NO791218L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oximer av 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamido-cefalosporansyre - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oximer av 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamido-cefalosporansyreInfo
- Publication number
- NO791218L NO791218L NO791218A NO791218A NO791218L NO 791218 L NO791218 L NO 791218L NO 791218 A NO791218 A NO 791218A NO 791218 A NO791218 A NO 791218A NO 791218 L NO791218 L NO 791218L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- radical
- denotes
- formula
- amino
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- -1 unsaturated alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 147
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 23
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 21
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 19
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical compound O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 14
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 8
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOMBJZHYMDIMFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)ethoxyimino]-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical class C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=NOCCNC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JOMBJZHYMDIMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N barium oxide Chemical compound [Ba]=O QVQLCTNNEUAWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 2
- PBZUAIHRZUBBAJ-HNQUOIGGSA-N (2e)-2-hydroxyiminoacetic acid Chemical compound O\N=C\C(O)=O PBZUAIHRZUBBAJ-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O (n,n-dimethylcarbamimidoyl)-dimethylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CN(C)C(N)=[N+](C)C ZMMRLWFGWQVVJD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 1-propylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CCCC1(C(O)=O)CC=CC=C1 RHRYVHICRLKJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHGKPVJEBCXLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxyimino)-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical class BrCCON=C(C(=O)O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 DHHGKPVJEBCXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylphenyl)acetic acid Chemical compound CCC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 QMBLXRHXCGJOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- LOHLGUGGIGMESE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical class ON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LOHLGUGGIGMESE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanethioic s-acid Chemical compound CC(C)CC(S)=O OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)OC1=CC=CC=C1 FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCl IPLKGJHGWCVSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 240000006570 Euonymus japonicus Species 0.000 description 1
- 235000016796 Euonymus japonicus Nutrition 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N chloromethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCl SMJYMSAPPGLBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N iodomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCI NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av nye oximderivater av 3-azidomethyl- 7- aminothiazolylacetamidocefalosporansyre
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye produkter av generell formel I:
isomer syn, i hvilken R betegner
enten et hydrogenatom
eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer,
eller et - (CH2) n-R1~radikal hvori R-^ betegner:
enten et CC^A<1->radikal hvori A<1>betegner et hydrogenatom, en ekvivalent av alkalimetall, jordalkalimetall, magnesium, ammonium eller en organisk aminert base eller en estergruppe
som er lett splittbar,
eller et aminoradikal. og n betegner et helt tall fra 1 til 4, eller et benzoylradikal,
A betegner et hydrogenatom, en ekvivalent av alkalimetall, jordalkalimetall, magnesium, ammonium eller en organisk aminert base eller hvor A betegner en ester som er lett splittbar, såvel som salter av produktene av formel I med uorganiske eller organiske syrer.
Blant betydningene av R kan nevnes methyl, ethyl,propyl, isopropyl, butyl, sekundært butyl, tert-butyl, vinyl, allyl, ethynyl, propargyl, butynyl, butenyl.
Likeledes kan nevnes radikalene carboxymethyl, carboxy- ethyl, carboxypropyl, carboxybutyl, eventuelt forestret eller i form av salter.
Likeledes kan nevnes radikalene aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminobutyl.
Blant betydningene for A eller A<1>kan nevnes en ekvivalent av natrium, kalium, lithium, calcium,. magnesium eller ammonium. Som organisk base kan likeledes nevnes methylamin, propylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, N,N-dimethyletha-nolamin, tris(hydroxymethyl)aminomethan, ethanolamin, pyridin, picolin, dicyclohexylamin, morfolin, benzylamin, procain, lycin, arginin, histidin, N-methylglucamin.
Som lett splittbare estergrupper representert ved A og A<1>kan nevnes gruppene methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropyloxy-methyl, a-methoxyethyl, a-ethoxyethyl, methylthiomethyl, ethyl-thiomethyl, isopropylthiomethyl, pivaloyloxymethyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, isobutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, propionyloxyethyl, isovaleryloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-acetoxy-propyl, 1-acetoxybutyryl, 1-acetoxyhexyl, 1-acetoxyheptyl.
Produktene av formel I kan foreligge i form av salter med organiske eller uorganiske syrer.
Blant syrene med hvilke man kan danne salter med amino-gruppene i produktene av formel I kan blant annet nevnes eddiksyre, trifluoreddiksyre, maleinsyre, vinsyre, methansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, fosforsyre, svovelsyre, saltsyre, hydrobromsyre.-
Oppfinnelsen angår i særdeleshet en fremgangsmåte for fremstilling av produkter av formel li hvilke R betegner et hydrogenatom, et mettet eller umettet alkylradikal som har opp til 4 carbonatomer, et carboxymethylradikal og eventuelt salter og estere derav, et aminoethylradikal eller et benzoylradikal såvel som salter av produktene av formel I med uorganiske og organiske syrer, og i særdeleshet produkter av formel I hvori R betegner et hydrogenatom eller et mettet eller umettet alkylradikal med opptil 4 carbonatomer, såvel som salter avproduktene av formel I med uorganiske eller organiske syrer.
Oppfinnelsen angår i særdeleshet en fremgangsmåte for fremstilling av følgende produkter av formel I: 3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacetyl)-amino]cef-3-em-4-carboxylsyre-isomersyn, i særdeleshet i krystallisert form, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammonium eller et organisk aminbase., dennes estere med de lett splittbare grupper, og de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer,
3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-methoxy-iminoacetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre, isomer syn, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammonium eller en organisk aminbase, dennes estere med de lett splittbare grupper og de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer,
3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-amino-ethoxy)-imino)acetyl]amino]cef-3-em-4-carboxylsyre, isomer syn, såvel som salter av dette produkt med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammonium eller en' organisk aminbase, dennes estere med de lett splittbare grupper og de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer.
Blant estrene ifølge oppfinnelsen kan nevnes følgende estere: [-]4-pivaloyloxymethyl-carboxylat
[3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyimino-acetyl) amino] cef-3-em-]4-acetoxymethylcarboxylat,
3-azidomethyl-7-[(2-(2- aminothiazol-4-yl)2-hydroxy-iminoacetyl) amino] cef-3-env--4--l~acetoxyethylcarboxylat.
Forbindelsene av formel I kan foreligge:
enten i en form identisk med angitte formel I,
eller i form av produkter av formel Iz
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene av generell formel I er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel
II:
hvori betegner et hydrogenatom eller en lett splittbar estergruppe, behandles med en forbindelse av formel III:
eller et funksjonelt derivat av denne syre, av formel III hvori i*2 betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet og R<1>betegner : ;enten en-beskyttende gruppe for hydroxylradikalet,;eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer , ;eller et - (C^) R1 -^-radikal hvori R1 betegner:;enten et C02A"-radikal hvori A" betegner en lett fjernbar estergruppe, ;eller et -NH-Ra-radikal hvori Ra betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet, ;og hvori, n betegner et helt tall fra 1 til 4,;eller et benzoylradikal,;under dannelse av en forbindelse av formel IV:; hvori A<1>^, R<1>og R2har de tidligere angitte betydninger, hvilken forbindelse behandles med én eller flere midler valgt fra hydrolysemidler, hydrogenolysemidler og thiourea, under dannelse av en forbindelse av formel Ia: ;
hvori R'a betegner:;enten et hydrogenatom,;eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, ;eller et -(CH-,) R1, -radikal hvori R' betegner:;. 2 n la la ^;enten et -CC^H-radikal;eller et aminoradikal og;n betegner et helt tall fra 1 til 4,;eller et benzoylradikal,;hvor forbindelsen av formel Ia svarer til en forbindelse av formel I hvori A betegner et hydrogenatom og R har den samme betydning som R<1>a, hvilken forbindelse av formel Ia eventuelt forestres eller omdannes til salter for fremstilling av andre forbindelser av formel I. ;De lett fjernbare estergrupper som kan representer A'^og A", kan for eksempel være estere dannet med butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 2-acetoxymethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-butyryloxyethyl-radikalene. ;Likeledes kan nevnes 2-jodethyl, 3f}|3-triklorethyl, vinyl, allyl, ethynyl, propynyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, fenylethyl, trityl, difenylmethyl, 3,4-dimethoxy-fenyl-radikalene. ;Likeledes kan nevnes fenyl-, 4-klorfenyl-, tolyl-, tert-butylfenyl-radikaler. ;Den beskyttende gruppe for aminoradikalet som kan representeres med R2kan være for eksempel et alkylradikal med 1-6 carbontomer slik som i særdeleshet tert-butyl eller tert-amyl. ;R2kan likeledes betegne en alifatisk, aromatisk eller heterocyk-lisk acylgruppe, eller en carbamoylgruppe. ;Eksempelvis kan nevnes lavere alkanoylgrupper slik som for eksempel formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, ;valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl, pivaloyl. R2kan likeledes betegne en lavere alkoxy- eller cycloalkoxycarbdnylgruppe slik som for eksempel methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propioxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbony1, isopropyloxycarbony1, butyloxycarbony1, tert-butyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, en ;benzoyl, toluoyl, nafthoyl, fthaloyl, mesyl, fenylacetyl, fenyl-propionylgruppe, en aralcoxycarbonylgruppe slik som benzoyloxy-carbonyl. ;Acylgruppene kan være substituert med for eksempel et klor, brom, jod eller fluoratom. Eksempelvis kan nevnes radikalene kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, bromacetyl eller trifluoracetyl. ;R2kan likeledes betegne en lavere aralkylgruppe slik som benzyl, 4-methoxybenzyl.eller fenylethyl, trityl, 3,4-di-methoxybenzyl eller benzhydryl. ;R2kan likeledes betegne en haloalkylgruppe slik som triklorethyl. ;R2kan likeledes betegne en klorbenzoylgruppe, para-nitrobenzoylgruppe, para-tert-butylbenzoylgruppe, fenoxyacetyl- ;cabrylylgruppe, n-decanoylgruppe, acryloylgruppe.;R2 kan likeledes betegne en methylcarbamoyl, fenylcarbamoyl, nafthylcarbamoylgruppe såvel som de tilsvarende thiocarba-moylgrupper. ;Denne ovenfor angitte liste er ikke begrensende, da det er innlysende at også andre beskyttende grupper for aminene, grupper som er kjent, i særdeleshet innen peptidkjemien likeledes kan anvendes. ;Gruppen Ra kan velges blant de ovenfor angitte.;Den beskyttende gruppe for hydroxylradikalet som kan representere R", kan velges fra den nedenfor angitte liste: R<1>betegner en acylgruppe slik som for eksempel formyl, acetyl, kloracetyl, bromacetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, methoxyacetyl, fenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl. Likeledes kan nevnes-gruppene ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, propoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxy-carbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, tetrahydropyrannyl, tetra-hydrothiopyrannyl, methoxytetrahydropyrannyl, triyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, benzhydryl, triklorethyl, 1-methyl-l-methoxyethyl, fthaloyl. ;Likeledes kan nevnes andre acylgrupper slik som propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succ.inyl og pivaloyl. ;Likeledes kan nevnes radikalene fenylacetyl, fenylpro-pionyl, mesyl, klorbenzoyl, para-nitrbbenzoyl, para-tert-butyl-benzoyl, caprylyl, acryloyl, methylcarbamoyl, fenylcarbamoyl, nafthylcarbamoyl. ;Ved en foretrukket utførelsesmåte behandles forbindelsen av formel II med et funksjonelt derivat av en forbindelse av formel III. Det funksjonelle derivat kan for eksempel være et halo-genid, et symmetrisk eller blandet anhydrid, et amid eller en aktivert ester. ;Som eksempler på blandet anhydrid kan eksempelvis nevnes det som dannes med isobutylklorformiat og det som dannes med piva-oylklorid. Som eksempel på aktivert ester kan nevnes esteren dannet med 2,4-dinitrofenol og den som dannes med hydroxybenzotriazol. ;Som eksempler på halogenider kan nevnes kloridet eller bromidet. ;Man kan likeledes nevnes syrea-zid eller syreamid. ;Anhydridet kan være dannet in situ ved innvirkning av carbodiimid som er N,N<1->disubstituert, for eksempel N,N<1->dicyclohexylcarbodiimid. ;Acetyleringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et organisk løsningsmiddel slik som methylenklorid. Man kan imidlertid anvende andre løsningsmidler slik som tetrahydrofuran, kloroform eller dimethylformamid. ;Når man anvender et syrehalogenid og generelt sett når et molekyl halogensyre frigis under reaksjonen, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base slik som natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, carbonater og sure carbbnater av natrium eller kalium, natriumacetat, triethylamin, pyridin, mbrfolin eller N-methylmorfolin. ;Temperaturen ved reaksjonen er generelt lavere eller lik romtemperatur. ;Overføringen av produktet av formel IV til produktet av formel Ia, det formål å fjerne den beskyttende gruppe R2, og eventuelt én eller flere av gruppene A<1->^, A" eller Ra. ;Fjerning av gruppen R2kan utføres ved syrehydrolyse, basehydrolyse eller anvendelse av hydrazin. Man anvender fortrinnsvis syrehydrolyse for å fjerne gruppene alkoxy eller cyclo-alkoxycarbonyl som eventuelt er substituert, slik som tertiær pentyloxycarbonyl eller tertiær butyloxycarbonyl, gruppene aral-coxycarbonyl som eventuelt er substituert, slik som benzyloxycarbonyl, gruppen triethyl, benzhydryl, tert-butyl eller 4-methoxybenzyl . ;Den syre som fortrinnsvis anvendes kan være valgt fra gruppen bestående av saltsyre, benzensulfonsyre eller paratoluen-sulfonsyre, maursyre eller trifluoreddiksyre. Man kan imidlertid også anvende andre uorganiske eller.organiske syrer. ;Basehydrolyse anvendes fortrinnsvis for å fjerne acylgrupper slik som trifluoracetyl. ;Den base som fortrinnsvis anvendes er en uorganisk base slik som natrium eller kaliumhydroxyd. Man kan likeledes anvende magnesiumoxyd, bariumoxyd eller et carbonat eller syrecarbonat av et alkalimetall slik som carbonater og sure carbonater av natrium eller kalium eller andre baser. ;Man kan likeledes anvende natriumacetat eller kalium-acetat. ;Hydrolyse under anvendelse av hydrazin anvendes fortrinnsvis for å fjerne grupper slik som fthaloylgruppen. ;Gruppen R2kan likeledes fjernes ved systemet zink-eddiksyre (for gruppen triklorethyl). Gruppene benzhydryl, benzyloxycarbonyl fjernes fortrinnsvis med hydrogen i nærvær av en kataly-sator . ;Kloracetylgruppen fjernes ved innvirkning av thiourea i et nøytralt miljø eller en syre etter den reaksjon som er beskrevet av MASAKI J.A.C.S. 90, 4508 (1968). ;Man kan likeledes anvende andre kjente metoder for å fjerne beskyttende grupper. ;Blant foretrukne grupper kan nevnes gruppene formyl, acetyl, ethoxycarbonyl, mesyl, trifluoracetyl, kloracetyl og trityl. ;Den syre som anvendes er fortrinnsvis trifluoreddiksyre. ;Fjerning av radikalet A" eller Ra, når dette er nødven-dig, utføres under betingelser lik de som er beskrevet for fjerning av R2. ;Man kan blant annet anvende syrehydrolyse for å fjerne alkylradikaler eller aralkylradikaler som eventuelt er substituert. ;Man anvender fortrinnsvis en syre valgt fra gruppen bestående av saltsyre, maursyre, trifluoreddiksyre og para-toluensulfonsyre. ;De andre verdier for radikalene A<1->^, A" eller Ra fjernes etter kjente metoder innen faget. Man arbeider fortrinnsvis ved moderate betingelser, dvs. ved omgivende temperaturer eller for-siktig oppvarming. ;Når for eksempel R2og A<1>^, A" eller R2er fjernbare grupper av forskjellig type, kan selvsagt forbindelsene av formel ;IV behandles med de tidligere angitte midler.;Saltene av forbindelsene av formel Ia kan fremstilles etter kjente metoder. ;Saltene kan for eksempel erholdes ved omsetning av en syre av formel Ia eller et solvat, for eksempel et ethanolisk solvat eller et hydrat av angitte syre, med en uorganisk base slik som natrium eller kaliumhydroxyd, natrium eller kaliumcarbonat eller hydrogencarbonat. Man kan likeledes anvende salter av uorganiske syrer slik som trinatriumfosfat. Man kan også anvende salter av organiske syrer. ;Som salter av organiske syrer kan for eksempel nevnes natriumsalter av alifatiske lineære eller forgrenede, mettede eller umettede carboxyls.yrer med 1 - 18, og fortrinnsvis 2-10 carbonatomer. De alifatiske kjeder i disse syrer kan være av-brutt av én eller flere heteroatomer slik som oxygen eller svovel eller være substituert med arylradikaler slik som for eksempel: fenyl, thienyl, furyl, med én eller flere hydroxylradikaler eller med én eller flere halogenatomer slik som fluor, klor eller brom, fortrinnsvis klor, med én-eller flere carboxyl- eller lavere alkoxycarbonylradikaler, fortrinnsvis methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl eller propyloxycarbonyl, med én eller flere aryloxyradi-kaler, fortrinnsvis fenoxy. ;I tillegg kan man som organiske syrer anvende aromatiske syrer som er tilstrekkelig løselige slik som for eksempel benzoe-syrer som er substituerte, fortrinnsvis med lavere alkylradikaler. ;Som eksempler på disse organiske syrer kan nevnes: maursyre, eddiksyre, acrylsyre, smørsyre, adipinsyre, isosmørsyre, n-capronsyre, isocapronsyre, klorpropionsyre, crotonsyre, fenyl-eddiksyre, 2-thienyleddiksyre, 3-ethienyleddiksyre, 4-ethylfenyl-eddiksyre, glutarsyre, monoethylesteren av adipinsyre,.hexansyre, heptansyre, decansyre, oljesyre, stearinsyre, palmitinsyre,, 3-hydroxypropionsyr e, 3-methoxypropionsyre, 3-me'thylthiosmørsyre, 4-klorsmørsyre, 4-fenylsmørsyre, 3-fenoxysmørsyre, 4-ethylbenzoe-syre, 1-propylbenzoesyre. ;Man anvender imidlertid fortrinnsvis som natriumsalt natriumaceta.t, natrium-2-ethylhexanoat eller natriumdiethylacetat. ;Saltdannelsen kan likeledes foretas ved omsetning av;en organisk base slik som triethylamin, diethylamin, trimethylamin, propylamin, N,N-dimethylethanolamin, tris(hydroxymethyl)-aminomethan, methylamin, ethanolamin, pyridin, picolin, dicyclohexylamin, morfolin og benzylamin. ;Saltene kan likeledes erholdes ved omsetning av arginin, lysin, procain, histidin og N-methylglucamin. ;Denne saltdannelse utføres med fordel i et løsningsmid-del eller en blanding av løsningsmidler slik som vann, ethylether, methanol, ethanol eller aceton. ;Saltene erholdes i form av amorfe materialer eller kry-staller alt etter de anvendte reaksjonsbetingelser. ;De krystalliserte salter fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av de fri syrer med en av saltene av de tidligere angitte alifatiske carboxylsyrer, fortrinnsvis med natriumacetat. ;Saltene av forbindelsene av formel I med uorganiske ellerorganiske syrer fremstilles under vanlige betingelser. ;Syrene kan også «erholdes i krystallisert form. Man kan f.eks. erholde de krystalliserte syrer ut fra natriumsaltene, ;ved oppløsning av disse salter i en alkohol slik som ethanol eller methanol, i nærvær av vann, og utføre utfellingen ved tilsetning av en syre slik som en organisk syre slik som maursyre eller eddiksyre, eller en uorganisk syre slik som saltsyre eller svovelsyre. Et eksempel er angitt i den eksperimentelle del av beskrivelsen. ;Denne eventuelle forestring av forbindelsen av formel Ia utføres etter kjente metoder. Syren av formel Ia omsettes med et derivat av formel ;Z-Re ;hvori Z betegner et hydroxylradikal eller et halogenatom slik som klor, brom, jod og Ré betegner den estergruppe som skal innføres, ;■hvilken gruppe er angitt i den tidligere ikke-uttømmende liste. Eksemnler er angitt i den eksperimentelle del av oppfinnelsen. ;Foreliggende oppfinnelse angår i særdeleshet en fremgangsmåte som tidligere beskrevet, for fremstilling av forbindelser av formel I som tidligere beskrevet, i hvilken R betegner et hydrogenatom eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse av formel III hvori R' betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer. ;Oppfinnelsen angår likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I som tidligere definert, og hvori R betegner et hydrogenatom, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av generell formel II som tidligere definert, omsettes med en syre av formel Illa: ; eller et funksjonelt derivat av denne syre, i hvilken formel R2betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet, under dannelse av en forbindelse av formel IVa: hvilken forbindelse, når A' betegner et hydrogenatom, eventuelt kan omdannes til salt eller forestres, og hvilken forbindelse av formel IVa eller et salt derav: enten behandles med en uorganisk vandig syre under dannelse av en forbindelse av formel IVb: ;
hvilken forbindelse av formel IVb behandles med en carboxylsyre, med et hydrogenolysemiddel, med thiourea eller to av disse midler alt etter betydningen av R2og A'^, under dannelse av en forbindelse av formel Ia som tidligere definert, og hvor R<1>a betegner et hydrogenatom, ;eller at forbindelsen av formel IVa behandles med en syre, og eventuelt etter betydningen av R2og A^, med et hydrogenolysemiddel, med thiourea eller med to av disse midler, under dannelse av en forbindelse av formel Ia hvori R'a betegner et hydrogenatom, og at forbindelsen av formel Ia hvori R<1>a betegner et hydrogenatom, eventuelt forestres eller omdannes til salt etter kjente metoder, under dannelse av andre forbindelser av formel I. ;Omsetningen av forbindelsene av formel II og Illa utfø-res under de tidligere beskrevne betingelser, og betydningen av R2er likeledes valgt fra de tidligere angitte definisjoner. ;Den eventuelle saltdannelse og forestring av forbindelsene av formel IVa utføres under kjente betingelser. Eksempelvis kan nevnes innvirkning av diazodifenylmethan. ;Den uorganiske vandige syre med hvilken man behandler forbindelsen av formel IVa under dannelse av forbindelser av formel IVb, er fortrinnsvis vandig saltsyre. Eksempelvis anvendes N eller 2N saltsyre og reaksjonen utføres ved omgivende temperatur ;i løpet av et tidsrom fra 1/2 time til flere timer. pH justeres deretter nøytralt ved tilsetning av en base, slik som natrium-hydrogencarbonat. ;Når det anvendes en syre for å overføre forbindelsen;av formel IVb til forbindelse av formel Ia, anvendes fortrinnsvis en vandig organisk syre slik som vandig maursyre. ;Syren som anvendes for å overføre direkte forbindelsen av formel IVa til forbindelser av formel Ia, er fortrinnsvis en vandig organisk syre anvendt ved en temperatur over romtemperatur. Det anvendes fortrinnsvis vandig maursyre ved ca. 50° C. ;Eventuelle salter av forbindelsene av formel Ia erholdes under samme betingelser som tidligere beskrevet. ;Oppfinnelsen angår likeledes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I som tidligere definert, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel V: ; hvori R<1>2betegner et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for aminoradikalet, A'^betegner et hydrogenatom eller en lett splittbar estergruppe og R'-^betegner: enten et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet, ;eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til;4 carbonatomer,;eller et - (CH2) nR" -^radikal hvori R"^ betegner enten et radikal C02A"1 hvori A1^ betegner et hydrogenatom eller en lett splittbar estergruppe, ;eller et -NH-R"a-rådikal hvori R"a betegner et hydrogenatom eller et beskyttende radikal for aminoradikalet, ;og n betegner et helt tall fra 1 til 4,;eller et benzoylradikal,;behandles med et azid under dannelse av en forbindelse av formel VI: ; hvori R^, R'2og har de tidligere angitte betydninger, hvilke forbindelser av formel VI isoleres når R'2og A'^begge betegner et hydrogenatom og R * er et hydrogenatom, et mettet eller umettet alkylradikal med opptil 4 carbonatomer, eller et benzoylradikal eller<ra>dikalet -(CH^R'^ hvoriR'<»>1betegner et carboxylradikal eller amino og som tilsvarer forbindelser av generell formel Ia som definert ovenfor, og at produktene av formel VI behandles med ett eller flere midler valgt fra hydrolysemidler, hydrogenolysemidler og thiourea når: enten R'2betegner et beskyttende radikal for aminoradikalet, eller A<1>betegner en lett splittbar estergruppe
eller R<1->^betegner
enten en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet,
eller et C02A"^-radikal hvori A"^ betegner en lett f jernbar estergruppe,
eller et -NHR"a-radikal hvori R"a betegner et beskyttende radikal for aminoradikalet,
under dannelse av en forbindelse av formel Ia i hvilken R'a betegner et hydrogenatom eller et -(CH2)nR'-^-radikal, hvor R1^ har den tidligere angitte betydning, hvilke forbindelse av formel Ia eventuelt forestres eller omdannes til salter etter kjente metoder under dannelse av andre forbindelser av formel I: De beskyttende grupper for aminoradikalene eller hydroxyl radikalene som representeres ved R'2, R"a og R'^såvel som de lett splittbare estergrupper som kan representere A<1->^eller A"^er valgt blant de tidligere angitte grupper.
Azidet som omsettes med en forbindelse av formel V under dannelse av en forbindelse av formel VI er fortrinnsvis natriumazid. Man kan likeledes anvende et annet alkalimetallazid slik som kaliumazid. Man kan likeledes anvende et azid av en organisk base slik som tetramethylguanidinazid eller ammoniumazid, fremstilt in situ ved omsetning av ammoniumklorid og natriumazid.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i vann eller dimethylformamid, men man kan også anvende ethanol.
Fjerning av de beskyttende grupper fra visse av forbindelsene av formel VI såvel som de eventuelle forestrings- og salt-dannelsesreaksjoner kan utføres under de tidligere angitte betingelser.
Forbindelsene av generell formel I utviser en meget god antibiotisk aktivitet overfor grampositive bakterier slik som stafylokokker, streptokokker og i særdeleshet overfor penicillin-resistente stafylokokker. Deres effektivitet overfor gramnegative bakterier, i særdeleshet overfor coliforme bakterier slik som klebsiella, salmonella og proteus er i særdeleshet bemerkelses-verdig.
Disse egenskaper gjør forbindelsene egnet til å anvendes som medikamenter ved behandling av infeksjoner fremkalt av føl-somme bakterier, og i særdeleshet av s-t a f ylomykose slik som glodforgiftning fremkalt av stafylokokker, ondartet stafylomykose i ansikt eller hud, pyodermitis, septiske eller væskende sår, anthrax, betennelse i celle- og bindevev, rosen, akutt stafylomykose eller stafylomykose etter influensa, bronchopneumonis, væskende lungebetendelse.
Forbindelsene kan likeledes anvendes som medikamenter ved behandling av colibacillose og beslektede infeksjoner, ved behandling av infeksjoner fremkalt av proteus, klebsiella og salmonella og andre infeksjoner fremkalt av gramnegative bakterier.
Blant legemidler ifølge oppfinnelsen fremholdes i særdeleshet forbindelser av formel I hvori R betegner et hydrogenatom, et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, et carboxymethylradikal som eventuelt er forestret eller omdannet til salt, et aminoethylradikal eller et benzoylradikal såvel som salter av forbindelsene av formel I med uorganiske eller
organiske syrer.
Blant legemidlene ifølge oppfinnelsen skal spesielt nevnes forbindelser av formel I hvori R betegner et hydrogenatom eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, såvel som salter av disse forbindelser av formel I med uorganiske eller organiske syrer, og spesielt 3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre-isomer syn, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase, og estere med lett splittbare grupper, 3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-methoxyiminoacetyl)-amino]cef-3-em-4-carboxylsyre isomer syn, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase og dens estere med lett splittbare grupper, og 3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-aminoethoxy)-imino)-acetyl]-amino]cef-3-em-4-carboxylisomer syn, dens salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase, dens estere med lett splittbare grupper og dens salter med uorganiske eller organiske syrer.
Blant legemidlene ifølge oppfinnelsen kan likeledes nevnes forbindelser av formel I: 3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetyl) -amino]cef-3-em-4-pivaloyloxymethylcarboxylat,
3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-hydroxy-iminoacetyl) amino]cef-3-em-4-acetoxymethylcarboxylat,
3-azidomethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetyl) amino]cef-3-em-4-l-acetoxyethylcarboxylat.
Farmasøytisk akseptable forbindelser av formel I kan således anvendes for fremstilling av farmasøytiske komposisjoner inneholdende som aktiv bestanddel minst én av de ovenfor angitte medikamenter.
Komposisjonene kan administreres buccalt, rectalt, parenteralt, intramuskulært eller lokalt ved topisk påføring på huden og slimhinner.
De kan være faste eller flytende og foreligge i farma-søytiske former som vanligvis anvendes innen humanmedisinen, slik som f .eks. tabletter, dragéer, gelatinkapsler, granuler, stikkpiller, injiserbare preparater, pomader, kremer, geler, og disse fremstilles etter kjente metoder. Den eller de aktive bestanddeler kan innarbeides i vanlige eksipienter som anvendes innen faget, slik som talkum, gummiarabikum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, kakaosmør, vandige eller ikke-vandige bærere, vegetabilske eller animalske fettstoffer, paraffinderivater, glycoler, diverse fukte-midler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler og konserverings-midler.
Komposisjonene kan i særdeleshet foreligge i form av et pulver beregnet på å oppløses temporært i en egnét bærer, f.eks. sterilt vann.
Den administrerte dose varierer alt etter den tilstand som skal behandles, administreringsmåte og den angjeldende forbindelse. Den kan f.eks. omfatte fra 0,250 g til 4 g pr. dag, ved oral administrering til mennesker, med forbindelsen beskrevet i eksempel 2, eller mellom 0,50 0 g og 1 g tre ganger pr. dag ved intramuskulær administrering.
Produktene av formel I kan likeledes anvendes som desin-fiseringsmidler for kirurgiske instrumenter.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene av formel I, muliggjør fremstilling av nye industrielle forbindelser, nemlig:
forbindelser av generell formel IV:
hvori A'lf R2og R' har de tidligere angitte betydninger, og i særdeleshet forbindelser av generell formel IV som tidligere definert, hvori R<1>betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et mettet eller umettet alkylradikal med 1-4 carbonatomer, såvel som forbindelser av generell formel:
hvori R'b betegner et hydrogenatom eller et 1-methyl-l-metoxy-ethylradikal og R2og A']_ har den tidligere angitte betydning.
Forbindelsene av formel II hvori A<1>betegner en lett fjernbar estergruppe kan fremstilles etter kjente metoder ut fra 3-azidomethyl-7-amino-cefalosporansyre.
Forbindelsene av formel III. hvori R' betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, er beskrevet i tysk patentskrift 27 02 501.
Forbindelsene av formel III hvori R' betegner et
- (CH2) RR' -^radikal hvori R^ betegner et C02A"-radikal hvori A" betegner en lett fjernbar estergruppe, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel: Yi-(CH2)nC02A"
hvori Yi betegner et halogen eller en sulfat eller sulfonatgruppe, og en forbindelse av formel D:
hvilken forbindelse D er beskrevet i patentskrift 27 02 501, fortrinnsvis i nærvær av en base.
Forbindelsene av formel III hvori R' betegner et
-(CH2) R'.^-radikal hvori R1^ betegner et -NHRa-radikal, kan frem-
stilles ved omsetning av en forbindelse av formel NP^Ra med en forbindelse av formel E:
hvori Hal betegner et halogenatom, hvilken forbindelse erholdes ved.omsetning av en forbindelse av formel Hal (CH9) nHal og en forbindelse av formel D.
Forbindelsen av formel III hvori R', betegner et benzoylradikal kan fremstilles for eksempel ved innvirkning av benzoyl-klorid i nærvær av en base og en forbindelse av formel D.
Forbindelsene av formel Illa fremstilles ved omsetning av 2-methoxypropen og forbindelser av formel D.
Forbindelsene av formel V hvori R'-^betegner et hydrogenatom, en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et alkylradikal, er beskrevet i tysk patentskrift 27 02 501.
De andre forbindelser av formel V kan fremstilles ved omsetning av tilsvarende forbindelser av formel III og 7-ACA under identiske betingelser som ved addisjon av forbindelsene av formel III og forbindelsene av formel II, etterfulgt av en eventuelt spaltning av beskyttende grupper.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2- hydroxyiminoacetyl)-amino] cef- 3- em-4- carboxylsyre isomer syn
Trinn A: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- tritylamino- thiazol- 4- yl) 2-[( 1-methyl- l- methoxy- ethoxy) imino- acetyl]- amino]- cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn
I løpet av 3 0 minutter ved omgivende temperatur ble
6,9 g 2(2-tritylamino-thiazol-4-yl)2-hydroxyimino-eddiksyre iso-
3 3
mer syn i 42 cm methylenklorid omrørt ved 7 cm 2-methoxypropen.
Blandingen ble konsentrert til tørrhet og residuet ble tatt opp
i 42 cm<3>methylenklorid.' 1,76 g dicyclohexylcarbodiimid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 50 minutter ved omgivende temperatur og det dannede dicyclohexylurea ble fraskilt (1,386 g) .
Den erholdte anhydridløsning ble innført i løpet av 10 minutter under omrøring med en løsning av 2,04 g 7-amino-3-azidomethyl-cef-3-em-4-carboxylsyre i 16 cm 3 methylenklorid og 2 cm 3 triethylamin. Blandingen ble omrørt i 1 time ved omgivende temperatur.
3
Innholdet i kolben ble vasket med 20 cm normal saltsyre, dekantert, methylenklorid ble avdrevet og residuet tatt opp med 20 dm 3 ethylacetat. Etter 10 minutters omrøring ble det fraskilt 3,002 g syre.
Filtratet ble konsentrert til 10 cm 3. Det ble tilsatt
3 3
1 cm diethylamin og. utfelt med 100 cm ether.
3,65 g urent kondensat ble fraskilt. Dette ble tatt opp i 15 cm 3 ethylacetat, litt av diethylaminsaltet av syren ble fraskilt og det ble utfelt med ether. Det ble erholdt 2,498 g rent kondensat.
Trin n B: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- trithylamino- thiazol- 4- yl) 2-hydroxyimino- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn
Kondensatet erholdt i trinn A ble omrørt i 50 minutter
3 3
ved omgivende temperatur med 10 cm aceton og 3,5 cm 2N saltsyre. Acetonet ble fradrevet, produktet ble ekstrahert med ethylacetat, vasket med vann, tørket, konsentrert til tørrhet og triturert med ether. Det ble således fraskilt 1,95 g produkt.
Trinn C: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl) 2- hydroxyimi-n o- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn
Produktet erholdt i trinn B ble omrørt i 10 minutter
ved 45 - 5 0° C med 6 cm vandig maursyre (blanding av maursyre og vann, 2:1). Blandingen ble fortynnet med 7 cm<3>vann, det dannede trifenylcarbinol ble fraskilt, konsentrert til tørrhet og tatt opp en gang med vann, hvoretter residuet ble triturert med 10 cm<3>vann og det ble fraskilt 0,95 g urent produkt.
Eksempel 2 .
Natriumsalt av 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl) 2-hydroxyimino- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn
Produktet erholdt i eksempel 1 ble tatt opp i 3 cm 3 av en molar løsning av natriumacetat i methanol. Det uløselige mate-' riåle ble fraskilt. Filtratet ble tilsatt 1 cm 3 ethanol. Uløse-lige bestanddeler ble fraskilt, 5 cm 3 ethanol ble tilsatt filtratet og dette ble sentrifugert. Det ble erholdt 0,4 g rent natriumsalt.
NMK-spektrum: (CD-j^SO - ppm : 6,81 proton i thiosolets 5-stilling.
Eksempel 3
3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl) 2- methoxyimino- acetyl)-a mino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn
4,55 g 3-acetoxymethyl-7-[(2-(2-aminothiazol-4-yl)2-methoxyiminoacetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre isomer syn ble oppløst i 60 cm 3 vann og 1,75 g dikaliumfosfat. 1 g natrium-nitrid fikk stå 2 timer ved 70° C. 0,5 g dikaliumfosfat ble tilsatt etter 1 time.
Blandingen ble 'etter avkjøling ved 20° C surgjort med
3 cm<3>maursyre, sentrifugert, vasket med vann og tørket. Det ble erholdt 1,5 g meget urent produkt. Ved tilsetning av natrium-klorid til moderløsningene ble det gjenvunnet 0,6 g produkt.
Produktet ble ekstrahert tre ganger med 10 cm 3 10 %-ig vandig aceton og sentrifugert hver gang. De uløselige bestanddeler besto av forurensninger. Det ble erholdt 1,6 g halvrenset produkt ved konsentrering og triturering med vann.
Eksempel 4
Natrijmsalt av 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- aminothiazol- 4- yl) 2- methoxy-amino- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn
3 Produktet erholdt i eksempel 3 ble omrørt i 5 cm av den molare løsning av natriumacetat i methanol. Et uløselig mørk farvet materiale ble fraskilt. 1 cm 3 ethanol ble tilsatt og en annen porsjon uløselig materiale ble fraskilt. De to uløselige residuer ble fjernet. 5 cm<3>ethanol ble tilsatt, blandingen ble sentrifugert, konsentrert til tørrhet, residuet ble tatt opp med litt ethanol og det ble erholdt en annen porsjon som ble forenet med
3 3
den første. Man oppløste i 2 cm methanol, tilsatte 5 cm ethanol,
fraskilte de uløselige bestanddeler og konsentrerte til tørrhet. Det rene produkt ble erholdt ved triturering av residuet med litt absolutt ethanol. Det ble erholdt 0,4 g produkt.
NMR spektrum: (CD3)2<S>O ppm:
3,83 =N-0-CH2: 6,73 = proton i thiazolets 5-stilling Analyse:<C>14<J>13°5<N>8<S>2<=><4>60'44
Beregnet: S% : 13,92 Funnet: S% : 13,7
Eksempel 5
3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2-[( 2- aminoethoxy)-imino]- acetyl) amino] cef- 3- en- 4- carboxylsyre- isomer syn i form av bis trifluoracetat
Trinn A: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- tritylaminothiazol4- yl)- 2-[( 2-tritylaminoethoxy) imino] acetyl) amino] cef- 3- em- 4- benzhydrylcarboxylat isomer syn
Under argon ble innført 2,15 g 2-(2-tritylaminoethoxy-imino) -2- ( 2-tr itylamino-thiazolyl-4-yl) eddiksyre isomer syn, i 16 cm 3 methylenklorid fri for methanol, og 3 cm 3 av en løsning av triethylamin i methylenklorid (1,4 cm3 triethylamin fortynnet til . 3 9
10 cm med methylenklorid).
Ved -20° C ble dråpevis tilsatt 3 cm<3>av en løsning av pivaloylklorid i methylenklorid (1,25 cm 3 pivaloylklorid fortynnet
3
til 10 cm med methylenklorid).
Blandingen ble deretter holdt ved -10° C i 50 minutter, hvoretter temperaturen fikk anta +10° C og 1,2 6 g 3-azidomethyl-7-amino-cef-3-em-4-benzhydryl-carboxylat ble tilsatt på én gang. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 3 timer og deretter 12 timer på isbad. Blandingen ble deretter fordampet til tørrhet under redusert trykk.
Det erholdte residuum ble triturert med 3 ganger 4 0 cm<J>av en blanding av benzen og ethylacetat (8 - 2). Filtratet ble fordampet til tørrhet under redusert trykk og det ble erholdt 3,53 g harpiks som ble kromatografert på silicagel og eluert med en blanding av benzen og ethylacetat (8 - 2).
Det ble erholdt 1,81 g produkt.
UV-spektrum (ethanol, N saltsyre
10
maks 265 nm E^ = 156.
IR- spektrum (CHCI3)
3-lactam = 1793 cm<-1>
N3= 2105 cm"<1>
C = N-OR = 962 cm"<1>
NHR- spektrum CDC13ppm
6,72 : proton i thiazolets 5-stilling
Trinn B: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2-[( 2- amino-ethoxy) imino]- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- carboxylsyre isomer syn i form av bis trifluoracetat
0,76 g produkt fremstilt i trinn A ble innført i 8 cm<3>rent trifluoreddiksyre. Blandingen ble omrørt i 3 minutter ved omgivende temperatur og deretter avkjølt på et isbad og utfelt med 80 cm 3 av en blanding av isopropylether-ethylether (1 - 1). Bunn-fallet ble fraskilt, vasket med en blanding av isopropylether - ethylether (1 - 1) og deretter med isopropylether. Produktet ble tørket under vakuum og det ble erholdt 300 mg produkt. Sm.p. = 190° C.
UV- spektrum (ethanol N klorhydrogensyre)
10
1
maks 260 nm Ej_ = 270.
IR- spektrum: (nujol)
3-lactam = 1774 cm<1>
<N>3= 2104 cm"<1>
NHR- spektrum - [(CD3)2 SO] ppm
6,83 proton i ethiåzolets 5-stilling
2-(2-tritylaminoethoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-eddiksyre isomer syn som ble anvendt som utgangsmateriale i eksempel 5 kan fremstilles som følger: a) Ethylesteren av 2-(2-bromethoxyimino)-2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) eddiksyre isomer syn.
Under en inert atmosfære ble 4,94 g hydroklorid av ethylesteren av 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) eddiksyre isomer syn innført i 10 cm 3 dimethylformamid og ved omgivende temperatur og i løpet av 3 minutter ble 4,14 g kaliumcarbonat tilsatt. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 20° C og tilsatt 8,65 cm<3>
1,2-dibromethan. Blandingen ble omrørt i 30 timer og helt over
3 3
i en blanding omfattende 100 cm destillert vann og 20 cm methylenklorid, hvoretter blandingen ble dekantert, ekstrahert på nytt med methylenklorid, vasket med destillert vann, ekstrahert, hvoretter det organiske løsningsmiddel ble tørket, sentrifugert,
og vasket og destillert til tørrhet. Det ble erholdt et urent produkt som ble kromatografert på silicagel og eluert med benzen inneholdende 5 % ether. Det ble gjenvunnet en første fraksjon som ble omkrystallisert fra methanol etter oppløsning ved 50 -
60° C og sentrifugering ved 0 +5° C, under dannelse av 1,16 g lyst kr em farvet produkt. Sm.p. 117° C.
Det ble deretter erholdt en homogen fraksjon på 1,258 g N HR- spektrum = ppm (CDC13)
triplett = 3,55 J = 7 Hz CH2 Br
triplett = 4,51 J = 6 Hz N-0-CH2
singlett = 6,55, proton i thiazolkjernen
b) 2-( 2- jodethoxyimino)- 2-( 2- tritylamino- thiazol- 4- yl)-e thylacetat isomer syn
0 6 g 2-(2-bromethoxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl-ethylacetat isomer syn fremstilt i trinn a) ble innført i 60 cm 3 methylethylketon og 2,141 g natriumjodid. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og 10 minutter. Man fordampet under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i 120 cm<3>methylenklorid og vasket fem ganger i 4 0 cm 3 vann. Hvert vaske-vann ble ekstrahert med 2 cm 3 methylenklorid, den organiske fase ble tørket og fordampet til tørrhet. Det erholdte residuum ble tilsatt ether. Man tørket under redusert trykk, og det ble erholdt 6,2 2 g produkt med sm.p. 11.0° C.
NHR- spektrum = (CDCl3)
CH2 I = triplett sentrert ved 3,31 ppm
J = 7 H
z
Proton i thiazolets 5-stilling : 6,53 ppm.
c) 2-( 2- tritylaminoethoxyimino)- 2-( 2- trityl- amino- thiazol-4- yl)- ethylacetat isomer syn
Under inert atmosfære ble 12,2 g 2-(2-jodethoxyamino)-2-
(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-diethylacetat isomer syn fresmtilt i trinn b) innført i 80 cm 3 vannfritt dimethylformamid og 12,4 g triethylamin. Blandingen ble oppvarmet til 100° C i 5 timer og tilsatt 6,2 g tritylamin. Blandingen fikk stå i 7 timer ved 100°C. Blandingen fikk anta omgivende temperatur og ble helt over i 1600 3 3 cm destillert vann, ekstrahert seks ganger med 250 cm benzen, vasket med vann, deretter med en mettet løsning av natriumhydro-gencarbonat og deretter med en mettet natriumkloridløsning. Produktet ble tørket og det ble erholdt 23,5 g av en harpiks som ble kromatografert på silicalgel og eluert med en blanding av benzen og ether (95 - 5). Hovedfraksjonen ble ført gjennom silicagel og eluert med ren methylenklorid. Det ble erholdt 3,6 g rent produkt.
N HR- spektrum (CDC13)
Proton.i thiazol = 6,4 6 ppm
CH2~NH triplett sentrert ved 2,45 ppm
J = 5 H
z
d) 2-( 2- tritylamino- ethoxy- imino)- 2-( 2- tritylaminothiazol-4- yl)- eddiksyre isomer syn
Under nitrogenatmosfære ble 2 g av ethylesteren fremstilt i trinn c) innført i 10 cm 3 dioxan og 66 cm 3 absolutt etha-noi. 3 cm 3 n normal natriumhydroxyd ble tilsatt. Etter 65 timer ble det dannede bunnfall fraskilt og vasket tre ganger med 3,5
cm 3 av en blanding av dioxan og ethanol (1 - 6,6). Det ble erholdt en første porsjon av 1,445 g natriumsalt.
Modervæskene ble forsåpet på nytt under identiske betingelser og det ble erholdt 0/440 g natriumsalt. 1,445 g av det
3 3
første produkt ble helt over i 30 cm vann og 30 cm kloroform under kraftig omrøring, hvoretter n normal saltsyre ble tilsatt
til pH lik 2 (ca. 1,9 cm 3). Den organiske fase ble dekantert fra, vasket nøytralt med 4 ganger 10 cm 3 vann. Hver fraksjon av vaske-vannene ble ekstrahert med 3 cm<3>kloroform. Den samlede kloroform-fase ble tørket og fordampet til tørrhet. Det erholdte lyse pul-3 3 ver ble triturert med 2 x 2 cm diklorethan og deretter 2 x 2 cm isopropylether. Produktet ble tørket under redusert trykk til konstant vekt, og det ble erholdt 1,02 g produkt. Sm.p. = 176° C under spaltning.
En andre fraksjon på 0 ,440 g ble behandlet på samme måte og ga 0,325 g produkt. Sm.p. = 176° C under spaltning.
Det ble erholdt totalt 1,527 g produkt. Sm.p. = 176° C.
N HR- spektrum (CDCl3)
6,65 ppm proton i thiazolets 5-stilling 2,95 ppm CH2-N
3-azidomethyl-7-amino-cef-3-em 4-benzhydrylcarboxylat fremstilles som følger:
I løpet av 4 dager ved omgivende temperatur ble en blanding av 3,5 g difenyldiazomethan, 5 g natriumsulfat og 16 cm<3>methylenklorid, 3 g 3-azidomethyl-7-amino-cef-3-em-4-carboxylsyre og 4,5 cm 3 methanol ble omrørt. Blandingen ble sentrifugert,
de uløselige bestanddeler ble vasket fire ganger med totalt 50 cm 3 av en blanding av ether-methylenklorid-methanol (20-7-2) . Filtratet ble bragt til tørrhet. Det ble erholdt 4,93 g av et gult fast materiale som ble renset som følger: Produktet ble knadd suksessivt med 30, 20, 20 cm 3 olje B (kokeomrode 65 - 75° C) og deretter to ganger med 20 cm cyclo-hexan. Produktet ble fordampet til tørrhet og det ble erholdt 2,16 gø 2,16 g av dette produkt ble omrørt i 1 time i to porsjo-ner med totalt 140 cm 3 ethylacetat og ble deretter sentrifugert og vasket to ganger med ethylacetat. Ved fordampning til tørrhet av filtratet ble det erholdt 1,22 g produkt.
Sm.p. = 161° C.
Eksempel 6
3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2- hydroxyimino- acetyl)-amino] cef- 3- em 4- pivaloyloxymethylcarboxylat
Trinn. A: jodmethylpivalat
En blanding av 190 mg klormethylpivalat, 225 mg natriumjodid og 4 ml aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 minutter. Ved avkjøling ble det erholdt en suspensjon omfattende produktet.
Trinn B: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- tritylamino- thiazol- 4- yl) 2-[( 1-methyl- l- methoxyethoxy)]- imino) acetyl) amino]- cef- 3- em- 4- pivaloyloxymethylcarboxylat, isomer syn
I løpet av 10 minutter ved 20° C ble det omrørt en blan ding av 793 mg 3-azidomethyl-7-[(2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2[(1-methyl-l-methoxyethoxy)imino]acetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre, isomer syn, 76 mg kaliumcarbonat og 3 ml dimethylformamid. Blandingen ble avkjølt til 0, +5° C og langsomt ble suspensjonen erholdt i trinn A innført. Blandingen ble omrørt ved 0, +5° C i 30 minutter og deretter i 1 time ved 20° C. En blanding av 40 cm 3 vann og 1,5 cm 3 IN saltsyre ble tilsatt, bunnfal-let ble fraskilt, vasket med vann og tørket under dannelse av 850 mg produkt.
Trinn C: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2- hydroxy-iminoacetyl) amino] cef- 3- em- 4- pivaloyloxymethylcarboxylat
I løpet av 12 minutter ved 55 - 6 0° C ble det omrørt en blanding av 753 mg produkt erholdt i trinn B, 0,75 ml 98 %-ig maursyre og 9,25 ml 50 %-ig maursyre. Blandingen ble konsentrert ved en temperatur som ikke oversteg 30° C, og residuet ble tatt opp i 5 ml vann, sentrifugert, vasket med vann og deretter med isopropylether, tørket, hvorved det ble erholdt 481 mg produkt. Ved kromatografi av produktet på silicagel og eluering med en
0
blanding av methylenklorid-aceton (1-1) ble det erholdt 211 mg produkt.
IR- spektrum (CHC13)
Absorpsjon ved 1791 cm (c = 0 3 lactam)
Absorpsjon ved 1753 cm (ester - O-C-O-C-)
it
<0>
Absorpsjon ved 1675 cm (amid)
Absorpsjon ved 1654 - 1636 cm 1 (C=C og C=N konjugert) Absorpsjon ved 1609 - 1483 cm 1 (aromatisk - NH?
deformasjon) NHR- spektrum (CDCI3)
1,22 ppm (t-Bu), 3,52 ppm (CH2~S), 3,9-4,15 ppm og 4,26 - 4,5 ppm (CH2N3) 5 - 5,08 ppm (proton i 6-stilling) 6,92 ppm (proton i thiazolets 5-stilling - isomer syn).
Eksempel 7 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxyiminoacetyl)-amino] cef- 3- em- 4- acetoxymethyl- carboxylat
Trinn A: Jodmethylacetat
En blanding av 141 mg klormethylacetat, 225 mg natrium jodid og 4 ml aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 40 minutter. Blandingen ble avkjølt og det ble erholdt en suspensjon av produktet..
Trinn B: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- tritylamino- thiazol- 4- yl)- 2[( 1-methyl- l- methoxyethoxy) imino] acetyl) amino] cef- 3- em- 4- acetoxymethyl- carboxylat
Man gikk frem på lignende måte som beskrevet i trinn B i eksempel 6, ut fra 739 mg av syren og suspensjonen erholdt i trinn A. Det ble erholdt 698 mg ester.
Trinn C: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2- hydroxyimino- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- acetoxymethylcarboxylat
Man gikk frem som beskrevet i trinn C i eksempel 6, ut fra 695 mg av esteren erholdt i trinn B. Det ble etter rensing ved kromatografi erholdt 100 mg ester.
IR- spektrum (CHCI3)
Generell absorpsjonsregion OH/NH
Absorpsjon ved: 2105 cm 1 (azid)
1769 cm<-1>(skulder ved 1746 cm<-1>) (C=0 lactam,
acetatester)
Absorpsjon ved 1671 cm 1 (amid)
1571-1521 cm<1>(anid II og heterocyklus).
NHR- spektrum (CDCI3)
2,13 ppm (-O-C-CH3), 3,55 ppm (-CH2~S), 3,92 - 4,15 ppm og
0 4 ,33 - 4 ,56 ppm (-CH,,-^) , 5,03 - 5,12 ppm (proton i 6-stilling) ,
5,91 ppm (-COOCH2-OAc og proton i 7-stilling), 7,03 ppm (proton i thiazolets 5-stilling - isomer syn).
Eksempel 8: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- amino- thiazol- 4- yl)- 2- hydroxy- iminoacetyl)-amino] cef- 3- em- 4- l- acetoxyethyl- carboxvlat
Trinn A: 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- tritylamino^ thiazol- 4- yl)- 2-[( 1-m ethyl- l- methoxyethoxy) imino] acetyl) amino] cef- 3- em- 4- l- acetoxyethyl- carboxylat
I løpet av 10 minutter ved 20° C ble det omrørt en blanding av 739 mg 3-azidomethyl-7-[(2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-[(1-methyl-l-methoxyethoxy)imino]acetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre, 76 mg kaliumcarbonat og 3 ml dimethylformamid.
Den erholdte løsning ble avkjølt til 0, +5° C hvoretter det langsomt ble tilsatt 0,6 g 1-bromethylacetat. Blandingen ble omrørt i 20 minutter ved 0, +5° C, og deretter i 1 time ved 20° C. Blandingen ble fortynnet med en blanding av 40 ml isvann og 1,5 ml IN saltsyre, hvoretter blandingen ble sentrifugert, vasket med vann, tørket under dannelse av 761 mg produkt.
Trinn B; 3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxyimino- acetyl) amino] cef- 3- em- 4- l- acetoxyethyl- carboxylat
Man gikk frem på lignende måte som beskrevet i trinn C
i eksempel 6 ut fra 76 0 mg ester erholdt i trinn A. Etter rensing ved kromatografi ble det erholdt 98 mg ester.
IR- spektrum (CHC13)
Generell absorpsjonsregion OH/NH
Absorpsjon ved 2104 cm 1 (azid)
Absorpsjon ved 1793 og 1778 cm (C=0 lactame)
Absorpsjon ved 1767 og 1740 cm (ester + OAc)
Absorpsjon ved 1675 cm 1 (amid)
Absorpsjon ved 1609 cm 1 (NH2 deformasjon)
UV- spektrum
1) i EtOH
Maks. 222 nm E<1>= 319 e = 16300
Maks. 259 nm E<1>= 229 e = 11700
2) i EtOH HC1 N/ 10
Infl. 216 nm E<1>= 247
Maks. 261 nm E<1>= 322 e 16400
NHR- spektrum (CDC13)
1,5 - 1,58 ppm (CH.,-CH) , 2,08 ppm (-0-C-CH3) , 3,92 - 4,15 ppm
0
og 4,33 - 4,56 ppm (-CH2-N3), 5,01 - 5,1 ppm (proton i 6-stilling), 5,87 - 5,95 (proton i 7-stilling), 6,96 ppm (proton i thiazolets 5-stilling, isomer syn).
Eksempel 9
3- azidomethyl- 7-[( 2-( 2- aminothiazol- 4- yl)- 2- hydroxyimino-acetyl) amino]- cef- 3- em- 4- carboxylsyre, isomer syn, krystallisert 1 g natriumsalt erholdt i eksempel 2 ble løst i 5 cm<3>av en blanding av ethanol-vann (1-1) ved 50° C. 0,1 g aktivt carbon ble tilsatt hvoretter blandingen ble omrørt og reaktivt carbon ble fraskilt og blandingen ble vasket med 4 cm 3 av en blanding av ethanol og vann (1-1) . Til filtratet ble ved 50 o C tilsatt 0,3 cm 3 50 %-ig vandig maursyre og syren krystalliserte. Man avkjølte, sentrifugerte, vasket med en blanding av ethanol-vann (1-1), tørket, og det blé erholdt 574 mg syre.
Analyse: (syreløsning pr. 0,5 EtOH)
Eksempel 10
Man fremstilte et preparat for injeksjon av sammensetningen:
Eksempel 11
Man fremstilte et preparat for injeksjon med sammensetningen:
Eksempel 12
;Man fremstilte geiatinkapsler. med- sammensetningen :
Eksempel 13
Man fremstilte et preparat for injeksjon med sammensetning:
Eksempel 14
Man fremstilte gelatinkapsler. med sammensetning:
Eksempel 15
Man fremstilte gelatinkapsler med sammensetning:
Claims (13)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I:
isomer syn, hvori R betegner: enten et hydrogenatom,
eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbon-
' atomer,
eller et - (CH2) n-R-^-radikal hvori R-^ betegner:
enten et CG^ A'-radikal hvori A <1> betegner et hydrogenatom,
en alkalimetallekvivalént, jordalkalimetallekvivalent, magnesium, ammonium eller en organisk aminbase eller en lett
splittbar estergruppe,
eller et aminoradikal, og n betegner et helt tall fra 1-4, eller et benzoylradikal, A betegner et hydrogenatom, en alkalimetallekvivalént, jordalkalimetallekvivalent, magnesium, ammonium eller en organisk aminbase eller A betegner en lett splittbar ester, såvel som salter av forbindelsene av formel I med uorganiske eller organiske syrer,
karakterisert ved at en forbindelse av formel II:
hvori A1^ betegner et hydrogenatom eller en lett fjernbar estergruppe, omsettes med en forbindelse av formel III:
eller et funksjonelt derivat av denne syre, hvori R2 betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet og R' betegner:
enten en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet,
eller et umettet eller mettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer,
eller et - (CH2) nR' -^-radikal hvori R'-^ betegner
enten et C02 A"-radikal hvori A" betegner en lett fjernbar estergruppe,9
eller et -NH-Ra-radikal hvori Ra betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet og
n betegner et helt tall fra 1 til 4,.
eller et benzoylradikal,
under dannelse av en forbindelse av formel IV:
hvori A <1>^ , R' og R2 har de tidligere angitte betydninger, hvor-
etter forbindelsen behandles med én eller flere midler valgt blant hydrolysemidler, hydrogenolysemidler og thiourea under dannelse av en forbindelse av formel Ia:
hvori R'a betegner:
enten et hydrogenatom,
eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer ,
eller et ~ (CH2^ nR'ia radikal hvori R'j _a betegner
enten et -CG^ H-radikal
eller et aminoradikal
og n betegner et helt tall fra 1 til 4,
eller et benzoylradikal,
hvilken forbindelse av formel Ia svarer til en forbindelse av formel I hvori A betegner et hydrogenatom og R har betydningen R <1> a, hvilken forbindelse av formel Ia eventuelt forestres eller omdannes til et salt for fremstilling av andre forbindelser av formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser av formel I hvori R betegner et hydrogenatom, et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, et carboxymethylradikal som eventuelt er omdannet til salt eller forestret, et aminoethylradikal eller et benzoylradikal, karakterisert ved at det som utgangsforbindelse anvendes en forbindelse av formel III hvori R' betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet, et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, et carboxymethylradikal som er forestret med en lett fjernbar ethergruppe, et aminoethylradikal som er beskyttet med en beskyttende gruppe, eller et benzoylradikal.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ved fremstilling av forbindelser av formel I som definert i krav 1, og hvori R betegner et hydrogenatom eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse av formel III hvori R <1> betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I som definert i krav 1, hvori R betegner et hydrogenatom, karakterisert ved at en forbindelse av formel II som definert i krav 1, behandles med en syre av formel Illa:
eller et funksjonelt derivat av denne syre, hvori R2 betegner en beskyttende gruppe for aminoradikalet, under dannelse av en forbindelse av formel IVa:
som når A <1>^ betegner et hydrogenatom, eventuelt omdannes til salt eller forestres og hvilken forbindelse av formel IVa eller et salt
derav:
enten behandles med en vandig uorganisk syre under dannelse av en forbindelse av formel IVb:
hvilken forbindelse av formel IVb behandles med en carboxylsyre med et hydrogenolysemiddel, med thiourea eller med to av disse midler alt etter betydningen av R2 og A'^ under dannelse av en forbindelse av formel Ia som definert i krav 1 hvori R'a betegner et hydrogenatom,
eller at forbindelsen av formel IVa behandles med en syre og eventuelt etter betydningen av R2 og A'-^, med et hydrogenolysemiddel f med thiourea eller med tb av disse midler, under dannelse av en forbindelse av formel Ia hvori R'a betegner et hydrogenatom, hvilken forbindelse av formel Ia hvori R'a betegner et hydrogenatom, eventuelt forestres eller omdannes til salt etter kjente metoder, under dannelse av forbindelser av formel I.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I som definert i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse av formel V:
hvori betegner et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for aminoradikalet, A'^ betegner et hydrogenatom eller en lett splittbar estergruppe og R <1>^ betegner:
enten et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet,
eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer ,
eller et - (CH2) RR"^-radikal hvori R"-^ betegner
enten et -CG^ A"^ -radikal hvori A"^ betegner et hydrogenatom eller en lett splittbar estergruppe,
eller et -NH-R"a-radikal hvori R"a betegner et hydrogenatom eller et beskyttende radikal for aminoradikalet,
og n betegner et helt tall fra 1 til 4,
eller et benzoylradikal,
omsettes med et azid under dannelse av en forbindelse av formel VI:
hvori R'2°9 A'j har de tidligere angitte betydninger, hvilke forbindelser av formel VI isoleres når R <1>2 og A'^ betegner hver et hydrogenatom og R'^ betegner enten et hydrogenatom, eller et mettet eller umettet alkylradikal med opp til 4 carbonatomer, eller et benzoylradikal, eller et -(CHn) R",-radikal hvori R"-,
1 ' 2 n 1 1 betegner et carbqxyl- e]]er aminoradikal,og svarende til forbindelser av formel Ia som definert i krav' 1, hvilke forbindelser av formel VI behandles med én eller flere midler valgt blant hydrolysemidler, hydrogenolysemidler og thiourea når:
enten R <1>2 betegner et beskyttende radikal for aminoradikalet, eller A' betegner en lett fjernbar estergruppe
eller R'^ betegner
enten en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet,
eller et C02 A"^ -radikal hvori A"^ betegner en lett fjernbar estergruppe,
eller et -NHR"a-radikal hvori R"a betegner et beskyttende radikal for aminoradikalet,
under dannelse av en forbindelse av formel Ia hvori R'a betegner et hydrogenatom eller et -(CH £ ~) n R' j_a -radikal, hvori R'j, .a har de ovenfor angitte betydninger, hvilke forbindelser av formel Ia eventuelt forestres eller omdannes til salter etter kjente metoder under dannelse av andre forbindelser av formel I.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes en egnet forbindelse for fremstilling av 3-azidomethyl-7-[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetyl)amino]cef-3-em 4-carboxylsyre isomer syn, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase, estere med lett splittbare grupper og-de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 1, 2,
3 eller 5, karakterisert ved at det som utgangsmate-
.riale anvendes en som er egnet for fremstilling av 3-azidomethyl-7[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetyl)amino]cef-3-em-4-carboxylsyre isomer syn, dennes salter med alkalimetaller,jordalkalimetaller , magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase, dennes estere med lett splittbare grupper og de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilken som helst av kravene 1, 2 eller 5, karakterisert ved at det som utgangsmateriale anvendes en forbindelse egnet for fremstilling av 3-azidomethyl-7[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-[(2-aminoethoxy)imino]-acetyl)-amino]cef-3-em-4-carboxylsyre isomer syn, dennes salter med alkalimetaller, jordalkalimetaller, magnesium, ammoniakk eller en organisk aminbase, dennes estere med lett splittbare grupper og de tilsvarende salter med uorganiske eller organiske syrer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at syren forestres under dannelse av følgende estere:
3-azidomethyl-7-[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl)-amino]cef-3-em-4-pivaloyloxymethyl-carboxylat,
3-azidomethyl-7-[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl)-amino]-cef-3-em-4-acetoxymethyl-carboxylat,
3-azidomethyl-7-[(2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetyl)-amino]céf-3-em-4-l-acetoxyethyl-carboxylat.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-azidomethyl-7-[[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acetyl]amino]cef-3-em-4-carboxylsyre, isomer syn, i krystallisert form, karakterisert ved at natriumsaltet av angitte syre erholdt ifølge hvilke som helst av kravene 1-6, oppløses i en blanding av en alkohol og vann, og at det tilsettes en ekvivalent av en organisk eller uorganisk syre, og at den krystalliserte erholdte syre isoleres.
1 1. Nye industrielle forbindelser av generell formel IV:
hvori R <1>^ , R2 og R' har de i krav 1 angitte betydninger.
12. Nye industrielle forbindelser, forbindelser av generell formel IV ifølge krav 6, hvori R' betegner en beskyttende gruppe for hydroxylradikalet eller et mettet eller umettet alkylradikal med 1-4 carbonatomer.
13. Nye industrielle produkter, produkter av generell formel hvori R'b betegner et hydrogenatom eller et 1-methyl - 1-methoxy-ethylradikal og R2 og A^ har de i krav 1 angitte betydninger.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7811065A FR2422668A1 (fr) | 1978-04-14 | 1978-04-14 | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
FR7828465A FR2438051A2 (fr) | 1978-10-05 | 1978-10-05 | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO791218L true NO791218L (no) | 1979-10-16 |
Family
ID=26220553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO791218A NO791218L (no) | 1978-04-14 | 1979-04-10 | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oximer av 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamido-cefalosporansyre |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4420478A (no) |
AT (1) | AT365198B (no) |
AU (1) | AU4605279A (no) |
CH (1) | CH640858A5 (no) |
CS (1) | CS213385B2 (no) |
DD (1) | DD143260A5 (no) |
DE (1) | DE2914827A1 (no) |
DK (1) | DK150879A (no) |
ES (2) | ES479552A1 (no) |
FI (1) | FI791183A (no) |
GB (1) | GB2018758B (no) |
GR (1) | GR73581B (no) |
IL (1) | IL57064A0 (no) |
IT (1) | IT1164673B (no) |
LU (1) | LU81156A1 (no) |
NL (1) | NL7902922A (no) |
NO (1) | NO791218L (no) |
OA (1) | OA06223A (no) |
PL (1) | PL214880A1 (no) |
PT (1) | PT69490A (no) |
SE (1) | SE445350B (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2476647A2 (fr) * | 1980-02-26 | 1981-08-28 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de derives de l'acide 2-(2-amino protege 4-thiazolyl) 2-alkoxyimino acetique isomere syn |
US4487768A (en) * | 1982-12-22 | 1984-12-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US4521598A (en) * | 1983-09-28 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | 3-Azidocephalosporins |
AU1630988A (en) * | 1987-05-30 | 1988-12-01 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof |
JOP20200093A1 (ar) | 2015-01-09 | 2017-06-16 | Kyowa Kirin Co Ltd | طريقة لإنتاج مشتق ثيازول |
CN106977405A (zh) * | 2017-04-17 | 2017-07-25 | 安徽广信农化股份有限公司 | 一种噁草酮中间体硝基苯酚的合成系统 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
US4076936A (en) * | 1973-07-06 | 1978-02-28 | Glaxo Laboratories Limited | 7β-(2-Aryl-2-hydroxyiminoacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids carrying a 7α-lower alkoxy substituent |
DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
SE440655B (sv) * | 1976-01-23 | 1985-08-12 | Roussel Uclaf | Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra |
FR2361895A1 (fr) * | 1976-08-20 | 1978-03-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
1979
- 1979-03-14 SE SE7902286A patent/SE445350B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-03-31 OA OA56774A patent/OA06223A/xx unknown
- 1979-04-06 GR GR58820A patent/GR73581B/el unknown
- 1979-04-09 US US06/028,372 patent/US4420478A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-10 NO NO791218A patent/NO791218L/no unknown
- 1979-04-11 ES ES479552A patent/ES479552A1/es not_active Expired
- 1979-04-11 FI FI791183A patent/FI791183A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-11 IL IL57064A patent/IL57064A0/xx unknown
- 1979-04-11 DK DK150879A patent/DK150879A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-04-11 CS CS792474A patent/CS213385B2/cs unknown
- 1979-04-11 DE DE19792914827 patent/DE2914827A1/de not_active Withdrawn
- 1979-04-12 PT PT69490A patent/PT69490A/pt unknown
- 1979-04-12 AU AU46052/79A patent/AU4605279A/en not_active Abandoned
- 1979-04-12 AT AT0276479A patent/AT365198B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-12 NL NL7902922A patent/NL7902922A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-04-12 CH CH355879A patent/CH640858A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-04-13 LU LU81156A patent/LU81156A1/xx unknown
- 1979-04-13 IT IT48726/79A patent/IT1164673B/it active
- 1979-04-13 PL PL21488079A patent/PL214880A1/xx unknown
- 1979-04-16 DD DD79212244A patent/DD143260A5/de unknown
- 1979-04-17 GB GB7913258A patent/GB2018758B/en not_active Expired
- 1979-09-17 ES ES484224A patent/ES484224A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH640858A5 (fr) | 1984-01-31 |
AU4605279A (en) | 1979-10-18 |
PL214880A1 (no) | 1980-02-25 |
IL57064A0 (en) | 1979-07-25 |
PT69490A (fr) | 1979-05-01 |
SE445350B (sv) | 1986-06-16 |
US4420478A (en) | 1983-12-13 |
GB2018758A (en) | 1979-10-24 |
AT365198B (de) | 1981-12-28 |
IT7948726A0 (it) | 1979-04-13 |
ATA276479A (de) | 1981-05-15 |
GR73581B (no) | 1984-03-21 |
FI791183A (fi) | 1979-10-15 |
IT1164673B (it) | 1987-04-15 |
ES479552A1 (es) | 1979-12-16 |
DK150879A (da) | 1979-10-15 |
LU81156A1 (fr) | 1979-11-07 |
CS213385B2 (en) | 1982-04-09 |
DD143260A5 (de) | 1980-08-13 |
GB2018758B (en) | 1983-01-12 |
SE7902286L (sv) | 1979-10-15 |
DE2914827A1 (de) | 1979-10-18 |
ES484224A1 (es) | 1980-05-16 |
OA06223A (fr) | 1981-06-30 |
NL7902922A (nl) | 1979-10-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL192041C (nl) | Geneesmiddel met antibacteriële werking, alsmede 7-£2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(veretherd oxyimino)-aceetamido|-3-cefem -4-carbonzuurderivaten. | |
US4992431A (en) | Cephalosporins | |
FR2503712A1 (fr) | Composes de la cephalosporine et procede pour leur preparation | |
FR2479229A1 (fr) | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives | |
FR2468599A1 (fr) | Derives d'acide thiazolylacetique et procede de preparation | |
GB1580621A (en) | Oxime derivatives of 7-aminothiazolylacetamido-cephalosporanic acid processes for preparing them and pharmaceutical compositions incorporating them | |
JPH0314039B2 (no) | ||
DK159823B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af 7-((2-aryl)-2-hydroxyiminoacetamido)-cephalosporansyre | |
SK135796A3 (en) | Cephem-derivatives, preparation method thereof and their use as intermediate products in the preparation of cephalosporins | |
EP0462009A1 (fr) | Céphalosporines comportant en position 3 un radical propényle substitué par un ammonium quaternaire, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les intermédiaires obtenus | |
NO791218L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oximer av 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamido-cefalosporansyre | |
SU1556541A3 (ru) | Способ получени фармацевтически приемлемых эфиров 7- @ -[2-(2-амино-4-тиазолил)-алкеноиламино]-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
US4287193A (en) | Syn isomers of 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethyloxyimino)-acetamido]-ceph-3-eme-4-carboxylic acid compounds | |
GB2098217A (en) | New 2-aminothiazolyl-2-oxyiminoacetamido bicyclooctene carboxylic acid compounds their preparation their compositions and their use as medicaments | |
SU589921A3 (ru) | Способ получени производных 3-цефем4-карбоновой кислоты или их солей | |
HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
CA1152061A (fr) | Procede de preparation de nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique | |
KR940009793B1 (ko) | 카복실산 아미드의 제조방법 | |
JPH09506854A (ja) | 新規な2−スピロシクロプロピルセファロスポリンスルホン誘導体及びその製造方法 | |
JPH06345776A (ja) | 7位置に置換オキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法及び中間体並びにそれらの薬剤としての使用 | |
DE2805590A1 (de) | Pharmakologisch wirksame cephalosporinsaeurederivate, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung | |
US3720664A (en) | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins | |
GB2146332A (en) | 2-Oxoimino acetic acid amides and their use in producing cephalosporin antibiotics | |
WO1990001483A1 (en) | Tetrahydropyridine derivatives | |
FR2499995A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |