 10 g 5'-bentsyylioksi-8'—(1-okso-2-bromi-etyyli)-2H-1,4-bentsoksatsin-3- ( 4H) -onia ja 8,75 g bentsyyli-tert.-butyyliamiinia ref-luksoidaan 3 tuntia 100 ml:ssa asetonitriiliä. Jäähdyttämisen jälkeen erotetaan saostuneet kiteet imulla ja pestään 200 ml :11a lämmintä vettä. Kiteet tehdään happameksi asetonitriilissä eette-ripitoisella suolahapolla; etyyliasetaatilla laimentamisen jälkeen 5'-bentsyylioksi-81 -(1-okso-2-bentsyyli-tert.-butyyliamino-etyyli) -2H-1,4-bentoksatsin-3-(4H)-oni-hydrokloridi (sulamispiste 185-189°C) saostuu.

7 g tätä yhdistettä debentsyloidaan 5 bar paineessa ja 50°C:ssa 100 ml:ssa metanolia 5'-hydroksi-8'(1-okso-2-tert.-butyyliamino-etyyli)-2H-1,4-bentsoksatsin-3-(4H)-oni-hydrokloridiksi (sulamispiste 237-240°C) käyttämällä katalyyttina palladium-hiiltä.

Kun katalyyttisesti hydrataan platinalla 2,2 g tätä yhdistettä metanolissa saadaan 1,6 g 5'-hydroksi-8'-(1-hydroksi-2-tert.-butyyliamino-etyyli) -2H-1 ,4-bentsoksatsin.-3-(4H) -oni-hydroklori-dia (saanto 72,5 % teoreettisesta), joka sulaa 185-187°C.

--1--- is 78475 • un οι Ο ·η uo uo in O rt «- in •H Λ E <U — l 1

(0 P

iH in o m en 3 ·Η m uo lo

W Oi <N <N

(0

f0 i—I

,x o O o o C 3 Dl -H 0. ri Cu.

O oj Q. in Ci. m Oi -ro rt 0) rt O) rt - ro X > JC > e O in rt rt rt Ρι I» H i—I Ή CC C (N o <- o m rt e rt rt K a< in x tn x in i

O

o

<D

O P P

C ai '-o m m rt -p uo uc co rt m cfp e----_----------—

H

H

P

Ή 0 in Ή P 0)

P

C

»rt co

rt JP

- - c\j •H ro ro i> co 3: co in x o x r> 35 .o x — x p ,_i mi ej X 0 —

« 5 i V, f ~ V

1 V 5 i 5V i

e V \/ V

5 XX 5 ! °

X * W-° i X i X X

S JS aj. 3-0 ; P-o

! 1 "W X0u .C0.S

s (1)

1-1 O

3 Ai .--------------—-- p a; P 3

<D P

e rt e rt o „

<c H /?. T- IN IN

i9 78475

<U

P

cn cs σ> •h m m a rs rs cn •H I 1 e u rd o o io r-l ro m 3 rs rs tn 3 3 M Ή CO o o

0 3 d di -H

•ro tn Cu d en 3 3 0) - 3 X! Λ > O en 3 Ό

d en i—i rH

d C O O r- 3 3 C 3 se Λί en en χ

P

O

0)

0 +J -P

e 3 i" *“ 3 -H id i 3 ·· tn <#> es rs ro m = 3=

m O ro O

= rr 3: — <->3: o se i u I <_) rs t es i = = * a:

V V

o O

• I

3 ^ = se a:

> o-o o-O

1 -op -ois

C 3= ' 3S

φ O

* 3= <0 01 2 s· in 78475 20 , ^ σ> ΝΛ !

I O -ί Q r»» O

tn o «V ° H ™ H '11' £ <v ro Λ o f- «o -p <r <f X on

^ m «m ™ cd h H

w a to o o <0 -H esi CM 32 X O Ä S to e s o o

o ω CM CM CO CM

^ N \ _I H rOE

oln H H HfH rj jj 32 o to m O ι-r» r > x

g « XX IX 32 * U

rtj (0 | K 44-------j

. LO

o a? ud ro oi <1·

0) CO 00 O- LO CO

-P

<0 Ή <#>

O

V

C

<d (0

Ui jf |fji| s δί Vs φ

s’ Πλ X X =- S

s ^ V I u-v Z LO Z LO z LO z =LO z > s". 5 Ξ~-5 5". 5 «-Γ15 o~-5

fO l JL -— -r- «T! XX

<0 XX F* 5 5-0 0-0

: 1 X« XÖ XX XX XX

^OZ, X , ^ tzz \ — > X ’ 3 1 § x? £ “S s I i i i °

o CO e— | CD ) C7> rH

2---J-————- 78475 21 u o 0) •μ

W

Ή λ _j ΟΛ UD

a. S ί ίη ιλ -ί " S 7 7 7 Τ « & ο 2 £ σ' g H <Μ Η ^

W

Ο <d <d oj ^ * C ο 0 3 χ •πιο 33 (Ο *η " <ϋ O fo CU W WK> H H o w ££ S B B B ^

te Λί Q

id

•H

<#> 0 e m ro <r o 2 rö O CO iT\ C"- rd 0) W 4-> m X en

o X

CM <-> O _ . · t/1 0*0 i i ^Γ0 χ i φ i bs </

u C f f J

CJ O V ^ T (_»-<_) > _lt> i *. f 5 x 1 3~-S o~-5 o o~-S ° γ^,°

g 5_o s-g S-g s-i XXX

I Χφ ·.#> -J# -ΦΦ °XL, -o § § § = s» ° ______ __——f- 1 x saa a 2 22 __ 78475 I u Γ ....... ' 3 ” WO ΚΛ <f -H CM 0>

ε <u j I

rö -P <f CM

I—I w m <T\

3 -H CM

CO Q, to fO I—I '* · * 1 · ~ " — M 0

C 3 X

O W fO

n O O

- (0 W OJ

0 01 η ΙΛΪ

g* « U X

ft 2 x u x a

m 'J

»H

o*> 3 · s cm (Ö 0 re <u CO 4J -________ ro ro

X X

o c_> 5 =ln f CM X ^ -

cj - <-> I

1 X

1 j: “-S x “ o ° V~° 1 ö ο-ζώ

oL I X I

c_> O

co 53 x § * s 23 78475

Menetelmä 2 Esimerkki 3

O

HN~\) CH

X HC1 OH CH3 5 g 5'-bentsyylioksi-8'-(1-okso-2-hydroksi-2-etoksi-etyyli)-2H- 1,4-bentsoksatsin-3-(4H)-onia, 2,2 g 1,1-dimetyyli-3-fenyylipro-pyyliamiinia ja 50 ml alkoholia lämmitetään 3 tuntia 50-60°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen erotetaan saostunut Schiffin emäs (sulamispiste 138-140°C) imulla.

1 g natriumboorihydridiä lisätään 4,5 g:aan tätä yhdistettä 100 ml:ssa alkoholia ja sekoitetaan 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Lisätään 100 jnl vettä ja sen jälkeen erotetaan imulla saostunut 5'-bentsyylioksi-8'-/l-hydroksi-2-(4-fenyyli-2-metyyli-butyyliamino) -etyyli/-2H-1,4-bentsoksatsin-3-(4H)-oni (sulamispiste 162-164°C) ja hydrokloridi valmistetaan eetteripitoisen suolahapon avulla (sulamispiste 205-207°C).

Kun tämä yhdiste hydrataan katalyyttisesti palladium-hiili-kata-lyytillä 50 ml:ssa metanolia normaalissa olosuhteissa saadaan 2,7 g 51-hydroksi-81-/1-hydroksi-2-(4-fenyyli-2-metyyli-butyyli-amino)-etyyli/-2H-1,4-bentsoksatsin-3-(4H)-oni-hydrokloridia (sulamispiste 159-161°C), saanto 90 % teoreettisesta.

Esimerkki 4 H λΖ/ CH3 ^5^-ch-ch2-nh-c-ch3 x HC1 CL iH3 24 7 8 4 75 5,8 g 61-kloori-8'-(1-okso-2-hydroksi-2-etoksi-etyyli)-2H-1,4-bentsoksatsin-3-(4H)-onia, 1,5 g tert.-butyyliamiinia, 60 ml dioksaania ja 60 ml alkoholia lämmitetään 2 tuntia 50°C:ssa.

Tämän jälkeen jäähdytetään ja liuokseen lisätään 10-20°C:ssa 2 g natriumboorihydridiä. Liuosta sekoitetaan yksi tunti huoneenlämpötilassa, kaadetaan sen jälkeen 500 ml:aan jäävettä ja peitetään 150 ml:11a etyyliasetaattia. Natriumboorihydridi hajoite-taan väkevällä etikkahapolla samalla sekoittaen ja sen jälkeen säädetään alkaliseksi vesipitoisella ammoniakilla. Etyyliasetaat-tifaasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä, öljymäinen jäännös liuotetaan 15 ml:aan alkoholia, tehdään happameksi eetteripitoisella suolahapolla ja saostunut 6'-kloori-8 * —/1-hydroksi-2-(tert.-butyyliamino)-etyyli/-2H-1,4-bentsoksatsin-3-(4H)-oni-hydrokloridi (saanto 38 % teoreettisesta) erotetaan imulla. Saostetaan kaksi kertaa uudelleen metano-lista aktiivihiiltä lisäten, minkä jälkeen yhdisteen sulamispiste on yli 300°C (emäksen sulamispiste 173-177°C).

25 78475 m oo I u m t" o

0) o IN OO <N

•H ι- Ε Q) I 1

id -P I

I—I ui in m m 3 -,-1 m oo o

ω Qi M T” 'N

id <0 , X rH _ CO Ο Ο Ο Ή 0 3 ft ft ft 2 •n CD ft ft ft 2 nj rd id <d -Id A A A *> o w id <d id o

a ID rH r-A -H

ft c o g o *-

Id Id 3 3 3

33 ^ w W cn X

• n o 0) O 4J _ 4j o <y> ° .. c id ro ^ -p id -p aj id <d to df -p <n-------------------

•H

Ό x: >1

-P

id > 3 id

M

3 : ~ W m m X X _ ;*· C mo m mom mo _m id X I X X I x = Λ (¾ o-o-o o-o-o o-o-o V I I ' a) x x = +) x x * w I · '

•H CVJ CM

β fd X X 5

ιΗ > o o mV

id id I I x ' _ > Id =x xx o M 0-0 o-o ν α id <D I I ml . 1 I χό .Οφ

5 «s = τ * I

χ X

id γ—I Η ι—I Μ .

<D___I--— W Ο Η Μ , σ' χ Ο 3 ι—I Η

Id 3 ο *- ™ " c Id ζ «d εη 26 7 8 4 7 5 ο σ> en

I U VO (N O

tn o <n <n

H

g a) i i i

tö -P

rH tn ID O Ό 3 H m <N o

to ft r- (N CN

Π3 tö O ·Ή O O

X rH Qj tn dl Ql co a oi Di o< 0 d <d > to <0 •m tn Λ -G -ö

(0 (N (ö <tJ

- rö iH \ I-H iH

0 tn o O O

d tn d d 3 01 e tn x tn tn ttJ rt

K M

U

o CM <Ν Ό 0) tri τ-

Ο -P -P

C t0 (tj Ή (0 en <#> O s

f O

x~ =p /ς\ ="ϊ °-γ-ϋ s si i

' ' T

cvj CM *C\J

= 3= 3=

„ <-> O O

5 I I I

£ x x x χ xx [0 Y -O 0-0 0-0 I °-Cy oJpi^ 04 x z ^ 1/1 ^ 27 78475 • :(0 ·η I U > (0 W O :(0 Λ

•H M

SO) β» U

<0 -P 4-) O

H li :(0 m 3 -H a en co Ch a) T- (0 (0 * h co oi 0 3 a o •n CO ft 4J Ή

(Ö <D H

- (0 Λ CO -H

O 10 (0 (0 -H

04 en ή P

a e o <— -m <0 (0 3 -h K M M x e • u o a)

0 -P

P VO

C (0 <N

(0 Ή (0 ·· co <#> co

X

m o m XIX O-o-o i

X

z esi

X

o (0 i

> XX

1 -ςώ* o * * x (0 o Z r- 28 78475 η τι· ιλ oo

1 u ro (N (Ti O

UI O r- «- (N

•H

e (u i i i i <d -p rH UI O O (N m 3 -H ro (N «Ti o

CO Qj ·— i— CN

Iti id ή X o a 3

O U) K

•m KK ro - «J O O o O UI i—( ro OO K i-i

CU U) UK U<N ro U

0.Ö KU KK K K

id id u

XX X X

« u o 0)

O -P

-p (N oo o LO

C (d Tr tj rt ro id ή " id ··

U) dP

(Jj ψ ςο ψ sT1 > O « o M 5 <o «m 5-5 5-ώ-5 i° 9 g1 i V · <->-o— δ-ό-5 x x J. i * T ! i X 5 —f11 «vj <d o V 5 x

> ' 3- XX V V

(0 5 — 0 0—0 X x XX

! .JpO Λ» J& £$ x X fi O ° x o : <ö = x

K

1 ·— o 1- 0 oo σν ^ 2 29 78475

Menetelmä 3 Esimerkki 5

O

Q~CH-CH2-NHC2H5 X HC1 OH ^H

4.3 g 51-bentsyylioksi-81 -(1-hydroksi-2-bentsyylietyyliamino-etyyli)-2H-1,4-bentsoaksatsin-3-(4H)-oni-hydrokloridia (sulamispiste 232-235°C) hydrataan 125 ml:ssa metanolia lisäämällä 0,5 g 5 %:sta palladium-hiiltä. Sen jälkeen kun vetyä on kulunut laskettu määrä, erotetaan katalyytti suodattamalla ja liuos tislataan alipaineessa. Hiertämällä jäännös asetonitriilin kanssa saadaan 2,5 g 5'-hydroksi-81 -(1-hydroksi-2-etyyliamino-etyyli)-2H-1,4-bentsoksatsin-3-(4H)-oni-hydrokloridia (saanto 86,7 % teoreettisesta) , jonka sulamispiste etanoli/eetteristä uudelleen saostami-sen jälkeen on 240-242°C.

Esimerkki 6 0 H0° /0 HO-Q>--CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-NHC^^ x HC^

OH CH3 3 N) H

6.3 g 4'-bentsyylioksi-7'-/1-hydroksi-2-(4-pikoliinihappo-amido- 2-metyyli-2-butyyliamino)-etyyli/-2-bentsoksatsolinonia (sulamispiste 130-133°C) hydrataan 125 ml:ssa metanolia lisäämällä 1 g 5 %:sta palladium-hiiltä. Vedyn kulutuksen lakattua katalyytti 30 78475 erotetaan suodattamalla ja kirkas liuos haihdutetaan alipaineessa pyöröhaihduttimessa. Öljymäinen jäännös liuotetaan 10 ml:aan alkoholia ja liuokseen lisätään 0,58 g muurahaishappoa. Saostunut 4'-hydroksi-71-/1-hydroksi-2-(4-pikoliinihappo-amido-2-metyyli- 2-butyyliamino) etyyli/-2-bentsoksatsolinoni-formiaatti (saanto 78,5 % teoreettisesta, sulamispiste 166-168UC) erotetaan imulla 5 tunnin kuluttua.

3i 78475 οο Γ~ ro

ICJO -rf <N

1/10 !N <N *“ e qj i 1 1 3 -P _

r-H (Λ LO VO O

3 -rH O M" ^ 03 (¾ >M fN *~

>; rH -H Ή Λ H

CO O Ή O rH O -H

O 3 p. 0 Λ0 Λ0

•o tn 0« C CU G S*S

«j 3 3 3 3 3 *· 3 X -P X -P ^ +!

OtO 3d) 3 Φ 3 Φ

Cu w ή ^ CU G O'- O'- O’- 3 3 3 3 3 Κ^κί W X Φ X 3Χ Μ

O

Φ ,ρ tn o C 3 00 i" ^ (tf *rj fl5 ·· en c*> £ ____________________

•H

•H

4J

•H

0 ΕΛ 1 o

>1 CM

01 g . X M «f T ro O ro X 1 P xix ro o ro ^ 3 o - o - o x 1 x ^ „ Φ 1 0-0-0 ω u ro 3 a- 1 x 1 x -H ± x 0-0-0 3 1 Z ' X CM I ^

3 X CSJ

6 o X ' 1 I O ^ C ro x x 1 ^ Φ 3 XO-O XX 0 -H> Oi 0-0 ' _

-X 3 ro _ I I

] ! ·4ώ. _ςώ.

Φ H M X

H 3 e H 05 Φ ro O _______________ 3 Λ5---- -P .X P 3

Φ rH

C 3 O - o»

< H Z

32 78475 π σι σ

I U 03 CM O

wo»— SN CN

-H

E ft) I I I

(0 +J

I—I (/1 03 VO 30

3 -H 00 fj O

(Λ ft Γ- <N (N

0 Λ m m a Λί Ή (d CO .C O 0

0 3 W Oj C

I (Λ ·Η Ή Ci C

id w id ro *> (0 o: ft) Λ Λ Ο w (0 > rd rd C W M i—f r-1

CC 3 <- O O

Id (0 3 3 3 k λ: ε x w w c

O

tl) 0-3 tn -Po oo C fO r» oo oo rd -H r- fd ·· m <#>

X

o Φ m IL , x x -r # =? T = = ^ z == X 1 1 G ^ ^ 1 = = 5 O -o 1 1

> I XX XX

(0 I (_) - O 0-0 1 -Co« -φό·^

* x X

id « 0 -r tn to 53 33 78475 m o oo m i U r-' vn r- Γ' W O T- T- T- £03 I I 1 1 <0 -P 5 H ID -¾1 tn un O :<u 3 H r- tn f— r- £ οι a «- <- 3 o> (0 03 ' ,¾ i—I ·Η CO O 0··-Ι l-i 0 3 a a oi o •n oi Qj 0-4 03 0> (0 03 > £ - (0 Λ X! 3

O 01 (13 (0 no ΊΊ O

Q, 03 -H >—I — tx tt c o o <- ™ £ (0 (0 3 3 ^ 2 K x 03 03 X *- X3 p o 03

O -P

o tn o tn G c i" cr\ ^ ftj ·Η φ ** U) cfto

0 Q O

CM 00 CM

n: 31 x O ° 1 1 i

CM CM

X ^ X

m co co cnocn n cj o-> -c i □: I I x x I x <_> - c_> - o to - co - <o <o - co - to 1 4- ' x 3E x z z z

t 1 I

CM ^ CM

3 x z e: > o 0 «o

nj I I I

n3 xx xx rX CO - O Y " O <0-0 | “ίφ «ςφ -^Φ x s 0 r- oo σ' 2 34 78475 i«o rid ·η 1 U ί· > id

aj O »- :<d A

H P

e o) i <u

id -P -PO

rH to ro :id in 3 -H a oi ai a. Φ T- <d id Λί Ή

CO O OI

os a cu o

•Γ-Ν tn Qj CL -P H

id 4 J) rl

- Id JC -C w -H

O <Λ (d (0 id -rl

Oj C/l rH I—IM

CU C O O - -P

Id ro 3 3 -H

3 ΛΙ w ω X C

M

O

0)

0 -P

-PO x> C <d r- id -h id · ai &> 0

CM

x 0 ro

I X

cm ro o ro

X X I X

ro O ro o-O-O

Xl X l

0-0-0 X

1 z

X I

Z CM

_< 1 X

§ CM O

M X '

2 ° XX

1 f-· _c&'.

x

O

- 55 o t— 35 78 475 o <n I u m oo vo w o <n «- »-

•H

E O) I I 1

rO -P

—I to cm oo σ·' 3 ·Η in r— m (Λ Dj in *“

(0 (0 M H

C O _ _

0 3 O O

•nm <N S1 e e e as ^ nj m m O tn O O <n m Οι to co cn \ * n. c m n »- η ι- ίί c a ac y

E Ai CJ U X EX

« u o 0) O -P <- <- „

4J <n Γ' <N

C nJ (0 ·Η (0 W <#> . ?.= 0

-jO" 3 5 aT ? sT

3?° isj O — 0—0 5” V 5" - δ χ" έ S °-v- 5-4-° i

<e z 5 JN

(0 I z K

a: nJ · , 0 s V S Ϊ*

C EE I O-O

0) 0—0 5—0 l s jJO-» Λ0 __ g O m m 5S <- *” 36 78475 I υ co o

H

e o)

(0 -P

H CO 3 ·Η CO O.

(0 rd »H M O (5 3 O CO -n (CJ O tn Dj «

Dj D (0 flJ

X M_______-__

U

O

(1)

0 -P -P

C (Ö <TJ -h cO ·· en (#> ___-____— κ\ _ a JT* O 33

O™ V

CO 0=9 ^ A Λ λ

U kj V

Y * > 5 V 'f ™ aT1 sa* ^ ä s A S S ms

Ci> 2 S I cc i

33 I OJ ώ Tm K

N S O o 0—0 > u~ · jjj aa a cc 3 p V-° V-° 1 /°v\ ΛΛ /°γ\ <u ; 3 <Y \J γΛ/ γΛ/ « Λ o o S 38 38 O ld to f" 2 37 78475 I υ

05 O

e φ rt -P rH 05 3 CO Oj rt

rt i-H

M O

a - 3 o w •n ·* rt O 05 a 05 O. 3 rt rt DC Λί _ 14

O

05

0 +J +J

C rt rt ή rt ·* CO (#> 5 « ΙΛ 1 a s Q v

^V^XaT «'S

I C\l ^Jm tt* π υ ϋ-*?

V M S

> v-° I ΛΛ a 33 PS, <f-° K o * /V\ > r ^ o=o rt

rt .£» I

1 °'°\ o) a o o λ: 2 ro po rt * aa 01 0 oo o> 2 <- <“ 38 78475

Seuraavassa on annettu kaavan V mukaisia välituotteita, jotka voidaan, saada edellä annetun kaavion mukaisesti.

39 78475

U

0 0) 4-> tn

•H CN

Qj ^ CM 'T

03 CN CN ΙΛ

•rt CN (N

g i § I '

rH O

J3 rf 00 O

cn cn T- *o

CN CN

CÖ (0 O

M r-t <N

a 0 ®

0 0 CN

•O 03 X Η Ή «. (0 υ υ

o 03 rH X X

a 03 u

Q*G X

ta ta

X M

Oi Oi ro\ ro

X X

O o ^ v-p O· to x a x s a f

af f sf! a** V

CNJS CM X «VÄ B

o_cj> 0-0 0-0-g cjfasO c^-o γ«ο

/°VS /S/S

fö / 3 0=VA/ °\Λ/ AAA2

S i S i S

§ s 40 7 8 4 7 5

U

O

<υ +J (N ΓΊ tn rs

•H (N (N

04 tn i i

H

E o oo n3 «-

H CN (N

O

Ui

iti (ti O

X r-i (N

a o x

oo <N

ri tn x -h - (0 u 0 w r-l ® α tn u

04 C X

(ti (ti X X

n KV E g E O w

O s—' K

I 9 A O

cvi _ 1 El

EXE OJ E E

o_o_S υ_υ_§

Cjfc=o c^=o Λγ\ /°γ\ 1 ^ A^s s 4i 78475

U

O

Q) r- Γ" 4J \o

CO r- CM

•H

cm I I

in •H co ro g m 1¾ 1— m

f—I

3 in (0 (0 J4 H C 0 O 3 •n in r—\ «. cu o 0 co rH ac 04 w u 04 c s

<0 CO

e λ;

CM

CM

EC

m o * "S’

o K

w o o · m2 _ »

S I K' I

cm® a a u_o 0-0 (jsO Cjpso

/γ\ f°yS

1 ~s.AJ °=vA^ § § 42 78475 o o a) oo 4-> m in in

•H

Λ I

in H rr g un o id cm m i—I ΓΊ 3 tn m m Ä h c o O 3 •n in - id

O in i—i rH

0j tn u U

a e k ® cd id a ΠΛ C\ ύ x i mz <m x as i υ_υ cvi a; T o—u

0=0 I

/γ\ /νζ

*d I

s ä-V -AAy o x * as. o as

Claims (4)

1. 43 78475
2. 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita bentso-heterosyklisiä yhdisteitä, joiden kaavan I on 0 }~\ HN 0 )={ ?2 \Y, // CH-CH-NH-R, ^/LJ/ 3 jossa /Rs A on yksinkertainen sidos, ryhmä C tai -CH2-CH2- ^R4 Rl on OH, O-asyyli tai kloori, R2 on vety, metyyli tai etyyli, CH2“(CH2 >m N R7 R3 on -C-CH2-^ tai -C-(CH2)n-R9 R6 r8 (li) (III) m 2, 3 tai 4, n 1, 2 tai 3, R4 on vety, alempialkyyli, R5 on vety, alempialkyyli ja lisäksi, mikäli R4 on vety, fenyyli, Rg, R7 ja r8 ovat riippumatta toisistaan vety tai metyyli, R9 on vety, Ar, OAr, NH-CO-Ar 44 78 475 “ on ~EglQ) ' -£Q) Wi R10 -11 (IV) R12 Rio, Rn, R^2 (jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia), ovat vety, hydroksi, metyyli, metoksi, halogeeni, metyleeni-dioksi, NH-R13, CONH2, Rl3 on vety, asyyli tai alempialkyylisulfonyyli; rasemaatteina, enantiomeereina ja mahdollisesti diastereomeeri-sina antipodipareina, kulloinkin vapaina emäksinä tai myös happoadditiosuoloina, tunnettu siitä, että a) pelkistetään vedyllä ja hydrauskatalyytillä tai hydriidillä kaavan V mukainen yhdiste 0 R ^-' 0 jossa 1 A, Ri, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reaktio-olosuhteissa riittävän pysyvässä liuottimessa, jolloin fenoliset OH-ryhmät voivat myös olla suojattu hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan vielä läsnäolevat suojaryhmät tai että b) kaavan XII mukainen fenyyliglyoksaali tai puoliasetaali 0 h\ HN 0 y=y (vh), R1 78475 jossa Rl ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin kuitenkin fenoliset OH-ryhmät voivat olla suojattu hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, ja Q on -CHO tai -CH(OH)-0-alempialkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan VIII mukaisen amiinin kanssa H2N-R3 (VIII), jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin mahdollisesti läsnäolevat OH-ryhmät voivat olla suojattu hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa olevilla suojaryhmillä, pelkistävän aminoinnin olosuhteissa käyttämällä pelkistimenä kompleksista hydridiä tai vetyä ja hydrauskatalyyttia ja mahdollisesti sen jälkeen lohkaistaan vielä läsnäolevat suojaryhmät, tai että haluttaessa kohtien a) - b) mukaisesti saadut yhdisteet erotetaan tavanomaisilla menetelmillä enantiomeereiksi, mahdollisesti myös diastereomeerisiksi antipodipareiksi, muunnetaan ensiksi saadut emäkset happoadditiosuoloiksi, ensiksi saadut happoadditiosuolat emäksiksi tai suoloiksi muiden happojen kanssa.
3. 2. Kaavan V mukaiset lähtöaineena käytettävät yhdisteet 0 JL A H N V0 (V), M, Jh-NH-R3 XJ-I H jossa A, Ri, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä. 78475
4. 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla benso-heterocykliska föreningar med formeln I 0 HN 0 \-/ (I) / V \\^ ΛΓ“ CH-CH-NH-R3 s*-' OH där ^ R5 A är en enkelbindning gruppen * C eller -CH2-CH2- Xr4 Rl rä OH, O-acyl eller klor, R2 är väte, metyl eller etyl, CH2-<CH2>„r>v R7 R3 on -C-CH2-' eller -C-(CH2)n**R9 r6 r8 (II) (III) m2, 3 eller 4, n 1, 2 eller 3, R4 är väte, lägre alkyl, R5 är väte, lägre alkyl och dessutom, savida R4 är väte, fenyl, R6* r7 och Rg är oberoende av varandra väte eller metyl, R9 är väte, Ar, OAr, NH-CO-Ar 47 78475 "" -Ä· -® N eller R10 R12 RIO, Rh, R12 (vilka kan vara likadana eller olika), är väte, hydroxi, metyl, metoxi, halogen, metylendioxi, NH-R13, CONH2, Rl3 är väte, acyl eller lägre alkylsulfonyl; i form av racemater, enantiomerer och eventuellt diastereomera antipodpar, i respektive fall i form av fria baser eller även syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med den allmänna formeln V 0 ,h\ )“(_ r> A- R N-' 0 där 1 Ά, Ri, R2 och R3 avser samma som ovan, reduceras med väte och hydreringskatalyt eller hydrid i ett under reaktionsbetingelser tillräckligt stabilt lösningsmedel varvid de fenoliska OH-grup-perna även kan vara skyddade genom hydrogenelytiskt avspjälk-bara skyddsgrupper och även efter det eventuellt avspjälkes ännu närvarande skyddsgrupper, eller att b) fenylglyoxal eller halvacetal med den allmänna formeln XII 0 h\ HN 0 y=/ (vh), , A> C°'Q Ri