NO791218L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oximer av 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamido-cefalosporansyre - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye oximderivater av 3-azidomethyl- 7- aminothiazolylacetamidocefalosporansyre

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye produkter av generell formel I:

isomer syn, i hvilken R betegner

enten et hydrogenatom

eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer,

eller et - (CH2) n-R1~radikal hvori R-^ betegner:

enten et CC^A<1->radikal hvori A<1>betegner et hydrogenatom, en ekvivalent av alkalimetall, jordalkalimetall, magnesium, ammonium eller en organisk aminert base eller en estergruppe

som er lett splittbar,

eller et aminoradikal. og n betegner et helt tall fra 1 til 4, eller et benzoylradikal,

A betegner et hydrogenatom, en ekvivalent av alkalimetall, jordalkalimetall, magnesium, ammonium eller en organisk aminert base eller hvor A betegner en ester som er lett splittbar, såvel som salter av produktene av formel I med uorganiske eller organiske syrer.

Blant betydningene av R kan nevnes methyl, ethyl,propyl, isopropyl, butyl, sekundært butyl, tert-butyl, vinyl, allyl, ethynyl, propargyl, butynyl, butenyl.

Likeledes kan nevnes radikalene carboxymethyl, carboxy- ethyl, carboxypropyl, carboxybutyl, eventuelt forestret eller i form av salter.

Likeledes kan nevnes radikalene aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl.

Blant betydningene for A eller A<1>kan nevnes en ekvivalent av natrium, kalium, lithium, calcium,. magnesium eller ammonium. Som organisk base kan likeledes nevnes methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, N,N-dimethyletha-nolamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, ethanolamin, pyridin, picolin, dicyclohexylamin, morfolin, benzylamin, procain, lycin, arginin, histidin, N-methylglucamin.

Som lett splittbare estergrupper representert ved A og A<1>kan nevnes gruppene methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropyloxy-methyl, a-methoxyethyl, a-ethoxyethyl, methylthiomethyl, ethyl-thiomethyl, isopropylthiomethyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, isobutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, propionyloxyethyl, isovaleryloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-acetoxy-propyl, 1-acetoxybutyryl, 1-acetoxyhexyl, 1-acetoxyheptyl.

Produktene av formel I kan foreligge i form av salter med organiske eller uorganiske syrer.

Blant syrene med hvilke man kan danne salter med amino-gruppene i produktene av formel I kan blant annet nevnes eddiksyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, vinsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, fosforsyre, svovelsyre, saltsyre, hydrobromsyre.-

Oppfinnelsen angår i særdeleshet en fremgangsmåte for fremstilling av produkter av formel li hvilke R betegner et hydrogenatom, et mettet eller umettet alkylradikal som har opp til 4 carbonatomer, et carboxymethylradikal og eventuelt salter og estere derav, et aminoethylradikal eller et benzoylradikal såvel som salter av produktene av formel I med uorganiske og organiske syrer, og i særdeleshet produkter av formel I hvori R betegner et hydrogenatom eller et mettet eller umettet alkylradikal med opptil 4 carbonatomer, såvel som salter avproduktene av formel I med uorganiske eller organiske syrer.

Oppfinnelsen angår i særdeleshet en fremgangsmåte for fremstilling av følgende produkter av formel I: 3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacetyl)-amino]cef-3-em-4-carboxylsyre-isomersyn, i særdeleshet i krystallisert form, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammonium eller et organisk aminbase., dennes estere med de lett splittbare grupper, og de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer,

3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-methoxy-iminoacetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre, isomer syn, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammonium eller en organisk aminbase, dennes estere med de lett splittbare grupper og de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer,

3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-amino-ethoxy)-imino)acetyl]amino]cef-3-em-4-carboxylsyre, isomer syn, såvel som salter av dette produkt med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammonium eller en' organisk aminbase, dennes estere med de lett splittbare grupper og de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer.

Blant estrene ifølge oppfinnelsen kan nevnes følgende estere: [-]4-pivaloyloxymethyl-carboxylat

[3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyimino-acetyl) amino] cef-3-em-]4-acetoxymethylcarboxylat,

3-azidomethyl-7-[(2-(2- aminothiazol-4-yl)2-hydroxy-iminoacetyl) amino] cef-3-env--4--l~acetoxyethylcarboxylat.

Forbindelsene av formel I kan foreligge:

enten i en form identisk med angitte formel I,

eller i form av produkter av formel Iz

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene av generell formel I er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel

II:

hvori betegner et hydrogenatom eller en lett splittbar estergruppe, behandles med en forbindelse av formel III:

eller et funksjonelt derivat av denne syre, av formel III hvori i*2 betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet og R<1>betegner : ;enten en-beskyttende gruppe for hydroxylradikalet,;eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer , ;eller et - (C^) R1 -^-radikal hvori R1 betegner:;enten et C02A"-radikal hvori A" betegner en lett fjernbar estergruppe, ;eller et -NH-Ra-radikal hvori Ra betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet, ;og hvori, n betegner et helt tall fra 1 til 4,;eller et benzoylradikal,;under dannelse av en forbindelse av formel IV:; hvori A<1>^, R<1>og R2har de tidligere angitte betydninger, hvilken forbindelse behandles med én eller flere midler valgt fra hydrolysemidler, hydrogenolysemidler og thiourea, under dannelse av en forbindelse av formel Ia: ; hvori R'a betegner:;enten et hydrogenatom,;eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, ;eller et -(CH-,) R1, -radikal hvori R' betegner:;. 2 n la la ^;enten et -CC^H-radikal;eller et aminoradikal og;n betegner et helt tall fra 1 til 4,;eller et benzoylradikal,;hvor forbindelsen av formel Ia svarer til en forbindelse av formel I hvori A betegner et hydrogenatom og R har den samme betydning som R<1>a, hvilken forbindelse av formel Ia eventuelt forestres eller omdannes til salter for fremstilling av andre forbindelser av formel I. ;De lett fjernbare estergrupper som kan representer A'^og A", kan for eksempel være estere dannet med butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 2-acetoxymethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-butyryloxyethyl-radikalene. ;Likeledes kan nevnes 2-jodethyl, 3f}|3-triklorethyl, vinyl, allyl, ethynyl, propynyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, fenylethyl, trityl, difenylmethyl, 3,4-dimethoxy-fenyl-radikalene. ;Likeledes kan nevnes fenyl-, 4-klorfenyl-, tolyl-, tert-butylfenyl-radikaler. ;Den beskyttende gruppe for aminoradikalet som kan representeres med R2kan være for eksempel et alkylradikal med 1-6 carbontomer slik som i særdeleshet tert-butyl eller tert-amyl. ;R2kan likeledes betegne en alifatisk, aromatisk eller heterocyk-lisk acylgruppe, eller en carbamoylgruppe. ;Eksempelvis kan nevnes lavere alkanoylgrupper slik som for eksempel formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, ;valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl. R2kan likeledes betegne en lavere alkoxy- eller cycloalkoxycarbdnylgruppe slik som for eksempel methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propioxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbony1, isopropyloxycarbony1, butyloxycarbony1, tert-butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, en ;benzoyl, toluoyl, nafthoyl, fthaloyl, mesyl, fenylacetyl, fenyl-propionylgruppe, en aralcoxycarbonylgruppe slik som benzoyloxy-carbonyl. ;Acylgruppene kan være substituert med for eksempel et klor, brom, jod eller fluoratom. Eksempelvis kan nevnes radikalene kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, bromacetyl eller trifluoracetyl. ;R2kan likeledes betegne en lavere aralkylgruppe slik som benzyl, 4-methoxybenzyl.eller fenylethyl, trityl, 3,4-di-methoxybenzyl eller benzhydryl. ;R2kan likeledes betegne en haloalkylgruppe slik som triklorethyl. ;R2kan likeledes betegne en klorbenzoylgruppe, para-nitrobenzoylgruppe, para-tert-butylbenzoylgruppe, fenoxyacetyl- ;cabrylylgruppe, n-decanoylgruppe, acryloylgruppe.;R2 kan likeledes betegne en methylcarbamoyl, fenylcarbamoyl, nafthylcarbamoylgruppe såvel som de tilsvarende thiocarba-moylgrupper. ;Denne ovenfor angitte liste er ikke begrensende, da det er innlysende at også andre beskyttende grupper for aminene, grupper som er kjent, i særdeleshet innen peptidkjemien likeledes kan anvendes. ;Gruppen Ra kan velges blant de ovenfor angitte.;Den beskyttende gruppe for hydroxylradikalet som kan representere R", kan velges fra den nedenfor angitte liste: R<1>betegner en acylgruppe slik som for eksempel formyl, acetyl, kloracetyl, bromacetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, fenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl. Likeledes kan nevnes-gruppene ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, propoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxy-carbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, tetrahydropyrannyl, tetra-hydrothiopyrannyl, methoxytetrahydropyrannyl, triyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, triklorethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl, fthaloyl. ;Likeledes kan nevnes andre acylgrupper slik som propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succ.inyl og pivaloyl. ;Likeledes kan nevnes radikalene fenylacetyl, fenylpro-pionyl, mesyl, klorbenzoyl, para-nitrbbenzoyl, para-tert-butyl-benzoyl, caprylyl, acryloyl, methylcarbamoyl, fenylcarbamoyl, nafthylcarbamoyl. ;Ved en foretrukket utførelsesmåte behandles forbindelsen av formel II med et funksjonelt derivat av en forbindelse av formel III. Det funksjonelle derivat kan for eksempel være et halo-genid, et symmetrisk eller blandet anhydrid, et amid eller en aktivert ester. ;Som eksempler på blandet anhydrid kan eksempelvis nevnes det som dannes med isobutylklorformiat og det som dannes med piva-oylklorid. Som eksempel på aktivert ester kan nevnes esteren dannet med 2,4-dinitrofenol og den som dannes med hydroxybenzotriazol. ;Som eksempler på halogenider kan nevnes kloridet eller bromidet. ;Man kan likeledes nevnes syrea-zid eller syreamid. ;Anhydridet kan være dannet in situ ved innvirkning av carbodiimid som er N,N<1->disubstituert, for eksempel N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid. ;Acetyleringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Man kan imidlertid anvende andre løsningsmidler slik som tetrahydrofuran, kloroform eller dimethylformamid. ;Når man anvender et syrehalogenid og generelt sett når et molekyl halogensyre frigis under reaksjonen, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, carbonater og sure carbbnater av natrium eller kalium, natriumacetat, triethylamin, pyridin, mbrfolin eller N-methylmorfolin. ;Temperaturen ved reaksjonen er generelt lavere eller lik romtemperatur. ;Overføringen av produktet av formel IV til produktet av formel Ia, det formål å fjerne den beskyttende gruppe R2, og eventuelt én eller flere av gruppene A<1->^, A" eller Ra. ;Fjerning av gruppen R2kan utføres ved syrehydrolyse, basehydrolyse eller anvendelse av hydrazin. Man anvender fortrinnsvis syrehydrolyse for å fjerne gruppene alkoxy eller cyclo-alkoxycarbonyl som eventuelt er substituert, slik som tertiær pentyloxycarbonyl eller tertiær butyloxycarbonyl, gruppene aral-coxycarbonyl som eventuelt er substituert, slik som benzyloxycarbonyl, gruppen triethyl, benzhydryl, tert-butyl eller 4-methoxybenzyl . ;Den syre som fortrinnsvis anvendes kan være valgt fra gruppen bestående av saltsyre, benzensulfonsyre eller paratoluen-sulfonsyre, maursyre eller trifluoreddiksyre. Man kan imidlertid også anvende andre uorganiske eller.organiske syrer. ;Basehydrolyse anvendes fortrinnsvis for å fjerne acylgrupper slik som trifluoracetyl. ;Den base som fortrinnsvis anvendes er en uorganisk base slik som natrium eller kaliumhydroxyd. Man kan likeledes anvende magnesiumoxyd, bariumoxyd eller et carbonat eller syrecarbonat av et alkalimetall slik som carbonater og sure carbonater av natrium eller kalium eller andre baser. ;Man kan likeledes anvende natriumacetat eller kalium-acetat. ;Hydrolyse under anvendelse av hydrazin anvendes fortrinnsvis for å fjerne grupper slik som fthaloylgruppen. ;Gruppen R2kan likeledes fjernes ved systemet zink-eddiksyre (for gruppen triklorethyl). Gruppene benzhydryl, benzyloxycarbonyl fjernes fortrinnsvis med hydrogen i nærvær av en kataly-sator . ;Kloracetylgruppen fjernes ved innvirkning av thiourea i et nøytralt miljø eller en syre etter den reaksjon som er beskrevet av MASAKI J.A.C.S. 90, 4508 (1968). ;Man kan likeledes anvende andre kjente metoder for å fjerne beskyttende grupper. ;Blant foretrukne grupper kan nevnes gruppene formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, mesyl, trifluoracetyl, kloracetyl og trityl. ;Den syre som anvendes er fortrinnsvis trifluoreddiksyre. ;Fjerning av radikalet A" eller Ra, når dette er nødven-dig, utføres under betingelser lik de som er beskrevet for fjerning av R2. ;Man kan blant annet anvende syrehydrolyse for å fjerne alkylradikaler eller aralkylradikaler som eventuelt er substituert. ;Man anvender fortrinnsvis en syre valgt fra gruppen bestående av saltsyre, maursyre, trifluoreddiksyre og para-toluensulfonsyre. ;De andre verdier for radikalene A<1->^, A" eller Ra fjernes etter kjente metoder innen faget. Man arbeider fortrinnsvis ved moderate betingelser, dvs. ved omgivende temperaturer eller for-siktig oppvarming. ;Når for eksempel R2og A<1>^, A" eller R2er fjernbare grupper av forskjellig type, kan selvsagt forbindelsene av formel ;IV behandles med de tidligere angitte midler.;Saltene av forbindelsene av formel Ia kan fremstilles etter kjente metoder. ;Saltene kan for eksempel erholdes ved omsetning av en syre av formel Ia eller et solvat, for eksempel et ethanolisk solvat eller et hydrat av angitte syre, med en uorganisk base slik som natrium eller kaliumhydroxyd, natrium eller kaliumcarbonat eller hydrogencarbonat. Man kan likeledes anvende salter av uorganiske syrer slik som trinatriumfosfat. Man kan også anvende salter av organiske syrer. ;Som salter av organiske syrer kan for eksempel nevnes natriumsalter av alifatiske lineære eller forgrenede, mettede eller umettede carboxyls.yrer med 1 - 18, og fortrinnsvis 2-10 carbonatomer. De alifatiske kjeder i disse syrer kan være av-brutt av én eller flere heteroatomer slik som oxygen eller svovel eller være substituert med arylradikaler slik som for eksempel: fenyl, thienyl, furyl, med én eller flere hydroxylradikaler eller med én eller flere halogenatomer slik som fluor, klor eller brom, fortrinnsvis klor, med én-eller flere carboxyl- eller lavere alkoxycarbonylradikaler, fortrinnsvis methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller propyloxycarbonyl, med én eller flere aryloxyradi-kaler, fortrinnsvis fenoxy. ;I tillegg kan man som organiske syrer anvende aromatiske syrer som er tilstrekkelig løselige slik som for eksempel benzoe-syrer som er substituerte, fortrinnsvis med lavere alkylradikaler. ;Som eksempler på disse organiske syrer kan nevnes: maursyre, eddiksyre, acrylsyre, smørsyre, adipinsyre, isosmørsyre, n-capronsyre, isocapronsyre, klorpropionsyre, crotonsyre, fenyl-eddiksyre, 2-thienyleddiksyre, 3-ethienyleddiksyre, 4-ethylfenyl-eddiksyre, glutarsyre, monoethylesteren av adipinsyre,.hexansyre, heptansyre, decansyre, oljesyre, stearinsyre, palmitinsyre,, 3-hydroxypropionsyr e, 3-methoxypropionsyre, 3-me'thylthiosmørsyre, 4-klorsmørsyre, 4-fenylsmørsyre, 3-fenoxysmørsyre, 4-ethylbenzoe-syre, 1-propylbenzoesyre. ;Man anvender imidlertid fortrinnsvis som natriumsalt natriumaceta.t, natrium-2-ethylhexanoat eller natriumdiethylacetat. ;Saltdannelsen kan likeledes foretas ved omsetning av;en organisk base slik som triethylamin, diethylamin, trimethylamin, propylamin, N,N-dimethylethanolamin, tris(hydroxymethyl)-aminomethan, methylamin, ethanolamin, pyridin, picolin, dicyclohexylamin, morfolin og benzylamin. ;Saltene kan likeledes erholdes ved omsetning av arginin, lysin, procain, histidin og N-methylglucamin. ;Denne saltdannelse utføres med fordel i et løsningsmid-del eller en blanding av løsningsmidler slik som vann, ethylether, methanol, ethanol eller aceton. ;Saltene erholdes i form av amorfe materialer eller kry-staller alt etter de anvendte reaksjonsbetingelser. ;De krystalliserte salter fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av de fri syrer med en av saltene av de tidligere angitte alifatiske carboxylsyrer, fortrinnsvis med natriumacetat. ;Saltene av forbindelsene av formel I med uorganiske ellerorganiske syrer fremstilles under vanlige betingelser. ;Syrene kan også «erholdes i krystallisert form. Man kan f.eks. erholde de krystalliserte syrer ut fra natriumsaltene, ;ved oppløsning av disse salter i en alkohol slik som ethanol eller methanol, i nærvær av vann, og utføre utfellingen ved tilsetning av en syre slik som en organisk syre slik som maursyre eller eddiksyre, eller en uorganisk syre slik som saltsyre eller svovelsyre. Et eksempel er angitt i den eksperimentelle del av beskrivelsen. ;Denne eventuelle forestring av forbindelsen av formel Ia utføres etter kjente metoder. Syren av formel Ia omsettes med et derivat av formel ;Z-Re ;hvori Z betegner et hydroxylradikal eller et halogenatom slik som klor, brom, jod og Ré betegner den estergruppe som skal innføres, ;■hvilken gruppe er angitt i den tidligere ikke-uttømmende liste. Eksemnler er angitt i den eksperimentelle del av oppfinnelsen. ;Foreliggende oppfinnelse angår i særdeleshet en fremgangsmåte som tidligere beskrevet, for fremstilling av forbindelser av formel I som tidligere beskrevet, i hvilken R betegner et hydrogenatom eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse av formel III hvori R' betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer. ;Oppfinnelsen angår likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I som tidligere definert, og hvori R betegner et hydrogenatom, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av generell formel II som tidligere definert, omsettes med en syre av formel Illa: ; eller et funksjonelt derivat av denne syre, i hvilken formel R2betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet, under dannelse av en forbindelse av formel IVa: hvilken forbindelse, når A' betegner et hydrogenatom, eventuelt kan omdannes til salt eller forestres, og hvilken forbindelse av formel IVa eller et salt derav: enten behandles med en uorganisk vandig syre under dannelse av en forbindelse av formel IVb: ; hvilken forbindelse av formel IVb behandles med en carboxylsyre, med et hydrogenolysemiddel, med thiourea eller to av disse midler alt etter betydningen av R2og A'^, under dannelse av en forbindelse av formel Ia som tidligere definert, og hvor R<1>a betegner et hydrogenatom, ;eller at forbindelsen av formel IVa behandles med en syre, og eventuelt etter betydningen av R2og A^, med et hydrogenolysemiddel, med thiourea eller med to av disse midler, under dannelse av en forbindelse av formel Ia hvori R'a betegner et hydrogenatom, og at forbindelsen av formel Ia hvori R<1>a betegner et hydrogenatom, eventuelt forestres eller omdannes til salt etter kjente metoder, under dannelse av andre forbindelser av formel I. ;Omsetningen av forbindelsene av formel II og Illa utfø-res under de tidligere beskrevne betingelser, og betydningen av R2er likeledes valgt fra de tidligere angitte definisjoner. ;Den eventuelle saltdannelse og forestring av forbindelsene av formel IVa utføres under kjente betingelser. Eksempelvis kan nevnes innvirkning av diazodifenylmethan. ;Den uorganiske vandige syre med hvilken man behandler forbindelsen av formel IVa under dannelse av forbindelser av formel IVb, er fortrinnsvis vandig saltsyre. Eksempelvis anvendes N eller 2N saltsyre og reaksjonen utføres ved omgivende temperatur ;i løpet av et tidsrom fra 1/2 time til flere timer. pH justeres deretter nøytralt ved tilsetning av en base, slik som natrium-hydrogencarbonat. ;Når det anvendes en syre for å overføre forbindelsen;av formel IVb til forbindelse av formel Ia, anvendes fortrinnsvis en vandig organisk syre slik som vandig maursyre. ;Syren som anvendes for å overføre direkte forbindelsen av formel IVa til forbindelser av formel Ia, er fortrinnsvis en vandig organisk syre anvendt ved en temperatur over romtemperatur. Det anvendes fortrinnsvis vandig maursyre ved ca. 50° C. ;Eventuelle salter av forbindelsene av formel Ia erholdes under samme betingelser som tidligere beskrevet. ;Oppfinnelsen angår likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I som tidligere definert, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel V: ; hvori R<1>2betegner et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for aminoradikalet, A'^betegner et hydrogenatom eller en lett splittbar estergruppe og R'-^betegner: enten et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet, ;eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til;4 carbonatomer,;eller et - (CH2) nR" -^radikal hvori R"^ betegner enten et radikal C02A"1 hvori A1^ betegner et hydrogenatom eller en lett splittbar estergruppe, ;eller et -NH-R"a-rådikal hvori R"a betegner et hydrogenatom eller et beskyttende radikal for aminoradikalet, ;og n betegner et helt tall fra 1 til 4,;eller et benzoylradikal,;behandles med et azid under dannelse av en forbindelse av formel VI: ; hvori R^, R'2og har de tidligere angitte betydninger, hvilke forbindelser av formel VI isoleres når R'2og A'^begge betegner et hydrogenatom og R * er et hydrogenatom, et mettet eller umettet alkylradikal med opptil 4 carbonatomer, eller et benzoylradikal eller<ra>dikalet -(CH^R'^ hvoriR'<»>1betegner et carboxylradikal eller amino og som tilsvarer forbindelser av generell formel Ia som definert ovenfor, og at produktene av formel VI behandles med ett eller flere midler valgt fra hydrolysemidler, hydrogenolysemidler og thiourea når: enten R'2betegner et beskyttende radikal for aminoradikalet, eller A<1>betegner en lett splittbar estergruppe

eller R<1->^betegner

enten en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet,

eller et C02A"^-radikal hvori A"^ betegner en lett f jernbar estergruppe,

eller et -NHR"a-radikal hvori R"a betegner et beskyttende radikal for aminoradikalet,

under dannelse av en forbindelse av formel Ia i hvilken R'a betegner et hydrogenatom eller et -(CH2)nR'-^-radikal, hvor R1^ har den tidligere angitte betydning, hvilke forbindelse av formel Ia eventuelt forestres eller omdannes til salter etter kjente metoder under dannelse av andre forbindelser av formel I: De beskyttende grupper for aminoradikalene eller hydroxyl radikalene som representeres ved R'2, R"a og R'^såvel som de lett splittbare estergrupper som kan representere A<1->^eller A"^er valgt blant de tidligere angitte grupper.

Azidet som omsettes med en forbindelse av formel V under dannelse av en forbindelse av formel VI er fortrinnsvis natriumazid. Man kan likeledes anvende et annet alkalimetallazid slik som kaliumazid. Man kan likeledes anvende et azid av en organisk base slik som tetramethylguanidinazid eller ammoniumazid, fremstilt in situ ved omsetning av ammoniumklorid og natriumazid.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i vann eller dimethylformamid, men man kan også anvende ethanol.

Fjerning av de beskyttende grupper fra visse av forbindelsene av formel VI såvel som de eventuelle forestrings- og salt-dannelsesreaksjoner kan utføres under de tidligere angitte betingelser.

Forbindelsene av generell formel I utviser en meget god antibiotisk aktivitet overfor grampositive bakterier slik som stafylokokker, streptokokker og i særdeleshet overfor penicillin-resistente stafylokokker. Deres effektivitet overfor gramnegative bakterier, i særdeleshet overfor coliforme bakterier slik som klebsiella, salmonella og proteus er i særdeleshet bemerkelses-verdig.

Disse egenskaper gjør forbindelsene egnet til å anvendes som medikamenter ved behandling av infeksjoner fremkalt av føl-somme bakterier, og i særdeleshet av s-t a f ylomykose slik som glodforgiftning fremkalt av stafylokokker, ondartet stafylomykose i ansikt eller hud, pyodermitis, septiske eller væskende sår, anthrax, betennelse i celle- og bindevev, rosen, akutt stafylomykose eller stafylomykose etter influensa, bronchopneumonis, væskende lungebetendelse.

Forbindelsene kan likeledes anvendes som medikamenter ved behandling av colibacillose og beslektede infeksjoner, ved behandling av infeksjoner fremkalt av proteus, klebsiella og salmonella og andre infeksjoner fremkalt av gramnegative bakterier.

Blant legemidler ifølge oppfinnelsen fremholdes i særdeleshet forbindelser av formel I hvori R betegner et hydrogenatom, et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, et carboxymethylradikal som eventuelt er forestret eller omdannet til salt, et aminoethylradikal eller et benzoylradikal såvel som salter av forbindelsene av formel I med uorganiske eller

organiske syrer.

Blant legemidlene ifølge oppfinnelsen skal spesielt nevnes forbindelser av formel I hvori R betegner et hydrogenatom eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, såvel som salter av disse forbindelser av formel I med uorganiske eller organiske syrer, og spesielt 3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre-isomer syn, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase, og estere med lett splittbare grupper, 3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-methoxyiminoacetyl)-amino]cef-3-em-4-carboxylsyre isomer syn, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase og dens estere med lett splittbare grupper, og 3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-aminoethoxy)-imino)-acetyl]-amino]cef-3-em-4-carboxylisomer syn, dens salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase, dens estere med lett splittbare grupper og dens salter med uorganiske eller organiske syrer.

Blant legemidlene ifølge oppfinnelsen kan likeledes nevnes forbindelser av formel I: 3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetyl) -amino]cef-3-em-4-pivaloyloxymethylcarboxylat,

3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxy-iminoacetyl) amino]cef-3-em-4-acetoxymethylcarboxylat,

3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetyl) amino]cef-3-em-4-l-acetoxyethylcarboxylat.

Farmasøytisk akseptable forbindelser av formel I kan således anvendes for fremstilling av farmasøytiske komposisjoner inneholdende som aktiv bestanddel minst én av de ovenfor angitte medikamenter.

Komposisjonene kan administreres buccalt, rectalt, parenteralt, intramuskulært eller lokalt ved topisk påføring på huden og slimhinner.

De kan være faste eller flytende og foreligge i farma-søytiske former som vanligvis anvendes innen humanmedisinen, slik som f .eks. tabletter, dragéer, gelatinkapsler, granuler, stikkpiller, injiserbare preparater, pomader, kremer, geler, og disse fremstilles etter kjente metoder. Den eller de aktive bestanddeler kan innarbeides i vanlige eksipienter som anvendes innen faget, slik som talkum, gummiarabikum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærere, vegetabilske eller animalske fettstoffer, paraffinderivater, glycoler, diverse fukte-midler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler og konserverings-midler.

Komposisjonene kan i særdeleshet foreligge i form av et pulver beregnet på å oppløses temporært i en egnét bærer, f.eks. sterilt vann.

Den administrerte dose varierer alt etter den tilstand som skal behandles, administreringsmåte og den angjeldende forbindelse. Den kan f.eks. omfatte fra 0,250 g til 4 g pr. dag, ved oral administrering til mennesker, med forbindelsen beskrevet i eksempel 2, eller mellom 0,50 0 g og 1 g tre ganger pr. dag ved intramuskulær administrering.

Produktene av formel I kan likeledes anvendes som desin-fiseringsmidler for kirurgiske instrumenter.

Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene av formel I, muliggjør fremstilling av nye industrielle forbindelser, nemlig:

forbindelser av generell formel IV:

hvori A'lf R2og R' har de tidligere angitte betydninger, og i særdeleshet forbindelser av generell formel IV som tidligere definert, hvori R<1>betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et mettet eller umettet alkylradikal med 1-4 carbonatomer, såvel som forbindelser av generell formel:

hvori R'b betegner et hydrogenatom eller et 1-methyl-l-metoxy-ethylradikal og R2og A']_ har den tidligere angitte betydning.

Forbindelsene av formel II hvori A<1>betegner en lett fjernbar estergruppe kan fremstilles etter kjente metoder ut fra 3-azidomethyl-7-amino-cefalosporansyre.

Forbindelsene av formel III. hvori R' betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, er beskrevet i tysk patentskrift 27 02 501.

Forbindelsene av formel III hvori R' betegner et

- (CH2) RR' -^radikal hvori R^ betegner et C02A"-radikal hvori A" betegner en lett fjernbar estergruppe, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel: Yi-(CH2)nC02A" hvori Yi betegner et halogen eller en sulfat eller sulfonatgruppe, og en forbindelse av formel D:

hvilken forbindelse D er beskrevet i patentskrift 27 02 501, fortrinnsvis i nærvær av en base.

Forbindelsene av formel III hvori R' betegner et

-(CH2) R'.^-radikal hvori R1^ betegner et -NHRa-radikal, kan frem-

stilles ved omsetning av en forbindelse av formel NP^Ra med en forbindelse av formel E:

hvori Hal betegner et halogenatom, hvilken forbindelse erholdes ved.omsetning av en forbindelse av formel Hal (CH9) nHal og en forbindelse av formel D.

Forbindelsen av formel III hvori R', betegner et benzoylradikal kan fremstilles for eksempel ved innvirkning av benzoyl-klorid i nærvær av en base og en forbindelse av formel D.

Forbindelsene av formel Illa fremstilles ved omsetning av 2-methoxypropen og forbindelser av formel D.

Forbindelsene av formel V hvori R'-^betegner et hydrogenatom, en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et alkylradikal, er beskrevet i tysk patentskrift 27 02 501.

De andre forbindelser av formel V kan fremstilles ved omsetning av tilsvarende forbindelser av formel III og 7-ACA under identiske betingelser som ved addisjon av forbindelsene av formel III og forbindelsene av formel II, etterfulgt av en eventuelt spaltning av beskyttende grupper.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2- hydroxyiminoacetyl)-amino] cef- 3- em-4- carboxylsyre isomer syn

Trinn A: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- tritylamino- thiazol- 4- yl) 2-[( 1-methyl- l- methoxy- ethoxy) imino- acetyl]- amino]- cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn

I løpet av 3 0 minutter ved omgivende temperatur ble

6,9 g 2(2-tritylamino-thiazol-4-yl)2-hydroxyimino-eddiksyre iso-

3 3

mer syn i 42 cm methylenklorid omrørt ved 7 cm 2-methoxypropen.

Blandingen ble konsentrert til tørrhet og residuet ble tatt opp

i 42 cm<3>methylenklorid.' 1,76 g dicyclohexylcarbodiimid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 50 minutter ved omgivende temperatur og det dannede dicyclohexylurea ble fraskilt (1,386 g) .

Den erholdte anhydridløsning ble innført i løpet av 10 minutter under omrøring med en løsning av 2,04 g 7-amino-3-azidomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre i 16 cm 3 methylenklorid og 2 cm 3 triethylamin. Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivende temperatur.

3

Innholdet i kolben ble vasket med 20 cm normal saltsyre, dekantert, methylenklorid ble avdrevet og residuet tatt opp med 20 dm 3 ethylacetat. Etter 10 minutters omrøring ble det fraskilt 3,002 g syre.

Filtratet ble konsentrert til 10 cm 3. Det ble tilsatt

3 3

1 cm diethylamin og. utfelt med 100 cm ether.

3,65 g urent kondensat ble fraskilt. Dette ble tatt opp i 15 cm 3 ethylacetat, litt av diethylaminsaltet av syren ble fraskilt og det ble utfelt med ether. Det ble erholdt 2,498 g rent kondensat.

Trin n B: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- trithylamino- thiazol- 4- yl) 2-hydroxyimino- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn

Kondensatet erholdt i trinn A ble omrørt i 50 minutter

3 3

ved omgivende temperatur med 10 cm aceton og 3,5 cm 2N saltsyre. Acetonet ble fradrevet, produktet ble ekstrahert med ethylacetat, vasket med vann, tørket, konsentrert til tørrhet og triturert med ether. Det ble således fraskilt 1,95 g produkt.

Trinn C: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl) 2- hydroxyimi-n o- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn

Produktet erholdt i trinn B ble omrørt i 10 minutter

ved 45 - 5 0° C med 6 cm vandig maursyre (blanding av maursyre og vann, 2:1). Blandingen ble fortynnet med 7 cm<3>vann, det dannede trifenylcarbinol ble fraskilt, konsentrert til tørrhet og tatt opp en gang med vann, hvoretter residuet ble triturert med 10 cm<3>vann og det ble fraskilt 0,95 g urent produkt.

Eksempel 2 .

Natriumsalt av 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl) 2-hydroxyimino- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn

Produktet erholdt i eksempel 1 ble tatt opp i 3 cm 3 av en molar løsning av natriumacetat i methanol. Det uløselige mate-' riåle ble fraskilt. Filtratet ble tilsatt 1 cm 3 ethanol. Uløse-lige bestanddeler ble fraskilt, 5 cm 3 ethanol ble tilsatt filtratet og dette ble sentrifugert. Det ble erholdt 0,4 g rent natriumsalt.

NMK-spektrum: (CD-j^SO - ppm : 6,81 proton i thiosolets 5-stilling.

Eksempel 3

3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl) 2- methoxyimino- acetyl)-a mino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn

4,55 g 3-acetoxymethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-methoxyiminoacetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre isomer syn ble oppløst i 60 cm 3 vann og 1,75 g dikaliumfosfat. 1 g natrium-nitrid fikk stå 2 timer ved 70° C. 0,5 g dikaliumfosfat ble tilsatt etter 1 time.

Blandingen ble 'etter avkjøling ved 20° C surgjort med

3 cm<3>maursyre, sentrifugert, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 1,5 g meget urent produkt. Ved tilsetning av natrium-klorid til moderløsningene ble det gjenvunnet 0,6 g produkt.

Produktet ble ekstrahert tre ganger med 10 cm 3 10 %-ig vandig aceton og sentrifugert hver gang. De uløselige bestanddeler besto av forurensninger. Det ble erholdt 1,6 g halvrenset produkt ved konsentrering og triturering med vann.

Eksempel 4

Natrijmsalt av 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- aminothiazol- 4- yl) 2- methoxy-amino- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn

3 Produktet erholdt i eksempel 3 ble omrørt i 5 cm av den molare løsning av natriumacetat i methanol. Et uløselig mørk farvet materiale ble fraskilt. 1 cm 3 ethanol ble tilsatt og en annen porsjon uløselig materiale ble fraskilt. De to uløselige residuer ble fjernet. 5 cm<3>ethanol ble tilsatt, blandingen ble sentrifugert, konsentrert til tørrhet, residuet ble tatt opp med litt ethanol og det ble erholdt en annen porsjon som ble forenet med

3 3

den første. Man oppløste i 2 cm methanol, tilsatte 5 cm ethanol,

fraskilte de uløselige bestanddeler og konsentrerte til tørrhet. Det rene produkt ble erholdt ved triturering av residuet med litt absolutt ethanol. Det ble erholdt 0,4 g produkt.

NMR spektrum: (CD3)2<S>O ppm:

3,83 =N-0-CH2: 6,73 = proton i thiazolets 5-stilling Analyse:<C>14<J>13°5<N>8<S>2<=><4>60'44

Beregnet: S% : 13,92 Funnet: S% : 13,7

Eksempel 5

3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-[( 2- aminoethoxy)-imino]- acetyl) amino] cef- 3- en- 4- carboxylsyre- isomer syn i form av bis trifluoracetat

Trinn A: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- tritylaminothiazol4- yl)- 2-[( 2-tritylaminoethoxy) imino] acetyl) amino] cef- 3- em- 4- benzhydrylcarboxylat isomer syn

Under argon ble innført 2,15 g 2-(2-tritylaminoethoxy-imino) -2- ( 2-tr itylamino-thiazolyl-4-yl) eddiksyre isomer syn, i 16 cm 3 methylenklorid fri for methanol, og 3 cm 3 av en løsning av triethylamin i methylenklorid (1,4 cm3 triethylamin fortynnet til . 3 9

10 cm med methylenklorid).

Ved -20° C ble dråpevis tilsatt 3 cm<3>av en løsning av pivaloylklorid i methylenklorid (1,25 cm 3 pivaloylklorid fortynnet

3

til 10 cm med methylenklorid).

Blandingen ble deretter holdt ved -10° C i 50 minutter, hvoretter temperaturen fikk anta +10° C og 1,2 6 g 3-azidomethyl-7-amino-cef-3-em-4-benzhydryl-carboxylat ble tilsatt på én gang. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 3 timer og deretter 12 timer på isbad. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk.

Det erholdte residuum ble triturert med 3 ganger 4 0 cm<J>av en blanding av benzen og ethylacetat (8 - 2). Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk og det ble erholdt 3,53 g harpiks som ble kromatografert på silicagel og eluert med en blanding av benzen og ethylacetat (8 - 2).

Det ble erholdt 1,81 g produkt.

UV-spektrum (ethanol, N saltsyre

10

maks 265 nm E^ = 156.

IR- spektrum (CHCI3)

3-lactam = 1793 cm<-1>

N3= 2105 cm"<1>

C = N-OR = 962 cm"<1>

NHR- spektrum CDC13ppm

6,72 : proton i thiazolets 5-stilling

Trinn B: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2-[( 2- amino-ethoxy) imino]- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn i form av bis trifluoracetat

0,76 g produkt fremstilt i trinn A ble innført i 8 cm<3>rent trifluoreddiksyre. Blandingen ble omrørt i 3 minutter ved omgivende temperatur og deretter avkjølt på et isbad og utfelt med 80 cm 3 av en blanding av isopropylether-ethylether (1 - 1). Bunn-fallet ble fraskilt, vasket med en blanding av isopropylether - ethylether (1 - 1) og deretter med isopropylether. Produktet ble tørket under vakuum og det ble erholdt 300 mg produkt. Sm.p. = 190° C.

UV- spektrum (ethanol N klorhydrogensyre)

10

1

maks 260 nm Ej_ = 270.

IR- spektrum: (nujol)

3-lactam = 1774 cm<1>

<N>3= 2104 cm"<1>

NHR- spektrum - [(CD3)2 SO] ppm

6,83 proton i ethiåzolets 5-stilling

2-(2-tritylaminoethoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-eddiksyre isomer syn som ble anvendt som utgangsmateriale i eksempel 5 kan fremstilles som følger: a) Ethylesteren av 2-(2-bromethoxyimino)-2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) eddiksyre isomer syn.

Under en inert atmosfære ble 4,94 g hydroklorid av ethylesteren av 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) eddiksyre isomer syn innført i 10 cm 3 dimethylformamid og ved omgivende temperatur og i løpet av 3 minutter ble 4,14 g kaliumcarbonat tilsatt. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 20° C og tilsatt 8,65 cm<3>

1,2-dibromethan. Blandingen ble omrørt i 30 timer og helt over

3 3

i en blanding omfattende 100 cm destillert vann og 20 cm methylenklorid, hvoretter blandingen ble dekantert, ekstrahert på nytt med methylenklorid, vasket med destillert vann, ekstrahert, hvoretter det organiske løsningsmiddel ble tørket, sentrifugert,

og vasket og destillert til tørrhet. Det ble erholdt et urent produkt som ble kromatografert på silicagel og eluert med benzen inneholdende 5 % ether. Det ble gjenvunnet en første fraksjon som ble omkrystallisert fra methanol etter oppløsning ved 50 -

60° C og sentrifugering ved 0 +5° C, under dannelse av 1,16 g lyst kr em farvet produkt. Sm.p. 117° C.

Det ble deretter erholdt en homogen fraksjon på 1,258 g N HR- spektrum = ppm (CDC13)

triplett = 3,55 J = 7 Hz CH2 Br

triplett = 4,51 J = 6 Hz N-0-CH2

singlett = 6,55, proton i thiazolkjernen

b) 2-( 2- jodethoxyimino)- 2-( 2- tritylamino- thiazol- 4- yl)-e thylacetat isomer syn

0 6 g 2-(2-bromethoxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl-ethylacetat isomer syn fremstilt i trinn a) ble innført i 60 cm 3 methylethylketon og 2,141 g natriumjodid. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og 10 minutter. Man fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i 120 cm<3>methylenklorid og vasket fem ganger i 4 0 cm 3 vann. Hvert vaske-vann ble ekstrahert med 2 cm 3 methylenklorid, den organiske fase ble tørket og fordampet til tørrhet. Det erholdte residuum ble tilsatt ether. Man tørket under redusert trykk, og det ble erholdt 6,2 2 g produkt med sm.p. 11.0° C.

NHR- spektrum = (CDCl3)

CH2 I = triplett sentrert ved 3,31 ppm

J = 7 H

z

Proton i thiazolets 5-stilling : 6,53 ppm.

c) 2-( 2- tritylaminoethoxyimino)- 2-( 2- trityl- amino- thiazol-4- yl)- ethylacetat isomer syn

Under inert atmosfære ble 12,2 g 2-(2-jodethoxyamino)-2-

(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-diethylacetat isomer syn fresmtilt i trinn b) innført i 80 cm 3 vannfritt dimethylformamid og 12,4 g triethylamin. Blandingen ble oppvarmet til 100° C i 5 timer og tilsatt 6,2 g tritylamin. Blandingen fikk stå i 7 timer ved 100°C. Blandingen fikk anta omgivende temperatur og ble helt over i 1600 3 3 cm destillert vann, ekstrahert seks ganger med 250 cm benzen, vasket med vann, deretter med en mettet løsning av natriumhydro-gencarbonat og deretter med en mettet natriumkloridløsning. Produktet ble tørket og det ble erholdt 23,5 g av en harpiks som ble kromatografert på silicalgel og eluert med en blanding av benzen og ether (95 - 5). Hovedfraksjonen ble ført gjennom silicagel og eluert med ren methylenklorid. Det ble erholdt 3,6 g rent produkt.

N HR- spektrum (CDC13)

Proton.i thiazol = 6,4 6 ppm

CH2~NH triplett sentrert ved 2,45 ppm

J = 5 H

z

d) 2-( 2- tritylamino- ethoxy- imino)- 2-( 2- tritylaminothiazol-4- yl)- eddiksyre isomer syn

Under nitrogenatmosfære ble 2 g av ethylesteren fremstilt i trinn c) innført i 10 cm 3 dioxan og 66 cm 3 absolutt etha-noi. 3 cm 3 n normal natriumhydroxyd ble tilsatt. Etter 65 timer ble det dannede bunnfall fraskilt og vasket tre ganger med 3,5

cm 3 av en blanding av dioxan og ethanol (1 - 6,6). Det ble erholdt en første porsjon av 1,445 g natriumsalt.

Modervæskene ble forsåpet på nytt under identiske betingelser og det ble erholdt 0/440 g natriumsalt. 1,445 g av det

3 3

første produkt ble helt over i 30 cm vann og 30 cm kloroform under kraftig omrøring, hvoretter n normal saltsyre ble tilsatt

til pH lik 2 (ca. 1,9 cm 3). Den organiske fase ble dekantert fra, vasket nøytralt med 4 ganger 10 cm 3 vann. Hver fraksjon av vaske-vannene ble ekstrahert med 3 cm<3>kloroform. Den samlede kloroform-fase ble tørket og fordampet til tørrhet. Det erholdte lyse pul-3 3 ver ble triturert med 2 x 2 cm diklorethan og deretter 2 x 2 cm isopropylether. Produktet ble tørket under redusert trykk til konstant vekt, og det ble erholdt 1,02 g produkt. Sm.p. = 176° C under spaltning.

En andre fraksjon på 0 ,440 g ble behandlet på samme måte og ga 0,325 g produkt. Sm.p. = 176° C under spaltning.

Det ble erholdt totalt 1,527 g produkt. Sm.p. = 176° C.

N HR- spektrum (CDCl3)

6,65 ppm proton i thiazolets 5-stilling 2,95 ppm CH2-N

3-azidomethyl-7-amino-cef-3-em 4-benzhydrylcarboxylat fremstilles som følger:

I løpet av 4 dager ved omgivende temperatur ble en blanding av 3,5 g difenyldiazomethan, 5 g natriumsulfat og 16 cm<3>methylenklorid, 3 g 3-azidomethyl-7-amino-cef-3-em-4-carboxylsyre og 4,5 cm 3 methanol ble omrørt. Blandingen ble sentrifugert, de uløselige bestanddeler ble vasket fire ganger med totalt 50 cm 3 av en blanding av ether-methylenklorid-methanol (20-7-2) . Filtratet ble bragt til tørrhet. Det ble erholdt 4,93 g av et gult fast materiale som ble renset som følger: Produktet ble knadd suksessivt med 30, 20, 20 cm 3 olje B (kokeomrode 65 - 75° C) og deretter to ganger med 20 cm cyclo-hexan. Produktet ble fordampet til tørrhet og det ble erholdt 2,16 gø 2,16 g av dette produkt ble omrørt i 1 time i to porsjo-ner med totalt 140 cm 3 ethylacetat og ble deretter sentrifugert og vasket to ganger med ethylacetat. Ved fordampning til tørrhet av filtratet ble det erholdt 1,22 g produkt.

Sm.p. = 161° C.

Eksempel 6

3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2- hydroxyimino- acetyl)-amino] cef- 3- em 4- pivaloyloxymethylcarboxylat

Trinn. A: jodmethylpivalat

En blanding av 190 mg klormethylpivalat, 225 mg natriumjodid og 4 ml aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 minutter. Ved avkjøling ble det erholdt en suspensjon omfattende produktet.

Trinn B: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- tritylamino- thiazol- 4- yl) 2-[( 1-methyl- l- methoxyethoxy)]- imino) acetyl) amino]- cef- 3- em- 4- pivaloyloxymethylcarboxylat, isomer syn

I løpet av 10 minutter ved 20° C ble det omrørt en blan ding av 793 mg 3-azidomethyl-7-[(2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2[(1-methyl-l-methoxyethoxy)imino]acetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre, isomer syn, 76 mg kaliumcarbonat og 3 ml dimethylformamid. Blandingen ble avkjølt til 0, +5° C og langsomt ble suspensjonen erholdt i trinn A innført. Blandingen ble omrørt ved 0, +5° C i 30 minutter og deretter i 1 time ved 20° C. En blanding av 40 cm 3 vann og 1,5 cm 3 IN saltsyre ble tilsatt, bunnfal-let ble fraskilt, vasket med vann og tørket under dannelse av 850 mg produkt.

Trinn C: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2- hydroxy-iminoacetyl) amino] cef- 3- em- 4- pivaloyloxymethylcarboxylat

I løpet av 12 minutter ved 55 - 6 0° C ble det omrørt en blanding av 753 mg produkt erholdt i trinn B, 0,75 ml 98 %-ig maursyre og 9,25 ml 50 %-ig maursyre. Blandingen ble konsentrert ved en temperatur som ikke oversteg 30° C, og residuet ble tatt opp i 5 ml vann, sentrifugert, vasket med vann og deretter med isopropylether, tørket, hvorved det ble erholdt 481 mg produkt. Ved kromatografi av produktet på silicagel og eluering med en

0

blanding av methylenklorid-aceton (1-1) ble det erholdt 211 mg produkt.

IR- spektrum (CHC13)

Absorpsjon ved 1791 cm (c = 0 3 lactam)

Absorpsjon ved 1753 cm (ester - O-C-O-C-)

it

<0>

Absorpsjon ved 1675 cm (amid)

Absorpsjon ved 1654 - 1636 cm 1 (C=C og C=N konjugert) Absorpsjon ved 1609 - 1483 cm 1 (aromatisk - NH?

deformasjon) NHR- spektrum (CDCI3)

1,22 ppm (t-Bu), 3,52 ppm (CH2~S), 3,9-4,15 ppm og 4,26 - 4,5 ppm (CH2N3) 5 - 5,08 ppm (proton i 6-stilling) 6,92 ppm (proton i thiazolets 5-stilling - isomer syn).

Eksempel 7 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxyiminoacetyl)-amino] cef- 3- em- 4- acetoxymethyl- carboxylat

Trinn A: Jodmethylacetat

En blanding av 141 mg klormethylacetat, 225 mg natrium jodid og 4 ml aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 minutter. Blandingen ble avkjølt og det ble erholdt en suspensjon av produktet..

Trinn B: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- tritylamino- thiazol- 4- yl)- 2[( 1-methyl- l- methoxyethoxy) imino] acetyl) amino] cef- 3- em- 4- acetoxymethyl- carboxylat

Man gikk frem på lignende måte som beskrevet i trinn B i eksempel 6, ut fra 739 mg av syren og suspensjonen erholdt i trinn A. Det ble erholdt 698 mg ester.

Trinn C: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2- hydroxyimino- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- acetoxymethylcarboxylat

Man gikk frem som beskrevet i trinn C i eksempel 6, ut fra 695 mg av esteren erholdt i trinn B. Det ble etter rensing ved kromatografi erholdt 100 mg ester.

IR- spektrum (CHCI3)

Generell absorpsjonsregion OH/NH

Absorpsjon ved: 2105 cm 1 (azid)

1769 cm<-1>(skulder ved 1746 cm<-1>) (C=0 lactam,

acetatester)

Absorpsjon ved 1671 cm 1 (amid)

1571-1521 cm<1>(anid II og heterocyklus).

NHR- spektrum (CDCI3)

2,13 ppm (-O-C-CH3), 3,55 ppm (-CH2~S), 3,92 - 4,15 ppm og

0 4 ,33 - 4 ,56 ppm (-CH,,-^) , 5,03 - 5,12 ppm (proton i 6-stilling) ,

5,91 ppm (-COOCH2-OAc og proton i 7-stilling), 7,03 ppm (proton i thiazolets 5-stilling - isomer syn).

Eksempel 8: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2- hydroxy- iminoacetyl)-amino] cef- 3- em- 4- l- acetoxyethyl- carboxvlat

Trinn A: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- tritylamino^ thiazol- 4- yl)- 2-[( 1-m ethyl- l- methoxyethoxy) imino] acetyl) amino] cef- 3- em- 4- l- acetoxyethyl- carboxylat

I løpet av 10 minutter ved 20° C ble det omrørt en blanding av 739 mg 3-azidomethyl-7-[(2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-[(1-methyl-l-methoxyethoxy)imino]acetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre, 76 mg kaliumcarbonat og 3 ml dimethylformamid.

Den erholdte løsning ble avkjølt til 0, +5° C hvoretter det langsomt ble tilsatt 0,6 g 1-bromethylacetat. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0, +5° C, og deretter i 1 time ved 20° C. Blandingen ble fortynnet med en blanding av 40 ml isvann og 1,5 ml IN saltsyre, hvoretter blandingen ble sentrifugert, vasket med vann, tørket under dannelse av 761 mg produkt.

Trinn B; 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxyimino- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- l- acetoxyethyl- carboxylat

Man gikk frem på lignende måte som beskrevet i trinn C

i eksempel 6 ut fra 76 0 mg ester erholdt i trinn A. Etter rensing ved kromatografi ble det erholdt 98 mg ester.

IR- spektrum (CHC13)

Generell absorpsjonsregion OH/NH

Absorpsjon ved 2104 cm 1 (azid)

Absorpsjon ved 1793 og 1778 cm (C=0 lactame)

Absorpsjon ved 1767 og 1740 cm (ester + OAc)

Absorpsjon ved 1675 cm 1 (amid)

Absorpsjon ved 1609 cm 1 (NH2 deformasjon)

UV- spektrum

1) i EtOH

Maks. 222 nm E<1>= 319 e = 16300

Maks. 259 nm E<1>= 229 e = 11700

2) i EtOH HC1 N/ 10

Infl. 216 nm E<1>= 247

Maks. 261 nm E<1>= 322 e 16400

NHR- spektrum (CDC13)

1,5 - 1,58 ppm (CH.,-CH) , 2,08 ppm (-0-C-CH3) , 3,92 - 4,15 ppm

0

og 4,33 - 4,56 ppm (-CH2-N3), 5,01 - 5,1 ppm (proton i 6-stilling), 5,87 - 5,95 (proton i 7-stilling), 6,96 ppm (proton i thiazolets 5-stilling, isomer syn).

Eksempel 9

3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxyimino-acetyl) amino]- cef- 3- em- 4- carboxylsyre, isomer syn, krystallisert 1 g natriumsalt erholdt i eksempel 2 ble løst i 5 cm<3>av en blanding av ethanol-vann (1-1) ved 50° C. 0,1 g aktivt carbon ble tilsatt hvoretter blandingen ble omrørt og reaktivt carbon ble fraskilt og blandingen ble vasket med 4 cm 3 av en blanding av ethanol og vann (1-1) . Til filtratet ble ved 50 o C tilsatt 0,3 cm 3 50 %-ig vandig maursyre og syren krystalliserte. Man avkjølte, sentrifugerte, vasket med en blanding av ethanol-vann (1-1), tørket, og det blé erholdt 574 mg syre.

Analyse: (syreløsning pr. 0,5 EtOH)

Eksempel 10

Man fremstilte et preparat for injeksjon av sammensetningen:

Eksempel 11

Man fremstilte et preparat for injeksjon med sammensetningen:

Eksempel 12

;Man fremstilte geiatinkapsler. med- sammensetningen :

Eksempel 13

Man fremstilte et preparat for injeksjon med sammensetning:

Eksempel 14

Man fremstilte gelatinkapsler. med sammensetning:

Eksempel 15

Man fremstilte gelatinkapsler med sammensetning:

Claims (13)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I:

isomer syn, hvori R betegner: enten et hydrogenatom, eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbon- ' atomer, eller et - (CH2) n-R-^-radikal hvori R-^ betegner: enten et CG^ A'-radikal hvori A <1> betegner et hydrogenatom, en alkalimetallekvivalént, jordalkalimetallekvivalent, magnesium, ammonium eller en organisk aminbase eller en lett splittbar estergruppe, eller et aminoradikal, og n betegner et helt tall fra 1-4, eller et benzoylradikal, A betegner et hydrogenatom, en alkalimetallekvivalént, jordalkalimetallekvivalent, magnesium, ammonium eller en organisk aminbase eller A betegner en lett splittbar ester, såvel som salter av forbindelsene av formel I med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at en forbindelse av formel II:

hvori A1^ betegner et hydrogenatom eller en lett fjernbar estergruppe, omsettes med en forbindelse av formel III:

eller et funksjonelt derivat av denne syre, hvori R2 betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet og R' betegner: enten en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet, eller et umettet eller mettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, eller et - (CH2) nR' -^-radikal hvori R'-^ betegner enten et C02 A"-radikal hvori A" betegner en lett fjernbar estergruppe,9 eller et -NH-Ra-radikal hvori Ra betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet og n betegner et helt tall fra 1 til 4,. eller et benzoylradikal, under dannelse av en forbindelse av formel IV:

hvori A <1>^ , R' og R2 har de tidligere angitte betydninger, hvor- etter forbindelsen behandles med én eller flere midler valgt blant hydrolysemidler, hydrogenolysemidler og thiourea under dannelse av en forbindelse av formel Ia:

hvori R'a betegner: enten et hydrogenatom, eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer , eller et ~ (CH2^ nR'ia radikal hvori R'j _a betegner enten et -CG^ H-radikal eller et aminoradikal og n betegner et helt tall fra 1 til 4, eller et benzoylradikal, hvilken forbindelse av formel Ia svarer til en forbindelse av formel I hvori A betegner et hydrogenatom og R har betydningen R <1> a, hvilken forbindelse av formel Ia eventuelt forestres eller omdannes til et salt for fremstilling av andre forbindelser av formel I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av formel I hvori R betegner et hydrogenatom, et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, et carboxymethylradikal som eventuelt er omdannet til salt eller forestret, et aminoethylradikal eller et benzoylradikal, karakterisert ved at det som utgangsforbindelse anvendes en forbindelse av formel III hvori R' betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet, et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, et carboxymethylradikal som er forestret med en lett fjernbar ethergruppe, et aminoethylradikal som er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et benzoylradikal.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser av formel I som definert i krav 1, og hvori R betegner et hydrogenatom eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse av formel III hvori R <1> betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I som definert i krav 1, hvori R betegner et hydrogenatom, karakterisert ved at en forbindelse av formel II som definert i krav 1, behandles med en syre av formel Illa:

eller et funksjonelt derivat av denne syre, hvori R2 betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet, under dannelse av en forbindelse av formel IVa:

som når A <1>^ betegner et hydrogenatom, eventuelt omdannes til salt eller forestres og hvilken forbindelse av formel IVa eller et salt derav: enten behandles med en vandig uorganisk syre under dannelse av en forbindelse av formel IVb:

hvilken forbindelse av formel IVb behandles med en carboxylsyre med et hydrogenolysemiddel, med thiourea eller med to av disse midler alt etter betydningen av R2 og A'^ under dannelse av en forbindelse av formel Ia som definert i krav 1 hvori R'a betegner et hydrogenatom, eller at forbindelsen av formel IVa behandles med en syre og eventuelt etter betydningen av R2 og A'-^, med et hydrogenolysemiddel f med thiourea eller med tb av disse midler, under dannelse av en forbindelse av formel Ia hvori R'a betegner et hydrogenatom, hvilken forbindelse av formel Ia hvori R'a betegner et hydrogenatom, eventuelt forestres eller omdannes til salt etter kjente metoder, under dannelse av forbindelser av formel I.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I som definert i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av formel V:

hvori betegner et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for aminoradikalet, A'^ betegner et hydrogenatom eller en lett splittbar estergruppe og R <1>^ betegner: enten et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet, eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer , eller et - (CH2) RR"^-radikal hvori R"-^ betegner enten et -CG^ A"^ -radikal hvori A"^ betegner et hydrogenatom eller en lett splittbar estergruppe, eller et -NH-R"a-radikal hvori R"a betegner et hydrogenatom eller et beskyttende radikal for aminoradikalet, og n betegner et helt tall fra 1 til 4, eller et benzoylradikal, omsettes med et azid under dannelse av en forbindelse av formel VI:

hvori R'2°9 A'j har de tidligere angitte betydninger, hvilke forbindelser av formel VI isoleres når R <1>2 og A'^ betegner hver et hydrogenatom og R'^ betegner enten et hydrogenatom, eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, eller et benzoylradikal, eller et -(CHn) R",-radikal hvori R"-, 1 ' 2 n 1 1 betegner et carbqxyl- e]]er aminoradikal,og svarende til forbindelser av formel Ia som definert i krav' 1, hvilke forbindelser av formel VI behandles med én eller flere midler valgt blant hydrolysemidler, hydrogenolysemidler og thiourea når: enten R <1>2 betegner et beskyttende radikal for aminoradikalet, eller A' betegner en lett fjernbar estergruppe eller R'^ betegner enten en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet, eller et C02 A"^ -radikal hvori A"^ betegner en lett fjernbar estergruppe, eller et -NHR"a-radikal hvori R"a betegner et beskyttende radikal for aminoradikalet, under dannelse av en forbindelse av formel Ia hvori R'a betegner et hydrogenatom eller et -(CH £ ~) n R' j_a -radikal, hvori R'j, .a har de ovenfor angitte betydninger, hvilke forbindelser av formel Ia eventuelt forestres eller omdannes til salter etter kjente metoder under dannelse av andre forbindelser av formel I.

6. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes en egnet forbindelse for fremstilling av 3-azidomethyl-7-[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetyl)amino]cef-3-em 4-carboxylsyre isomer syn, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase, estere med lett splittbare grupper og-de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer.

7. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 1, 2,

3 eller 5, karakterisert ved at det som utgangsmate- .riale anvendes en som er egnet for fremstilling av 3-azidomethyl-7[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre isomer syn, dennes salter med alkalimetaller,jordalkalimetaller , magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase, dennes estere med lett splittbare grupper og de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer.

8. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 1, 2 eller 5, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse egnet for fremstilling av 3-azidomethyl-7[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-[(2-aminoethoxy)imino]-acetyl)-amino]cef-3-em-4-carboxylsyre isomer syn, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase, dennes estere med lett splittbare grupper og de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at syren forestres under dannelse av følgende estere: 3-azidomethyl-7-[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl)-amino]cef-3-em-4-pivaloyloxymethyl-carboxylat, 3-azidomethyl-7-[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl)-amino]-cef-3-em-4-acetoxymethyl-carboxylat, 3-azidomethyl-7-[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetyl)-amino]céf-3-em-4-l-acetoxyethyl-carboxylat.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-azidomethyl-7-[[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetyl]amino]cef-3-em-4-carboxylsyre, isomer syn, i krystallisert form, karakterisert ved at natriumsaltet av angitte syre erholdt ifølge hvilke som helst av kravene 1-6, oppløses i en blanding av en alkohol og vann, og at det tilsettes en ekvivalent av en organisk eller uorganisk syre, og at den krystalliserte erholdte syre isoleres.

1 1. Nye industrielle forbindelser av generell formel IV:

hvori R <1>^ , R2 og R' har de i krav 1 angitte betydninger.

12. Nye industrielle forbindelser, forbindelser av generell formel IV ifølge krav 6, hvori R' betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et mettet eller umettet alkylradikal med 1-4 carbonatomer.

13. Nye industrielle produkter, produkter av generell formel hvori R'b betegner et hydrogenatom eller et 1-methyl - 1-methoxy-ethylradikal og R2 og A^ har de i krav 1 angitte betydninger.