PL139375B1 - Process for preparing novel benzo-heterocyclic compounds - Google Patents
Process for preparing novel benzo-heterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- PL139375B1 PL139375B1 PL1982238077A PL23807782A PL139375B1 PL 139375 B1 PL139375 B1 PL 139375B1 PL 1982238077 A PL1982238077 A PL 1982238077A PL 23807782 A PL23807782 A PL 23807782A PL 139375 B1 PL139375 B1 PL 139375B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- wzdr
- formula
- group
- hydrogen atom
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- -1 pivaloyloxy Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- FKTYMPFXOVUJKI-UHFFFAOYSA-N chloro 4-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)OCl)C=C1 FKTYMPFXOVUJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical class BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- TYHSQRYYPCEQTC-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)\C=C\C(O)=O TYHSQRYYPCEQTC-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N chlorane Chemical compound Cl.Cl.Cl XEKAUTDWPYQNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- DDNRNCSGIYDEMC-UHFFFAOYSA-N ethanol;formic acid Chemical compound CCO.OC=O DDNRNCSGIYDEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Feed For Specific Animals (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków benzo-heterocyklicz¬ nych o wartosciowych wlasciwosciach terapeutycznych.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym A oznacza wiazanie pojedyncze, grupe o wzorze 18 lub grupe —CH2—CH2—, Ri oznacza grupe OH, piwaloiloksylowa i 4- metylobenzoiloksylowa, atom chloru lub wodoru, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R3 oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, przy czym m oznacza liczbe 2, 3 lub 4, n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, Ró oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R7 oznacza wodór lub grupe metylowa, Rg oznacza wodór, lub grupe metylowa, R9 oznacza wodór, Ar, OAr, NH—CO—Ar, przy czym Ar oznacza grupe o wzorze 12, o wzorze 13 lub o wzorze 4, w których to wzorach Rio, Rn, R12 moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja wodór, grupe hydroksylowa, metylowa, metoksylowa, chlorowiec, grupe metylenodioksylowa, NH—R13, CONH2, przy czym R13 oznacza wodór, grupe metylosulfonylowa i acetylowa.Nowe zwiazki moga wystepowac w postaci racematów, enancjomerów i diastereomerycznych par antypodów, jako wolne zasady lub sole addycyjne z kwasami.W mysl wynalazku „nizszy alkil" oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, „chlorowiec" oznacza fluor, chlor, brom i jod, szczególnie fluor i chlor, „acyl" oznacza ewentualnie podstawiona reszte ewentualnie rozgalezionego alifatycznego kwasu karboksylowego o 1-6 atomach wegla lub ewentualnie podstawiona reszte benzoilowa.Wyrózniajacymi sie zwiazkami otrzymanymi sposobem wedlug wynalazku sa te, w których A oznacza wiazanie pojedyncze, grupe =CH2, =CH/CH3, =C/CH3/2 lub —CU/C2H5/, Ri oznacza OH lub O-acyl w polozeniu m lub p do lancucha bocznego, R2 oznacza wodór, CH3 lub C2H5, R3 oznacza reszte o wzorze 2 lub o wzorze 3, m oznacza liczbe 2 lub 3, n oznacza liczbe 1,2 lub 3, R^ R7, Rg oznaczaja atomy wodoru lub grupe metylowa, Rcoznacza wodór, Ar, NH—CO—Ar, przy czym Ar oznacza reszte o wzorze 4, grupe 2-pirydylowa lub 4-pirydylowa, Rio oznacza wodór, OH, CH3, a razem z Ru równiez grupe metylenodioksylowa, Rn oznacza wodór, OH, CH3, razem z Rio równiez grupe metylenodioksylowa, Ri2 oznacza wodór, Rn oznacza grupe acetylowa lub metylosulfonylowa.2 139375 Szczególnie wyrózniajacymi sie zwiazkami sa te, w których A oznacza =C/CHi/2\ub -CH2-, Ri oznacza OH w polozeniu p lub m do lancucha bocznego, R2 oznacza wodór, CH3 lub C2H5, R3 oznacza grupe izopropylowa, tert.butylowa, cyklopentylowa, 1-metylocyklopentylowa lub reszte o wzorze 3, n oznacza liczbe 1 lub 2, R7, R% oznaczaja atomy wodoru lub grupe metylowa, R9 oznacza grupe fenylowa, 4-hydroksyfenylowa, 2-pirydylowa, 4-pirydylowa, 2-hydroksyfenylowa, grupe o wzorze 14, o wzorze 15, o wzorze 16 lub o wzorze 17.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie w nastepujacy sposób: Zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym A, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym jednak fenolowe grupy OH moga równiez wystepowac zabezpieczone odszczepialnymi hydrogeno- litycznie grupami ochronnymi, R3 ma znaczenie takie jak R3, przy czym zawarte w R3, grupy OH moga byc chronione hydrogenolitycznie odszczepialna grupa i R oznacza wodór lub hydrogenoli- tycznie odszczepialna grupe ochronna, poddaje sie redukcji i ewentualnie nastepnie odszczepia wystepujace grupy ochronne.Redukcje prowadzi sie w wystarczajaco stabilnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, np. w nizszym alkoholu, jak etanol. Jako srodki redukujace sluza wodór i katalizatory uwodornienia (jak pallad, platyna, nikiel Raneya) lub wodorki (jak borowodorek sodu lub diboran). Przez odpowiedni wybór srodka redukujacego (redukcja katalityczna lub redukcja wodorkami) mozna osiagnac tworzenie sie w przewazajacej ilosci form erytro lub treo.Znajdujace sie ewentualnie w centralnej grupie aminowej lub w fenolowej grupie hydroksylo¬ wej odszczepialne hydrogenolitycznie grupy ochronne, np. grupa benzylowa lub podstawiona benzylowa, usuwa sie w czasie redukcji lub po redukcji.Nowe, sluzace jako produkty wyjsciowe zwiazki o wzorze ogólnym 5 mozna wytwarzac znanymi jako takie metodami, podobnie jak to przedstawia schemat 1, w którym Bz oznacza benzyl, a Ph oznacza fenyl, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 6 lub 7.Odpowiednie bromoketony z chroniona grupa OH w polozeniu m do lancucha bocznego mozna otrzymywac w sposób przedstawiony na schemacie 2, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 8 lub 9.Otrzymane tak lub innymi zwykle stosowanymi metodami bromoketony o wzorze 10, w którym A, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, przy czym jednak grupy fenylowe OH moga wystepowac chronione przez hydrogenolitycznie odszczepialne grupy, jak grupa benzylowa, mozna poddac reakcji z amina o wzorze 11, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie i R'oznacza wodór lub hydrogenolitycznie odszczepialna grupe, jak grupa benzylowa lub podstawiona grupa benzylowa. Reakcja zachodzi w odpowiednim obojetnym rozpuszczalniku, jak acetonitryl, octan etylu, w obecnosci srodka wiazacego kwasu, np. weglanu sodu lub nadmiaru aminy. Znajdujace sie w produkcie reakcji grupy ochronne mozna nastepnie lub w dalszej reakcji lub po reakcji usunac.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki, mozna znanymi sposobami rozdzielic na enancjomery lub równiez na diastereomeryczne pary antypodów. Otrzymane najpierw sole addy¬ cyjne z kwasami mozna przeprowadzic w zasady lub sole z innymi kwasami.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku znajduja zastosowanie jako leki. Maja one miedzy innymi dzialanie broncholityczne, spazmolityczne i przeciwalergiczne i zwiekszajace czyn¬ nosc rzeskowa i zmniejszajace reakcje zapaleniowo-wysiekowe. Znajduja przeto zastosowanie w wszystkich postaciach astmy i zapalenia oskrzeli, w pokrzywce, zapaleniu spojówek, goraczce siennej i przeziebieniach. Dalej, stanowia one srodki rozluzniajace miesnie macicy, które zapobie¬ gaja dolegliwosciom wystepujacym przed porodem. Zwiazki te moga sluzyc równiez do traktowa¬ nia zaburzen sercowo-naczyniowych, np. wysokiego cisnienia krwi, chorób naczyn obwodowych i arytmii. Jako dalsze dzialania obserwuje sie hamowanie wydzielania zoladka i efekty dzialania przeciwdepresyjnego centralnego ukladu nerwowego.Dzialanie broncholityczne badano na swinkach morskich, stosujac dawki dozylne.Terapeutyczne i profilaktyczne dawki sa zalezne od stanu i powagi choroby i rodzaju podawania.Dla doroslych podane sa dzienne dawki dla nastepujacych wskazan. Jako srodki rozszerzajace oskrzela zaleca sie stosowanie doustnie 0,05-5 mg, do inhalacji 0,01-1,0 mg i podskórnie 0,02-0,5 mg. Jako srodek rozluzniajacy miesnie macicy stosuje sie doustnie 10-50 mg lub jako roztwór do infuzji uzywa sie w postaci ampulek (10 ml), zawierajacych po 0,1-1 mg substancji. W139375 3 celu rozszerzenia naczyn stosuje sie doustnie 20-100 mg, ampulki do stosowania domiesniowego powinny zawierac 20-40 mg. Jako srodki obnizajace cisnienie krwi stosuje sie doustnie dawki o 200 mg do l,8g.Tabela I.Zwiazek ED50- broncholizy w ^Lg/kg z przykladuIII 0,3 z tabeli II zwiazek nr6 0.08 nr7 0,12 nr8 0,61 nr9 0,12 nr10 0,48 nr13 0.72 z tabeli IV nr12 0,52 nr14 0,31 Farmaceutyczne preparaty zawieraja substancje czynna, farmaceutycznie dopuszczalne nos¬ niki i ewentualnie inne terapeutyczne nosniki i ewentualnie inne terapeutyczne skladniki.I tak laczy sie srodki rozszerzajace oskrzela z teofilina, z srodkiem parasympatykolitycznym (np. Ipratropiumbromid), z srodkiem sekretolitycznym (np. Bromohexin), miesniowotropowym srodkiem rozkurczowym (np. papaweryna), z kortykosterydami i srodkami przeciwalergicznymi.Mozliwe jest polaczenie srodka rozluzniajacego miesnia macicy z kortykoidami.Do stosowania doustnego sluza kapsulki, tabletki, roztwory i zawiesiny. Do podawania plucengo stosuje sie korzystnie suchy proszek o srednicy czastek 0,5-7/i, przy czym do obszaru oskrzeli doprowadza sie za pomoca gazu pednego. Stosowanie pozajelitowe prowadzi sie skute¬ cznie za pomoca sterylnych izotonicznych wodnych roztworów. Do stosowania lokalnego sluza lotiony, kremy, masci, emulsje i spraye.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac do zwiekszenia pred¬ kosci wzrostu zwierzat produkujacyh mieso, np. swin, bydla, owiec, kur, gesi. Wykorzystanie paszy zostaje znacznie polepszone, a ponad to mieso jest wiele wyzszej jakosci, o mniejszej zawartosci tluszczu niz w przypadku nie stosowania do pasz dodatku nowych zwiazków.Do badan farmakologicznych stosowano zwykle metody testowe i zwierzeta doswiadczalne lub narzady. Farmakologicznie zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wyraznie czes¬ ciowo róznia sie od produktów handlowych o takich samych wskazaniach. Opróczbardzo dobrego okresu dzialania wystepuje np. szczególnie wyrazna selektywnosc w stosunku broncholizy do zwiekszenia czestotliwosci bicia serca. I tak, np. dla zwiazku z przykladu I u swinek morskich ED50 dozylnie (fig/kg) zwiekszenie czestotliwosci bicia sercajest wiecej niz dziesieciokrotnie tak duze jak ED50 dozylnie (/igAg) broncholizy, które wynosi tylko 0,045 /xg/kg.Korzystne sa na ogól równiez stosunki resorpcji. I tak iloraz resorpcji wynosi: ED50 (doustnie) ED50 (dozylnie) np. dla zwiazku 7 z tablicy 4 tylko 1,1 tak, ze dzialanie doustne jest praktycznie równiez duze jak dozylne. Wartosci LD50, oznaczane, np. na myszy, tak dalece przewyzszaja dawki terapeutyczne, ze zakres terapeutyczny jest bardzo korzystny.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.W zaleznosci od rozpuszczalnika, z którego nizej wymienione substancje krystalizuje sie, zawieraja one czesciowo zdefiniowane ilosci rozpuszczalnika zwiazanego w krysztalach. Podane temperatury topnienia nie sa korygowane.Przyklad I. Zwiazek o wzorze 19 16,1 g 5-benzyloksy-8-/l-okso-2-bromo-butylo/-2H-l,4- benzoksazyn-3-/4H/-onu i 7,5g izopropyloaminy miesza sie w 100 ml acetonitrylu przez 4 godziny w temperaturze 60°C. Po zakwaszeniu stezonym kwasem solnym i dodaniu o 100 ml wody krystalizuje chlorowodorek 5-benzyloksy-8-/ l-oksa-2-izopropyloamino-butylo/-2H-l ,4-benzoksazyn-3-/4H/-onu (tempera¬ tura topnienia 229-232°C).4 139375 6 g tego zwiazku odbenzylowuje sie w metanolu, przy dodatku palladu na weglu jako katalizatora i otrzymuje dwuwodzian chlorowodorku 5-hydroksy-8-/l-okso-2-izopropyloamino- butylo/-2H- l,4-benzoksazyn-3-/4H/-onu, o temperaturze topnienia 242-245°C.Przez uwodornienie 3,3g tego zwiazku w metanolu w obecnosci platyny jako katalizatora otrzymuje sie 3g wodzianu chlorowodorku erytro-5-hydroks-8-/1-hydroksy-2-izopropylo- amino-butylo/-2H-l,4-benzoksazyn-3-/4H/-onu (wydajnosc: 90% wydajnosci teoretycznej), o temperaturze topnienia 208-210°C.. Przyklad II. Zwiazek o wzorze 20 10g 5-benzyloksy-8-/l-okso-2-bromo- etylo/-2H-l,4-benzoksazyn-3- /4H/-onu i 8,75g benzylo-tert. butyloaminy ogrzewa sie w 100 ml acetonitrylu przez 3 godziny do temperatury orosienia. Po ochlodzeniu odciaga sie wytracone krysztaly i przemywa 200 ml goracej wody.Krysztaly w acetonitrylu zakwasza sie eterowym roztworem kwasu solnego. Po rozcienczeniu octanem etylu wytraca sie chlorowodorek 5-benzyloksy-8-/l -okso-2-benzylo-tert. butyloamino- etylo/- 2H-l,4-benzoksazyn-3-/4H/-onu (temperatura topnienia 185-189°C. 7 g tego zwiazku odbenzylowuje sie pod cisnieniem 5000 hPa, w temperaturze 50°C, w 100 ml metanolu, w obecnosci palladu na weglu jako katalizatorze i otrzymuje chlorowodorek 5- hydroksy-8-/l-okso-2-tert. butyloamino-etylo/-2H-l,4 -benzoksazyn-3- /4H/-onu, o temperatu¬ rze topnienia 237-240°C.Przez katalityczne uwodornienie 2,2 g tego zwiazku w metanolu, w obecnosci platyny otrzy¬ muje sie l,6g chlorowodorku 5-hydroksy-8-/l-hydroksy-2-tert. butyloamino-etylo/ -2H-1,4- benzoksazyn-3-/4H/-onu (wydajnosc 72,5% wydajnosci teoretycznej), o temperaturze topnienia 185-187°C.Odpowiednio do podanych przykladów syntetyzuje sie nastepujace zwiazki: Tabe J a II Nr 1 2 3 4 5 6 -i i 8 9 10 11 12 13 14 15 16 wzór strukturalny wzór 21 wzór 22 wzór 23 wzór 24 wzór 25 wzór 26 wzór 27 wzór 28 wzór 29 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 36 Wydajnosc % wydajnosci teoretycznej 66 63 83 67 71 88 86 73,5 52 64 83 54 70 90 41 52 sól z kwas solny x 2 wody kwas solny x 1 woda kwas solny kwas solny kwas solny x 1 woda HC1 x 1/2 wody HCIxl/2 wody HC1 HCI CH3SO3H xHiO CH3SO3H HCI HCI HCI CH3SO3H xH20 HCI HCI temperatura topnienia °C 230 (rozklad) 163-165 259-261 230-232 256-259 244 243-245 206-209 170-173 197-201 187-190 208-211 155-159 234-236 92-94 182-186 150-153 17 wzór75 90 HCI 234-236 CH3SO3H xH20 92-94139375 5 Przyklad III. Zwiazek o wzorze 37 5,8g 6-chloro-8-/l-okso-2- hydroksy-2-etoksy -etylo/-2H-l,4-benzoksazyn-3- /4H/-onu, 1,5 g tert.butyloaminy, 60 ml dioksanu i 60 ml alkoholu ogrzewa sie przez 2 godziny do temperatury 50°C. Nastepnie chlodzi sie i roztwór zadaje sie w temperaturze 10-20°C 2 g borowodorku sodu.Roztwór miesza sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, po czym dodaje do 500 ml wody z lodem i pokrywa warstwa 15 ml octanu etylu. Po rozlozeniu borowodorku sodu stezonym kwasem octowym podczas mieszania, alkalizuje sie wodnym roztworem amoniaku w wyparce obrotowej.Olejowa pozostalosc rozpuszcza sie w 15 ml alkoholu, zakwasza eterowym roztworem kwasu solnego i wytracony chlorowodorek 6-chloro-8-/l -hydroksy-2-/tert.butyloamino/ -etylo/-2H- l,4-benzoksazyn-3- /4H/-onu (wydajnosc: 38% wydajnosci teoretycznej) odciaga. Po dwukrot¬ nym wytraceniu z metanolu przy dodatku wegla aktywnego substancja topnieje w temperaturze powyzej 300°C (temperatura topnienia zasady: 173-177°C). W analogiczny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: Tabela III.Nr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 IG 11 wzór strukturalny wzór 38 wzór 39 wzór 40 wzór 41 wzór 42 wzó r 4? wzór 44 wzór 45 wzór 46 wzór 47 wzór 48 wydajnosc % wydajnosci teoretycznej 40 39 40 42 52 16 26 42 48 40 35 sól z kwas solny kwas solny kwas solny x 1 etanol kwas solny x 1/2 wody kwas solny kwas soln kwas solny x 1 aceto- nitrylu HClxCH£H HCOOHxH20 CH3SO3H HC1 temperatura topnienia °c 252-255 185-187 205-208 155-160 226-229 206-209 nie ostra 195°C (rozklad) 130-133 120-124 192-195 205-208 Przyklad IV. Zwiazek o wzorze 49. 4,3g chlorowodorku 5-benzylo-8-/l-hydroksy-2- benzyloetyloamino-etylo/-2H-l,4-benzo- ksazyn-3-/ 4H/-onu (temperatura topnienia 232-235°C) uwodornia sie w 125 ml metanolu przy dodatku 0,5 g 5% palladu na weglu. Po pobraniu obliczonej ilosci wodoru katalizator odsacza sie i roztwór oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Przez roztarcie pozostalosci z acetonitrylem otrzymuje sie 2,5 g chlorowodorku 5-hydroksy-8-/l-hydroksy-2-etylo-amino- etylo/-2H-1,4- benzoksazyn-3-/4H/-onu (wydajnosc 86,7% wydajnosci teoretycznej), który po wytraceniu z metanolu/eteru topnieje w temperaturze 240-242°C.Przyklad V. Zwiazek o wzorze 50 6,3 g 4-benzyloksy-7-[l-hydroksy-2-/4-pikolinoamido- 2-metylo-2-butyloamino/-etylo]-2- benzoksazolinonu (temperatura topnienia 130-133°C) uwodornia sie w 125 ml metanolu w obec¬ nosci 1 g 5% palladu na weglu. Po zakonczonym pobraniu wodoru katalizator odsacza sie i przezroczysty roztwór odparowuje sie w wyparce obrotowej pod zmniejszonym cisnieniem. Ole¬ jowa pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml alkoholu i zadaje 0,58g kwasu mrówkowego. Po 5 godzinach wytracony mrówczan 4-hydroksy-7-/l-hydroksy-2-/ 4-pikolinoamino-2-metylo-2- butyloamino/ -2-benzoksazolinonu (wydajnosc 78,5% wydajnosci teoretycznej, temperatura top¬ nienia 166-168°C) odciaga sie. Odpowiednio do podanych przykladów syntetyzuje sie nastepujace zwiazki:6 139375 Tabele IV.Nr 1 2 3 4 5 6 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 wzór strukturalny v\/ór 51 wzór 52 wzór 53 wzór 54 wzó r 42 wzór 43 wzór 41 wzór 56 wzór 57 wzór 44 wzór 58 wzór 59 wzór 60 wzór 61 wzór 62 wzór 63 wzór 64 wzó r 65 wydajnosc % wydajnosci teoretycznej 87 75 70 70 88 78,5 75 90 75 60 76 91 71 72 63 83 39 47 27 sól z kwas solny x 1 etanol kwas solny x 1 etanol kwas solny x! etanol kwas mrówkowy x 1 woda kwas solny kwas solny kwas solny kwas solny x 1/2 wody 1/2 kwasu fumarowego kwas solny kwas solny x 1 aceto- nitryl CH3S03Hx 1 H20 CH3SO3H X 1/2 H2O HCIxl,5 H2O CH3SO3H HCI HC1 HCI HCI temperatura topnienia °C 205-208 246-247 120-123 189-192 226-229 206-209 174-175 155-160 175-178 (170-173 zasada) 143-146 nie ostra 195 (rozklad) 252-254 178-180 159-162 187-190 208-211 164-169 181-186 182-186 Nastepnie podane sa zwiazki posrednie o wzorze 5, które mozna otrzymac odpowiednio do podanych na rysunku schematów.Zwiazki te moga byc same stosowane jako leki, poniewaz wykazuja one podobne wlasciwosci farmakologicznejak produkty koncowe o wzorze 1.Tabela V Wzór wzór 66 wzór 67 wzór 68 wzór 69 wzór 70 sól z HCIx2H20 HCI HCI HCI HCI temperatura topnienia ^C 240-242 218-222 250-254 250-253 217-223 wzór 71 HCI 156-161cd. tabeli V 139375 W/ói wzór 72 wzór 73 wzór 74 sól z HCI HCl HCI tern iperatura topnienia °C 243-247 254-258 250 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków benzo-heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza wiazanie pojedyncze, grupe o wzorze 18 lub grupe —CH2—CH2—, Ri oznacza grupe OH, grupe piwaloiloksylowa i 4-metylobenzoiloksylowa, atom chloru lub wodoru, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R3 oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, m oznacza liczbe 2, 3 lub 4, n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, R6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R7 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R9 oznacza atom wodoru, Ar, OAr, NH—CO—Ar, przy czym Ar oznacza grupe o wzorze 12, o wzorze 13 lub o wzorze 4, w których to wzorach Rio, Rn, R12, które moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe hydroksylowa, metylowa, metoksylowa, chlorowiec, grupe metylenodioksylowa, NH—Rn, CONH2, Rb oznacza atom wodoru, grupe metylosulfonylowa i acetylowa, w postaci racematów, enancjomerów i ewentualnie diastereomery- cznych par antypodów, jak wolne zasady lub jako sole addycyjne z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym A, Ri i R2maja wyzej podane znaczenie, przy czym fenolowe grupy OH moga byc równiez chronione hydrogenolitycznie odszczepialnymi grupami ochronnymi, #3 ma znaczenie takie jak R3, grupy OH moga byc chronione hydrogenolitycznie odszczepialna grupa zabezpieczajaca i R'oznacza wodór lub hydrogenalitycznie odszczepialna grupe ochronna, poddaje sie redukcji i ewentualnie nastepnie odszczepia wystepujace grupy ochronne, i ewentualnie otrzy¬ mane zwiazki racemiczne rozdziela sie na enancjomery, ewentualnie na diastereomeryczne pary antypodów, a najpierw otrzymane sole addycyjne z kwasami przeprowadza w zasady lub w sole z innymi kwasami.139375 02N OH 02N OH "°^£3 "«^ H0^C0-iH2 02N OH H2N OH W/ll V^f• I 1/11 Wl I J—l R2 J_J R2 :-Q-^_y CO-CH2—» Bz-O-^ VcO-CH ¦1 CICO-CR^R5CJ, CICO-OPh O R4 Bz-O-^ VcO-CH2 Bz_°-^ VcO-CH2 O H^ p2 JBr2 |Br2 R4 UR5 HNO R2 Bz-O-C ^CO-CH-Br B: WZÓR 6 WZdR 7 SCHEMAT 1 02NOH —? /^\cO-CH2 Bz-0 O Ra Bz-0 v^rC0"CH2 i O R^ Hf5 Ni O Bz-0 (^ VcO-CH-Br Bz—O H2N0H -R2 CO-CH2 Bz- O Bz-0 WZÓR 8 WZÓR 9 SCHEMAT 2JU 139 375 -19 «a RiA_rra,-NH-B3 1 OH WZdR 1 R10 -ÓC" WZdR U JH2-(CH2)m- C—CH2 — I Re WZ0R 2 ¦r — C—(CH2)n—Rg R8 HN ¦ N p R2 R* RiZiriH-"-R3' R1 O WZÓR 5 WZdR 3 Ri o jL-A yh R2 ^J-CO-CH-Br WZdR 10 R' HN-R3 WZdR 11 -O WZdR 13 WZÓR 12 NH-C0- WZdR U OH CH3 WZdR 16 NH-CO-U )N WZdR 15 ,R5 WZdR 18139375 HN O ^CH2-CH3 \J \ HO-(\ /)-CH-CH * HCl * H20 QH ^NHCH(CH3)2 WZdR 19 hiN O H0"C7 (rH_CH2~ NH_V_ CH3 * HCI HN O cH3 ^-V I OH CH3 WZdR 20 hA -o- CH2-CH3 CH—CR ! \ OH NH—CH(CH3)2 WZdR 24 l HN 0 W ^CH2-CH3 ^-CH-CH.OH 0H ^NH-CH(CH3)2 WZdR 25 HN 0 CH3 HO—<( /)-CH-CH-NHCH(CH3)2 v_y OH WZCfR 26 HN O CH CH2-CH3 0H NH-C(CH3)3 WZÓR 21 HN O =< /CH2-CH3 CH-CH OH I OH \ NH-CH(CH3)2 WZdR 22 OH ,CH2-CH3 QH NH-C(CH3)3 WZCfR 23 HO—\tf—CH- CH-NH—6T] OH WZÓR 27 HNw° ^5 HO-^~^)-CH-CH-NH-CH2- CH2—O—OH OH CH3 WZdR 28 |-/^VCH-CH-NH-CH2- CH2" 0—Q W P C2H5 CONH2 WZdR 29139375 ^J C2H5 CH3 H0""C~^~ CH_CH~ NH-CH_CH2~O~0H OH WZÓR 30 HN O HO-£ VcH-CH-NH-CH2-CH2-^-NH-S02CH3 OH WZÓR 31 K HN O ^=( I" HO-^^-CH-CH-NH-CH2-CH2-^- NH-C-CH3 OH WZdR 32 Vx O ""u HN 0 C2H5 ch-ch-nh-o<" OH CH3 WZdR 36 HU) ru ^y-CH-CH2-NH- C- CH3 « HCI ' «" CH3 Cl OH WZdR 37 V, CH3- OH CH3 WZdR 38 -d^yCH-CH2- NH-C-CH2"O- NH2 OH CH3 HN O CH3 WZdR 33 ™ O c2h5 HOK\ ,/-CH-CH-NH-CH2-CH2-0-i C2H5 WZdR 34 OH H \ « "}J V* /CH3 H3C-C-C-0-d ^-CH-CH-NH-CK CH3 CH3 WZÓR 35 .« 0 Ol CH3 HCK\ /)-CH-CH2-NH-C-CH3 OH CH3 WZdR 39 0*^3 -VCH3 NO CH3 Y^- CH- CH2- NH- C- CH3 HN 0 HO- OH CH3 WZdR 40 A hchH^ HN O CH3 CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-^^—F OH CH3 WZdR 41139375 HN O OH CH3 -NH—^J] HO WZÓR U2 HN O Ch3 U^-CH-CH2- NH-CH-CH2—\_)~ 0H /OH OH WZÓR U 3 1 HN O CH3.^ ^-CH-CH2-NH-C-CH3 OH OH CH3 WZdR U U V.HN O cH3 H0-^y-CH-CH2-NH-CH-CH2-Q-0H OH WZdR 45 V, CH3 HN O H0~i ^"CH-CH2_NH-C-CH2-CH2-^ ^ OH CH3 WZÓR 46 OH CH3 HN O HO-d^-CH-CH2-NH-C-CH2CH2-^ ^ CH3 WZÓR 47 HNw° CH3 H0- OH I CH3 .WZdR 48 V, 0^ 0H WZdR 49 CONHo ONH2 1 HN O CH3 HN- O \h~ CH-CH2- NHC2H5 x HCl H°\^rCH2"NH"i"°,2"c"2"NHs^P ,h OH CH3 O WZdR 50 HN O -CH3 CH3 CH-CH2-NH-C-CH3 OH CH3 WZdR 51139375 ^ 1 0H OH CH3 WZdR 55 WZÓR 52 HNvP CH3 HfA) ^ QKCH-CH2-NH-C-CH2-CH2--Q HCH^CH-CH^NH-C^-C^^ 0iT W ^3 OH CH3 N=/ WZdR 53 WZ(3R 56 HA CH3 hA H0-{^-CH-CH2-NH-C- CH3 HO~<^J)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2H^N OH CH3 OH CH3 W WZdR 54 WZdR 57 HN P CH3 H3C (_)-ch-ch2-nh-c-ch2-Qhoh CH3 OH W ^3 WZÓR 58 HN O ru-, M 1 3 HO-^JhCH-CH^NH-C-^-CH^NH-C-f"^ OH CH3 O "~ WZÓR 59 HN O HOA^)-CH-CH2-NH-C-CH2-^ V-OH OH ' CH3 W CH3 WZdR 60139375 SU HN O C2H5 HO-^==^--CH-Ch-NH-CH2-CH2-(33~NH -S°2CH3 OH "LJ C2h5 WZdR 61 • HO-^~~VcH-CH-NH-CH2- CH2-^_^"NH~ C -CH3 OH WZÓR 62 &~~o.HN 0 r u W C2H5 ¦OH WZdR 63 H0-^~^~ CH-CH- NH-CH2-CH2-/^Vi OH / WZdR 64 2 5 H,CN»3 jH={ f*% ^CH3 C C-CKV /-CH-CH-NH-CHv H3C/ .^^OH XCH3 WZdR 65 JU HO-^ ^-C-CH-NH-CH(CH3)2 O WZdR 66 •A, HO-^ ^-C-CH-NH- CH(CH3): ; 0 WZdR 67 yo C2H5 Hk 0 NH-CH(CH3)2 WZÓR 66139375 HN 0 HO X HN 0 HO lim n HN U CH2 1 -C—CH II 1 0 NH— WZCfR 69 C2H5 CH3 C(CH3)3 -C—CH 0 NH-CH(CH3)2 WZdR 70 C2H5 C-CH—NHC(CH3)2 0 WZdR 71 O "U HN O CH3 HO-^ ^-C-CH-NH-CH (CH3)2 O WZdR 72 HNO c2h5 O WZdR 73 O HU C2H5 WZdR 74 C2H5 H°~\^~ CH~CH-NH"~® ^"^^ Óh WZdR 75 PL PL
Claims (1)
1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków benzo-heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza wiazanie pojedyncze, grupe o wzorze 18 lub grupe —CH2—CH2—, Ri oznacza grupe OH, grupe piwaloiloksylowa i 4-metylobenzoiloksylowa, atom chloru lub wodoru, R2 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa, R3 oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, m oznacza liczbe 2, 3 lub 4, n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, R4 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, R5 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, R6 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R7 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R8 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R9 oznacza atom wodoru, Ar, OAr, NH—CO—Ar, przy czym Ar oznacza grupe o wzorze 12, o wzorze 13 lub o wzorze 4, w których to wzorach Rio, Rn, R12, które moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, grupe hydroksylowa, metylowa, metoksylowa, chlorowiec, grupe metylenodioksylowa, NH—Rn, CONH2, Rb oznacza atom wodoru, grupe metylosulfonylowa i acetylowa, w postaci racematów, enancjomerów i ewentualnie diastereomery- cznych par antypodów, jak wolne zasady lub jako sole addycyjne z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym A, Ri i R2maja wyzej podane znaczenie, przy czym fenolowe grupy OH moga byc równiez chronione hydrogenolitycznie odszczepialnymi grupami ochronnymi, #3 ma znaczenie takie jak R3, grupy OH moga byc chronione hydrogenolitycznie odszczepialna grupa zabezpieczajaca i R'oznacza wodór lub hydrogenalitycznie odszczepialna grupe ochronna, poddaje sie redukcji i ewentualnie nastepnie odszczepia wystepujace grupy ochronne, i ewentualnie otrzy¬ mane zwiazki racemiczne rozdziela sie na enancjomery, ewentualnie na diastereomeryczne pary antypodów, a najpierw otrzymane sole addycyjne z kwasami przeprowadza w zasady lub w sole z innymi kwasami.139375 02N OH 02N OH "°^£3 "«^ H0^C0-iH2 02N OH H2N OH W/ll V^f• I 1/11 Wl I J—l R2 J_J R2 :-Q-^_y CO-CH2—» Bz-O-^ VcO-CH ¦1 CICO-CR^R5CJ, CICO-OPh O R4 Bz-O-^ VcO-CH2 Bz_°-^ VcO-CH2 O H^ p2 JBr2 |Br2 R4 UR5 HNO R2 Bz-O-C ^CO-CH-Br B: WZÓR 6 WZdR 7 SCHEMAT 1 02NOH —? /^\cO-CH2 Bz-0 O Ra Bz-0 v^rC0"CH2 i O R^ Hf5 Ni O Bz-0 (^ VcO-CH-Br Bz—O H2N0H -R2 CO-CH2 Bz- O Bz-0 WZÓR 8 WZÓR 9 SCHEMAT 2JU 139 375 -19 «a RiA_rra,-NH-B3 1 OH WZdR 1 R10 -ÓC" WZdR U JH2-(CH2)m- C—CH2 — I Re WZ0R 2 ¦r — C—(CH2)n—Rg R8 HN ¦ N p R2 R* RiZiriH-"-R3' R1 O WZÓR 5 WZdR 3 Ri o jL-A yh R2 ^J-CO-CH-Br WZdR 10 R' HN-R3 WZdR 11 -O WZdR 13 WZÓR 12 NH-C0- WZdR U OH CH3 WZdR 16 NH-CO-U )N WZdR 15 ,R5 WZdR 18139375 HN O ^CH2-CH3 \J \ HO-(\ /)-CH-CH * HCl * H20 QH ^NHCH(CH3)2 WZdR 19 hiN O H0"C7 (rH_CH2~ NH_V_ CH3 * HCI HN O cH3 ^-V I OH CH3 WZdR 20 hA -o- CH2-CH3 CH—CR ! \ OH NH—CH(CH3)2 WZdR 24 l HN 0 W ^CH2-CH3 ^-CH-CH. OH 0H ^NH-CH(CH3)2 WZdR 25 HN 0 CH3 HO—<( /)-CH-CH-NHCH(CH3)2 v_y OH WZCfR 26 HN O CH CH2-CH3 0H NH-C(CH3)3 WZÓR 21 HN O =< /CH2-CH3 CH-CH OH I OH \ NH-CH(CH3)2 WZdR 22 OH ,CH2-CH3 QH NH-C(CH3)3 WZCfR 23 HO—\tf—CH- CH-NH—6T] OH WZÓR 27 HNw° ^5 HO-^~^)-CH-CH-NH-CH2- CH2—O—OH OH CH3 WZdR 28 |-/^VCH-CH-NH-CH2- CH2" 0—Q W P C2H5 CONH2 WZdR 29139375 ^J C2H5 CH3 H0""C~^~ CH_CH~ NH-CH_CH2~O~0H OH WZÓR 30 HN O HO-£ VcH-CH-NH-CH2-CH2-^-NH-S02CH3 OH WZÓR 31 K HN O ^=( I" HO-^^-CH-CH-NH-CH2-CH2-^- NH-C-CH3 OH WZdR 32 Vx O ""u HN 0 C2H5 ch-ch-nh-o<" OH CH3 WZdR 36 HU) ru ^y-CH-CH2-NH- C- CH3 « HCI ' «" CH3 Cl OH WZdR 37 V, CH3- OH CH3 WZdR 38 -d^yCH-CH2- NH-C-CH2"O- NH2 OH CH3 HN O CH3 WZdR 33 ™ O c2h5 HOK\ ,/-CH-CH-NH-CH2-CH2-0-i C2H5 WZdR 34 OH H \ « "}J V* /CH3 H3C-C-C-0-d ^-CH-CH-NH-CK CH3 CH3 WZÓR 35 .« 0 Ol CH3 HCK\ /)-CH-CH2-NH-C-CH3 OH CH3 WZdR 39 0*^3 -VCH3 NO CH3 Y^- CH- CH2- NH- C- CH3 HN 0 HO- OH CH3 WZdR 40 A hchH^ HN O CH3 CH-CH2-NH-C-CH2-CH2-^^—F OH CH3 WZdR 41139375 HN O OH CH3 -NH—^J] HO WZÓR U2 HN O Ch3 U^-CH-CH2- NH-CH-CH2—\_)~ 0H /OH OH WZÓR U 3 1 HN O CH3. ^ ^-CH-CH2-NH-C-CH3 OH OH CH3 WZdR U U V. HN O cH3 H0-^y-CH-CH2-NH-CH-CH2-Q-0H OH WZdR 45 V, CH3 HN O H0~i ^"CH-CH2_NH-C-CH2-CH2-^ ^ OH CH3 WZÓR 46 OH CH3 HN O HO-d^-CH-CH2-NH-C-CH2CH2-^ ^ CH3 WZÓR 47 HNw° CH3 H0- OH I CH3 . WZdR 48 V, 0^ 0H WZdR 49 CONHo ONH2 1 HN O CH3 HN- O \h~ CH-CH2- NHC2H5 x HCl H°\^rCH2"NH"i"°,2"c"2"NHs^P ,h OH CH3 O WZdR 50 HN O -CH3 CH3 CH-CH2-NH-C-CH3 OH CH3 WZdR 51139375 ^ 1 0H OH CH3 WZdR 55 WZÓR 52 HNvP CH3 HfA) ^ QKCH-CH2-NH-C-CH2-CH2--Q HCH^CH-CH^NH-C^-C^^ 0iT W ^3 OH CH3 N=/ WZdR 53 WZ(3R 56 HA CH3 hA H0-{^-CH-CH2-NH-C- CH3 HO~<^J)-CH-CH2-NH-C-CH2-CH2H^N OH CH3 OH CH3 W WZdR 54 WZdR 57 HN P CH3 H3C (_)-ch-ch2-nh-c-ch2-Qhoh CH3 OH W ^3 WZÓR 58 HN O ru-, M 1 3 HO-^JhCH-CH^NH-C-^-CH^NH-C-f"^ OH CH3 O "~ WZÓR 59 HN O HOA^)-CH-CH2-NH-C-CH2-^ V-OH OH ' CH3 W CH3 WZdR 60139375 SU HN O C2H5 HO-^==^--CH-Ch-NH-CH2-CH2-(33~NH -S°2CH3 OH "LJ C2h5 WZdR 61 • HO-^~~VcH-CH-NH-CH2- CH2-^_^"NH~ C -CH3 OH WZÓR 62 &~~o. HN 0 r u W C2H5 ¦OH WZdR 63 H0-^~^~ CH-CH- NH-CH2-CH2-/^Vi OH / WZdR 64 2 5 H,CN»3 jH={ f*% ^CH3 C C-CKV /-CH-CH-NH-CHv H3C/ .^^OH XCH3 WZdR 65 JU HO-^ ^-C-CH-NH-CH(CH3)2 O WZdR 66 •A, HO-^ ^-C-CH-NH- CH(CH3): ; 0 WZdR 67 yo C2H5 Hk 0 NH-CH(CH3)2 WZÓR 66139375 HN 0 HO X HN 0 HO lim n HN U CH2 1 -C—CH II 1 0 NH— WZCfR 69 C2H5 CH3 C(CH3)3 -C—CH 0 NH-CH(CH3)2 WZdR 70 C2H5 C-CH—NHC(CH3)2 0 WZdR 71 O "U HN O CH3 HO-^ ^-C-CH-NH-CH (CH3)2 O WZdR 72 HNO c2h5 O WZdR 73 O HU C2H5 WZdR 74 C2H5 H°~\^~ CH~CH-NH"~® ^"^^ Óh WZdR 75 PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813134590 DE3134590A1 (de) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | Neue benzo-heterocyclen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL238077A1 PL238077A1 (en) | 1984-04-09 |
| PL139375B1 true PL139375B1 (en) | 1987-01-31 |
Family
ID=6140603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1982238077A PL139375B1 (en) | 1981-09-01 | 1982-08-30 | Process for preparing novel benzo-heterocyclic compounds |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0073505B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5852278A (pl) |
| KR (1) | KR890000380B1 (pl) |
| AR (2) | AR231976A1 (pl) |
| AT (1) | ATE16703T1 (pl) |
| AU (1) | AU553589B2 (pl) |
| CA (1) | CA1180012A (pl) |
| CS (1) | CS236679B2 (pl) |
| DD (1) | DD204477A5 (pl) |
| DE (2) | DE3134590A1 (pl) |
| DK (1) | DK158664C (pl) |
| ES (3) | ES8308318A1 (pl) |
| FI (1) | FI78475C (pl) |
| GB (1) | GB2106105B (pl) |
| GR (1) | GR77275B (pl) |
| HU (1) | HU186112B (pl) |
| IE (1) | IE53615B1 (pl) |
| IL (1) | IL66683A0 (pl) |
| NO (1) | NO157738C (pl) |
| NZ (1) | NZ201777A (pl) |
| PL (1) | PL139375B1 (pl) |
| PT (1) | PT75478A (pl) |
| SU (1) | SU1149876A3 (pl) |
| YU (1) | YU42794B (pl) |
| ZA (1) | ZA826349B (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4554284A (en) * | 1984-09-12 | 1985-11-19 | Smithkline Beckman Corporation | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones |
| DE3743265A1 (de) * | 1987-12-19 | 1989-06-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ammoniumverbindungen, ihre herstellung und verwendung |
| TW372967B (en) * | 1994-12-27 | 1999-11-01 | Kanebo Ltd | 1,4 benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof |
| USD474664S1 (en) | 2002-04-30 | 2003-05-20 | Trudeau Corporation 1889 Inc. | Corkscrew |
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| DE10253282A1 (de) * | 2002-11-15 | 2004-05-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung |
| PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
| CA2521271C (en) | 2003-04-04 | 2011-01-04 | Novartis Ag | Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases |
| GB0307856D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2005110990A1 (de) * | 2004-05-13 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen |
| US7307076B2 (en) | 2004-05-13 | 2007-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Beta agonists for the treatment of respiratory diseases |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE102004024451A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten |
| DE102004024454A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Enantiomerenreine Betaagonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004024452A1 (de) * | 2004-05-14 | 2005-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Aerosolformulierung für die Inhalation von Betaagonisten |
| US7745621B2 (en) | 2004-05-14 | 2010-06-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Long acting bronchodilators for the treatment of respiratory diseases |
| DE102004024453A1 (de) * | 2004-05-14 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen |
| MX2008001976A (es) | 2005-08-15 | 2008-03-25 | Boehringer Ingelheim Int | Procedimiento para la preparacion de betamimeticos. |
| TWI389692B (zh) | 2005-10-10 | 2013-03-21 | Boehringer Ingelheim Int | 用以吸入β-共效劑的氣溶膠調配物 |
| GB0602778D0 (en) | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compound |
| JP2010500319A (ja) * | 2006-08-07 | 2010-01-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 鏡像体上純粋な新規ベータアゴニスト、それらの製造方法及び医薬としてのそれらの使用 |
| UY30543A1 (es) * | 2006-08-18 | 2008-03-31 | Boehringer Ingelheim Int | Formulacion de aerosol para la inhalacion de beta- agonistas |
| PL2125759T3 (pl) * | 2007-01-25 | 2011-12-30 | Boehringer Ingelheim Int | Sposób wytwarzania związków betamimetycznych |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2035749A1 (pl) * | 1969-02-06 | 1970-12-24 | Bellon Labor Sa Roger | |
| CA1041523A (en) * | 1974-06-19 | 1978-10-31 | Queen's University | Preparation of 1-oxapenicillins and novel intermediates therefor |
-
1981
- 1981-09-01 DE DE19813134590 patent/DE3134590A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-08-27 SU SU823483451A patent/SU1149876A3/ru active
- 1982-08-28 EP EP82107919A patent/EP0073505B1/de not_active Expired
- 1982-08-28 DE DE8282107919T patent/DE3267702D1/de not_active Expired
- 1982-08-28 AT AT82107919T patent/ATE16703T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-30 FI FI822985A patent/FI78475C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-30 YU YU1949/82A patent/YU42794B/xx unknown
- 1982-08-30 PL PL1982238077A patent/PL139375B1/pl unknown
- 1982-08-30 AR AR290473A patent/AR231976A1/es active
- 1982-08-30 PT PT75478A patent/PT75478A/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-30 DD DD82242881A patent/DD204477A5/de unknown
- 1982-08-31 GB GB08224810A patent/GB2106105B/en not_active Expired
- 1982-08-31 CA CA000410462A patent/CA1180012A/en not_active Expired
- 1982-08-31 DK DK389082A patent/DK158664C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-08-31 NO NO822932A patent/NO157738C/no unknown
- 1982-08-31 JP JP57151626A patent/JPS5852278A/ja active Granted
- 1982-08-31 ZA ZA826349A patent/ZA826349B/xx unknown
- 1982-08-31 CS CS826329A patent/CS236679B2/cs unknown
- 1982-08-31 ES ES515380A patent/ES8308318A1/es not_active Expired
- 1982-08-31 AU AU87874/82A patent/AU553589B2/en not_active Ceased
- 1982-08-31 NZ NZ201777A patent/NZ201777A/en unknown
- 1982-08-31 GR GR69166A patent/GR77275B/el unknown
- 1982-08-31 IE IE2105/82A patent/IE53615B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-31 IL IL66683A patent/IL66683A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-08-31 HU HU822793A patent/HU186112B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 KR KR8203945A patent/KR890000380B1/ko not_active Expired
-
1983
- 1983-04-27 ES ES521871A patent/ES8405778A1/es not_active Expired
- 1983-04-27 ES ES521870A patent/ES8402279A1/es not_active Expired
- 1983-11-17 AR AR294856A patent/AR231977A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL139375B1 (en) | Process for preparing novel benzo-heterocyclic compounds | |
| US4460581A (en) | (1-Hydroxy-2-amino-alkyl)-substituted benzoxazinones and benzoxazolinones | |
| US5030640A (en) | Novel β-adrenergic agonists and pharmaceutical compositions thereof | |
| US4146638A (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-n-(2-phenyl-2-hydroxy-ethyl)-amines | |
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| US3888898A (en) | N,n'-bis-(3-phenoxy-2-hydroxy-propyl)-alkenediamines and salts thereof | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| US4021485A (en) | N,N'-bis-[(β-hydroxy-β-phenyl)-ethyl]-polymethylenediamines and salts thereof | |
| JPS6040428B2 (ja) | 新規３−アリ−ル−２−オキサゾリジノン誘導体、その製法及び該誘導体を含有する抗抑うつ剤 | |
| JPS6012350B2 (ja) | 新規アリ−ルピペリジン誘導体の製造方法 | |
| US3923833A (en) | N-{8 (1-cyano-2-phenyl)ethyl{9 carbamates | |
| US3536713A (en) | N-(hydroxy-cyclohexyl)-aminobenzylamines and the salts thereof | |
| PL163884B1 (pl) | Sposób wytwarzania fluoksetyny PL PL PL | |
| US3892777A (en) | Substituted benzylethylenedicarbamates | |
| US4478750A (en) | 1-Phenyl-azepinoindoles | |
| US4072760A (en) | Bronchospasmolytic phenylethanolamines | |
| KR840001071B1 (ko) | 9-카바모일-9-(2-시아노에틸)플루오렌유도체의 제조방법 | |
| US4528289A (en) | Corynantheine derivates, processes for their preparation, and their use | |
| EP0034116A2 (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| EP0076669A1 (en) | Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation | |
| US3905990A (en) | Basically substituted benzimidazole derivatives | |
| PL84226B1 (pl) | ||
| EP0132267B1 (en) | Aromatic amines | |
| US4276296A (en) | Substituted benzopyrano[3,4-c]pyridines, compositions and use thereof | |
| PL101949B1 (pl) | A method of producing new ether derivatives of oxime |