DK146414B - Fremgangsmaade til fremstilling af d-penicillamin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af d-penicillamin Download PDFInfo
- Publication number
- DK146414B DK146414B DK638973AA DK638973A DK146414B DK 146414 B DK146414 B DK 146414B DK 638973A A DK638973A A DK 638973AA DK 638973 A DK638973 A DK 638973A DK 146414 B DK146414 B DK 146414B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- penicillamine
- acid
- formyl
- norephedrine
- mole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
U66U
i
Aminosyren D-penicillamin er kendt som aktivt stof i vigtige lægemidler til behandling af morbus Wilson, defektschizophreni, sklerodermi, cystinuri og kronisk aggressiv hepatitis samt til basisterapi ved 5 primær kronisk polyarthritis. D-Penicillamin finder desuden anvendelse som antidot ved tungtmetalintoxi-kationer.
Kun D-penicillamin kan finde terapeutisk anvendelse, fordi den L-isomere er meget toxisk.
10 Det er kendt at udvinde D-penicillamin ved hjælp af en kostbar hydrolytisk proces ud fra penicillin, hvilket i forbindelse med det kostbare udgangsmateriale forklarer denne aminosyres høje pris, der forhindrer bred medicinsk anvendelse af D-penicillamin, især som 15 basisterapeutikum ved kontinuerlig behandling af primær kronisk polyarthritis. Af denne grund er tilvejebringelse af en totalsyntese for D-penicillamin af særlig betydning.
Det er imidlertid også kendt at fremstille D,L-20 penicillamin syntetisk og deraf udvinde D-penicillamin ved racematspaltning. Som optisk aktive baser anvendes her d-pseudoephedrin og 1-ephedrin ("The Chemistry of Penicilline" (1949), Princeton University Press, britisk patentskrift nr. 585.413, US-patentskrift nr.
25 2.450.784 og belgisk patentskrift nr. 738.520).
Til racematspaltning må D,L-penicillamin overføres i egnede derivater, dvs. i penicillaminmolekylet må - således som det er almindeligt ved racematspaltning af aminosyrer - indføres beskyttelsesgrupper.
30 Som til racematspaltning egnede derivater kommer f.eks. N-acyleringsprodukter af D,L-penicillamin eller af S-benzyl-D,L-penicillamin samt acyleringsprodukter af omsætningsprodukter mellem D,L-penicillamin og carbonylforbindelser på tale.
35 Disse fremgangsmåder til racematspaltning af D,L-penicillamin er dog kun lidt tilfredsstillende, da der ved omsætningen mellem D,L-penicillaminderivatet og de nævnte spaltningsbaser sker en udfældning af det
U64U
2 uønskede salt af L-penicillaminderivatet og den optisk aktive hjælpebase. Det er imidlertid kendt, at den af reaktionsopløsningen udkrystalliserede antipode principielt har den største renhed (H.D. Jakubke og 5 H. Jeschkeit, "Aminosåuren, Peptide, Proteine",
Akademie-Verlag, Berlin, 1969; samt L.F. Fieser og M. Fieser, "Lehrbuch der Organischen Chemie", Verlag Chemie, Weinheim, 1957).
I DK fremlæggelsesskrift nr. 145780 er det fore-10 slået til udvinding af D-penicillamin ud fra D;L- penicillamin at anvende 1-norephedrin (phenylpropanol-amin) 15 H CH- i i3
C,H - C - C - H
65 i i OH NH2 20 og der angives i overensstemmelse hermed en fremgangs-måde til udvinding af D-penicillamin ud fra D,L-penicillamin, ved hvilken racematet omdannes til en racematisk N-acyl-2,2-disubstitueret-5,5 dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre, som omsættes med den optisk 25 aktive base, 1-norephedin, til en saltblanding, hvorfra saltet af D-N-acyl-2,2-disubstitueret-5,5-dimethyl-thia'zolidin-4-carboxyl syre isoleres, hvorpå D-penicillamin fremstilles af dette, Racemat-spaltningen af D,L-penicillamin forløber ved hjælp af 30 denne optisk aktive base med meget store udbytter, og D-penicillamin fås med stor renhed, då det ønskede salt af D-syre og L-base er tungest opløseligt og udfældes .
Det har nu vist sig, at det er særligt fordel-35 agtigt i stedet for 1-norephedrin til udvinding af D-penicillamin ud fra D,L-penicillamin som beskrevet i dansk fremlæggelsesskrift nr. 145780 at anvende 1-norephedrin i form af salt.
3 U6414
Ved fremstilling af 1-norephedrin fremkommer det i almindelighed i form af salte. Da disse salte ved anvendelse af 1-norephedrin til udvinding af D-penicillamin anvendes umiddelbart, spares frembringelsen 5 af den frie norephedrinbase. I overensstemmelse hermed angår opfindelsen en fremgangsmåde til udvinding af D-penicillamin ud fra D,L-penicillamin, ved hvilken race-matet omdannes til en racemisk N-acyl-2,2-disubstitueret- 5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre, som omsættes 10 med en optisk aktiv base til en saltblanding, hvorfra saltet af D-N-acyl-2,2-disubstitueret-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre isoleres, hvorpå D-penicil-lamin fremstilles af dette, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at den anvendte base er 1-norephedrin 15 i form af et salt deraf.
Som salte af 1-norephedrin kommer fortrinsvis salte med organiske syrer, især med sulfonsyrer og især med carboxylsyrer, på tale. Med sulfonsyrer menes f.eks.
alifatiske sulfonsyrer, såsom methansulfonsyre, 20 methantrisulfonsyre og propan-2-sulfonsyre, eller aromatiske sulfonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre og især benzensulfonsyre. Carboxylsyrerne omfatter mættede 2 eller umættede, eventuelt med OH-, NH2~, NHR-, NR -, OR-, SH-, SR- eller halogengrupper substituerede, 25 alifatiske mono- og polycarboxylsyrer, såsom iso- smørsyre, n-valerianesyre, isovalerianesyre, trimethyl-eddikesyre, mælkesyre, oxalsyre, malonsyre, adipinsyre, maleinsyre,ravsyre, vinsyre, citronsyre, især sådanne med 1-6 carbonatomer, såsom myresyre, eddikesyre, 30 propionsyre, eller aralifatiske carboxylsyrer, såsom phenyleddikesyre, mandelsyre, kanelsyre, især 3-phenylpropionsyre, eller aromatiske carboxylsyrer, såsom phthalsyre, terephthalsyre, salicylsyre, især benzoesyre, eller heteroaromatiske carboxylsyrer, såsom 35 thiophen-2-carboxylsyre, thiazol-4-carboxylsyre, furan--2-carboxylsyre, picolinsyre og isonicotinsyre.
D,L-penicillamin overføres på kendt måde til en N-acyl-2,2-disubstitueret-5,5-dimethyl-thiazolidin-4- 4 146414
carboxylsyre, fortrinsvis en sådan med den almene for-mel COOH
H-C-N-Ac II
5 CH„__I l/R1 C G , ch3^ vs' xr2 1 2 hvor R og R er ens eller forskellige og betyder et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer 10 eller en cycloalkyl- eller arylgruppe, og Ac betyder en acylgruppe, især en benzoyl-, tosyl-, nitrophenyl-sulfenyl-, acetyl- eller en formylgruppe.
Blandt disse beskyttede forbindelser foretrækkes yderligere de forbindelser, der fås ved omdannelse 15 af D,L-penicillamin til et N-acetyl- eller fortrinsvis N-formylderivat af en 2,2-dialkyl-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre. Blandt disse udmærker sig igen N-formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre (N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin) 20 og N-formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin- 4-carboxylsyre. Disse thiazolidin-4-carboxylsyrer kan på simpel måde fremstilles ud fra D,L-penicillamin og passende carbonylforbindelser (The Chemistry og Peni-cilline (1949), Princeton University Press). Omdannel-25 sen til N-acylforbindelser samt forbindelser med beskyttet mercaptogruppe er beskrevet i samme litteratur.
Saltene af 1-norphedrin anvendes på samme måde, under samme betingelser og i tilsvarende mængder som den frie 1-norphedrinbase. Anvendelsen af saltene er 30 især fordelagtig for udførelse af racematspaltningen af D,L~penicillamin, når det foreligger som N-acetyl-eller fortrinsvis som N-formyl-derivat, nemlig som N-formyl-2,2,5,5-tetramethyl-thiazolidin-4-carboxyl-syre (N-formyl-isopropyliden-D,L-pencillamin) eller 3 5 N-formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre.
Som opløsningsmiddel ved racematspaltningen kan foruden vand først og fremmest anvendes organiske 5 146414 opløsningsmidler, f.eks. alkoholer, alifatiske carbon-hydrider, halogenerede alifatiske carbonhydrider, ethere, ketoner, estere, aromatiske carbonhydrider og andre. Fortrinsvis anvendes benzen, toluen, iso-5 propanol, dioxan og lavere carboxylsyreestere.
Ved gennemførelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan man hensigtsmæssigt gå således frem, at man på i og for sig kendt måde overfører D,L-peni-cillamin i en racemisk N-acyl-2,2-disubstitueret-10 5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre (beskyttet D,L-penicillamin) og opløser denne i vand eller fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding, og til denne blanding, eventuelt under opvarmning, sætter 1-nor-ephedrinsaltet, 15 eventuelt opløst i et organisk opløsningsmiddel, hvorved der hyppigt straks, men eventuelt først efter længere tids henstand, eventuelt ved lavere temperatur og efter podning udfældes det tungest opløselige salt af D-formen af nævnte thiazolidincarboxylsyre 20 og 1-norephedrin, mens det diastereoisomere salt, den optisk aktive antipode eller den racemiske blanding henholdsvis de racemiske blandinger heraf forbliver i moderluden.
Man kan imidlertid også gå omvendt frem og til-25 sætte opløsningen af 1-nor-ephedrinsaltet den ovennævnte racemiske thiazolidincarboxylsyre, der fortrinsvis er opløst i et organisk opløsningsmiddel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan med fordel gennemføres under anvendelse af 0,1 til 3 mol, for-30 trinsvis 0,5 til 1,1 mol 1-norephedrinsalt pr. mol racemat. I alle områder udfældes det tungest opløselige salt af D-formen af den nævnte thiazolidincarboxylsyre og 1-norephedrin. Denne udfældning er ved ca. støkiometriske mængder næsten kvantitativ. Ved anven-35 delse af mindre end 0,5 mol 1-norephedrinsalt forbliver i moderluden racemat og optisk antipode, og anvender man pr. mol racemat 0,5 til 1 mol spaltningsbase, så indeholder moderluden foruden optisk aktiv 6 146414 antipode også et diastereomert salt. Tilfører man pr. mol racemat mere end 1 mol aktiv hjælpebase, så indeholder moderluden foruden diastereomert salt også spaltningsbase.
5 Det ved omsætningen fremkomne diastereomere salt af D-formen af thiazolidincarboxylsyre og 1-nor-ephedrin kan på grund af de meget gunstige opløselig-hedsforhold på i og for sig kendt måde, f.eks. ved filtrering, inddampning af moderluden og rensning ved 10 omkrystallisation, udvindes i ren form.
Saltet kan på i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling med fortyndede mineralsyrer, overføres til et mineralsurt salt af D-penicillamin, hvorfra D-penicillamin ligeledes på i og for sig kendt måde, 15 f.eks. ved behandling med baser, frigøres.
I hvert tilfælde udfældes ved racematspaltningen først det tungest opløselige salt af D-formen af thiazolidincarboxylsyren og 1-norephedrin, mens den anden diastereomere forbliver i opløsning. Dette var 20 overraskende, fordi salte af det tilsvarende L-peni-cillaminderivat og spaltningsbase er tungest opløselig både ved anvendelse af D-pseudoephedrin og 1-ephedrin.
Anvendes disse sidste i form af salte foregår racematspaltning ikke eller i hvert fald ikke tilfredsstillen-25 de, og det er derfor også overraskende, at den foregår tilfredsstillende ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
På analog måde kan af racematspaltningens moderlud udvindes L-penicillamin. Det viser sig især sær-30 ligt fordelagtigt, at L-penicillaminderivatet, som eventuelt er udvundet ved mineralsur spaltning af et salt deraf med optisk aktiv spaltningsbase, på i og for sig kendt måde kan racemiseres, hvorved genanvendelse af den terapeutisk ikke anvendelige L-penicilla-35 min er mulig.
I følgende eksempler er stoffernes drejnings- 20 3 evne angivet som specifik drejning [α]β i grad*cm / dm*g. Procentangivelser betyder vægtprocenter.
7
U64U
Eksempel 1 21,7 g (0,1 mol) N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin (fremstillet ved omsætning af 20,0 g D,L-penicillamin, HC1 med 18,7 g acetone og påfølgende formylering med en blanding af myresyre og eddikesyre-5 anhydrid og samtidig neutralisation med natriumacetat) blev ved 60 til 70°C opløst i 80 ml n-butylacetat.
Opløsningen blev under omrøring tilsat 11,7 g (0,06 mol) 1-norephedrin-acetat og derpå holdt 30 minutter ved 80 til 85°C. Der opstod nu en klar opløsning.
10 Fra denne skilte sig nogle minutter senere adduktet af N-formyl-isopropyliden-D-penicillamin og 1-nor-ephedrin. Efter langsom afkøling til stuetemperatur blev filtreret ved sugning. Det udvundne addukt blev vasket med 20 ml n-butylacetat og derpå tørret under 15 formindsket tryk. Det udviste en specifik drejning på +34° og et smeltepunkt på 200 til 203°C. Udbyttet udgjorde 11,5 g, svarende til 63%, beregnet på anvendt N-formyl-isopropyliden-D,L-pencillamin.
11 g af adduktet af N-formyl-isopropyliden-D-20 penicillamin og 1-norephedrin blev suspenderet i 40 ml vand. .Blandingen blev ved stuetemperatur med koncentreret saltsyre indstillet på pH 1. I løbet af de følgende 15 minutter udskiltes N-formyl-isopropyliden-D-penicillamin. Det blev frafiltreret under sugning, 25 vasket med 10 ml vand og tørret ved formindsket tryk. N-Formyl-isopropyliden-D-penicillamin havde en specifik drejning på +52° og et smeltepunkt på 182-183°C.
Udbyttet udgjorde 5,8 g, svarende til 90%, beregnet på anvendt addukt.
30 5 g af det udvundne N-formyl-isopropyliden-D- penicillamin holdtes i 30 ml 15%'s saltsyre på kogetemperatur i 2 timer, hvorunder acetone afdestilleredes. Sluttelig inddampedes til tørhed, hvorved der opnåedes 3,6 g rå D-penicillaminhydrochlorid. Dette opløstes 35 i 96%'s ethanol, og der sattes 2 ml triethylamin til opløsningen. Herved udfældedes den frie D-penicillamin.
Denne frafiltreredes under sugning, vaskedes med 8 146414 ethanol og tørredes. Udbyttet af D-penicillamin var 2.6 g, svarende til 75%, beregnet på den anvendte N-for-myl-isopropyliden-D-penicillamin. D-Penicillaminen viste en specifik drejning på -53° (1%'s opløsning i 5 ethanol) og et smeltepunkt på 212-214°C.
Eksempel 2
Man gik frem som angivet i eksempel 1, dog blev 21,7 g (0,1 mol) N-formyl-isopropyliden~D,L-penicilla-min omsat med 21 g (0,1 mol) 1-norephedrin-acetat i 10 100 ml eddikesyreethylester. Det udvundne addukt havde en specifik drejning på +32° og et smeltepunkt på 199-201°C. Udbyttet udgjorde 15 g, svarende til 82%.
Adduktet oparbejdedes til D-penicillamin på samme måde som i eksempel 1 og under opnåelse af tilsvarende ud-15 bytte.
Eksempel 3
Man gik frem som angivet i eksempel 1, dog blev 43.6 g (0,2 mol) n-formyl-isopropyliden-D,L-penicilla-min i 180 ml toluen omsat med 24,8 g (0,11 mol) 1-nor- 20 ephedrinpropionat. Det udvundne addukt af N-formyl-isopropyliden-D-penicillamin og 1-norephedrin havde en specifik drejning på +30° og et smeltepunkt på 201-204°C. Udbyttet udgjorde 24 g, svarende til 65%.
Adduktet oparbejdedes til D-penicillamin på samme måde 25 som i eksempel 1 og under opnåelse af tilsvarende udbytte.
Eksempel 4
Man gik frem som angivet i eksempel 1, dog blev 21.7 g (0,1 mol) N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin 30 omsat med 11,5 g (0,02 mol) 1-norephedrin-maleat i 80 ml eddikesyreethylester. Det udvundne addukt af N-formyl-isopropyliden-D-penicillamin og 1-norephedrin havde en specifik drejning på +27° og et smeltepunkt på 199-201°C. Udbyttet udgjorde 9,4 g, svarende til 51% Adduktet 35 oparbejdedes til D-penicillamin på samme måde som i 146414 9 eksempel 1 og under opnåelse af tilsvarende udbytte.
Eksempel 5
Man gik frem som angivet i eksempel 1, dog blev 43,5 g (0,2 mol) N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin 5 omsat med 20 g (0,11 mol) 1-norephedrin-benzoat. Det udvundne addukt havde en specifik drejning på +30° og smeltepunkt på 200-203°C. Udbyttet udgjorde 24 g, svarende til 65% Oparbejdning til D-penicillamin som i eksempel 1 med opnåelse af tilsvarende udbytte.
10 Eksempel 6
Man gik frem som angivet i eksempel 1, dog blev 21.7 g (0,1 mol) N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin omsat med 10,8 g (0,06 mol) 1-norephedrin-formiat. Det udvundne addukt havde en specifik drejning på +32° og et 15 smeltepunkt på 198-201°C. Udbyttet udgjorde 11 g, svarende til 60% På samme måde som i eksempel 1 og med tilsvarende udbytte oparbejdedes adduktet til D-peni-cillamin.
Eksempel 7 20 Man gik frem som angivet i eksempel 1, dog blev 21.7 g (0,1 mol) N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin omsat med 16,5 g (0,06 mol) l-norephedrin-3-phenyl-propionat. Det udvundne addukt havde en specifik drejning på +32° og et smeltepunkt på 198-202°C. Udbyttet 25 udgjorde 11,5 g, svarende til 62% Oparbejdning af D-penicillamin som i eksempel 1 og med tilsvarende udbytte.
Eksempel 8
Man gik frem som angivet i eksempel 1, dog blev 30 21,7 g (0,1 mol) N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin omsat med 33 g (0,11 mol) 1-norephedrin-benzensulfonat.
Det udvundne addukt havde en specifik drejning på +31° og et smeltepunkt på 197-199°C. Udbyttet udgjorde 14 g, 146414 ίο svarende til 76%. Oparbejdning til D-penicillamin som i eksempel 1 og med tilsvarende udbytte.
Eksempel 9
Man gik frem som angivet i eksempel 1, dog blev 5 21,7 g (0,1 mol) N-formyl-isopropyliden-D,L-penicillamin omsat med 21,5 g (0,03 mol) 1-norephedrin-citrat. Det udvundne addjukt havde en specifik drejning på +30°C og et smeltepunkt på 198-200°C. Udbyttet udgjorde 13 g, svarende til 70%. Oparbejdning til D-penicillamin og 10 udbytte heraf som i eksempel 1.
Eksempel 10
Man gik frem som angivet i eksempel 1, dog blev 25,7 g (0,1 mol) D,L-N-formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre omsat med 10,8 g 15 (0,06 mol) 1-norephedrin-formiat. Det udvundne addukt af D-N-formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazoli-din-4-carboxylsyre og 1-norephedrin havde en specifik drejning på +25° og et smeltepunkt på 190-191°C. Udbyttet udgjorde 16,5 g, svarende til 81%. Spaltningen af 20 adduktet skete som angivet i eksempel 1. Den herved udvundne D-N-formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre havde en specifik drejning på +62,8° og et smeltepunkt på 190-191°C. Udbyttet udgjorde 9,2 g, svarende til 90%. Syren spaltedes på 25 samme måde som N-formyl-isopropyliden-D-penicillamin i de foregående eksempler og under opnåelse af tilsvarende udbytte af D-penicillamin.
Eksempel 11
Man gik frem som angivet i eksempel 1, dog blev 30 25,7 g (0,1 mol) D,L-N-formyl-2,2-pentamethylen-5,5-dimethyl-thiazolidin-4-carboxylsyre omsat med 16,5 g (0,06 mol) 1-norephedrin-benzensulfonat. Det udvundne addukt havde en specifik drejning på +24° og et smeltepunkt på 189-191°C. Udbyttet udgjorde 14,5 g, svarende 35 til 71%. Adduktet oparbejdedes til D-penicillamin på
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2258411 | 1972-11-29 | ||
| DE2258411A DE2258411C3 (de) | 1972-11-29 | 1972-11-29 | Verfahren zur Gewinnung von D-Penicillamin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK146414B true DK146414B (da) | 1983-10-03 |
| DK146414C DK146414C (da) | 1984-03-12 |
Family
ID=5863013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK638973A DK146414C (da) | 1972-11-29 | 1973-11-27 | Fremgangsmaade til fremstilling af d-penicillamin |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5512423B2 (da) |
| AR (1) | AR203731A1 (da) |
| BE (1) | BE806378R (da) |
| BR (1) | BR7309342D0 (da) |
| CA (1) | CA1003853A (da) |
| CH (1) | CH590182A5 (da) |
| CS (1) | CS183693B2 (da) |
| DD (1) | DD109215A6 (da) |
| DE (1) | DE2258411C3 (da) |
| DK (1) | DK146414C (da) |
| ES (1) | ES418693A2 (da) |
| FI (1) | FI56965C (da) |
| FR (1) | FR2207886B2 (da) |
| GB (1) | GB1413038A (da) |
| HU (1) | HU168379B (da) |
| IE (1) | IE38489B1 (da) |
| IL (1) | IL43567A (da) |
| IT (1) | IT1045950B (da) |
| NL (1) | NL163786C (da) |
| NO (1) | NO138948C (da) |
| RO (1) | RO71923A7 (da) |
| SE (1) | SE382048B (da) |
| SU (1) | SU535900A4 (da) |
| ZA (1) | ZA738498B (da) |
-
1972
- 1972-11-29 DE DE2258411A patent/DE2258411C3/de not_active Expired
-
1973
- 1973-03-14 HU HUDE811A patent/HU168379B/hu unknown
- 1973-09-12 ES ES418693A patent/ES418693A2/es not_active Expired
- 1973-09-20 NO NO3693/73A patent/NO138948C/no unknown
- 1973-09-24 DD DD173640A patent/DD109215A6/xx unknown
- 1973-09-25 CH CH1372973A patent/CH590182A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-11 FI FI3151/73A patent/FI56965C/fi active
- 1973-10-22 BE BE6044338A patent/BE806378R/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-10-23 AR AR250649A patent/AR203731A1/es active
- 1973-10-31 GB GB5061473A patent/GB1413038A/en not_active Expired
- 1973-11-05 IL IL43567A patent/IL43567A/en unknown
- 1973-11-05 ZA ZA738498A patent/ZA738498B/xx unknown
- 1973-11-05 IE IE1989/73A patent/IE38489B1/xx unknown
- 1973-11-23 IT IT53884/73A patent/IT1045950B/it active
- 1973-11-27 JP JP13297873A patent/JPS5512423B2/ja not_active Expired
- 1973-11-27 FR FR7342210A patent/FR2207886B2/fr not_active Expired
- 1973-11-27 DK DK638973A patent/DK146414C/da not_active IP Right Cessation
- 1973-11-28 CS CS7300008188A patent/CS183693B2/cs unknown
- 1973-11-28 RO RO7376809A patent/RO71923A7/ro unknown
- 1973-11-28 SU SU1973450A patent/SU535900A4/ru active
- 1973-11-28 SE SE7316110A patent/SE382048B/xx unknown
- 1973-11-28 BR BR9342/73A patent/BR7309342D0/pt unknown
- 1973-11-29 CA CA186,936A patent/CA1003853A/en not_active Expired
- 1973-11-29 NL NL7316344.A patent/NL163786C/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5512423B2 (da) | 1980-04-02 |
| FR2207886A2 (da) | 1974-06-21 |
| HU168379B (da) | 1976-04-28 |
| BE806378R (fr) | 1974-02-15 |
| RO71923A7 (ro) | 1981-07-30 |
| NL7316344A (da) | 1974-05-31 |
| NL163786B (nl) | 1980-05-16 |
| CA1003853A (en) | 1977-01-18 |
| FR2207886B2 (da) | 1978-01-06 |
| GB1413038A (en) | 1975-11-05 |
| DK146414C (da) | 1984-03-12 |
| DE2258411A1 (de) | 1974-06-06 |
| ES418693A2 (es) | 1977-11-01 |
| DE2258411C3 (de) | 1981-01-22 |
| IL43567A (en) | 1976-04-30 |
| DE2258411B2 (de) | 1980-01-24 |
| SE382048B (sv) | 1976-01-12 |
| FI56965C (fi) | 1980-05-12 |
| NO138948B (no) | 1978-09-04 |
| IT1045950B (it) | 1980-06-10 |
| IE38489B1 (en) | 1978-03-29 |
| BR7309342D0 (pt) | 1974-08-29 |
| SU535900A4 (ru) | 1976-11-15 |
| FI56965B (fi) | 1980-01-31 |
| CH590182A5 (da) | 1977-07-29 |
| AR203731A1 (es) | 1975-10-15 |
| DD109215A6 (da) | 1974-10-20 |
| NO138948C (no) | 1978-12-13 |
| JPS4982627A (da) | 1974-08-08 |
| CS183693B2 (en) | 1978-07-31 |
| AU6244773A (en) | 1975-05-15 |
| IE38489L (en) | 1974-05-29 |
| ZA738498B (en) | 1974-10-30 |
| NL163786C (nl) | 1980-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6237037B2 (da) | ||
| NO157933B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme cefemforbindelser. | |
| JPH0143757B2 (da) | ||
| JPH0314039B2 (da) | ||
| JP2007524614A (ja) | α−（フェノキシ）フェニル酢酸誘導体の分割 | |
| CH629815A5 (en) | Oximes derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions | |
| DK146414B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af d-penicillamin | |
| US3887606A (en) | Process for the preparation of DL-phenylglycine esters | |
| DK145780B (da) | Fremgangsmaade til udvinding af d-penicillamin | |
| CA1148937A (fr) | Procede de preparation de nouvelles aco-yloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique | |
| US3966752A (en) | Resolution of D,L-protected-penicillamine | |
| CH656386A5 (fr) | Derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique, leur preparation et les medicaments et compositions les renfermant. | |
| RU2017748C1 (ru) | Производные нитратоалкановых кислот или их фармацевтически приемлемые соли | |
| US3980666A (en) | Process for the resolution of D,L-penicillamine and salts formed during said process | |
| JPS6332073B2 (da) | ||
| US3954783A (en) | Resolution process and salt of protected D-penicillamine and L-pseudonorephedrine | |
| DK168568B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktive 1-oxo-isoindolinylforbindelser | |
| CA1042901A (en) | Process for producing d-penicillamine | |
| US3796748A (en) | Dehydroabietylammonium d-(-)-2-chloroacetylamino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetate | |
| NO791218L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oximer av 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamido-cefalosporansyre | |
| US3947464A (en) | Salts of phenylpropanolamine with thiazolidine carboxylic acids | |
| JPH0356486A (ja) | 健忘症治療剤 | |
| EP0601930A1 (fr) | Nouveaux dérivés de 4-méthyl-1,3-oxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US3959302A (en) | Process for the splitting of the racemate of d-1-phenylpropanolamine | |
| EP0068403A2 (en) | Cephalosporin compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |