CS213385B2 - Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid - Google Patents

Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid Download PDF

Info

Publication number
CS213385B2
CS213385B2 CS792474A CS247479A CS213385B2 CS 213385 B2 CS213385 B2 CS 213385B2 CS 792474 A CS792474 A CS 792474A CS 247479 A CS247479 A CS 247479A CS 213385 B2 CS213385 B2 CS 213385B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
formula
compound
acid
hydrogen
Prior art date
Application number
CS792474A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Heymer
Andre Lutz
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7811065A external-priority patent/FR2422668A1/fr
Priority claimed from FR7828465A external-priority patent/FR2438051A2/fr
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of CS213385B2 publication Critical patent/CS213385B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

ve kterém R znamená atom vodíku, nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amin©ethylovou skupinu a A znamená atom vodíku, ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalických zemin, atoonia nebo aminové organické báze nebo snadno odštěpitelnou benzhydrylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu a acet.oxyethylov.au skupinu. Uvedené látky mají velmi dobrou antibiotickou účinnost vůči grampozítivním a gramnegativním bakteriím a mohou být tedy použity jako účinné látky při léčení chorob způsobených choroboplodnými zárodky.
Vynález se týká způsobu výroby nových^,* oximových derivátů kyseliny 3-azidonnethyi-y-amino-thiazolylacetamidocefalosporánové obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená atom· vodíku, nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoethylovou skupinu, a
A znamená atom vodíku, ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, amonia nebo aminové organické báze nebo snadno odštěpitelnou esterovou skupinu ze skupiny zahrnující benzhydrylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu a acetoixyethylovou skupinu,
Ijakož i farmaceuticky přijatelných solí sloučenin, obecného vzorce I s anorganickými nebo organickými kyselinami.
Jako možné významy· nasyceného alkylového zbytku pro obecný substituent R je miožné uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, sek.butylovou skupinu a terc.butylovou skupinu.
Jako možné významy ekvivalentů alkalických kovů, kovu alkalických zemin a aminové organické báze pro obecný substituent A je možné uvést ekvivalent sodíku, draslíku, lithia nebo vápníku a methylaminu, propylarninu, trimethylaminu, diethylaminu, triethylaminu, N,N-di'methylethanolaminu, tris(hydroxymethyl Jaminomethanu, ethanolaminu, pyridinu, pikolinu, dicyklohexylaminu, morfolinu, benzylaminu, prokainu, lysinu, argininu, histidinu a N-méthylglukaminu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také nacházet ve formě solí s minerálními nebo organickými kyselinami.
Jakožto příklady takových kyselin je možné uvést kyselinu octovou, kyselinu· trifluoroctovou, kyselinu maleinovou, kyselinu vinnou, kyselinu methansulfoinovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu fosforečnou·, kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu bromovodíkovou.
Sloučeniny obecného vzorce I mají velmi dobrou antibiotickou účinnost vůči grarnpozitivním bakteriím, jakými jsou stafylokoky a streptokoky, a obzvláště vůči stafylokokům rezistentním vůči penicilinu. Jejich antibiotický účinek na gramnegativní bakterie, obzvláště na koliformní bakterie, Klebsiellu, Salmonellu a Próteus je rovněž velmi dobrý.
Tyto vlastnosti umožňují použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiv při léčení chorob, způsobovaných choroboplodnými zárodky, které nejsou rezistentní vůči těmto sloučeninám.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových oximových derivátů kyseliny 3-azidomethyl-7-amiiinothiazolylacetamldocef.alosporanové ve formě ísomeru syn obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená atom vodíku, nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoethylovou· skupinu, a
A znamená atom vodíku, ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalické zeminy, amonia nebo aminové organické báze nebo snadno odštěpitelnou esterovou skupinu ze skupiny zahrnující benzhydrylovou skupinu, pivialoyloxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu a acetoxyethylovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I s anorganickými nebo· organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se na látku obecného vzorce II
ve kterém Ai‘ znamená atom vodíku nebo snadno odštěpitelnou esterovou skupinu ze skupiny, zahrnující benzhydrylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, acetoxymethylovioiu skupinu a acetoxyethylovou skupinu, působí sloučeninou obecného vzorce III
nebo funkčním derivátem- této kyseliny, přičemž ve vzorci III znamená Rz ochrannou skupinu aminové skupiny -a R‘ znamená ochrannou skupinu hydroxylové skupiny, nasycenou -alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu —CHz—CHz—NH—Ra , kde Ra znamená ochrannou skupinu aminové skupiny, k získání sloučeniny obecnéhovzorce IV
ve kterém. Af, R‘ a R2 mají výše uvedený význam·, načež se tato- sloučenina obecného vzorce IV potom vystaví působení jednoho nebo více -činidel, zvolených ze skupiny, zahrnující hydrolyzační činidla, hydrogenolyzační činidla a thiomočovinu k získání sloučeniny obecného vzorce Ia
ve kterém· Ra‘ znamená atom vodíku, nasycenou -alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoethylovou skupinu, která odpovídá sloučenině obecného vzorce- I, ve kterém A znamená atom vodíku a. R má výše uvedený význam pro -substituent Ra‘, a tato- sloučenina obecného vzorce Ia se popřípadě převede na -sůl nebo· ester a popřípadě se sůl sloučeniny -obecného vzorce I, získaná -uvedeným způsobem, přemění v případě, že v- obecném vzorci Ia znamená atom sodíku -a R znamená methylovou skupinu, na kyselinu 3-azidcmethy--7~{ [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2 methóxyiminoacetyl Jami.noj.
-3-cefem-4-k.arboxylovou ve formě isome.ru syn v krystalické formě - tím, že -se sodná sůl této kyseliny rozpustí ve směsi alkoholu a vody a k -rozteku se přidá ekvivalent anorganické nebo organické kyseliny.
Při výše uvedeném způsobu se s výhodou použije jako výchozí látky -sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Rz znamená tritylovou -skupinu a R‘ znamená 1-me.thyl-l-methoxyethylovou -skupinu, a sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ai‘ znamená atom vodíku.
Při výše uvedeném způsobu se rovněž s výhodou použije jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Rz znamená trltylovou skupinu a R‘ znamená methylovou -skupinu -a sloučeniny obecného· vzorce II, ve kterém Ai‘ znamená atom· vodíku.
Konečně se při uvedeném způsobu s výhodou použije jako výchozí látky sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Rz znamená trltylovou skupinu a R‘ znamená tritylamino. ethylovou skupinu, a sloučeniny -obecného vzorce II, ve kterém A? znamená benzhydrylovou skupinu.
Způsobem podle vynálezu se rovněž s výhodou vyrábí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom· vodíku' nebo nasycenou -alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž se jako výchozí látky použije -sloučeniny obecného· -vzorce III, ve kterém R‘ znamená ochrannou skupinu hydroxylové skupiny nebo alkylovou nasycenou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Způsobem podle vynálezu se rovněž -s výhodou vyrábí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, přičemž se na sloučeninu obecného vzorce II
ve kterém Ai znamená atom vodíku nebo snadno odštěpltelniou -esterovou skupinu ze skupiny zahrnující benzhydrylovoui skupinu, pivaloyloixy.methyliovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu -a acetoxyethylovou skupinu, působí kyselinou obecného vzorce lila
o-c-cw.
I 3
OCH3 ííí laJ nebo funkčním derivátem této kyseliny, přičemž v tomto vzorci lila Rz znamená ochrannou skupinu aminové skupiny, k získání sloučeniny obecného vzorce IVa
která se v případě, že Ai‘ -znamená, atom vodíku, přemění popřípadě v sůl nebo ester a sloučenina obecného vzorce IVa nebo její sůl se buď vystaví působení vodného roztoku anorganické kyseliny k -získání sloučeniny obecného vzorce IVb
na kterou se působí karboxylovou kyselinou, hydrogenolyzačním činidlem, thiomdčovinou nebo dvěma z těchto činidel podle významů substituentů Rz a Ai k získání sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém· Ra‘ znamená atom vodíku, nebo se vystaví působení kyseliny a případně v závislosti na významech substituentů Rz a Ai‘ hydrogenolyzačního· činidla, thioimočoviny nebo· dvou z těchto činidel k získání sloučeniny obecného vzorce la, ve kterém Ra‘ znamená -atom vodíku a tato sloučenina obecného vzorce la, ve kterém Ra‘ znamená atom· vodíku se případně přemění na sůl nebo ester.
Je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou mít buď konfiguraci obecného vzorce I -nebo konfiguraci obecného vzorce Iz
H i
Ochrannými skupinami aminové skupiny, které mohou vystupovat ve významu obecného substituen-u Rz, mohou být například alkylové -skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, Jakými jsou například s výhodou terc.butytová skupina a terc.amylová skupina. Rz může také znamenat acylovou alifatickou skupinu, acylovou aromatickou skupinu, hetterocyklickou skupinu nebo karbamoy-lovou skupinu.
Dále je možné uvést nižší acylové skupiny, jakými jsou například fOiroylová skupina, acetylová skupina, -propionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, valerylová skupina, isovalerylová skupina, oxalylová skupina, sukcinylová skupina, pivaloylová skupina. Rz může také znamenat nižší alkoxy- nebo cykloalkoxykarbonylovou skupinu; jakou je například methoxyfcarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxyka.rbonylová skupina, 1-cyklojM'(o?yle.thoxykairbonylová skupina, isopropyloxykarbonylová skupina·, butyloxykarbonylová skupina, terc.butyloxykarbonylová skupina, pentyloxykarbonylová skupina, hexyloxykarbonylová skupina, benzoylová skupina, toluoylová skupina, naftoylová skupina, ftaloylová skupina, -mesylová skupina, fenylacetylová skupina, fenylpropionylová skupina a -dále aralkoxykarbonylová skupina, jako je například benzyloxykarbonylová skupina.
Acylové skupiny mohou být substituované například atomem chloru, bromu, jodu nebo fluoru·. Je tedy možné jako Rz · uvést také chloracetylovou .skupinu, dichloracetylovou skupinu, .trichloracetylovou skupinu, bromacetylovou skupinu .nebo trifluoracetylcviou skupinu.
R2 může dále znamenat nižší aralkykviou skupinu, jakou je například benzylová skupina, 4-methoxybe.nzylová skupina, fenylethylcvá .skupina, tritylová skupina, 3,4-dimethoxybenzylová skupina nebo benzhydrylová skupina.
Rž může ' také znamenat halOgenalkylovou skupinu, jakou je například trichlorethylová skupina·.
R2 může dále znamenat chlorbenzoýlovou skupinu, p-nítrobenzoylovou skupinu, p-terc.butylbenzoylovou .skupinu, fenoxyacetytovou skupinu, kaprylovou skupinu, n-dekanoylcvou skupinu a akryloylovou skupinu.
Konečně může Rz také znamenat methylkarbímioyiovou skupinu, fenylkarbamoylcvou skupinu, naftylkarbamoylovou skupinu, stejně tak jako· odpovídající thiokarbamoylové skupiny.
Výše uvedeny seznam· není vyčerpávající. Je zřejmé, že může být použito také dalších ochranných skupin aminové skupiny, zejména skupin, známých v chemii peptidů.
Významy obecného subs'tituentu Ra mohou být totožné · s významy, uvedenými výše pro obecný · substituent Rz.
Ochrannou skupinou hydroxylové skupiny, která · může vystupovat ve významu· obecného substltuentu R‘ může být acylová skupina, jakou je například tdimylová skupina, acetylová· skupina, chloracetylová skupina, :Ьготасе1у1^ё skupina, dichloracetylová skupina, trichloracetylová stopina, methlooqyacetylov-á· skupina·,. fenokyacetylová skupina, benzoylová skupina, benzcyllfoirmylová' skupina a p-n.itrobe.nzoylová’ skupina. Dále ·. je' možné uvést ' ethoxykarbonylbvou skupinu, · methDxykarbonylOvou skupinu, propoxykarbonylovou · skupinu, ben.zytoxykarbonylovou skupinu, terc.bu'o'xykarbonylovou · skupinu, l^^c^yk^lcp^l^c^I^Jrl^C1^h^c^xykaIbκйϊJιk^vздu · skupinu, lelIahydropyranylovou - skupinu, tetrahydrotMopyranylovou · skupinu, methoxytetižhiydFOpyranyoviiou skupinu, tritylovou skupinu, · benzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, tiichlorethylovou skupinu, l-méthyl-l-methoxyethylovou skupinu a 'ftaloylovbu skupinu.
Dále je možné uvést další acylové skupiny, jakými jsou· například piopionylová skupina, butyrylová skupina, isobutyrylová skupina, valerylová skupina, isovalerylová skupina, oxalylová skupina, sukcinylová skupina a pivaloylová skupina.
Konečně je- možné uvést také ^пу^^уlovou skupinu, fenylpropionylovoiu skupinu, mésylovou skupinu, chlorbenzoýlovou skupinu, p-nitIobonzoylovou skupinu, p-te^c.but:yl·ben.aJyl'αvou skupinu, kaprylovou skupinu, akryloylovou skupinu, μιο^Ι^Ο^^© ylovou skupinu, fenylkarbamoylovou · skupinu a n.aflylk·arOamoylcvou skupinu.
Způsob výroby podle vynálezu se · s ·výhodou · provádí tak, že se na· látku obecného vzorce II působí funkčním derivátem sloučeniny ·oOocného vzorce III. Tímto funkčním derivátem může bý.t například · halogenid, anhydrid nebo smíšený anhydrid, amid nebo aktivní ester kyseliny.
Jako příklady smíšeného anhydíidu je možné · uvést smíšený anhydrid vytvořený s chlormravenčaneim, tsobutylnatým a smíšený anhydrid vytvořený s pivaloylchloгidemt Jako příklad aktivního esteru je možné · uvést ester vytvořený s 2,4-dimtIO'fondleτnι a· ·ester vytvořený s hydroxybe.nzOtriazoloιmt . .
Jako příklad halogenidu je možné uvést chlorid nebo bromid.
Dále je možné uvést azid kyseliny nebo amid kyseliny. .
Anhydrid · může být vytvořen in šitu, působením Ν,Ν-disubsliluovanéhci karbodiimi.ďu, jakým, je například N,N‘-dícyklohéxyl.kaTbodiimid.
Acylace se provádí s výhodou v organickém rozpouštědle, jakým je například · melhylenchlorid. Je však možné použít i ostatní rozpouštědla, jakými jsou například,. tOtrahydroíuran, chloroform nebo dnnethylfoímamid. <
V případě, že se používá halogenidu kyselin a kdy se tedy v průběhu reakce uvolňuje molekula· halogenvodíkové kyseliny, provádí ' se· reakce s· výhodou v přítomnosti báze, jar kou je například hydroxid sodný nebo-hydroxid draselný, uhličitan a· hydrogenuhličitan sodný, uhličitan a hydrogonuhličíťan-dřaselný, octan sodný, ;tiiet:hylaimin,· pyridin, morfolin nebo N-methyl·mΌrf·olint .
Teplota, při níž se reakce provádí, je ' obecně nižší než teplota okolí nebo' 'rovná teplotě okolí.
Přeměnou sloučeniny obecného' vzorce· · IV na sloučeninu - obecného· vzoico· · Ia se· · dosáhne eliminace · ochranné'· skupiny a· Rz.' a ' popřípadě ' eliminace' ochranné 'skupiny.·.
Eliminace skupiny Rz se může· provést hydrolýzou za' ' použití kyseliny,· báze·· neboř •ЪуЙrazinu.
Pro eliminaci · případně· substituovaných alkoxylových skupin nebo cykloalkoxylových skupin, jakými jsou například teIc.ponlyloxyl^arbonylová skupina uebo to'Ic.Outylo)xykarbonylová skupina a pro eliminaci případně substituovaných aialkoxykarbonylových 'skupin, jakými jsou například · benzylox-ykarbonylová· skupina, lIitylová skupiná, bonzhydrylcvá skupina, torc.bulylová· skupina nebo 4.-me0hC'xybenzyl·o·vá skupina, še · s výhodou používá kyselé hydrolýzy. <·
Přitom se s výhodou používá kyseliny zvolené ze skupiny zahrnující kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu benzen^s^ulftMiOotia,' kyselinu · paгalolu.o.nsulfc·.novou, kyselinu· mravenčí a kyselinu · lrilluor.octov·out Je · však možné použít i dalších anorganických nebo organických kyselin.
Bázické hydrolýzy se .s výhodou používá pro eliminaci acylovýc-h skupin, jakou je například trlfluoracetylová skupina.
Používanou bází je s výhodou anorganická báze, jako .například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Dále je možné použít hydroxidu horečnatého nebo hydroxidu barnatého· a uhličitanů nebo hy-drogen-uhl-ěčitanů alkalických kovů, jakými jsou například uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo- uhličitan nebo hydrogenuhličitan draselný a nebo jiné báze.
Je - též -možné použít octanu sodného -nebo octanu -draselného.
Hydrolýzy hydrazinem. se používá s výhodou pro eliminaci například ftaloylové skupiny.
Jestliže Rz znamená trichlorethylovou skupinu, potom: -může být tato skupina eliminována použitím- systému zinek/kyselina 'octová. Benzhydrylová skupina a benzyloxykarbonylová skupina mohou být s výhodou eliminovány vodíkem v přítomnosti- .hydroigenačního katalyzátoru.
Chlor.acetyl-ová skupina se eliminuje působením t^i^i^i^^^<^i^-oviny v neutrálním nebo kyselém, prostředí reakcí, kterou popsal Masaki v J. A. C. S., 98, 4508 (1968).
Případná eliminace ochranné skupiny aminové skupiny se provádí za podmínek obdobných podmínkám-, popsaným, -pro eliminaci - - .skupiny Rz.
Kyselé hydrolýzy je také možné použít pro eliminaci - ochranných skupin Rz a Ra, tvořených- případně substituovanými alkylovými nebo-- aralkylovými skupinami. S výhodou se k tomu používá kyseliny zvolené ze skupiny zahrnující kyselinu - chlorovodíkovou, kyselinu - mravenčí, -kyselinu -trifluor-octcveu a kyselinu p-ara-toluensulf-onovou.
Ost-^tní - významy ochranných skupin Rz, Ai‘ a - Ra,- jsou eliminovateiné pomocí běžně známých , postupů. - S výhodou - se pracuje za mírných podmínek, tj. při teplotě okolí nebo za mírného zahřívání.
Je- - samozřejmé, že pokud jsou- dchranné skupiny - Rz - -á Ai‘ tvořeny -skupinami, které jsou- -eliminovatelné rozdílným způsobem, je potom možné působit na sloučeniny -obecného vzorce - IV několika z výše uvedených eliminačních činidel.
Převedení sloučenin obecného, vzorce Ia na odpovídající so-li se může provést některým ze - známých způsobů. Převedení -na sůl se může například provést působením anorganické báze, jakou- je například hydroxid sodný - - nebo hydroxid draselný nebo uhličitan - nebo- hydrogenuhličitan sodný a nebo uhličitan nebo1 hydrogenuhličitan draselný, na kyselinu -obecného vzorce Ia nebo na solvát, například ethanolický -solvát, anebo na hydrát této kyseliny. Je -také -možné použít solí anorganických kyselin, jako například .terciárního fosforečnanu sodného. Je také možné použít solí organických kyselin.
Jako so-li organických kyselin je -možné například uvést sodné soli karboxylových kyselin, jejichž alifatický, lineární nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlíkatý řetězec má 1 až 18 -atomů uhlíku, s výhodou 2 až 10 atomů uhlíku. Alifatické řetězy těchto kyselin mohou- být přerušeny jedním nebo více heteroatomy, jakými je kyslík nebo síra, nebo substituovány arylovými skupinami, jakými jsou například fenylová skupina, thienylová skupina, furylová skupina, jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo jedním nebo více atomy halogenu, jakými- jsou například atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu, s výhodou atom, chloru, jednou nebo více nižšími· karboxylovými neboo alkoxykarbonylovými skupinami, s .výhodou -methoxykarbonylovou skupinou, eth-oxykarbonylovou skupinou nebo p-ropyio-xyk-arbcnylovou skupino^u, jetoou nebo více aryloxylovými skupinami, s- výhodou fenoxylovou skupinou-.
Navíc je možné jako organické kyseliny použít aromatické kyseliny, která je dostatečně -rozpustná,- jako je například substituovaná kyselina benzoová, přičemž substituenty jsou s výhodou nižší alkylové skupiny.
Jako příklady takovýchto· organických kyselin je možné uvést kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu akrylovou, kyselinu máselnou, kyselinu -adipovou, kyselinu isomáselnou, kyselinu n-kapro-novou, - kyselinu isokapronovou, kyselinu chlorpropionOvou, kyselinu krotonovou, kyselinu fenyloctovou, kyselinu 2-thienylocto-vou, kyselinu - 3-t-hiehyloctovou, kyselinu 4-ethylfenyloctovou, kyselinu gluta-rovou, monoethylester kyseliny adipové, kyselinu hexanovou, kyselinu heptanovou, kyselinu -děkanovou, kyselinu olejovou, kyselinu -stearovou, kyselinu palmetovou, kyselinu 3-hydroxyorooi0ιncv-ou, kyselinu 3-methoxyoгooicno'vou, kyselinu 3-met-hylth-iomáse-lniou, kyselinu 4-chlormáselnou, kyselinu 4-fenylmáselnou, kyselinu 3-f-enoxymáselnou, kyselinu - 4-ethylbenzoovou a kyselinu l-oroρylbenzcovou. ·
Nicméně s výhodou se jako sodiné soli používá - -octanu sodného nebo sodné soli - kyseliny 2-ethylhex.anové nebo- kyseliny die.thyloctové.
Převedení na odpovídající sůl je- také možné provést působením organické báze, jakou, je například triethylamin, dlethylamin, trimethyl-amin., propyla^min-, Ν,Ν-dimethylethanolamin, tris (hydroxymethyl J aminomethan, methylamin, ethanolamin, pyridin, pikolin, dicyklohexylamin, morfolin -a benzylamin.
Je miožné .také použít argininu, lysinu, prokainu, hystidinu nebo N-mErt^i^i^^I^^jglukaminu.
Převedení na sůl se provádí s výhodou v rozpouštědle nebo -směsi rozpouštědel, jakým je například voda, ethylether, methane!, -ethanol nebo aceton.
Uvedené soli se -získají v amorfní nebo krystalické formě v závislosti na použitých reakčních podmínkách.
Krystalické soli se s výhodou získají reakcí volné kyseliny s jednou ze solí výše uvedených alifatických karboxylových kyselin, s výhodou s octanem sodným
Převedení sloučenin obecného vzorce. I na odpovídající soli působením organických nebo anorganických kyselin se provádí v obvyklých podmínkách.
Kyseliny mohou být také získány v krystalické formě. Krystalické kyseliny je .možné získat například ze sodných solí, a to rozpuštěním těchto solí v alkoholu·, jakým je například ethanol nebo methanml, v přítomnosti .vody a vysrážením· přidáním kyseliny, jakou je například organická kyselina, jako· je například kyselina mravenčí nebo kyselina octová, anebo anorganická kyselina, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová.
Případná esterifikace sloučenin obecného. vzorce Ia se ' provádí ' za klasických podmínek. Obecně se postupuje tak, že se nechá reagovat kyselina obecného vzorce Ia se sloučeninou obecného vzorce
Z—Re ve kterém Z znamená hydroxylovou skupinu nebo atom halogenu, jako· je například atom chloru, atom bromu .a atom jodu, a Re znamená . esterovou skupinu, ' která má být zavedena. Výčet takovýchto skupin byl již uveden v předcházející části popisu.
•Reakce sloučenin obecných vzorců II a lila se provádí v podmínkách popsaných pro reakci sloučenin obecných vzorců II a lila· v předcházejícím textu.
Případná esterifikace nebo· převedení na sůl sloučeniny obecného vzorce IVa se provádí za .obvyklých podmínek. Je možné například uvést působení diazodifenylmethanu.
Vodným roztokem anorganické kyseliny, kterým se působí na sloučeninu obecného vzorce IVa k získání sloučeniny obecného vzorce IVb, je s výhodou vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Použije se například IN nebo 2N kyseliny chlorovodíkové, přičemž .se reakce provádí za teploty okolí po dobu· 30 minut až několika hodin. Potom· se reakční . směs neutralizuje přidáním báze, jako je například hydnogenuhliCítain sodný.
Pokud se pro převedení sloučeniny .obecného vzorce IVb na sloučeninu obecného vzorce I používá kyseliny, potom se s výhodou používá vodného roztoku organické kyseliny, jakou je kyselina mravenčí.
Pro přímé převedení sloučenin obecného vzorce IVa na sloučeniny obecného vzorce I se používá kyseliny, kterou je s výhodou vodný roztok organické kyseliny, používaný při teplotě vyšší, než je. teplota· okolí. S 'Výhodou se používá vodného roztoku kyseliny mravenčí při teplotě asi 50 og.
Případné převedení sloučenin obecného vzorce Ia na odpovídající sůl se provádí za podmínek, popsaných pro převedení sloučenin obecného. vzorce I na soli.
Azidem, kterým se působí na sloučeninu obecného· vzorce V k získání sloučeniny obecného vzorce VI, je s výhodou .azid. sodný. Stejně tak je možné použít azidů ostatních alkalických kovů, jako například azidu draselného. Je také možné použít azídu organické báze, jakou je například azid tetřamethylguianidmu nebo amonia, získaný in sítu působením chloridu amonného na azid sodný.
Reakce probíhá s výhodou ve vodě nebo v dimet-hylformamidu, ale je možné také použít ethanolu.
Odstranění ·nchranných skupin ve sloučenině obecného vzorce VI, stejně tak jako případné převedení na sůl nebo esterifikace sloučenin obecného vzorce Ia se provádějí za výše popsaných podmínek.
Sloučeniny .obecného vzorce I mají velmi dobrou antibiotickou účinnost vůči gra.mpozitivním bakteriím, jakými jsou stafylokoky a streptokoky, a obzvláště vůči stafylokokům resistentním vůči penicilínu. Jejich antibiotický účinek na gram-negativní bakterie, obzvláště na koliformní bakterie, Klebsiellu, Salmonellu a Próteus, je rovněž velmi dobrý.
Tyto vlastnosti umožňují použití sloučenin obecného vzorce I jako léčiv při léčení chorob, způsobovaných choroboplodnými zárodky, citlivými na tyto sloučeniny a obzvláště při léčení stafylokokií, jakými jsou stafylokové septlkémie, maligní stafylnknkie pokožky, pyodermitida, infikované a hnisající rány, anthraix, flegmona, erysipel, akutní stafyloikcíkie a pochřipkové stafylokokie, bronchcpneumonie a průduškové záněty.
Tyto sloučeniny mohou být také použity při léčení kollbacilos a podobných onemocnění, infekcí, které způsobují Próteus, Klebsiella a Salmonella a při dalších onemocněních způsobovaných gramnegativními bakteriemi.
Jakožto příklady .antibtoticky účinných sloučenin obecného vzorce I je možné uvést zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a aminoetihylovou skupinu, stejně tak jako soli sloučenin obecného. vzorce I s organickými a anorganickými kyselinami.
Jakožto příklady .obzvláště antlbioficky účinných sloučenin je zvláště možné uvést sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku nebo nasycenou alkylovou skupinu s 1 .až 4 atomy uhlíku a soli těchto sloučenin s anorganickými a organickými kyselinami a .obzvláště kyselinu 3-azidomethy--7-{ [ 2- (2-aminn-4-thiaznly 1) -2-hydnoxyiminoacetyl ] aminoi-3-cefeim-4-.karboxylovou ve formě isomerů syn, její soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, •a .aminovými bázemi organickými a její estery se snadno odštěpitelnými skupinami;
-ky,selinu 3-azldomethyl-7-{[2- (2-iamino-4-thiazolyl}-2-me;thoxyiminoacetyl] aminio|-3-cefem.-4-ka.rboxylcvpu ve formě isomeru syn, její soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zem.iin, amoniem nebo aminovými organickými bázemi a její estery se snadno oidštěpitelnými skupinami a
-kyselinu 3-azidomethyl-7-[ [ 2- (2-amtoo-4-tlhiazoly 1) -2- (/aminoethoxy/iminojacetyl]amino'J-3-cefem-4-karboxylovou ve formě isomeru syn, její soli s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, ďmoniem nebo organickou aminovou bází a její estery se snadno odštěpitelnými skupinami a její soli s .anorganickými nebo organickými kyselinami.
Jakožto antibtoíticky účinné sloučeniny obecného vzorce I je dále možno· uvést
-pivaloyloxymethylester kyseliny 3-azidomethyl-7-{ [ 2- (2-am.ino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetyl ] amino',-3-cefem-4-karboxylové,
-acetoxyme.thylester kyseliny 3-azidomethy l-7-{ [ 2- (2-amiinic-4-thia'Z01yl) -2-hydroxyim.moaceityl]aminioj-3-cefem-4-k,arboxy lově a
-1-acetoxyethylester kyseliny 3-azidomethyl-7-| [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydr oxyimtooacetyl]amínoj-3-cefem-4-karboxylové.
Farmaceuticky přijatelné sloučeniny obecného vzdrce I mohou být také použity pro přípravu farmaceutických směsí, obsahujících jako aktivní látku alespoň jednu z výše uvedených sloučenin obecného vzorce I.
Tyto· směsi mohou být podávány perorálně, rektálně, parenterálně, intramuskulárně •nebo lokální aplikací na kůži nebo sllznici.
Tyto farmaceutické směsi mohou být pevné nebo tekuté a mohou být podávány v běžně užívaných galenlckých formách, jakými jsou například tablety, a to prosté nebo ve formě dražé, želatinové tobolky, granule, čípky, injekční preparáty, pomády, krémy, jakož i gely; tyto aplikační formy 'se získají obvyklými metodami. Aktivní složka nebo složky mohou být doplněny nosiči běžně používanými pro výrobu takovýchto farmaceutických směsí, jakými jsou například talek, arabská gumia, laktóza, škrob, stearan hořečnatý, kaikaové máslo·, vodná a bezvodá vehikula, tuky rostlinného nebo živočišného původu, parafinové deriváty, glykoly a různá smáčecí, dispergační, emulgafiní a· konzervační činidla.
Tyto směsi mohou být zejména ve formě prášku, určeného к rozpuštění ve vhodném vehikulu, jakým je například sterilní apyrogenní voda·.
Podávaná dávka je závislá na léčené chorobě, stavu pacienta, způsobu aplikace a charakteru použité účinné látky. Tato dávka může být například 0,2'50 až 4 g denně při perorální aplikaci u člověka pro sloučeninu popsanou v příkladě 2 nebo 0,5 až 1 g třikrát denně při intramuskulární aplikaci.
Látky obecného vzorce I mohou být také použity к desinfekcl chirurgických nástrojů.
Způsobem podle vynálezu se získají nové průmyslové produkty, tj. sloučeniny obecného· vzorce IV
ve kterém Ai‘, Rž a R‘ mají výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ai‘ znamená snadno odštěpitelnou esterovou skupinu ze skupiny, zahrnující benzhydrylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, acetoxymethytovou· skupinu a acetoxyethyldvou skupinu, mohou být získány obvyklými metodami z kyseliny 3-azidomethyl-7-aminocefa4osporanové.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve Kterém R* znamená ochrannou skupinu hydnoxyloivé skupiny nebo nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, mohou být získány způsobem, který je popsán v čs. patentu č. 207 575.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R‘ znamená skupinu —CHz—CHz—NH—Ra, mohou být získány reakcí sloučeniny obecného vzorce V
NH2—Ra (V), se sloučeninou obecného vzoirce VI
L=J СОДН
I
0— СНгСН£На1, (VI) ve kterém Hal znamená atom halogenu.
Sloučenina obecného vzorce VI se získá působením sloučeniny obecného vzorce VII
Hal—CH2—CH2—Hal, (VII),
-4-itihiazoly 1) -2-hyd:roxyiminoacetyl ] aminÍo,j-3-cefem-4-kar,bO'xylová, isomer syn.
ve kterém Hal znamená atom halogenu, na sloučeninu obecného vzorce VIII
NH-R
(Vlil) ve kterém: má Rz výše uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce lila se získají působením 2-methoxypropanu na sloučeniny •obecného vzorce VIII.
V následujících .příkladech provedení je uvedeno! několik konkrétních příkladů provedení způsobu podle vynálezu.
Příklad 1:
Kyselina 3-azid.omethyl-7-{[ 2- (2-ammo-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetyl ]amin!o}-3-cefem-4-kar boxy lov á, isomer syn.
ETAPA A:
Kyselina 3-azidom!eťhyl-7-{[ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (l-methyl-l-methoxyethoxy ).iminoacetyl ] aminoj-3-cef em-4-karboxylová, isomer syn.
Při teplotě okolí se po· třicet minut míchá
6,9 g kyseliny 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminocctové, isomer syn v 42 ml methylenchloridu se 7 ml 2-methoxypropenu. Potom se směs koncentruje a zbytek se vyjme 42 m.1 methylenchloridu. Přidá se 1,76 g dicyklohexylkarbodiimidu, míchá se 50 minut při teplotě okolí, odstředí se vzniklá dicyklohexylimiočovina (1,386 g). Získaný roztcfc anihydridu se během 10 minut rozmíchá v roztoku 2,04 g kyseliny 7-аттпо-З-azidomethyl-S-cefem-é-karboxylové v 16 ml methylenchloridu a 2 ml triethylaminu. Míchá se jednu hodinu při teplotě okolí.
Ve zkumavce se produkt proimyje 20 ml normální kyseliny chlorovodíkové, dekantuje se, zbaví methylenchloridu a vyjine 20 ml octanu ethylnatého·. Po deseti minutách míchání se odstředí 3,002 g kyseliny.
Filtrát se koncentruje na 10 ml. Přidá se 1 ml diethylamlnu a precipituje 100 ml etheru.
Odstředí se 3,65 g surového kondenzátu, který se vyjme 15 ml octanu ethylnatého, odstředí se trochu vzniklé solí diethylaminu výcho‘zí kyseliny a vysráží se etherem. Získá se 2,498 g čistého kondenzátu.
Kondenzát získaný v etapě A se míchá 50 minut při teplotě okolí s 10· ml acetonu a
3,5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vypudí se aceton, extrahuje se octa-nem ethylnaltým, extrakt se promývá vodou, suší, koncentruje a rozetře v etheru. Takto se získá 1,95 g •očekávané látky.
ETAPA C:
Kyselina 3-azidomethy 1-7-([ 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-hydriOxyiminoacetyl ] amino«]-3-cefem-4-karboxyloivá, isomer syn
Látka získaná v příkladě 1, etapa В se. míchá 10 minut při teplotě 45—50 °C s 6 ml vodné kyseliny mravenčí (směs kyselina: : voda 2:1). Zředí se 7 ml vody, -odstředí se vzniklý tri-fenyllkarbinol, koncentruje se a vyjme jednou do- vody, zbytek se rozetře v 10 ml vody a -odstředí .se 0,95 g hledané látky v surové podobě.
Příklad 2
Soldná sůl kyseliny 3-azidomethyl-7-{[ 2- (2-amiino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoaceityl].aminoj-3-cefem-4-karbO'xylové, isomer syn
Látka, získaná v příkladě 1 sě vyjme 3 ml molámího roztoku octanu sodnélhó v methanolu. Lehká nerozpustná látka se odstředí a přidá .se 1 ml ethanolu. Nerozpustná složka se «odstředí a oddělí a ke zbytku se přidá 5 ml ethanolu a odstředí se. Získá se 0,4 g sodné soli, v čisté podobě.
NMR spektrum: (CD3)zSO — ppm: 6,81 proton, v 5 thiazolu.
P г í ik 1 a d 3
Kyselina 3-azidomethy 1-7-( [ 2- (2-amino-4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetyl ] amlno)-3-cefem-4-karboxylová? isomer syn
4,55 g kyseliny 3-acetoxymethyl-7-{[2-(2-аШпо-4-thiazoly 1) -2-methoxyimiinoacetyl ] a1mino1 i-3-cefe;m-4-karboxyloivé, isomer syn se rozpustí v 60 ml vody a 1,75 g sekundárního fQisf-ore.čnanu draselného. Přidá se 1 g azidu sodného a udržuje po dVě hodiny při teplotě 70 °C. Pak se přidá ještě 0,5 g sekundárního fosforečnanu draselného po jedné -hodině uvedeného zahřívání.
Po ochlazení na 20 °C se směs okyselí 3 m.l kyseliny mravenčí, odstředí, promývá vodou a suší. Získá se 1,5 g velice nečistého surového produktu. Přidáním chloridu sodného do matečných vod se získá 0,6 g látky.
Získaná látka se třikrát extrahuje 10 ml acetonu (10% vodného-) a pokaždé se od-
ETAPA B:
Kyselina 3’azidiomethyl-7-{[2- (2-trrtylaimíin-o213385 středu je. Nerozpustná složka se skládá z. nečistot. Získá, se 1,6 g částečně vyčištěnéláitky, a to koncentrací a vyštíráním vodou.
Příklad 4
Sodná sůl kyseliny 3-azidomethyl-7-{[2-(2-amino-4-tihia'zolyl ] -2-m.ethoxyimmoacetyl]ami.no)-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn
Látka získaná v příkladě 3 se míchá; iv 5 ml molárního roztoku octanu sodného· v methanolu·. Odstředí se hnědá nerozpustná látka·. Přidá se 1 ml ethanolu a odstředí se znovu nerozpustná část. Oba zbytky se spojí. Přidá se 5 ml ethanolu, odstředí se pevná látka, zbytek se koncentruje, vyjme se malým množství ethanolu a získá se druhá dávka, která se přidá к prvé. Rozpustí se ve 2 ml methanolu, přidá se 5 ml ethanolu, ods.tředí se nerozpustná látka a koncenibruje do sucha. Čistá látka se získá rozetřením zbytku s malým •množstvím absolutního ethatíolu. Získá se 0,4 g očekávané látky.
NMR spektrum: (CDsjzSO — ppm:
. 3,83 =N—О—СНз,
6,73 = proton v 5 thiazolu.
Příklad 5
Kyselina 3-azídOimethyl-7-{ [ 2- (2-amino-4-thiazOilyl) -2- (/2-am,inoethoxy/imino)ace.tyljaminoj-S-cefem-á-karboxyloivá, isomer syn ve formě svého bis-trifluoroctanu
ETAPA A:
Beozhydrylester kyseliny 3-azldomethyl-7-[ [ 2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-(/2-trityla.miinoethoxy./imino)acetyl Jarní noj-3-cefem-4-karbO'xylová, iscmer syn
Do 16 ml methylenchloridu prostého methanolu a 3 ml roztoku triethylaminu v methylenchlciridu (1,4 ml triethylaminu rozpuštěného v methylenchloridu, přidaného do objemu 10 ml) se v argonové atmosféře přiidá 2,15 g kyseliny 2-(2-tritylaminoethoxyimino) -2- (2-tritylamino-4-thiazolyl) octové, isomer syn.
Teplota se sníží na —20 °C a po kapkách se přidá 3 ml roztoku pivaloylchloridu v m.ethylenchilioridu (1,25 ml pivaloylchloridu a methylenchloríd do objemu 10 ml).
Potom se směs udržuje po dobu 50 minut při .teplotě —10 °C, pak se nechá teplota vystoupit na +10 °C a najednou se přidá 1,26 gramu benzhydrylesteru kyseliny 3-azidom'eťhyl-7-amino-3-cefem-4-karlboxylcvé. Při teplotě místnosti se ponechá po dobu tří hodin a potom dvanáct hodin v lednici. Potom se provede odpaření do sucha za sníženého· tlaku.
Získaná pryskyřice se rozetře třikrát ve ml směsi benzen,—octan ethylnatý 8 :2. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a získá se 3,53 g pryskyřice, která se chromatografuje na kysličníku křemičitém za použití směsi benzen—octan ethylnatý 8 :2.
Získá se 1,81 g očekávané látky.
N
UV spektrum (ethanol, ^-θ- kyselina chlorovodíková):
max 265 nm E,‘ = 156.
IR spektrum (СНС1з):
/3-laiktam = 1793cm·
Ns = 2105cm \
C=N—OR = 962cm
Z
NMR spektrum CDCI3, ppm:
6,72: proton v 5 thiazolu.
ETAPA B:
kyselina 3-azidomethy 1-7-((2-(2-amino-4-ťhlazoly 1 )-2-(/2-anHinoethoxy/im.lno) acetyl ] aimino)-3-cefem-4-karboxyloivá, isomer syn, získaná ve formě svého bis-trifluoroctanu
0,76 g látky získané v etapě A tohoto příkladu se vloží do 8 ml čisté kyseliny trifluonoctové. Míchá se po dobu 3 minut při teplotě místnosti a potom se ochladí v ledové lázni a precipituje 80 ml směsi isopropylether—ethylether v poměru 1:1. Získaný precipitát se odstředí, promývá směsí isopropylether—ethylether v poměru 1:1a potom v isopropyletheru. Suší se za vakua a získá se 300 mg očekávané látky.
Teplota tání 190 °C.
UV spektrum (ethanol, chlorovodíková) max 260 nm E,‘ = 270.
IR spektrum (Nujol) '/Maktaml = 1774 cm-1 N3 = 2104 cm-1.
NMR spektrum [ (CDsJzSO), ppm
6,83 proton v 5 thiazolu.
Kyselina 2- (2-tr:itylamincethoxyimino) -2- (2-tritylamino-4-tihi.azolyl) -octová, isomer syn, použitá jako výchozí látka příkladu 5, se získá následujícím postupem·:
a) Ethylester kyseliny 2-(2-bromethcxyimino) -2- (2-tr'itylamino-4-thiazo'lyl) octové, Isomer syn
V inertní atmosféře se přidá směs 4,94 g hydrochloridu. ethylesteru kyseliny 2-hydroxyimino-2- (2-triitylamino-4-thiazalyl ) octové, isomer syn do 10 ml dimethylformamidu a
N yjj- kyselina· v průběhu 3 minut se při pokojové teplotě přidá 4,14 g uhličitanu draselného. Míchá se po dobu 20 minut při teplotě 20 °C a přidá se 8,65 ml 1,2-dibromethanu.
Směs se míchá 30 hodin a vlije se do prostředí obsahujícího 100' ml destilované vody a 20 ml methylenchloridu, dekantuje se, extrahuje v methylenchloridu, promývá. destilovanou vodou, extrahuje, organické roztoky se suší, odstředí, proplachují a destilují. Získá se sunbvý produkt, který se chrcmatografuje na kysličníku křemičitém za použití benzenu s 5 % etheru. Získá se první frakce, která se rekrystalizuje v methanolu po rozpuštění při 50 až 60 °C a odstředění při 0 až +5 °C a získá se 1,16 g bílé' látky, která je krémovitého charakteru.
Teplota tání 117 °C.
Pofom se získá homogenní frakce 1,258 g.
NMR spektrum (CDCls), ppm triplet '= 3,55, J = 7 Hz, CHgB-r triplet = 4,51, J = 6 Hz, N—O-CHz singlet = 6,55, proton thiazolu.
b) 2- (2-jode.thoxyimino) -2- (2-ttri|tylamino-
-4-thiazolyl j-oc-tan ethylnátý, isomer syn g 2-(2-bromethoxyimino)-2-(2-tri’tylamin0-4-thίaaolylloctanu ethylnatého, získaného v a), .se přidá do 60 ml meihylethylketonu a 2,141 g jodidu sodného. Po jednu hodinu a deset minut se udržuje při teplotě zpětného toku. Odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 120 ml methylendhlorídu a promývá se pětkrát 40 ml vody. Po každém promytí se .reextrahuje vodná fáze 2 ml methylenchloridu, organické fáze se spojí, suší a odpaří. K získané pryskyřici se přidá ether. Suší se za sníženého tlaku a získá se 6,22 g látky.
Teplota tání 110 °C.
NMR spektrum. (CDC13):
CHal = triplet centrovaný na 3,31 ppm,
J = 7 Hz.
Proton v 5 thiazolu: 6,53 ppm.
c) 2- (2-tr Itylaminoethoxyimino) -2- (2-tritylamiino-á-thiazoilyl joctan ethylnátý, isomer syn
V .inertní atmosféře se přidá. 12,2 g 2-[2-jodet.hoxyimi.no ] -2- (2-tritylaminO'-4-thiazolyljoc-tanu- ethylnatého, isomer syn, získaného v b), do. 80 ml 'bezvodého dimethylformamídu a 12,4 g Po· dobu hodin se udržuje při teplotě 100 °C a přidá se 6,2 tritylaminu. Ponechá se 7 hodin při teplotě 100 QC. Teplota se nechá poklesnout na pokojovou teplotu, směs se vlije do 1600 ml destilovaní vody, extrahuje šestkrát 250 .ml benzenu, promývá vodou, potom nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného· a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Suší se a získá se 23,5 g pryskyřice, která se chroimatografuje· na kysličníku křemičitém s vymýváním směsí benzen— ether (95 : 5). Potom se hlavní frakce chrcmatogr-afuj-e na 'kysličníku křemičitém pomocí čistého· methylenchloridu.
Získá se 3,6 g čisté látky.
NMR spektrum (CDCI3):
proton thiazolu = 6,48 ppm
CH2—NH triplet centrovaný na 2,45 ppm J = 5 Hz.
d) Kyselina 2-(2-tritylammC'Sthoxyimmo·]-2- (2-tritylammo-4-thi azo-lyl joctová, isomer syn
V dusíkové atmosféře se přidá 2 g ethylesteru získaného v c) do 10 ml dioxanu a 66 m,l aJtesrtutního ethanolu. Přidá se 3 ml normálního· hydroxidu sodného. Po uplynutí 65 hodin se odstředí vzniklá sraženina a promývá se třikrát 3,5 ml směsi dioxan—ethane! (1:6,6). Získá se první dávka 1,445 g sodné soli.
Matečné vody se znovu zmýdelní za .stejných podmínek a dají 0,440 g sodné soli. 1,445 'g první dávky se vlije do 30 ml vody a 30 ml chloroformu a za prudkého míchání se přidá normální kyselina chlorovodíková až do· získání pH 2 (zhruba 1,9 ml). Organic. ká fáze se dekantuje, promývá se až do dosažení neutrality čtyřikrát 10 ml vody. Každá frakce promývacích ved se extrahuje 3 ml suší .a odpařuje. Bílý prášek takto vzniklý se rozetře dvakrát 2 ml dichtorethanu a potom dvakrát 2 ml isopropyletheru. Suší se za sníženého· tlaku při konstantní hmotnosti a získá se 1,202 g látky.
Teplota tání 176 °C (rozklad).
Druhá frakce '0,440 g se zpracovává stejným způsobem a poskytne 0,325 g očekávané látky.
Teplota tání 176 °C (rozklad).
Celkově se získá 1,527 g látky.
Teplota tání 176 °C.
NMR spektrum. (CDCI3·):
6,65 ppm, proton v 5 thiazolu
2,95 ppm, CH2—N.
Benz-hydrylester kyseliny 3-azidomethyl-7-amino-3-cefem,-4-lkarbaxylové byl získán následujícím, způsobem:
Při teplotě místnosti se míchá po· 4 dny směs 3,5 g difenyldiazomethanu, 5 g bszvodé^I^o síranu sodného, 13 ml suchého methylenchlciridu .a 3 g kyseliny 3--azidomcthyl-7-aminΌ-3-cefe'm-4-karboxylo7í a 4,5 .ml methanolu. Odstředí se, nerozpustná látka se promývá čtyřikrát celkem 50 ml směsi ether—m^thyleinchlorid·—maíhanol 20 : 7 : : 2. Tento filtrát se suší. Získá se 4,93 g žluté pevné látky, která se čistí následujícím způsobem:
Hnete se postupně s 30, 20, 20. ml extraktu B (teplota tání 65 až 7'5 °C) a potom dvakrát pomocí 20 'ml cyklohexanu.
Odpaří se- a získá se 2,16 g 'látky. Těchto
2,16 g se míchá jednu hodinu dvakrát v celkem 140 ml octanu ethylnatého a potom se Odstředí a promývá dvakrát v octanu ethylnatém.
Po odpaření filtrátu se získá 1,22 g látky. Teplota tání 161 aC.
Příklad 6
Piivaloyloxymethyle.ster kyseliny 3-azidomethy 1-7-(( 2- (2-amiinov4--Ihaa>lyl ) -2-hydTOxyiminoacetyljamlnoj-3-cef'em-4-karboxylové
ETAPA A:
Pivalan jodmethylnatý
Směs 190 mg pivalanu chlormethylnatého, 225 mg jodidu sodného a 4 ml acetonu se udržuje při teplotě zpětného toku po dobu 40 minut. Ochladí se a 'získá se suspenze, obsahující očekávanou látku.
ETAPA B:
Pi-valoyloxymethylester kyseliny 3-azidomethyl-7-[ [ 2- (2-tritylamino-4-th.iazolyl ]. -2-, (/l-methyl-l-methoxyethoxy/)imino ] acetyhmHno}-3-cefem-4kaiTboxy:lové·, isomer syn
Při teplotě 20 °C se po dobu 10 minut -míchá směs 739 g kyseliny 3-ažidomeitihyl-7-{[ 2- (2-^^131^.00-4-^1320^1) -2- [ /1-methyl-l-methoxyethoxy/imino) acetyl ] amino]-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn, 76 mg uhličitanu draselného a 3 m.l dimethylformamidu. O chladí se na 0 až +5 °C a pozvolna se přidá suspenze získaná v etapě
A. Při teplotě 0 až +5 °C se míchá po dobu 30 minut a po dobu jedné hodiny při 20 °C. Přidá se směs '40 ml vody a 1,5 ml kyseliny chlorovodíkové 1 N, precipitát se odstředí, potom ise promývá vodou a získá se 860 mg očekávané látky.
ETAPA C:
Pivi^al^y^ll^o^^^^im^tt^^^llester kyseliny 3-azidomethyl-7-{[ 2- [ 2 -ami.no-4-thiazoly1) -2-hyd.roxyiminoacetyljaminoj-3-cefem-4-kar-boxylové
Poj· dobu 12 minut se míchá při teplotě 55 až 60 °C směs 753 mg látky získané v etapě
B, 0,75 -ml 98% kyseliny mravenčí a 9,25 ml 50% kyseliny mravenčí. Koncentruje se při teplotě nepřevyšující 30 °C, 'vyjme se 5 ml vody, odstředí, promývá vedou a potom isopropyletherem, suší a získá se 481 mg očekávané látky.
Chromatografuje se na kysličníku křemičitém s pomocí směsi methylenchlorid— aceton (1:1) a získá se 211 mg očekávané •látky.
IR spektrum · (CHCls):
Absorpce při 1791 cm’1 (C=O /Maktámu ).
Absorpce při 1753 cm1 (ester —O—C—O—C— ).
II o
Absorpce při 1675 cm1 (amid).
Absorpce při 1654 'až 1636 cm4 (C=C a C=N konjugované' ).
Absorpce při 1609 až 1483 cm1 (deformace aromatický cyklus —NH2).
NMR spektrum (CDCls):
1,22 ppm (te.rc.butyl)
3,52 ppm ' (CHz—S)
3,9 až 4,15 ppm a 4,26 až 4,5 ppm (CHaNs) až 5,08 ppm (proton v 6. pozici)
6,92 ppm (proton v 5 thiazolylu — isomer syn).
Příklad 7
Acetoxymethylester kyseliny 3-azidomethy 1-7-(( 2-Í2-aimlno-4-thiazolyl) -2-hydroxylminoacetyl ]aminoj-3-ceíem-4-karboxylové
ETAPA A:
Octan jodmethylnatý
Při teplotě zpětného toku se po dobu 40 minut udržuje směs 141 mg octanu chlormethylnatého, 225 mg jodidu sodného· a 4 ml acetonu. Ochladí se a získá se suspenze obsahující očekávanou 'látku.
ETAPA B:
Acetoxymethylester kyseliny 3-azidomethyl-7-{ [ 2- (2-.tritylamino-4-thiazolyl) -2- (/1-methyl-l-miethoxyethoxy/imino) acety 1 ] amino) - 3-cefem-4-karboxytové
Postupuje se obdobně jako V etapě B příkladu 6, vycházejíce z 739 mg kyseliny a suspenze získané v etapě A. Získá se 698 mg očekávaného esteru.
ETAPA C:
Acetoxymethylester kyseliny 3-atídomethyl-7-{ [ 2- (2-amino -4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacet y1 ] amino]-3-oefem-4-karboxylové
Postupuje se obdobně jako v příkladě 6, etapa C, vycházejíce z 695 mg esteru získaného v etapě B uvedené výše. Po· čištění chromatografií se získá 100 mg očekávaného esteru.
IR spektrum (CHCI3):
Absorpce v oblasti OH/NH.
26
Absorpce při 2105 cm-1 (azid).
Absorpce při 1769 cm“1 (osazení při 1746 cm-1), (C=O /Maktamu, ester—octan).
Absorpce při 1671 cm-1 (amid).
Absorpce při 1571 až 1521 cm-1 (amid II a heterocykl).
NMR spektrum (CDCI3):
2,13 ppm (—О—С—СНз)
O
3,55 ppm (— CHž—S)
3,92 až 4,15 ppm a 4,33 až 4,56 ppm (—CH2—N3)
5,03 až 5,12 ppm (proton v pozici 6)
5,91 ppm (— COOH2—OAc a proton v pozici 7)
7,03 p:pm (protein, v 5 thiazolu — isomer syn).
Příklade
1-acetoxyethylester kyseliny 3-azidomethyl-7-( [ 2- (2-amino-4-.thia.zolyl) -2-hydroxyiminoacetyllaminoJ-S-cefem-á-karboxyloivé
ETAPA A:
1-acetoxyethylester kyseliny 7-((2-(2-tritylaiminio-4-thiazolyl) -2- (/1-methyl-l-meťhoxyethoxy/imino) acety 1 ] amino}-3-azido.methyl-3-cefem-4-karboxvloivé
Po dobu 10 minut se při teplotě 20 °C míchá směs 739 mg kyseliny 3-azidcimethyl-7-{[ 2- (2-trí.ty lamtao-4-thiaz<oIy 1 )-2-( /1-methyl-l-:methoxyethoxy/imino)acetyl]amirto|-3-cefem-4-:kairbo<xylové, 76 mg uhličitanu draselného a 3 ml dimethylfcrmamidu. Roztok se ochladí na 0 až J,-5 °C a pozvolna se přidá 0,6 g octanu l-bromethylnatého. Míchá se po dobu 20 minut při teplotě 0 až +5 °C a potom po dobu jedné hodiny při 20° Celsia. Zředí se směsí 40 ml ledové vody a
1,5 ml kyseliny chlorovodíkové 1 N, odstředí se, promývá ve vodě, suší a získá se 761 mg očekávané látky.
ETAPA B:
1-aicetoxyethylester kyseliny 3-azidomethyl-7-{[ 2- (2-aminio-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetyl ] aminoJ-3-cefem-4-karboxylové
Postupuje se způsobem podobným jako v příkladě 6, etapa C, vycházejíce z 760 mg esteru získaného ve 'výše uvedené etapě A. Po čištění chiromatografií se získá 98 mg očekávaného esteru.
IR spektrum (CHCls):
Absorpce v oblasti OH/NH.
Absoirpce při 2104 cm'1 (azid).
Absorpce při 1793 až 1778 cm-1 (C=0 laktamu).
Absorpce při 1766 až 1740 сиг1 (ester -t- OAc).
Absorpce při 1675 cm“1 (amid).
Absorpce při 1609 cm1 (NHa deformace).
UV spektrum
1. v ethanolu max. 222 mm E11 = 319 ε = 16 300 •max. 259 nm E11 = 229 ε = 11 700
2. v ethanolu а HC1 N/10 max. 261 nm E11 = 322 ε = 16 400 infl: 216 nm El1 = 247.
NMR spektrum (CDCI3):
1,5 až 1,58 ppm (СНз—CH)
2,08 ppm (—О—С—СНз)
II o
3,92 až 4,15 a 4,33 až 4,56 ppm (-CH2-N3)
5,01 až 5,1 ppm (proton v pozici 6)
5,87 až 5,95 ppm (proton v pozici 7)
6,96 ppm (proton v pozici 5 thiazolu, isomar syn).
Příklad 9
Kyselina 3-azi domethyl-7-([ 2- (2-amino -4-thiazoly1) -2-hydroxyiminoacetyl ] am.ino]-3-cefem-4-kairboxylová, isomer syn, krystalická я sodné soli získané v příkladě ?. se rozpustí v 5 ml směsi ethanol—voda (1:1) při teplotě 50 °C. Přidá se 0,1 g aktivního uhlí, míchá se, odstředí se a promývá v 4 ml směsi ethanol—voda (1:1). Přidá se 0,3 ml padesátiprocentní kyseliny mravenčí do filtrátu při teplotě 50 'C, a očekávaná kyselina krystalizuje. Směs se ochladí, odstředí, produkt se promývá ve směsi ethanol—voda (1:1), suší a získá se 574 mig očekávané kyseliny.
Analýza (kyselina solvatovaná 0,5 ethanolu): vypočteno:
37.6 0/0 C, 3,4 % H, 25,0 % N, 14,3 % S, nalezeno:
37.7 % C, 3,7 «/o H, 23,9 % N, 14,3 O/o S.
Příklad 10
Injekční preparát následujícího složení:
— sodná sůl kyseliny 3-azidomethyl-7-
-((2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetyl ] amino]-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn 500 mg — sterilní vodný excipient do· objemu 5 ml
Příklad 11
Injekční preparát následujícího složení:
— sodná sůl kyseliny 3-azidomiěth'yl213385
-7-( [ 2- (2-ат1по-4-1Ыаго1у1) -2-methoixyi,minoacetyl]:amino')-3-cefem-4-karboxylové, isomer syn 500 mg — sterilní vodný excipient do objemu 5 ml
Příklad 12
Želé následujícího složení:
— sodná sůl kyseliny 3-azidomethyl-7-((2-( 2-amino-4-thiazoly 1) -2-methoxyiminoacetyl ] aminoJ-3-cefem-4-ka.rbcxylové, isomer syn 250 mg — excipient pro jednu geloivou tabletu do 400 mg
Příklad 13
Injekční preparát následujícího složení:
— kyselina 3-azidomethyl-7-[[2-(2-aimiino-4-thiazolyl ) -2- (/2-aminoethoxy/imino)aceityl]amino]-3-cefe.m-4-kariboxylcivá, isomer syn ve formě bis-trifluoroctanu 500 mg — vodný sterilní excipient do objemu 5 ml
Příklad 14
Želé následujícího složení:
— kyselina 3-azidomethyl-7-{[2-(2-amino-d-thiazolyl) -2- (/2-amlnoethoxy/iminojacetyl ] amino|-3-
-cefem-4-karboxylová, isomer syn ve formě svého· bis-trifluoroctanu 250 mg — excipient pro· jednu gelovou tabletku do 400 mg
Příklad 15
Želé následujícího složení:
— kyselina 3-azidomethyl-7-([2-(2.
-•amino-4-thiazolyl) -2-hydroxyiminoacetyl ] aminoJ-3-cef em-4-karbcxylová, isomer syn 250 mg — excipient pro jednu gelovou tabletku do 400 mg
Fairmaikologické .výsledky, získané s látkami podle vynálezu
A. Aktivita in vitro
Metoda ředění v tekutém prostředí
Připraví se série zkumavek, ve kterých se umístí .stejné .množství sterilního živného roztoku. Do každé zkumavky se vloží rostoucí množství zkoumané látky a potom se každá zkumavka infikuje bakteriálním kmenem.
Po inkubaci za, dvacet čtyři nebo čtyřicet osm hodin v inkubátoru se vyhodnotí inhibice růstu bakterií prosvěcováním, což umožní určit minimální iuhibiční koncentraci (C. Μ. I. — concentration. minimale inhibitirice) vyjádřenou v ^tg/ml.
Byly získány následující výsledky:
Kmen
Látka podle příkladu 2
C. Μ. I. v (Ug/ml hodin 48 hodin
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 citlivý na penicilín
Štaphylócoccus aureus UC 1128 rezistentní vůči penicilinu
Stahpylococcus aureus exp. č. 54 146
Streptococcus pyogenes A 561
Streptococcus faecalis 5 432
Streptococcus faecalis 99 F 74
Bacillus subtilis ATCC 6 633
Escherichia Coli ATCC 9 637 citlivý na tetracyklin
Escherichia Coli ATCC 11 303 rezistentní vůči teťracyklinu
Escherichia Coli Exp. ТОгбВб
Escherichia Coli R 55 123 D rezistentní vůči gentamycinu a tobramycinu
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145
Klebsiella pneumoniae 2 536 rezistentní vůči gentamycinu
Próteus mirabilis (indol—) A 235
Salmonelia typhimurium 420
Enterobacter cloacae 681
Providencia Du 48
Serratia 2 532 odolná vůči gentamycinu
0,2 0.2
0,2 0,2
•0,2 0,2
š 0,02 á 0,02
3 3
10 10
0,5 1
0,2 0,5
0,05 0,05
0,05 0,1
0,1 0,1
0,05 0,05
0,5 0,5
0,1 0,1
0,1 0,1
10 10
3 5
5 5
Látka podle příkladu 4
Kmen.
C. Μ. I. v /íg/ml hodin 48 hodin
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 citlivý na penicilín
Staphylocuccus aureus UC 1128 rezistentní .vůči penicilínu
Staphylococcuis aureus exp. č. 54 146 Stireptococcus pyogenes A 561 Sřreptococcus faecalis 5 432 Streptocočcus faecalis 99 F 74 Bac i llus subtilis ATCC 6 633 Escherichia Coli ATCC 9 637 citlivá na tetracyklin
Escherichia Coli ATCC 11 303 odolná .vůči tetracyklinu
Escherichia Coli exp. TOzeBe Escherichia Coli R 55 123 D rezistentní vůči gentamycinu a tobramycinu
Klebsiella pneurnoniae Exp. 52 145 Klebsiella pneurnoniae 2 536 odolná .vůči Gentamycinu
Próteus mirabilis (indol—) A 235 Salmonella typhimurium 420 Enterobacter cloacae 681
Providencia Du 48
Serratia 2 532 odolná vůči gentamycinu g 0,02
0,2
0,5
0,2
0,2 g 0,02
0,5 g 0,02
0,1
0,5 á 0,02
0,2
0,5
0,2
0,2 g 0,02
0,5 ž 0,02
0,1
0,5
Látka podle příkladu 5
Kmen C. Μ. I. v ^g/ml
24 hodin 48 hodin
Staphylococcus aureus ATCC 6 538
citlivý na penicilin 2 3
Staphylccuccus aureus UC 1128
rezistentní vůči penicilinu 5 10
Staphylocuccus aureus exp. č. 54 146 3 3
Streptccoccus pyogenes A 561 0,02 0,02
Bacillus subtilis ATCC 6 633 0,5 0,5
Escherichia Coli ATCC 9 637
citlivá vůče tetracyklinu 0,5 0,5
Escherichia Coli ATCC 11 303
rezistentní vůči tetracyklinu 0,05 0,05
Escherichia Coli Exp. ТОгеВб 0,1 0,1
Escherichia Coli R 55 123 D rezistentní vůči
gentamycinu a tobramycinu 0,2 0,2
Klebsiella pneumioniae Exp. 52 145 0,1 0,1
Klebsiella pneurnoniae 2 536
rezistentní vůči gentamycinu 0,5 0,5
Próteus mirabilis (indol—) A 235 0Д 0,2
Próteus vulgaris (í.ndol+) A 232 2 3
Salmonella typhim.urium 420 0,2 0,2
Enterobaicteir cloacae 681 5 5
Providencia Du 48 1 1
Serratia 2 532 odolná vůči gentamycinu 0,5 0,5
B. Experiment s Infekcí Staphylococcus aureus 54146
Byl zkoumán, účinek látky podle příkladu 4 na infekci způsobenou u myší Staphylococcem aureus. Skupiny po 10 myších samcích byly infikovány intraperitoneální injekcí 0,5 ml kmene Staphylococcus aureus 54 146 pěstované 24 hodin v prostředí „An tlbiotic Medium n,°3“ při pH 7, zředěnou na jednu šestinu destilovanou· vodou.
Podkožní injekcí pak bylo- podáváno po jedné hodině, pěti hodinách a dvaceti čtyřech hodinách určené množství zkoumané látky.
Byla určována mortalita· po 8 dní.
Výsledky pokusu shrnuje následující tabulka.
Mortalita po h 21 h 30 23 h 15 28 h 30 h 48 h 30 6. den přežil-o·
Kontrolní vzorek
Látka z příkladu 4, 0,05 mg
Látka z příkladu 4, 0,1 mg
Látka z příkladu 4, 0,25 mg
Látka z příkladu 4, ·0,5 mg

Claims (6)

  1. PREDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových oximových derivátů kyseliny 3-azi’domethyl-7-aminoth.iazolylacetamidocefalosporanové ve formě isomeru syn nh-R.
    CO,H (III) nebo alkaamonebo funkčním derivátem této kyseliny, přičemž ve vzorci III znamená Rz ochrannou skupinu aminové skupiny a R‘ znamená ochrannou skupinu hydroxylové skupiny, nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek — CH2CH2— NH—Ra, kde Ra znamená ochrannou skupinu aminové skupiny, k získání sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém
    R znamená atom vodíku, nasycenou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aminoethylovou skupinu, a
    A znamená atom vodíku, ekvivalent lického kovu, kovu alkalické zeminy, nia nebo aminové organické báze nebo snadno .odštěpitelnou esterovou skupinu ze skupiny zahrnující benzhydrylovou skupinu, pivaloyloxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu a acetoxyethytarou· skupinu, jakož i solí sloučenin obecného vzorce I s .anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II uvedený ve kterém Ai‘ znamená atom vodíku nebo snadno odštěpitelnou esterovou skupinu ze ve kterém Ai‘, R‘ a R2 mají výše význam, načež se tato sloučenina obecného vzorce IV potom vystaví působení jednoho nebo více činidel, zvolených ze skupiny, zahrnující hydrolyzační činidla, hydrogenolyzační činidla a thiomočovinu, k získání slouskupiny zahrnující benzhydrylovou skupinu,·, zační činidla a thiomočovin pivatoylOKjmethy tovou skupinu, acetoxyme-^ , . čeniny obecného vzorce Ia thylovou skupinu a acetoxyethylovou skupinu, působí sloučeninou obecného vzorce III ve kterém Ra‘ znamená atom vodíku, nasycenou alkyloiviou skupinu s 1 taž 4 atomy uhlíku nebo aminoethylovou skupinu, která odpovídá sloučenině obecného vzorce I, ve kterém A znamená atom vodíku a R má výše .uvedený význam, pro- substituent Ra‘, a tato sloučenina obecného vzorce la se popřípadě přemění v sůl nebo ester a popřípadě se sůl sloučeniny obecného vzorce I, získaná uvedeným způsobem, přemění v případě, že ve vzorci I znamená A atom vodíku .a R znamená methylovou skupinu, na kyselinu 3-a'zid:omethyl-7-{[ 2- (2-am.ino-4-thiazolyl )-2-me.thioxyini<inoacetyl].amino;-3-cefe,m-4-karboxylovou ve formě syn a v krystalické formě tím, že se sodná sůl této kyseliny rozpustí ve směsi alkoholu a v-ody а к roztoku se přidá ekvivalent anorganické nebo organické kyseliny.
  2. 2. Způsob podle bodu 1 -výro-by sloučenin obecného vzorce I, ve kterém· R znamená atom vodíku -nebo nasycenou alkylovou -skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného· vzorce III, ve kterém R‘ znamená ochrannou skupinu hydroxylové skupiny ne32 bo alkylovou nasycenou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
  3. 3. Způsob -výroby podle bodu 1 sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vcdíku, vyznačující se tím, že se -na sloučeninu obecného vzorce II ve kterém Ať znamená atom: vodíku nebo snadno odštěpitelnou esterovou· skupinu ze skupiny, zahrnující benzhydrylovou skupinu, piv-aloyloxymethyloivou skupinu·, acetoxymethylovou skupinu a acetoxyethylovou skupinu, působí kyselinou obecného vzorce lila 0CH3 (lllaJ nebo funkčním •derivátem této· kyseliny, přičemž v tomto vzorci Ша R2 znamená ochrannou skupinu aminové sku-piny, к získání sloučeniny obecného vzorce IVa která se v případě, že A? znamená atom· vodíku, přemění popřípadě v sůl nebo ester a sloučenina obecného vzorce IVa nebo její sůl se buď vystaví působení vodného- roztoku anorganické kyseliny к získání sloučeniny obecného vzorce IVb со/, (iVbl ma kterou se působí karboxylovou kyselinou, hydrogenolyzačním činidlem, thiomoč ovinou nebo dvěma z těchto činidel podle významů snbistituientů Rz a Ai‘, к získání sloučeniny oibecnéhio vzorce la, ve kterém Ra‘ znamená atom -vodíku, nebo se vystaví působení kyseliny a případně v závislosti na významech substituentů Rž a A? hydroigenolyzačního činidla, thiomočaviny nebo: dvou z těchto činidel к získání sloučeniny obecného vzorce La, ve kterém Ra‘ znamená atom, vodíku a tato sloučenina obecného vzorce la, ve které Ra‘ znamená atom vodíku, se případně převede na sůl nebo; ester.
  4. 4. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se jaiko· výchozích láte,k použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Rz znamená triitylovou skupinu a R‘ znamená 1-methyl-l-methoxyetihylovou skupinu, a sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ai‘ znamená atcim vodíku.
  5. 5. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se jako- výchozích látek použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Rz znamená tritylovou skupinu a R‘ znamená methylovou skupinu, a sloučeniny obecného -vzorce II, ve kterém Ai‘ znamená atom voidíku.
  6. 6. Způsob podle bodu 1 -vyznačený tím, že se jako- výchozích látek použije sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém Rz znamená ritylo-vou iskupinu a R‘ znamená trity laminoethylovou skupinu, a sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ai‘ znamená benzhydrylo-vou slkupinu.
CS792474A 1978-04-14 1979-04-11 Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid CS213385B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7811065A FR2422668A1 (fr) 1978-04-14 1978-04-14 Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR7828465A FR2438051A2 (fr) 1978-10-05 1978-10-05 Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS213385B2 true CS213385B2 (en) 1982-04-09

Family

ID=26220553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS792474A CS213385B2 (en) 1978-04-14 1979-04-11 Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4420478A (cs)
AT (1) AT365198B (cs)
AU (1) AU4605279A (cs)
CH (1) CH640858A5 (cs)
CS (1) CS213385B2 (cs)
DD (1) DD143260A5 (cs)
DE (1) DE2914827A1 (cs)
DK (1) DK150879A (cs)
ES (2) ES479552A1 (cs)
FI (1) FI791183A7 (cs)
GB (1) GB2018758B (cs)
GR (1) GR73581B (cs)
IL (1) IL57064A0 (cs)
IT (1) IT1164673B (cs)
LU (1) LU81156A1 (cs)
NL (1) NL7902922A (cs)
NO (1) NO791218L (cs)
OA (1) OA06223A (cs)
PL (1) PL214880A1 (cs)
PT (1) PT69490A (cs)
SE (1) SE445350B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2476647A2 (fr) * 1980-02-26 1981-08-28 Roussel Uclaf Procede de preparation de derives de l'acide 2-(2-amino protege 4-thiazolyl) 2-alkoxyimino acetique isomere syn
US4487768A (en) * 1982-12-22 1984-12-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US4521598A (en) * 1983-09-28 1985-06-04 Eli Lilly And Company 3-Azidocephalosporins
AU1630988A (en) * 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
JOP20200093A1 (ar) * 2015-01-09 2017-06-16 Kyowa Kirin Co Ltd طريقة لإنتاج مشتق ثيازول
CN106977405A (zh) * 2017-04-17 2017-07-25 安徽广信农化股份有限公司 一种噁草酮中间体硝基苯酚的合成系统

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4076936A (en) * 1973-07-06 1978-02-28 Glaxo Laboratories Limited 7β-(2-Aryl-2-hydroxyiminoacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids carrying a 7α-lower alkoxy substituent
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
SE440655B (sv) * 1976-01-23 1985-08-12 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyra
FR2361895A1 (fr) * 1976-08-20 1978-03-17 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-carbamoyloxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
PL214880A1 (cs) 1980-02-25
GB2018758B (en) 1983-01-12
IL57064A0 (en) 1979-07-25
FI791183A7 (fi) 1981-01-01
CH640858A5 (fr) 1984-01-31
SE445350B (sv) 1986-06-16
SE7902286L (sv) 1979-10-15
DD143260A5 (de) 1980-08-13
ATA276479A (de) 1981-05-15
AT365198B (de) 1981-12-28
OA06223A (fr) 1981-06-30
PT69490A (fr) 1979-05-01
NO791218L (no) 1979-10-16
ES479552A1 (es) 1979-12-16
DK150879A (da) 1979-10-15
US4420478A (en) 1983-12-13
LU81156A1 (fr) 1979-11-07
IT7948726A0 (it) 1979-04-13
ES484224A1 (es) 1980-05-16
AU4605279A (en) 1979-10-18
NL7902922A (nl) 1979-10-16
GR73581B (cs) 1984-03-21
DE2914827A1 (de) 1979-10-18
GB2018758A (en) 1979-10-24
IT1164673B (it) 1987-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4476122A (en) Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
NL192041C (nl) Geneesmiddel met antibacteriële werking, alsmede 7-£2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(veretherd oxyimino)-aceetamido|-3-cefem -4-carbonzuurderivaten.
US4202893A (en) Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
FR2476087A1 (fr) Nouvelles oximes derivees de l&#39;acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS6228152B2 (cs)
NO165027B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive propenyl-cefalosporinforbindelser.
JPH0246565B2 (cs)
US4097595A (en) 7-Amino-thiazolyl acetamido cephalosporanic acids
IE48942B1 (en) 3-unsubstituted-3-cephem compounds
CS213385B2 (en) Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid
CH638221A5 (fr) Oximes derivees de l&#39;acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
KR840002163B1 (ko) 7-β-[α-syn-메톡시이미노-α-(2-아미노티아졸-4-일)-아세트 아미도]-3-[(1,2,3-티아디아졸-5-일) 티오메틸]-3-세펨-4-카르복시산 및 C_1-C_6 알킬 유도체 제조방법.
GB2098217A (en) New 2-aminothiazolyl-2-oxyiminoacetamido bicyclooctene carboxylic acid compounds their preparation their compositions and their use as medicaments
HU184805B (en) Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid
CH639388A5 (fr) Cephalosporines derivees de l&#39;acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(carboxymethoxyimino) acetamido/ 3-substitue cephalosporanique, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant.
CA1152061A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes o-substituees derivees de l&#39;acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
US4018921A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
HU181961B (en) Process for producing new oxime derivatives of 3-thiadiazolythio-methyl-7-aminothiazolylacetamido-ceph-3-eme-4-carboxylic acids
US4033956A (en) 7[α-Amino-ω-(2,3-methylenedioxy-phenyl)acylamido]cephalosporanic acid derivatives
US4172941A (en) 7-[2-[ω-(1,3-Dithiolan-2-imino)substituted]-acetylamino]cephalosporanic acid derivatives
US4016158A (en) Cephalosporin derivatives
EP0122154A2 (en) Improvements in or relating to benzothienylglycyl cephalosporin derivatives
IE43376B1 (en) 7-/ -amino-w-(3,4-methylenedioxyphenyl) acylamido/cephalosporanic acid derivatives
FR2499995A1 (fr) Nouvelles oximes derivees de l&#39;acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
CS209879B2 (cs) Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové