DK155172B - Fremgangsmaade til fremstilling af liposomholdige farmaceutiske praeparater - Google Patents

Description

DK 155172 B

Et antal fedtopløselige farmaceutiske præparater har hidtil ikke kunnet, eller kun ved at tage uønskede bivirkninger med i købet, administreres parenteralt, fordi der fx optræder hæmolyse, venethrom-boser eller blodkoagulation.

5 Det har nu overraskende vist sig, at også sådanne aktive stoffer kan administreres parenteralt, når dette sker i form af en liposomopløs-ning. Ved denne administrationsform viser præparaterne ikke uønskede bivirkninger, medens de virksomme stoffers biologiske virkning bevares fuldstændig.

10 Medens fremstillingen af farmaceutisk anvendelige liposomopløsninger har været kendt længe (jfr. fx G. Gregoriadis, "Liposomes as Drug Carriers in Biology and Medicine", og Brenda E. Ryman, "Liposome Delivery of Materials of Therapeutic Interest - Possibilities and Problems", i Abstracts fra symposiet "The Potential of Liposomes as 15 Drug Carriers", 2.-3. marts 1978, Battelle-Institut, Geneve, Schweiz, side 5-11 eller 26 - 31), er fremstillingen af langvarigt stabile liposomopløsninger et problem, som hidtil ikke har kunnet løses på tilfredsstillende måde. Sådanne opløsningers stabilitet afhænger på den ene side af lipidet og på den anden af den vandige fases sammen-20 sætning. Ligeledes kan blot ringe forureninger føre til, at der sker en for tidlig udflokkulering, hvilket ikke kan accepteres for et farmaceutisk præparat. Det har nu vist sig, at disse vanskeligheder kan overvindes, og et langvarigt stabile liposomopløsninger til parenteral administration kan fremstilles ved tilsætning af sukkerar-25 ter, og det i relativt store mængder, så at disse virker som beskyt-telseskolloider. Fra britisk offentliggørelsesskrift nr. 2.002.319 A er det kendt, at lagerbestandigheden af lyofiliserede liposomopløsninger kan forbedres ved tilsætning af hydrofile forbindelser såsom dextran eller rørsukker inden lyofiliseringen. Disse lyofilisater 30 skal inden anvendelse forenes med et opløsningsmiddel. Det britiske offentliggørelsesskrift indeholder ingen angivelse af, at de der beskrevne præparater kan indeholde fedtopløselige lægemiddelforbindelser. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede præparater indeholder sådanne aktivstoffer og kan i form af opløsninger 35 lagres i lang tid.

DK 155172 B

2 /

Den foreliggende opfindelse angår derfor en fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske præparater til parenteral administration af benzodiazepiner, dibenzothiepiner eller quinolinmethanolderivater, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at aktivstoffet homogeni-5 seres i en vandig opløsning i nærværelse af en liposomdanner og en sukkerart eller en sukkerlignende polyol, hvis koncentration i den vandige fase er mindst 0,4 molær, samt eventuelt i nærværelse af yderligere, sædvanlige tilsætningsstoffer, og den således vundne liposomopløsning, om ønsket, lyofiliseres.

10 Som liposomdannere anvendes generelt kendte lipider, især phospholi-piderne, hvorhos lecithinerne foretrækkes. Lecithinerne kan være af vegetabilsk, animalsk eller syntetisk oprindelse såsom sojalecithin, æglecithin eller L-yS-oleoyl-y-palmitoyl-a-lecithin. Liposomerne kan være opbygget mono- eller multilamellært (til intravenøs administra-15 tion foretrækkes monolamellære) og har fortrinsvis en diameter på fra 25 til 200 nm.

Benzodiazepiner og quinolinmethanolderivater, som hidtil ikke eller ikke uden uønskede bivirkninger har kunnet administreres parenteralt, er fx 7-chlor-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 20 (diazepam), 5-(o-fluor-phenyl)-l,3-dihydro-l-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (flunitrazepam) og erythro-a-2-piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-quinolinmethanol (mefloquin), eller et af syreadditionssaltene deraf med en fysiologisk tolerabel syre såsom en af de til dette formål sædvanlige eller uorganiske syrer, fx saltsyre, 25 svovlsyre, phosphorsyre, myresyre, eddikesyre, oxalsyre, vinsyre, maleinsyre, benzoesyre, ravsyre, fumarsyre, levulinsyre, salicylsyre, citronsyre, isocitronsyre, adipinsyre, mælkesyre, a-ketoglutarsyre, æblesyre, malonsyre, glycerolsyre, mevalonsyre, glucuronsyre, neura-minsyre, glutarsyre, asparaginsyre, gluconsyre, mandelsyre, askorbin-30 syre, lactobionsyre, glucoheptonsyre, glutaminsyre, nicotinsyre, panthotensyre, folsyre, adenylsyre, geranylsyre, cytidinsyre eller inosinsyre. Eksempler på dibenzothiepiner, som kan indeholdes i de her omhandlede præparater, er antidepressivt og neuroleptisk aktive dibenzothiepiner beskrevet i tysk offentliggørelsesskrift nr.

35 2.412.522.

DK 155172 B

3

Koncentrationen af liposomdanneren i opløsningen ligger inden for de generelt sædvanlige rammer, dvs. mellem ca. 1 og 25 vægt/volumenpro-cent, fortrinsvis mellem 5 og 15 vægt/volumenprocent, medens aktivstoffets koncentration i vidt omfang bestemmes af dets biologiske 5 virkning. Koncentrationen af de to opløsningskomponenter er i hvert fald intet kriterium for den foreliggende opfindelses grænser. Således er fx for dizepam 0,1 - 10 mg/ml, fortrinsvis 5 mg/ml, og for mefloquin fx fra i til 30 mg/ml, fortrinsvis fra 5-20 mg/ml, relevant.

10 Som yderligere fakultative bestanddele i de her omhandlede præparater kan anvendes de i sådanne præparater sædvanlige tilsætnings- og hjælpestoffer, fx ringere mængder af yderligere lipider såsom cholesterol eller antioxidanter og synergister, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, puffere eller midler til indstilling af den 15 ønskede pH-værdi eller det osmotiske tryk. De nødvendige og de optimale mængder af disse tilsætnings- og hjælpestoffer kan variere fra tilfælde til tilfælde.

Den essentielle bestanddel af de omhandlede præparater er dog en sukkerart, ved hvilken den nødvendige stabilitet opnås. Som sukker-20 komponent kan anvendes de sædvanlige mono- eller disaccharider eller sukkerlignende polyoler såsom glucose, fructose, saccharose, sorbitol eller xylit. For at den ønskede stabiliseringseffekt er sikret, skal sukkerkomponentens koncentration i liposomopløsningen som anført være mindst 0,4 molær, medens den øvre grænse ikke er kritisk og bestemmes 25 af viskositetsforholdene.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen vundne liposomopløsning kan steriliseres og, om ønsket, lyofiliseres. Homogeniseringen sker fortrinsvis under tryk, fx 300 bar eller derover, eller ved hjælp af ultralyd. Ud fra lyofilisateme kan til injektion eller infusion 30 egnede opløsninger rekonstitueres kort før brugen på sædvanlig måde ved tilsætning af vand eller isotonisk saltopløsning.

Den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler:

DK 155172 B

4

Eksempel 1 1000 mg mefloquin-hydrochlorid og 5 g renset sojalecithin opløses med en opløsning af 0,7M saccharose i 0.067M phosphatpuffer (pH-værdi 7, Na2HP04/NaH2P04) til i alt 50 ml. Denne opløsning behandles med en 5 polytrorihomogenisator, indtil den er ensartet mælket, og at ingen enkelte partikler længere kan ses med det blotte øje. Derefter lydpåvirkes i ca. 60 minutter ved en temperatur under 25®C og under nitrogen med en Bransom ultralydsfinger ved en ca. 70 W. De vundne liposo-mer sedimenteres i en centrifuge (6000 g) i 15 minutter. Efter ste-10 rilfiltrering ved 120eC, 20 minutter, steriliseres opløsningen og lyofiliseres derefter. Ved tilsætning af vand rekonstitueres af lyofilisatet en injektionsopløsning, i hvilken partikeldiameteren er den samme, som den var i opløsningen før lyofiliseringen.

Eksempel 2 15 25 g renset sojalecithin, 62,5 g saccharose, 825 mg diazepam og 185 ml med nitrogen behandlet 1/15M phosphatpuffer, pH-værdi 7, behandles med en polytronhomogenisator, indtil blandingen er ensartet mælket.

Derefter homogeniseres den under tryk på 500 atmosfærer ved 20°C ved cirkulering, hvorhos blandingen i alt løber gennem homogenisatoren 20 ca. 60 gange. Der fås en opaliserende diazepam-liposomopløsning, som sterilfiltreres og steriliseres.

Eksempel 3 5 g renset sojalecithin og 50 mg flunitrazepam opløses i 20 ml ethanol. Ethanolet fjernes på en rotationsfordamper. Derefter tilsættes 25 6,37 g sorbitol og 50 mg natriumpyrosulfit (som antioxidant), og der fyldes op med 1/15M phosphatpuffer til 50 ml.

Eksempel 4

DK 155172 B

5 5 g renset sojalecithin og 50 mg flunitrazepam opløses i 20 ml ethanol. Ethanolet fjernes på en rotationsfordamper. Derefter tilsættes 16 g glucose og 50 mg natriumpyrosulfit (som antioxidant), og der fyldes op med 1/15M phosphatpuffer til 50 ml.

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske præparater til parenteral administration af benzodiazepiner, dibenzothiepiner eller quinolinmethanolderivater, 5 kendetegnet ved, at aktivstoffet homogeniseres i en vandig opløsning i nærværelse af en liposomdanner og en sukkerart eller en stikkerlignende polyol, hvis koncentration i den vandige fase er mindst 0,4 molær, samt eventuelt i nærværelse af yderligere, sædvanlige tilsætningsstoffer, og den således vundne liposomopløsning, om 10 ønsket, lyofiliseres.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at benzodiazepinen er 7-chlor-l,3-dihy-dro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, og quinolinmethanol-derivatet er erythro-a~2-piperidyl-2,8-bis-(trifluormethyl)-4-quino-15 linmethanol eller et af syreadditionssaltene deraf med en fysiologisk tolerabel syre.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at det drejer sig om monolamellære lipo-somer med en diameter på fra 25 til 200 nm.