DD143260A5 - Verfahren zur herstellung von zephalosphorin-derivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hersteilung von Zephalosphorin-Derivaten. Diese Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, die durch grm(+}- und grra(-) -Bakterien verursacht werden. Erfindungsgemäß Vierden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt. Syn-,Isomer, bei dem R: entweder ein VJasserstoffatom, oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen» oder ein -(CH,),-Ri-Raaikal, in dem

Description

Verfahren zur Herstellung von Zephalosphorin-Derivaten Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, von der 3—Azodomethyl-7-aiaino-thiazolyl-azetamidozephalosporansäure abgeleiteten Oxiiaen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden als Arzneimittel angewandt für die Behandlung von Krankheiten mit empfindlichen Kranicheitskeimen, beispielsweise von Staphylomykosen, wie Staphylokckkensptikäniien, bösartigen Staphyloreykosen des Gesichts oder der Haut, Pyoderniien, septischen oder suppurativen wunden, Karbunkeln, Phlegmonsn, Wundrosen«, Bronohopneuinonien, pulmonalen Suppurationen u.a.»

Charakteristikder bekamiten technischen Lö

Es ist bekannt, daß Zephalosphorine bemerkenswerte antibiotische Eigenschaften besitzen«

Es sind keine Angaben dai-über bekannt, ob Zephalosphorine b-z"ü welche Sephalosphorin—Dorivate bereits als Arzneimittel verwendet wurden,

4 4-2.- Berlin,0*3.9.1979

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Es sind auGh keine Angaben über Herstellungsverfahren für Zephalosphorine bekannt*

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Zepha lophorin-Derivaten mit verbesserten antibiotischen Eigenschaften und insbesondere antibiotischer Aktivität gegen grm (+) und grin (~) Bakterien«

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangsverbindungen und geeignete Heaktionsbedingungen zur Herstellung von neuen Zephalosphorin-Derivaten aufzufinden«

Berlin,d.3.9*1979 55 261 18

Erfindungsgemäß werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:

CH₂K₃

syn-Isomer, in der S darstelltj

- entweder ein Wasserstoffatom

- oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alky!radikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,

~ oder ein -(CIL^-E^ - ßadikal, in dem R^ darstellt i

entweder ein COpA¹-Hadikai, in dem A' ein Wasserstoff atom, ein Alkalimetall--, Erdalkalimetalläquivalent, ein Magnesium-, Ammoniusiäquivalent oder ein Äquivalent einer organischen Aminobase oder eine leicht spaltbare Estergruppe darstellt, oder ein Aminoradikal

und η eine ganze Zahl von 1 bis 4- darstellt, - oder ein Beζoy!radikal,

V-. 21 2 24 4 - η-

A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall-, Erdalkalimetalläquivalent, ein Magnesium«, ein Amrnoni umäquivalent oder ein Äquivalent einer organischen Aminobase darstellt oder A einen leicht spaltbaren Ester darstellt, sowie Salze der Produkte der .Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren«

Von den Werten für R können die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Vinyl=-, Allyl-, Äthynyl-, Propargyl-, Butynyl- und Butenylradikale genannt Yj er den«,

Ebenfalls können die Karboxymethyl-, Karboxyäthyl-, Karboxypropyl-, Karboxybutylraüikale genannt werden, die gegebenenfalls in Salz umgewandelt-oder verestert worden sind«

Es können auch die Aminomethyl-, Aminoäthyl-, Aminopropyl-, Aminobutylradikale angeführt werden«

Von den Werten für α oder A¹ können ein Natrium-, Kalium-, Lithium-, Kalzium-, Magnesium- oder Ammoniurriäquivalent genannt werden. Von den organischen Basen können Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triäthylamin, K,N-Dimethyläthanolamin, Tris(hydroxymethyl)-aminoäftä than, Ath&nolamin,' Pyridin, Pikolin, DizyJclohexylamin, Morphclin, Benzylamin, Prokain, Lysin, Arginin, Histidin .und N-Methy1-glukamin angeführt werden·

Unter anderen leicht spaltbaren Estergruppen, die A und A¹ darstellen können, können die Methoxymethyl-, Äthoxymetnyl-, Isopropyloxymethyl, 2-Methoxyäthyl-·, 2-Äthoxyäthyl-, Methy1-thiomethyl-, Athylthiomethyl-, Isopropylthiomethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Azetoxymethyl-, Propionyloxyraethyl-, Isobutyryloxyniethyl- _$ 'Isovaleryloxyiaethyl-, Propionyloxyäthyl-, IBovaleryloxyäthy1-, 1-Aze tpxyäthyl-, 1-Aze toxypropyl-, 1-Azetoxybutyl-, 1-Azetoxyhexyl-, Ί-Azetoxyheptylgruppen genannt werden«

212244 -5-

Die Produkte der Formel I können ebenfalls in Form von Salzen von organischen oder anorganischen Säuren vorliegen·

Von den Säuren, mit denen die Aminogruppe oder -gruppen der Produkte I zu Salz umgewandelt werden können, können unter anderem die Essig-, Tririuoressig-, Malein-, Wein-, Methansulf on-, Benzolsulfon-, p-Toluolsuiron-, Phosphor-, schwe-Tel-, Salz- und Bromwasserstoffsäure angeführt werden*

Die Errindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der Formel I, in der H ein Wasserstoff atom, ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, ein möglicherweise in Salz umgewandeltes oder verestertes Iiarboxymethylradikal, ein Äthylaminoradikal oder ein Benzoylradikal darstellt, sowie der Salze dieser Produkte der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie insbesondere die Produkte der Formel I, in der R ein Wasserst off atom oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikcd. mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie die Salze dieser Produkte der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren.

Die Erfindung betrifft im spezielleren ein Verfahren zur Herstellung der folgenden Produkte der Formel I: .

- 3-Azidomethyl-7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-imiaoazetyl/arnino/zeph-3-em-4-karbonsäure, _<svn-Isomer, insbesondere in kristallisierter Form, ihre Salze mit Alkali-, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak oder einer organischen Aininobcise, ihre Ester mit den leicht spaltbaren Gruppen und die jeweiligen Salze mit den anorganischen oder organischen Säuren;

- 3-Azidomethyl-7-//2-(2-araino~thiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoazetyl/amino/zeph-3-em-4-karbonsä'ure, jsvri-Isoiner, ihre Salze mit Alkali-, Erdalkalimetallen, mit Magnesium,

£έ44 - 6-

Ammoniak oder einer organischen Aminobase, ihre Ester mit leicht spaltbaren Gruppen und die jeweiligen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren;

- 3-Azidomethyl-7-//2-(2-amino-tiiiazol-4»yl)-2-/(2-.8minoäthoxy)-imino/azetyl/amino/zeph-3---em-4-karbonsäure₉ jsvn-Isomer, sowie die Salze dieses Produkts mit den Alkali- und Erdalkalimetallen, mit Magnesium, Ammoniak oder einer organischen Aminobase, ihre Ester mit leicht spaltbaren Gruppen und die jeweiligen öalze mit anorganischen oder organischen Säuren©

Von den erfindungsgemäßen Estern können folgende genannt werden °.

- 3-Azidomethyl-7~//2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxy-» imino- azetyl/ amino/zepivO-em-pivaloyloxymethyl^-karboxylat,

- 3-Azidomethyl-7-//2-(2-amino-thiazoi-4-yl)~2-hydroxy~ imino-azetyl/amino/zeph-3-em-azetoxymethyl-4-karboxylat,

- 3-Azidomethyl-7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2 hydroxyimino-azetyl/amino/zeph-3-em-'i-azetoxyäthyl~4~karboxylat»

Natürlich können die obengenannten Produkte der Formel I vorliegen:

r in der in genannter Formel I angegebenen Form, .n Form der Produkte der Formal Iz

l>

i!

^*'N 0

Das die Srrindung betreffende Yerffahren zur Herstellung der Produkte der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß

212 244

ein Produkt der i'ormel II

in der A'- ein Wasserstoffatom oder eine leicht zu eliminierende Estergruppe darstellt, mit einem Produkt der Pormel III:

OO

CO^ H

oder einem funktioneilen-,Derivat dieser Säure behandelt wird, wobei in Formel III Rp eine Schutzgruppe des Aminoradikals darstellt und R¹:

~ entweder eine Schutzgruppe des Hydroxylradikals, - oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal

mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, - oder ein -(CHg)_nR¹ .j-Radikal, in dem Ä^f ₁:

- entweder ein COgA"-Radikal, in dem A" eine leicht eliminierbare Estergruppe darstellt,

- oder ein -ITH-Ra-Radikal darstellt, in dem Ra eine Schutzgruppe des Aminoradikals ist,

und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist,

- oder ein Benzoylradikal darstellt, um ein Produkt der Formel IV^-:

c\K

zu erhalten, in der A¹-, R¹ und R₂ die obengenannte Bedeutung haben, ein Produkt, das mit einem oder mehreren.von den Hydrolyse-, Hydrogenolysemitteln und Thioharnstoff ausgewählten Mitteln behandelt wird, um ein Produkt der Formel Ia zu erhalten?

in der R'a;

*" ejityjeaer ein Wasserstoff atom

ein gesättigtes oder ungesättigtes Alky.lradj.kal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,

- oder ein -(CH₉) R· -Radikal, in dem R*-.:

^- iι i a ι«

- e^njtv^ede^r ein -CO^K-Radikal

- ,oder ein Aminoradikal darstellt

und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist,

- ,oder ein Benzoylraaikal darstellt,

ein Produkt der Formel Ia₅ das einem Produkt der Formel I

212244

entspricht, in der A ein Wasserstoffatom darstellt und R die Bedeutung von R¹a hat, ein Produkt der Formel Ia, das gegebenenfalls verestert oder zu einem Salz umgewandelt wird, um die anderen Produkte der Formel I herzustellen·

Die leicht eliminierbaren Estergruppen, die A' und A" darstellen können, können zum Beispiel die mit den Butyl-, l30butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Azetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, 2-Azetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthyl- und 2-Butyryloxyäthylradikalen gebildeten Ester sein·

Ebenfalls können die 2-Jodoäthyl-, ßAß-Tr±chloroäthyl-, Vinyl-, Allyl-, Athynyl-, Propynyl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenyläthyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, 3»4-Dimethoxyphenylradikale genannt werden·

Es können auch die Phenyl-, 4-Chlorophenyl-, Tolyl-, tert. Butylphenylradikale angeiührt werden»

Die Schutzgruppe des Aminoradikals, die R₉ darstellen kann, kann zum Beispiel ein Alkylradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wie vorzugsweise tert. Butyl oder tert. Amyl* Rg kann auch eine aliphatische, aromatische oder heterozyklische Azjrlgruppe oder eine Karbamoylgruppe darstellen»

Als niedere Alkanoylgruppen können sum Beispiel die Pormyl-, Azetyl-, Propionyl-. Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Oxalyl-, Suksinyl-₅ und Pivaloylgruppen genannt werden. R2 ^s^n auch eine niedere Alkoxy- oder Zykloalkoxykarbonylgruppe wie zum Beispiel Methoxykarbonyl-, ithoxykarbonyl-, Propoxykarbonyl-, 1-Zyklopropylätnoxykarbonyl-, Isopropyloxykarbonyl-, Butyloxykarbonyl-, tert« Butyloxykarbonyi-, Pentyloxykarbonyi-, KexyloxykarDonyl-, eine Benzoyl-, Toluolyl-, Haphthoyl-, Phthaloyl-, Mesyl-, Plienylazetyl-, Phenylpropionylgruppe, eine Aralkozykarbonylgruppe wie zum Beispiel eine Benzyloxykarbonylgruppe darstellen«

Berlin,ά.3«9«^979 55 261 18

BIe Azylgruppen können z.B. durch ein Chlor-, Brom-, Jod~ üder Pluoratom. substituiert werden. Bs können die Chloroasietyl-, Dichlor-oazetyl-, Trichloroazetyl--, Bromazetyl- oder Srifluoroazetylradikale angeführt werden. :

Eg kann auch eine niedere Aralkylgruppe wie z*B· die Benzyl-, 4-lethoxybensyl- oder Phenyläthyl«_f irityl-, 3s^/J«"~Di benzyl~ oder Benzlaydrylgruppe darstellen·

E₂ kann ebenfalls eine Haloalkylgruppe vJie die Trichloro~ äthylgruppe sein_e

Bo kann auch eine Chlorobenzoyl-, Para-nitrobenzoyl~_f tei*t_e Para-butylbenzoyl-, Phenoxyazetyl-, Kaprylyl-, n~Dekanoyl-, Akryloyl-Gruppe sein*

ί^2 kann ebenfalls eine Methylkarbamoyl-, PhenylkarbaBioyl-, . Kaphthylkarbamoylgruppe sowie die entsprechenden Thiokarba-Eoylgruppen darstellen»

Die obenstehende Aufstellung ist nicht einschränkend; es können natürlich noch 'weitere Schutzgruppen der Amine verwendet werden, die insbesondere in der Chemie der Peptide bekannt sind_e

Die Ea-Gruppe kann aus der oben gegebenen Aufstellung ausgewählt werden«

Die Schutzgruppe des Hydroxylradikals_s die S^s darstellen kanns kann, aus der nachstehend gegebenen Aufstellung ausgewählt werden?

R* kann eine Asylgruppe «ie ζ»Β*'die Pormyl-j Azetyl-, OhIoroazetyl-j Bromoasetyl-, Dichloroazetyl-», Trichlororazetyl-» 5⁵rifluoroaaetyl—, Methoxyazetyl—, Phenozyazetyl-», Benzoyl—j

2 24 4 ~^ΛΛ~ Berlin,d.3.9.1979

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Benzoylforsiyl-, p-Nitrobenzoylgruppe darstellen* Bs können auch die Äthoxykarbonyl-, Methosykarbonyl-, Propoxykarbonyl-, Benzyloxykarbonyl-, tert. Butoxykarbonyl-, I-Zyklopropyläthoxykarbonyl-, ietrahydropyrannyl™, Tetrahydrothio- pyrannyl-, llethoxy tetrahydropyranyl-, Trityl-, Benzyl-, 4~Methos:yb8nsyl-, Benzhydryl-, Trichloroäthyl-, 1~Methyl~1-methoxyäthyl- und Phthaloylgruppen angeführb werden»

Bs können weitere Äzyle genannte werden wie Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Yaleryl, Isovaleryl, Oxalyl, Sukzinyl und Pivaloyl.

Ebenfalls können die Phenylazetyl-, Phenylpropionyl-, Mesyl-, Chlorobenaoyl-, Paranitrobenaoyl-, tert,, Para-butylbensoyi-j Eaprj'-lyl-, Akryloyl™, Meth.ylkarbamoy.l-, Phenylkarbamoyl- und Naphthylkarbajiioylgruppen angeführt werden»

In einer bevorzugten Ausführungsart des Verfahrens viird das Produkt der Formel II mit einem funktionellen Derivat eines Produktes der Formel III behandelt. Dieses funktionelle Derivat kann a.B. ein Halogenid, ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, ein Amid oder ein aktivierter Ester sein.

Als Beispiel für ein gemischtes-Anhydrid kann z.B· das angeführt werden, das mit Isobutylchloroformiat, und das, welches mit Pivaloylchlorid gebildet wird.

Als Beispiel des Halogenids können Chlorid oder Bromid genannt werden, /

Es können ebenfalls das Säureasid bzw« das Säureamid angeführt v;erden_e

Das Anhydrid kann in situ durch Sin.wirkung eines N_sN'^f-disubstituierten Earbodiisiids, a_eB_e dos H,lT^f~-Di2iyklohe:cylkarbodiiinids gebildet 'w

Die Azylierungsreaktion wird .vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid durchgeführt. Ss können jedoch auch andere Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dimethylformamid verwendet werden.

Wird ein Säurehalogenid verwendet und ganz allgemein ein Halogenwasserstoffsäuremoleküi während der Reaktion freigesetzt j wird die Reaktion vorzugsweise in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, die Natriumoder Kaliumkarbonate und -Säurekarbonate, Natriumazetat_s Triethylamin, Pyridin, Morpholin oder N-MethyImorpholin durchgeführt«

Die-Reaktionstemperatur ist im allgemeinen niedriger oder gleich der Umgebungstemperatur«,

Die Umwandlung des Produkts der Formel .IV in das Produkt der Formel la bezweckt die Eliminierung der Schutzgruppe Rg und möglicherweise einer oder mehrerer Gruppen A¹^ $ A" oder Ra,

Die Sliminierung der Rg-Gruppe kann durch Hydrolyse vorgenommen werden, wobei diese sauer, basisch oder unter Verwendung von Hydrazin erfolgen kann»

Zur Eliminierung der gegebenenfalls substituierten Alkoxy- oder Zykloalkoxykarbonylgruppen wie tert. Pentyloxykarbonyl oder tertc Butyloxykarbonyl, der gegebenenfalls substituierten Aralkoxykarbonylgruppen wie ßenzyloxykarbonyl, der Trityl-j Benzhydryl- oder 4-Methoxybenzylgruppen wird vorzugsweise die Säurehydrolyse verwendete

Die Säure, die vorzugsweise verwendet wird, kann aus. der Gruppe der Salz-, Benzolsulfon- oder Para-toluolsulfon-, Ameisen- oder Trifluoroessiesäure ausgewählt werden. Es

Berlin,d.3.9H979 55 261 18

können jedoch auoh andere anorganische oder organische Säuren verwendet werden.

Zur Eliminierung, der Azylgruppen wie /ürifluoroazetyl wird vorzugsweise die basische Hydrolyse verwendet«.

Die vorzugsweise benutzte Base ist eine anorganische Ease wie Natrium,— oder Kaliumhydroxid» Magnesiumoxid, Baryt oder ein Karbonat oder Säurekarbonat eines Alkalimetalle wie die Natrium« oder Kaliumkarbonate und -säurekarb'onate oder andere Basen können ebenfalls verwendet werden..

Es kann auch natrium- oder Kaliumazetat verwendet .werden»

Die Hydrolyse, bei der Hydrazin verwendet wird, wird vorzugsweise durchgeführt, um Gruppen wie die Phthaloylgruppe zu eliminieren.

Die Rp-Gruppe kann durch das Zink-Essigsäure-System (für die Trichloroätbylgruppe) eliminiert werden. Die Benzhydryl- und Benzyloxykarbonylgruppen werden vorzugsweise durch Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators eliminiert«

Die Chlorasety!gruppe wird durch Einwirkung von thioharnstoff in neutralem oder saurem Medium entsprechend der von MASAKI J.A.C.3., 90,45OS, .(1968) beschriebenen Heaktionsart eliminiert.

Es können auch andere, in der Literatur bekannte Methoden zur Beseitigung der Schutzgruppe verwendet werden.

Von den bevorzugten Gruppen können die Formyl-, Azetyl-, Äthoxykarbonyl-j Mesyl-, Trifluoroazetyl-, Chloroazetyl-, Trityl-Gruppen genannt werden.

Die bevorzugt verwendete Säure ist die Trifluoroessigsäure»

Die Eliminierung des Radikals A" oder Ra, wenn sich diese als notwendig erweist, wird unter oben beschriebenen gleichen Bedingungen wie bei der Eliminierung von &£ durchgeführt«

Zur Eliminierung der gegebenenfalls substituierten Alkyl- oder Aralkylradikale kann unter anderem die Säurehydrolyse verwendet werden»

Vorzugsweise wird eine Säure aus der Gruppe der Salz-, Ameisen-, Trifluoroessig- und Para-toluolsulfonsäuren verwendete

Die anderen Werte der A¹.,-, A"- oder Ra-Radikale werden entsprechend dem Fachmann Dekannten Methoden eliminiert. Es wird vorzugsweise unter gemäßigten Bedingungen gearbeitet, das heißt bei umgebungstemperatur oder bei leichter Erwärmung O

Natürlich kann man, wenn zum Beispiel R2 und A^! ^, A'⁵ oder Ro unterschiedliche eliminierbare üruppen sind, auf die Produkte IV mehrere, in der oDenstehenden Aufstellung angeführte Mittel einwirken lassen«

Die Umwandlung der Produkte der Formel Ia in Salze kann entsprechend den üblichen Methoden vorgenommen werden«

Die Umwandlung in Salze kann zum Beispiel durch Einwirken einer anorganischen Base wie ITatrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumkarbonat oder -Säurekarbonat auf eine Säure der Formel Ia oder ein Solvat wie zum Beispiel ütha™ nolsolvat oder ein Hydrat dieser Säure erzielt werden. Es können ebenfalls die Salze von anorganischen Sauren wie Trinatriumphospat verwendet werden» Es können auch Salze von organischen Säuren benutzt werden*

212 24 4 -fs·-

Als organische Säuren können ζ. B. die Natriunisalze von linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Karbonsäuren mit 1 .bis 18 und vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen erwähnt werden. Die aliphatischen Ketten dieser Säuren können durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen oder durch Arylradikale, wie Phenyl, Thienyl, Puryl, durch ein oder mehrere Hydroxylradikale oder durch ein oder mehrere Halogenatome, wie i'luor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, durch ein oder mehrere Karboxyl- oder niedere Alkoxykarbonylradikale, Vorzugspreise Methoxykarbonyl, Äthoxykarbonyl oder Porpyloxykarbonyl, durch ein oder mehrere Aryloxyradikale, vorzugsweise das Phenoxyradikal, substitutiert sein©

Weiterhin können als organische Säuren ausreichend lösliche aromatische Säuren, wie Benzoesäuren, die vorzugsweise durch niedere Alkylradikale substituiert sind, verwendet werden·

Als Beispiele rür solche organische Säuren können genannt werden:

Ameisen-, Essig-, Akryl-, Butter-, Adipin-, Isobutter-, n-Kapron-, Isokapron-, Chloropropion-, Croton-, Phenylessig-, 2-Thienylessig-, 3-Thienylessig-, 4-Äthylphenylessig-, Glutarsäure, Adipinsäuremonoäthylester, Hexan-, Heptan-, Decan-, 01-, Stearin-, Palmitin-, 3-Hydroxypropion-, 3-i'Iethoxypro~ pion-, 3-Methylthiobutter-, 4-Chlorobutter-, 4-Phenylbutter-, 3-Phenoxybutter-, 4-Athylbenzoe-, 1-Propylbenzoesäure·

Als Natriumsalze werden jedoch vorzugsweise Natriumazetat, 2-Äthyl-natriumhexanoat oder Diäthyl-natriumazetat verwendet«

Die Salzbildung kann ebenfalls durch Einwirkung einer organischen Base nie Triäthylamin, Diäthylainin, Tr!Diethylamin, Propylamin, K,IT-Dimethyläthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-amino-methan, Methylamin, Äthanolamin, Pyridin,-Pikolin, Dizyklohexylamin, Morpholin und Benzylamin erreicht werden«

Sie kann ebenfalls durch Einwirkung von Arginin, Lysin, Prokain, Histidin, rT-Methyl-glukamin erreicht werden«

Diese Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch, wie Wasser, Äthyläther, Methanol, Äthanol oder Azeton vorgenommen«

Die Salze ergeben sich entsprechend den angewendeten Reaktionsbedingungen in amorpher oder kristallisierter Form*

Die kristallisierten Salze werden vorzugsweise hergestellt, indem die freien Säuren mit einem oder Salze der oben genannten aliphatischen Karbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumazetat, zur Reaktion gebracht werden.

Die Salzbildung der Produkte der Formel I durch anorganische oder organische Säuren erfolgt unter üblichen Bedingungen·

Die Säuren können ihrerseits in kristallisierter Form erhalten werden» Zum Beispiel können die kristallisierten Säuren aus Natriumsalzen erhalten Yi/erden, indem diese Salze in einem Alkohol, wie Äthanol oder Methanol, in Anwesenheit von Wasser aufgelöst und durch Zusatz einer Säure, z. B, einer organischen Säure, wie Ameisensäure oder Essigsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, ausgefällt werden» Sin Beispiel ist nachstehend im experimentellen Teil enthaltene

Die eventuelle Veresterung der Produkte der Formel la erfolgt unter klassischen Bedingungen* Es wird im allgemeinen so vorgegangen, daß die Säure mit der Formel Ia mit einem Derivat der Formel:

Z-Re₈

in der Z ein Hyaroxylradikal oder ein Halogenatom, wie Chlor Brom_s Jod_s aarstellt und Re die einzufügende Estergruppe bezeichnet, deren unvollständige Aufzählung oben gegeben ist _f

21 2 244

zur Reaktion gebracht wird. Beispiele sind nachstehend im experimentellen Teil enthalten.

Diese Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren, wie oben beschriebe^ zur Hersteilung der Produkte der Formel I, wie sie oben beschrieben wurde, in der R ein Wasserstoffatom oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsprodukt ein Produkt mit der Formel III verwendet wird, bei dem R¹ eine Schutzgruppe des Hydroxylradikals oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt*

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel I, wie sie oben definiert wurde, und in der R ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß ein Produkt mit der Formel II, wie sie oben definiert wurde, mit einer Säure der .Formel IHa:

oder einem funktioneilen Derivat dieser Säure, wobei in der Formel Rp eine Schutzgruppe des Aminoradikals darstellt * behandelt wird, um ein Produkt mit der Formel IVa zn erhalten:

ecu

(IVa)

das, wenn A¹- ein Wasserstoffatom darstellt, eventuell in ein Salz umgewandelt oder verestert wird, ein Produkt mit der Formel IVa oder dessen Salz, das:

entweder mit einer wässrigen anorganischen Säure behandelt wird, um ein Produkt mit der Formel IVb zu erhalten:

(IVb)

ein Produkt mit der Formel IVb, das mit einer Karbonsäure, einem Hydrogenolysemittel, mit Thioharnstoff oder mit zweiein dieser Stoffe entsprechend den Werten von R₀ und Δ¹-behandelt wird, um ein Produkt mit der Formel Ia, wie sie oben definiert wurde und in der R^s a ein Wasserstorfatom darstellt, zu erhalten;

joder es wird ein Produkt mit der formel IVa mit einer Säure und evt« entsprechend den Werten von R₂ und A¹. mit einem Hydrogenolysemittelj mit Thioharnstoff, oder mit zweien dieser Stoffe behandelt, um ein Produkt mit der Formel Ia zu erhalten, in der R**a ein Wasserstoffatom darstellt, ein Produkt mit der Formel Ia, in der R¹a ein Wasserstoffatom

212 24 4

darstellt, das verestert oder eventuell entsprechend den üblichen Methoden in ein Salz verwandelt wird, um die anderen Produkte mit der Formel I zu erhalten·

Die Reaktion der Produkte mit den Formeln II und IHa erfolgt unter den oben beschriebenen Bedingungen, der Wert von R2 wird ebenfalls nach den obigen Definitionen gewählt.

Die eventuelle Salzbildung und die eventuelle Veresterung der Produkte mit der formel IVa erfolgen unter den üblichen Bedingungen· Zum Beispiel kann die Einwirkung von Diazodipheny!methan genannt werden.

Die wässrige anorganische Säure, mit der das Produkt'mit der Formel IVa behandelt wird, um das Produkt mit der Formel IVb zu erhalten, ist vorzugsweise wässrige Salzsäure« Es wird z. B. so verrehren, daß 1 n- oder 2 η-Salzsäure verwendet und die Reaktion bei Umgebungstemperatur während einer Zeit durchgeführt.,wird, die zwischen einer halben stunde und mehreren Stunden liegt. Dann wird durch Zusatz einer Base, wie saures Natriumkarbonat, auf einen neutralen pH-Wert gebracht.

Wenn eine Säure verwendet wird, um die Produkte der formel IVb in Produkte der Formel Ia zu verwandeln, verwendet man vorzugsweise eine wässrige organische Säure, wie wässrige Ameisensäure.

Die Säure, die verwendet wird, um direkt die Produkte der Formel IVa in Produkte der formel Ia zu verwandeln, ist vorzugsweise eine wässrige organische Säure, die bei einer Temperatur über der Umgebungstemperatur verwendet wird* Es wira. vorzugsweise wässrige Ameisensäure verwendet, die bei etwa 50° C eingesetzt wird«, Die eveiatuelle Umwandlung der erhaltenen Produkte Ia in Salze erfolgt unter den gleichen Bedingungen; wie oben beschrieben«

A - 2.0

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Produkte der allgemeinen formel I, wie sie oben definiert wurde, dadurch gekennzeichnet, daß ein Produkt der Formel V:

in der R^! ρ ein Wasserstoffatom oder eine .Schutzgruppe des Aminoradikals darstellt, A¹ * ein Wasserstoffatom oder eine leicht spaltbare Estergruppe darstellt und R'-:

- entweder ein Wasserstorfatom oder eine schutzgruppe des Hydroxylradikals,

- oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,

- oder- ein -(CH ) R" -Radikal darstellt, bei dem R"

. 2 A "I . '

entv^edgr ein CO^A".-Radikal, bei dem a"- ein Wasserstoffatom oder eine leicht spaltbare Estergruppe darstellt, oder, ein -HH~R"a-Radikal darstellt, in dem R"a ein Wasserstoffatom oder ein Schutzradikal des Aminoradikals darstellt,

und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 darstellt,

- oder ein Benzoylradikal darstellt,

mit einem Azid behandelt wird, um ein Produkt mit der ü'ormei VI;

U H ~H'

S.

OU'

21 2244 - W-'

in der R¹-, R'₂ und, A'-, die obige Bedeutung haben, zu erhalten, ein Produkt mit der Formel VI, das isoliert wird, wenn. R'p und A¹.. jeweils ein wasserstoffatom darstellen und R¹. entweder ein v/asserstoifatom oder ein gesättigtes oder ungesättigtel Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder ein Benzoylradikal oder aber ein -(CH₂) _n&"<-Radikal darstellt, bei dem R".. ein Karboxyl- oder Aminoradikal darstellt, und die Produkte der Formel Ia, wie sie oben definiert wurde, entsprechen, Produkte der Formel VI, die mit einem oder mehreren Stoffen behandelt werden, die unter den Hydrolyse-, Hydrogenolysemitteln und Thioharnstoff ausgewählt werden, wenn:

- entweder R¹ ₂ ein Schutzradikal des Aminoradikals darstellt,

- oder A' eine leicht zu eliminierende Estergruppe darstellt,

- oder R¹ _Λ :

entweder eine Schutzgruppe des Hydroxylradikals, oder ein CO₀A"..-Radikal, in aem A"., eine leicht zu eliminierende Estergruppe darstellt,

oder ein -]3HR"a-Radikal darstellt, in dem R"a ein achutzradik&l des Aminoradikals darstellt,

um ein Produkt mit der formel Ia zu erhalten, in der R'a ein Wasserstoffatom oder ein -(CH₀) fl', -Radikal darstellt, wo-

a η ι a

bei R¹*_n die oben angegebene Bedeutung hat, Produkte mit der ι a

.formel la» die verestert oder eventuell in balz umgewandelt werden entsprechend den üblichen Methoden, um die anderen Produkte mit der Formel I zu erhaltene

Die Schutzgruppen der Amino- oder Hydroxylradikale, die R'₂» R"a und R¹.. darstellen können, sowie die leicht spaltbaren Estergruppen, die A'.. oder A"- darstellen können, werden unter den oben genannten Gruppen gewählt·

Das Azid, das mit einem Produkt der jj'orxnel V zur Reaktion gebracht wird, um ein Produkt mit der Formel VI zu erhalten, ist vorzugsweise Natriumazid· Ss kenn ebenfalls ein anderes Alkalimetallazidj wie Kaliumazid, verwendet werden. Es kann

- IX-

ebenfalls ein organisches Basenazid, wie Tetramethyl-guanidinazid oder Ammoniumazid, das in situ durch Einwirkung von , Ammoniumchlorid auf Hatriumazid hergestellt wird, verwendet werden«

Die Reaktion wird vorzugsweise in V/asser oder Dimethylformamid durchgeführt, es kann jedoch auch Äthanol verwendet werden«

Die Reaktion zur Beseitigung der Schutzgruppe, die bei einigen Produkten mit der Formel VI durchgeführt .-wird, sowie die eventuellen Salzbildungs- oder Veresterungsreaktionen der Produkte mit der Formel Ia werden unter den oben angegebenen Bedingungen durchgeführte

Die Produkte mit der allgemeinen Pormel I besitzen eine sehr gute antibiotische Wirksamkeit auf grampositive Bakterien, wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere auf die penizillinresistenten Staphylokokken. Ihre Wirksamkeit auf die gramnegativen Bakterien, insbesondere Kolibakterien, Klebsieila, Salmonella und Proteus ist besonders bemerkenswert«

Durch diese Eigenschaften sind diese Produkte als Medikamente bei der Behandlung von Leiden mit empfindlichen Krankheitskeimen, insbesondere bei der Behandlung von ütaphylomykosen, wie Staphylokokkenseptikämien, bösartigen Staphylomykosen des Gesichts oder der Haut,' Pyodermien, septischen oder suppurativen Wunden, Karbunkeln, Phlegmonen, Wundrosen, akuten primären oder postgrippalen Staphylomykosen, Bronchopneumonien, pulmonalen buppurationen, besonders geeignet«,

Diese Produkte können ebenfalls als Medikamente bei der Behandlung von Koliinfektionen und verwandten Infektionen, bei Proteus-j Klebsieila- und Salmonella-Infektionen und anderen durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Krankheiten verwendet werdenο

Von den erfindungsgemäßen Medikamenten sind insbesondere die Produkte mit der Pormel I zu erwähnen, in eier R ein Wasserstoffatom, ein gestättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, ein eventuell in Salz umgewandeltes oder verestertes Karboxymethy!radikal, ein Aminoäthylradikal oder ein Benzoylradikal darstellt₉ sowie die Salze dieser Produkte der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren·

Von den errindungsgemäßen Medikamenten sind ganz besonders die Produkte mit der formel I zu nennen, in der R ein Wasserstoffatom oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt, sowie die Salze dieser Produkte der formel I- mit anorganischen oder organischen Sauren und speziell mit 3~Azidomethyl-7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-hydrojcyiniino-asetyl/amino/zeph-3~em-4-karbonsäure, ετνη-Isomer, ihre Salze mit Alkalimetallen s Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak oder einer organischen Aminobase und ihre Ester mit den leicht spaltbaren Gruppen, 3-Azidometnyl-7~//2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-metho.xyifianoa2etyi/amino-zeph-3-em~4~karbonsäura, ayji-Isomer, ihre Salze mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak oder einer organischen Aminobase und ihre Ester mit aen leicht spaltbaren Gruppen und 3-Azidom.ethyl-Y-//2-(2-amino~thiazol-4~yl)-2-/(2-aminoäthoxy)-imino/aaetyi/amino/zeph-3-em-4-karbonsäure, syn-Isomer, ihre balze mit Alkalimetallen, .Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak oder einer organischen AminoOase, ihre Ester mit den leicht spaltbaren Gruppen und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren»

Von den erfindungsgemäßen Medikamenten sind ebenfalls die Produkte der formel I, deren Manen folgen, zu nennem

- 3-Azidomethyl-7-//2-(2-amino-thia2,ol-4-yl)~2-hydroxy-iminoazetyl/amino/zeph-3-em-pivä-loyloxymethyl~4-karboxylat,

- 3"AzidomGthyl-7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiriiinoazetyl/aaiin.o/zeph-3-em-azeto:ryraethyl-4-karboxylat j

- 3-Azidomethyl-7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-azetyl/aniino/zepn~3-em-1-azetoxyäthyl-4-karbo:x:ylat_e

Die ph&rmaseutisch akzeptablen Produkte der Formel I können so zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen verwendet werden, die als Wirkstoff mindestens eins der oben definierten Medikamente enthaltenes

Diese Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral, intramuskulär oder lokal bei topischer Anwendung auf der Haut oder den Schleimhäuten verabreicht .-werden·'

öle können fest oder flüssig sein und die in der Humanmedizin, üblicherweise verwendeten pharmazeutigen Formen haben, wie z. B. Tabletten, einfach oder dragiert, Gelatinekapseln, Granulate, Zäpfchen, Injektionspräparate, Pornmaden, Cremes, Gele. Sie werden nach den üblichen Methoden hergestellte Der oder die Wirkstoffe können in üblicherweise in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Träger, wie Talk, Gummiarabikum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nichtwässrige Träger, Fettstorfe tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, die verschiedenen Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel, Konservierungsmittel, eingebaut werden«

Diese Zusammensetzungen können insbesondere die Form eines Pulvers haben, das ex tempore in einem geeigneten Träger, z, B_e apyrogenem, sterilem V/asser, aufgelöst wird»

Die. verabreichte Dosis verändert sich entsprechend der behandelten Krankheit, dem Kranken, dem Verabreichungsweg und dem fraglichen Produkt«, Sie kann z_e B, bei dem in Beispiel 2 beschriebenen Produkt bei, oraler Verabreichung beim Menschen zwischen O_s25O g und 4 g pro Tag liegen oder aber zwischen O₅500 g und 1 g drei Mal täglich bei 'intramuskulärer Verabreichung©

212 2 4 4 - is-'

Die Produkte der Formel I können ebenfalls als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente verwendet werden·

Das Verjähren zur Herstellung der Produkte der Formel I, das Gegenstand der Erfindung ist, ermöglicht es, neue industrielle Erzeugnisse herzustellen, und zwar: die Produkte der allgemeinen Formel IV:

C H, H

(IV)

in der ·&' , Rp und R' die obige Bedeutung haben, dazu speziell die Produkte der allgemeinen Formel IV, wie sie oben definiert wurde, in der R¹ eine Schutzgruppe des Hyctroxylradikals oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt_s sowie die Produkte der allgemeinen Formel:

\ J

Q¹

U K D

in der R^J-b ein Was se rs to ff atom oder ein 1-Methyl-1-me thoxy« äthyl-radikal darstellt und Rp und A¹. die obige Bedeutung haben<

Die Produkte der Formel II, in der A' eine leicht zu elimi nierende Estergruppe darstellt, können nach den üblichen,

12 244. -2.6- Berlin,ά·3.9*1979-

55 261 18

oben genannten Methoden aus 3-Azidomethyl-7-amino~zephalo~ sporansäure hergestellt werden.

Die Produkte der Formel III, in der H^! eine Schutzgruppe des Hydroxylradikals oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen;darstellt, sind in der OS-Patentanmeldung 2 702 501 beschrieben.'

Die Produkte der Formel III, in der R* ein -(CH₂)_nB»^-Radikal darstellt j in dem H¹^ ein C0₂A^u«Radikal darstellt_} in'dem A" eine leicht au eliminierende Estergruppe darstellt, können hergestellt werden, indem vorzugsweise in Anwesenheit einer Base ein Produkt der Formel:

in der Yi ein Halogen oder eine Sulfat- oder SuIfonatgruppe darstelltj mit einem Produkt der Formel Dt

(D)

wobei das Produkt D ebenfalls in der Dü^-Patentanmeldung 2 702 501 beschrieben ist, zur Einwirkung gebracht wird.

Die Produkte der Formel XII₅ in der E' ein -(CH₂)^₁ -Radikal darstellt, in dem H¹^ ein -SHRa-Radikal darstellt, können hergestellt werden«, indem ein Produkt der Formel HH₂Sa mit einem Produkt der Formel Bt

2£ #| $*% fi /j!: ££, Al· ^ -2J-- Berlin,dc3.9«1979

55 261 18

EHR

₂ S

zur Einwirkung gebracht wird, wobei das Produkt mit der Formel Ε, in der Hai ein Halogenated darstellt, seinerseits erhalten wird, indem ein Produkt der Formel Hal (CHo)_nHaI mit einem Produkt der Formel D zur Einwirkung gebracht wird,

Die Produkte der Formel III, in der R^f ein Benzoylradikal darstellt, können ζ,B. durch Einwirkung von Benzotrichlorid in Anwesenheit einer Base auf ein Produkt der Formel D hergestellt werden*

Die Produkte-der Formel IIIa werden durch Einwirkung von 2~Met.hoxyp2?open auf die Produkte der Formel D hergestellt₀

Die Produkte der Formel Y, bei denen R¹^, ein Wasserstoffatom, eine Schutzgruppe des Hydroxylradikals oder ein Alkylradikal darstellt, sind in der DE-Patentanmeldung 2 702 beschriebene

Die anderen Produkte der Formel V können durch Einwirkung der entsprechenden Produkte der Foriael III auf 7--ACA unter Bedingungen, die der Zugabe, der Produkte der Formel III zu den Produkten der Formel II entsprechen, hergestellt werden, wobei sich der Einwirkung eine eventuelle Beseitigmag der Schutsgruppe anschließt»

Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie Jedoch zu beschränken.

Beispiel 1: 3*-Aziaometh:/l-7-/_/2-(2-ariiino-thiazol-4-yl)-jg-hydroxy^^^

ayn-Isomer

Stadium A; 3-Azidomethyl-7-//2-(2-trityl8irJ.no-thiazol-4-yl) 2-/(1 -methyl-1-me tho:gy-äthoxy)'imino-azetyl/amino/ ze ph-3-em-4~karbonsäure, syn-Isomer

6,9 g 2(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)2-hydroxyimino-essigsäure, sjn-Isomer werden 30 Minuten lang bei Zimmertempera-

3 3

tür in 42 cm MethyTenchlorid mit 7 cnr 2~Methoxypropen gerührt ο Es wird zur Trockene konzentriert, und der Rück-

3 stand wird mit 42 cm Methylenciilorid versetzt* Ss werden 1,76 g Dizyklohexylkarbodiirnid zugesetzt, dann wird 50 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, der gebildete Dizyklohexylharnstorf (1,336 g) vdrd zentrifugiert» Die erhaltene Anhydridlösung wird in 10 Minuten unter Rühren in die Lösung von 2,04 g 7-Amino-3- dZidomethyl-zeph-3-enl-4-karbonsäure, in 16 cnr Methyiencniorid und 2 cm^ Triäthylamin eingeführte Ss vard 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührto

Ss wird in der Flasche mit 20 cm Hormal-Salzsäure gevjaschen, dekantiert, das Methylenchlorid ausgetrieben und mit 20 cm Äthylazetat versetzt« Nachdem 10 Minuten gerührt wurde, werden 3,002 g gewonnene Ausgangssäure zentrifugiert«

3 3

Das Piltrat wird auf 10 cm konzentriert. Ss wird 1 cm

Diäthylamin zugesetzt und mit 100 crrr Äther ausgefällt» 3_S65 g Rohkondensat werden zentrifugiert. Ss wird mit 15 cm-^ Äthylazetat versetzt, ein wenig Diäthylaminsalz der Ausgangssäure wird zentrifugiert und mit A'ther versetzt« Ss ergeben, sich 2j43S g gereinigtes Kondensat»

Stadium Bt 3~Azidomethyl~7-//2-(2-tritylaniino~thiazol-4-yl)

I^somer

Das im Stadium A erhaltene Kondensat vjird 50 Minuten

3 3

bei Umgebung temperatur mit 10 cm Azeton und 3^.5 cm

Z la am** -

2 η-Salzsäure gerührt. Das Azeton wird ausgetrieben, dann wird mit Äthylazetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, zur Trockene konzentriert und mit Äther trituriert· 3s v/erden so 1,35 g erwartetes Produkt abgetrennt«

Stadium C: 3-Azidomethyl-7-//2-(2-timino-tnicizol-4-yl) 2-hydr oxy-iiaino-aze tyl/amino/aeph-3-em-4-karbonaäure, syn-Isomer

Das im Stadium J3 erhaltene Produkt wird 10 Minuten bei 45 50° C mit 6 cm wässriger Ameisensäure (Gemisch Ameisensäure/Wasser 2:1) gerührt· Es wird mit 7 cm Wasser verdünnt, das gebildete Triphenylkctrbinol wird zentrifugiert, zur Trockene konzentriert, wobei einmal mit Wasser versetzt

3 wird, der Rückstand wird mit 10 cm Wasser trituriert, dann werden 0,35 g gesuchtes Rohprodukt zentrifugierte

Beispiel 2*. Έ atriums al ζ der 3-Azidomethyl-7-//2-(2-aaiinothictzol-4-"!) 2-hydroxyirrdno-azetyl/amino/ze ph-3-em-4~kar bon -säure, sy n—l somer; . .

Das in Beispiel 1 erhaltene Produkt wird mit 3 cm molarer Lösung aus ITatriumazetat in Methanol versetzt. Es wird ein leichtes Unlösliches zentrirugiert. Dem Filtrat werden 1 c Äthanol zugesetzt. Man zentrifugiert das Unlösliche, setzt

3 ··

dem jiiltrat 5 cm Äthanol zu w

0,4 g gereinigtes Natriumsalz·

3

dem filtrat 5 cm Äthanol zu und zentrifugiert* Man erhält

Magnetisches Kernresonanzspektrum; (CDOpSO - ppm? 6,81 Proton in 5 von Thiazol

Beispiel 3: 3-Azidometnyl~7-^

Isomer

4 s 55 g 3-Azetoxymethyl-7-//2-(2-aniino-thictaoi-4-yl) 2-methoxyimirio-azetyl/amino/zeph-3-em-4-karbonsäui'ö, syn-Isomer werden in 60 cm wasser und 1,75 g sekundärem Kalium phosphat gelöst,, Es wird.1 g 'flatriumnitrid zugesetzt und

1 9 2 44

2 Stunden lang auf 70° C erhitzt« Nach 1 Stunde wurden erneut 0,5 S sekundäres Kaliumphosphat zugesetzt.

Mach Abkühlung auf 20° G wird mit 3 cci Ameisensäure angesäuert, zentrifugiert, mit Wasser gewaschen und getrocknete Es ergeben sich 1,5 g sehr unreines Rohprodukt. Durch Zusatz von Natriumchlorid zu den Stammlösungen ergeben sich 0,6 g Produkt«

Das Produkt wird mit drei Mal 10 cm 10 tigern wässrigem Azeton extrahiert, wobei jedesmal zentrifugiert wird* Das Unlösliche besteht aus Verunreinigungen. Durch Konzentration und Anteigen mit Wasser ergeben sich 1,6 g halbreines Produkt.

Beispiel 4? Natriums al ζ der 3~Azidomethyl-7~//2-(2-aniinot hi azo 1 -4.-XlJ.^^B^9Ji7A^Jß9^^.^^-/^^P^y^ß^:^'^m em- 4~ karbonsäure _p syn-Isomer

3 Das in Beispiel 3 erhaltene Produkt wird in 5 car molarer Lösung von Katriumazetat in Methanol gerührt. Es wird Ein braunes Unlösliches zentrifugiert« ü's wird 1 cnr' Äthanol zugesetzt und ein zweites Unlösliches zentrifugiert. Die beiden unlöslichen Rückstände werden zur Seite gestellt. Man setzt 5 cm Äthanol zu, zentrifugiert, konzentriert zur Trockene_s versetzt den Eückstand mit ein wenig Äthanol und erhält eine zweite Ausbeute, die mit der ersten vereinigt wird« Bs wird in 2 cm Methanol aufgelöst, dann werden 5 cur Äthanol zugesetzt, das Unlösliche wird zentrifugiert und zur Trockene konzentrierte Das reine Produkt wird durch Triturierung des Rückstands mit ein wenig absolutem Äthanol erhalten« Es ergeben sich O₅4 g erwartetes Produkte

Ma£nethisches_riKernresonanjss^elc^rumj_ (CDOpSOe ppms 3j83 =I-0~GHo ι 6,73.= Proton in 5 von Thiazol

21 2244

Analyse: C₁₄H₁₃O₅Ii₈S₂ = 4βΟ,44

Berechnet: S% : 13,92 Erhalten: SJS i 13,7

Beispiel 5: 3-Azidomethyl-7~//2-(2-amino-thiazol-4-yl)--2-/ (2-aininoäthoxy )-imino/azetyl/aiflino/zer>h-3- em-4-kar!bonsäure,, _:i syn-Isomer, in Form von Bistrifiuoroazetat Stadium ^A^

4~yl)^2-/(2-trityl-arainoäthoxyj--imino/azetyl/amino/zeph-3-em-benzhydryl-4-karboxylat, syn-Ispmer Unter Argon werden 2,15 g 2-(2-irityl-amino-äthoxy-imino) -2-(2-tritylamino-thiazolyl-4~yl)~essigsäure, sy_n-Isomer in 16 cm·^ methanol fr ei es Methylenchlorid und 3 em einer Triäthylaminlösung in das Methylenchlorid (1,4 cm-⁷ Triäthylamin verdünnt auf 10 cr/r mit Methylenchlorid) eingeführt«

Es wird auf ~ 20° C gebracht und tropfenweise werden 3 cnr einer Lösung von Pivaloylchlorid in Methylenchlorid (1,25 cm^ Pivaloylchlorid verdünnt auf 10 cm^ mit Methylenchlorid) zugesetzte Dann wird 50 min lang bei - 10° C gehalten, danach läßt man die Temperatur auf +10⁰C ansteigen und setzt in einem Mal 1,26 g 3-Azidomethyl-7~amino-seph~3-embenzh3^rdril-4-karboxylat zu. Man beläßt drei Stunden bei Zimmert erap er at ur, dann 12 Stunden im Eisschrank, Anschließend wird bei reduziertem Druck zur Trockene eingedampft.

Das erhaltene Harz wird mit 3 Mal 40 car eines Benzol/ Ä'thylazetatgemischs im Verhältnis 8 ί 2 angeteigt« Bas FiI-trat wird bei reduziertem Druck zur Trockene eingedampft, und es ergeben sich 3»53 g Harz, das mit Kieselgel chroiaatographiert wird, wobei mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylazetat im Verhältnis 8:2 eluiert wird,

Eb ergeben sich 1,81 g erwartetes Produkt«, UV-Sp ekt rum (Äthanol, O₅I n- S al ζ säure)

max. 2b5 ΐίϊα Ξ \ = 156«

24 4

IRr-Spektrum (CHGl₃)

ß-Laktam = 1793 cm"¹ II3 = 2105 cm"*¹

)C « K-OR = 962 cm"¹

Magnet is ehe s Ker nr esonanzsρ ekt r um CDCIo ppm 6,72 i Proton in 5 von Thiazol

_ ~(.2-amino-thiazol-4--yl)" etxl/amino/^ejph- 3~ em-4~

karbonsäure, syn-Isomer in Form von Bistrifluoroazetat

0_r76 g des in Stadium A hergestellten Produkts v/erden in δ cm reine Trifluoressigsäure eingeführt« Es wird 3'Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 80 crr eines vereisten Isopropyläther-Äthyläthergemischs (1 ί 1) abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird zentrifugiert, mit dem Gemisch aus Iscpropyläther und Äthyläther (1 : 1), dann mit Isopropyläther gespült. Es wird im Vakuum getrocknet und es ergeben sich 300 mg des erwarteten Produkts«, = 190° C,

(Äthanol 0₅1 n-Salzsäure)

max. 260 mn E ^Λ - 270

ß-Laktam = 1774 cm"¹ H₃ = 2104 cm"¹

- /CCD^)pSO/ ppm

6_$83| Proton in 5 von Thiazol

Die zu Beginn von Beispiel 5 verwendete 2-/2~Tritylaminoäthoxyimino)-2~-(2-trityl-amino-thiazol-4-yl)-essigsäure_t sy_n-Isomer wurde wie folgt hergestellt;

a) Äthylester der 2-(2~Bromoäthoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)»essigsaure_s sy_n-Isomer _o

212 24 4 -

In inerter Atmosphäre wird ein Gemisch von 4,94 g Chlorhydrat des Äthylesters der 2-H_ydroxyimino-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)~essigsäure, _syja-Isomer in 10 cmr Dimethylformamid eingeführt, dann werden bei Umgebungstemperatur in 3 Minuten 4_S14 g Kaliumkarbonat eingeführt. Es wird 20 Minuten lang bei 20° C gerührt, dann werden 8,65 cm 1,2-Dibroma than zugesetzt. Es wird 30 Stunden lang gerührt und in ein

3 3

Milieu mit 100 cm destilliertem Wasser und 20 cirr Methylenchlorid gegossen, dekantiert, erneut mit Methylenchlorid extrahiert, mit destilliertem Wasser gewaschen, erneut extrahiert, die organischen Lösungen v/erden getrocknet, zentrifugiert, gespült und zur Trockene destilliert. Es ergibt sich das Rohprodukt, das mit Kieselgel chromatographyert v/ird, wobei mit Benzol mit 5 % Äther eluiert v/ird. Es wird eine erste . Fraktion aufgefangen, die nach Auflösung bei 50 - 60° C und Zentrifugieren bei 0, +5° C in Methanol umkristailisiert v/ird, und es ergeben sich 1,16 g kremweißes Produkt. P. = 117° C

Anschließend ergibt sich eine homogene fraktion von 1,258 g.

Magnetisches Kernresonanzspektrum = ppm. (CDCl^) Triplett = 3j 55 J = 7 H₂ CH₂ Br

Triplett = 4,51 J = 6 H₂ Ii-O-CH₂ Singulett = 6,55, Proton Thiazolring»

b) 2-(2-Jodoäthoxyimino)2-(2-tritylamino-thiazol-4~yl)~ äthylazetat, syji-Isomer

6 g 2-(2-Bromoäthoxyimino)-2-(2-tritylainino-thiazol-4-yl)~äthylazetat-, syji-Isomer, die unter a) hergestellt wurden, werden in 60 cm^.. Methylethylketon und 2,141 g Natriumiodid eingeführt«

12 244 -3t-

1 Stunde und 10 Minuten lang wird unter Rückfluß gekocht. Bei reduziertem Druck wird verdamnft. Der Rück

3 stand wird mit 120 car Methylenchlorid versetzt und 5 Mal in 40 cm Wasser gewaschen. Jede Y/aschung wird

3 erneut mit 2 cnr Methylenchlorid extrahiert^ die organische Phase wird getrocknet und zur Trockene ver dampft. Dem erhaltenen Harz wird Äther zugesetzt* Es v/ird bei reduziertem Druck getrocknet, und es ergeben sich 6,22 g Produkt

F. =110° C.

CH₂ I = Triplett ausgerichtet auf 3»31 ppm, J = 7 H₂

Proton in 5 von Thiazol : 6,53 ppm,

c) 2-(2-Trityl~amino-äthoxy-imino)-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)-äthylazetat, syn-Isomer In inerter Atmosphäre werden 12,2 g 2-(2-Jodoäthoxyimino)»2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-äthylazetat, syji-Isomer, das unter b) hergestellt wurde, in 80 cnr wasserfreies Dimethylformamid und 12,4 g Triäthylamin eingeführt« Man erhitzt 5 Stunden lang auf 100° C und setzt 6,2 g Tritylamin zu. Dann wird 7 Stunden bei 100° G belassen. Es v/ird auf Umgebungstemperatur zurückgebracht, in 1600 cm"⁵ destilliertes Wasser gegossen, mit 6 Mal 250 car Benzol extrahiert, mit Wasser gewaschen, dann mit einer gesättigten lösung von saurem Natriumkarbonat, dann mit einer gesättigten Lösung von Natriumchloride Es wird getrocknet und es ergeben sich 23,5 g eines Harzes, das mit Kieselgel ciiromatographiert wird, wobei mit einem Benzol-Äthergeinisch (95 J 5) eluiert wird* Anschließend wird die Hauptfraktion über Kieselgel geleitet, wobei mit meinem Methylenchlorid eluiert wird ₀ Es ergeben sich 3₉6 g reines Produkte

Magnetioches Kernresonanzspektrum ^υι,νχ,, Proton des Thiasols = 6,46 ppm CH₉-KH Triplet ausgerichtet auf 2_S45 ppm J \ 5 H_z

d) 2-(2-Tritylamino-äthoxy-imino)~2-(2~tritylainino-thiazol~ 4-yl)-essigsäure, syn-Isomero

Unter Stickstoff werden 2 g Äthylester, die unter c) her-

3 3

gestellt wurden, in 10 cnr Dioxan und 66 cm absolutes

rs

Äthanol eingeführt. Es werden wieder 3 cnr normale Natronlauge zugesetzt. Nach 65 Stunden wird der gebildete Niederschlag zentrifugiert und mit 3 Mal 3»5 cnr des- Dioxan-Äthanolgemischs (1 : 6,6) gewaschen· Es ergibt sich eine erste Ausbeute von 1,445 g NatriumsalZ₀ Die Stamailösungen werden erneut unter gleichen Bedingungen verseift und führen zu 0,440 g Natriumsalz· Die 1»445 g der ersten Ausbeute werden in 30 cm Wasser und 30 cnr Chloroform gegossen, und unter kräftigem Rühren wird normale Salzsäure zugesetzt bis sich ein pH-Wert von 2 (etwa 1,9 cnr) ergibt. Die organische Phase wird

r>

dekantiert, bis zur Neutralität mit 4.MaI 10 cm Wasser gewaschen,, Jede vYaschwasserfraktion wird erneut mit 3 cm Chloroform extrahiert· Die gesamte Chloroformphase wird getrocknet und zur Trockene eingedampft« Das erhaltene weiße Pulver wird mit zwei Mal 2 cm"' Bichlor-

3 äthan, dann mit 2 Mal 2 cm Isopropyläther angeteigt« Es wird unter reduzierter Atmosphäre getrocknet, bis sich ein konstantes Gewicht ergibt, und man erhält 1,202 g Produkt,

P. = 17b° C mit Zerfall.

Die zweite Fraktion von 0,440 g wird auf die gleiche Weise behandelt und ergibt O_s325 g erwartetes Produkte F, .·= 176° C mit Ze.rfall,'

Insgesamt ergeben sich 1,527 g des Produkts» P_e = 176° C.

Magnetisch.es Kernresonanzsgektrum (CDCl^) 6,65 ppm, Proton-in 5 von Thiazol 2,95 ppm, CH₂-I

3~Azidomethyl-7-amino-zeph-3-em-benzhydryl-4-karboxylat wurde folgendermaßen hergestellt;

Ein Gemisch aus 3,5 g Diphenyldiazomethan, 5 g wasser-

3 freiem natriumsulfat, 1b cur trockenem Methylenchlorid un 3 S 3-Azidomethyl~7-amino-zeph-3-em-4-karbonsäiire und

3 4»5 cm Methanol wird 4 Tage lang bei Umgebungstemperatur gerührt _e

Es wird zentrifugiert, das Unlösliche wird vier Mal mit

3 ,

insgesamt 50 cur des Ather-Methylenchlorid-Methanolgemischs (20.: ? j 2) gewaschen. Dieses Filtrat wird zur Trockene gebracht« Es ergeben sich 4$93 g eines gelben Peststoffs, der wie folgt gereinigt wird; Nacheinander

wird mit 30, 20, 20 cm² Essenz B (Siedepunkt b5 - 75° C),

3 dann zwei Mal mit 20 cur Zyklohesan vermischt.

Es wird zur Trockene eingedampft, und es ergeben sich 2,16 g Produkte Diese 2,16 g werden eine Stunde zwei Mal

3 ..

mit insgesamt HO cnr Athylazetat gerührt, dann zentrifugiert und.zwei Mal mit Äthylazetat gewaschen» Durch Eindampfen des Piltrats zur Trockene ergeben sich 1,22 g Produkt* F. = 161° Co

Ein Gemisch aus I90 mg Chloromethylpivalat, 225 mg Natriumiodid und 4 ml Azeton wird 40 Minuten lang unter Rückfluß gekocht* Es wird abgekühlt_s und es ergibt sich eine Suspension, die das erwartete Produkt enthalte

21 2 2# 4 -37-

Stadium B: 3-Azicloaethyl-7-//2-(2-tritylamino-thiazol~ 4-yI) -2-/(1 -methyl-1 -met hoxyäthoxy)/imino/azetyl/amino/ seph-3-era-Pivaloylo:c7methyI--4-karboxylat, syn-Isomer Ein Gemisch aus 739 mg 3-Azidomethyl-7~//2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2/(1-methyl-1-methoxy--äthozy)imino/azetyI/ aminQ/zeph-3-em"4-.karbonsäure, syn-Isomer, 76 jng Kaliumkarbonat und 3 ml Dimethylformamid wird 10 Minuten bei 20° C gerührt« Es wird auf 0, +5° C abgekühlt und langsam die im Stadium A erhaltene Suspension eingeführt. Es wird 30 Minuten bei 0, +5° C, dann 1 Stunde bei 20° G gerührt.'

3 3

Es wird ein Gemisch aus 40 cm Wasser und 1,5 cur 1 n-Salzsäure zugesetzt, der Niederschlag zentrifugiert_s mit Wasser gewaschen, getrocknet, und es ergeben sich 850 mg erwartetes Produkt«, . · .

Stadium C? .3~Azidomethyl-7-//2-(2-aiaino-thiazol-4-yI)--2-hydro:^yIai 4 - k a r b ο zy I at

Ein Gemisch aus 753 mg des im Stadium E erhaltenen Produkts, 0,75 ml S3 jiiger Ameisensäure und 9,25 ml 50 jSiger Ameisensäure v/ird 12 Minuten bei 55 - 60° C gerührt. Es wird bei einer Temperatur, die 30° G nicht übersteigt, konzentriert, mit 5 ml Wasser versetzt, zentrifugiert, mit Wasser gespült, dann mit Xsopropyläther getrocknet, und es ergeben sich 481 mg erwartetes Produkt. Das Produkt wird mit Kieselgel chromatographyerΐ, wobei mit einem Methylenchlorid-Azetongemisch (1:1) eluiert wird, und es ergeben sich 211 mg des erwarteten Produkts

IR-Sd ektrujH

Absorption bei 1791 cm (G = 0 ß-Laktam) Absorption bei 1753 cm~' (Ester - O-C-O-Q-)

* Ί Ii

Absorption bei 1675 cm"" (Amid) O

Absorption bei 1654-1636 cm""¹ (C=C" und G=Ii konjugiert) Absorption bei 1609-1433 cm (Aromaten - IiHp Deformation).

21 2 24 4 .-»-

Magnetigches Kernr_es ο η a η ζ s ρ e kt r um

1,22 ppm (t-Bu), 3,52 ppm (CEg-S), 3,9 Ms 4,15 ppm und 4,2b Ms 4_S5 ppm (CHJSL·), 5 Ms 5,08 ppm (Proton in St el

ι Ii T" >r

lung 6), 692 ppm (Proton in 5 von Thiazol - syn-Isomer)·

Beispiel 7:, 3-Azidomethyl--7~//2-(amino-thiazol-4-yl)-2-iiya.r oxy-iraino-az etyl /amino /zeph-3- emkarboxylat

Stadium A: Jodomethylazetat

Ein Gemisch aus 141 mg Chlormetiiylazetat, 225 mg Natriumiodid und 4 nil Azeton v/ird 40 Minuten unter Rückfluß gekocht. Es v/ird abgekühlt, und es ergibt sich eine Suspension, die das erwartete Produkt enthält·

Stadium B: 3-Azidomethyl-7-//2-(2-tritylamino-thiazol~4-yl)-2/(1-methyl-1-met hozyäthoxy) imino/az etyl/ainino/zeph-3_r-, em- az e t ο xyme t hyl -4- k ar boxyl St₁

Es wird analog zu der in Stadium B von Beispiel β beschrie benen Art und ^Ti7eise verfahren, ausgehend von 739 mg Säure und der in Stadium A erhaltenen Suspension« Es ergeben sich 6y8 mg erwarteter Ester,

Stadium _C: 3~Azidomethyl-»7-//2-(2-amino-thiagol-4--yl)-2-

!carboxyl at

Es wird analog zu der in Stadium C von Beispiel 6 beschriebenen Art und Weise verfahren, ausgehend von 695 mg des im obigen Stadium B erhaltenen Esters,, Nach Reinigung durch Chromatographie ergeben sich 100 mg erwarteter Ester*

Allgemeine Absorption Bereich OH/HH Absorption bei 2105 cm" (Azid)

1769 Cm""¹ (Absatz bei 1746 cm )

(C=O ß~Laktam, Esterazetat) Absorption bei 1671 cm" (Amid)

212 24 4 - 33-

Absorption bei 1571-1521 cm"¹ (Amid II und Heterozyklus).

Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl^) 2,13 ppm (-0-C-CH₃ ), 3,55 ppm (-CH₂-S), 3,92 bis 4,15 ppm

4,33 bis 4,56 ppm (-CH₂-K₃), 5,03 bis 5,12 ppm (Proton in Stellung 6), 5,91 ppm (-COOCH₂-OAc und Proton in Stellung 7), 7,03 ppm (Proton in 5 von Thiazol - syn-Isomer)*

Beispiel 8: 3-Azidomethyl-7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-h;ydrqxy-iminO"azetyl/amino/zeph-3-em~1-azetoxyäthyl-4- karboxylat

Stadium A: ß-Azidomethyl-7-//2-(2-tritylaminothiazql-4-yl} - 2~/(1~methyl-1 -met ho xyätho xy) imino /azetyl /amino/ ζ eph-3- em-1-azetoxy-äthyl-4-karbosyJ.at

Ein Gemisch aus 739 mg 3-Azidomethyl-7-//2-(2-tritylaminothiazol-4~yl)-2-/(1-methyl-1-methoxyäthoxy)imino/azetyl/ amino/zeph-3-em-4-karbonsäure, 76 mg Kaliurakarbonat und 3 ml Dimethylformamid wird 10 Minuten bei 20° C gerührt.

Die erhaltene Lösung wird auf 0, +5⁰C abgekühlt, dann werden langsam 0_s 6 g 1-Broiaäthylazetat zugesetzt. Es wird 20 Minuten bei 0, +5° C gerührt, dann eine Stunde bei 20° C, Es wird mit einem Gemisch aus 40 ml Eiswasser und 1,5 ml 1 η-Salzsäure verdünnt, zentrifugiert, mit Wasser gespült, getrocknet, und es "ergeben sich 761 mg erwartetes Produkt«

Stadium 3; 3-Asiaomethyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iiiiino-azetyl/amino/zeph-3-e-^rii--1-azetox3^r äthyl-4" karboxylat

Es wird analog zu der in Stadium C von Beispiel 6 beschriebenen Art und V/eise verfahren, ausgehend von 7&0 mg des im obigen Stadium A erhaltenen. Esters. Nach Reinigung durch Chromatographie ergeben sich 93 mg erwarteter Ester. IR-Spektrua (CHCl₃) Allgemeine Absorption Bereich OH/HH

91 2 ?i

^₃ i fa &» 'i

Absorption bei 2104 cm" (Azid)

Absorption bei 1793 und 1778 ein"¹ (C=O takt am)

Absorption bei 1766 und 1740 cm""¹ (Ester + OAc)

Absorption bei 1675 cm" (Amid)

Absorption bei 1609 cm" (IiHg Deformation)

UlM3p_ektrufli . '

1) In_-EtOH

Max. 222 nm Έ,] s 319 B = 16300 Max. 259 nm e] = 229 E= 11700

Beugung 216 nm S^ = 247

Max. 261 nm E\j = 322 B = 164OO i s c h e s K e r nre s ο η anz sp^e kt r ua (CDGIo)

1,5 bis 1,58 ppm (CHo-CH), 2,08 ppm (-0-C-CHo), 3,92 bis

4,15 ppm und 4_S33 bis 4,56 ppm (-CH₂-No), 5,01 bis 5,1 ppm (Proton in Stellung 6), 5$87 bis 5,95 ppm (Proton in Stellung 7), 6,96 ppm (Proton in Stellung 5 von Thiazol, syn-Isomer)o

Beispiel 9: 3-Azidomethyl-7~//2-(2-amino-thiazol-4~yl) - 2-hy dr_ p_xy_jJQi op.-.az^e t y 1/_rajn^o/z ep h,- 3- eni- 4- lcar b ο η s äur e ₅

~ ο

1 g von in Beispiel 2 erhaltenem Ii atriums al ζ wird in 5 cm Äthanol-Tifasser-gemisch (1:1) bei 50° C aufgelöst. Es wird Ο,1 g Aktivkohle zugesetzt, gerührt, die Aktivkohle

O,

zentrifugiert und mit 4 cm·' Äthanol-Wassergemisch (1 % 1) gespült» Dem Piltrat werden bei 50° C 0,3 cirr Ameisensäure mit 50 γο V<asser zugesetzt, die erwartete Säure kristallisiert aus ο Es wird abgekühlt, zentrifugiert, mit dem Äthanol-Wassergemisch (1 : 1) gespült, getrocknet, und es ergeben sich 574 mg er war te" te Säure©

212 2 4 4 - <u-

Analyse; (mit 0,5 EtOH solvatierte Säure)

Berechnet Q% 37,6 11% 3,4 N% 25,0 S% H,3

Gefunden 37,7 3,7 23,9 14,3

Beispiel 10: Es wurde ein Injektionspräparat mit folgender Formel hergestellt^

- Natriumsalζ der 3-Azidomethyl-7-//2-(2-amino«thiazol-4-yl)2-hydroxyimino-azetyl/amino/zeph-3-em-4-karbonsäure, sy_n-Isomer 500 mg

- steriler wässriger Träger q,s.p, 5 cm

Beispiel 11: Es wurde ein Injektionspräparat, mit folgender Formel hergestellt^

- IJatriumsalz der 3-Azidomethyl-7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-methoxyimino-azetyl/amino/zeph-3"em-4-karbon~

säure, syn-Isomer 500 mg

- steriler wässriger Träger q.s_op* 5 enr

Beispiel 12: Es wurde Gelatinekapseln entsprechend folgender Formel her gestellt ^

- Natriumsalz der 3-Azidomethyl-7-//2-(2-amino~thiazol-4-yl)2-metho2cyimino-azetyl/amino/seph-3-em-4-karbon~ säure, sy_n-Isomer . 250 mg

- Träger q«s. für eine fertige Gelatinekapsel von 400 mg

Beispiel 13: Es v/urde ein In.jektionspräparat mit folgender Formel hergesteilt:

- 3-Azidome-fchyl-7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-/(2-arainoätho;iy)-imino/azetyl/amino/zeph-3-em-4-karbonsä¹Jjr-e_i, sv_n-lsomer in Form von Bistrifluorazetat 500 mg

- steriler wässriger Träger q_os,p« 5 ^

Beispiel 14? Bs wurden Gelatinekapj3j3ln_^

^ex ρ^es>^e--^-·- "

- 3-Azidomethyl-7-//2- (2-amino-thiazol-4-yl )-2-/ (2-amijtio

äthoxy)imino/azetyl/amino/zeph-3-em-4-karbonsäure, E^rn-Isomer in Form von Bistrifluorazetat 250 mg

.- Träger q_es_e für eine fertige Gelatinekapsel von 400 mg

Beispiel I₁S₁J Bs wurden Gelatinekapseln entsprechend ^folgen-

- 3-Azidomethyi-7-//2-C2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoazetyl/amixio/zeph-3~em-4-karbonsä'ure, s^n-Ieomer 250 mg

- Träger q_os_e für eine fertige Gelatinekapsel von 400 mg

4 4 - 43- .Berlin,d.3.9.1979

55 261 18

der Produkte der Erfindung

Methode der Verdünnungen in flüssigem Milieu;

Es wird eine Reihe von Röhrchen vorbereitet, in denen eine gleiche Menge von sterilem llährmedium verteilt wird· In jedes Röhrchen werden zunehmende Mengen des zu testenden Produktes gegeben, dann wird jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm beimpft.

Nach Inkubation voll 24 oder 48 Stunden im Trockenschrank bei 37 ⁰G wird die Inhibition des Wachstums mittels Durchleuchtung bewertet, so daß es möglich ist, die kleinsten Inhibitionskonzentrationen (GMI), ausgedrückt in /iig/cirr zu bestimmen*

Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

2 #=J f% A A

£ £ 4 4

Produkt von Beispiel 2

CIvH in/Ug/ml Stämme

24 h 48 h

O	,2	ο,	2
O	,2	0,	3
O	,02	* 0,	02
3		5
10		20
0	,5	1

Staphylococcus aureus ATCC 6

Pen-sensibel 0,2 0,2

Staphylococcus aureus UC 1 Pen-resist exit

Staphylococcus aureus Exp_e n°54 Streptococcus pyoenes A 561 Streptococcus faecalis 5 432 Streptococcus faecalis 99 ϊ¹ Bacillus subtilis ATCC 6 633

Escherichia CoIi Tetracyclinsensibel ATCC 9 637 0,2 0,5

Escherichia Coii Tetracyclinresistent ATCC 11 303

Escherichia CoIi Exp. ₂^g Escherichia CoIi Gentaraycinresistent Tobramycin R 55 123 D

Klebsiella pneumoniae Exp_o 52

Klebsiella pneumoniae 2 536 Gentamycinr es i st ent

Proteus jnirabilis (indol-) A Salmonella typhiinurium 420 Enterobacter cloacae 681 Providencia Du 48 Serratia Gentamycinresistent 2

0,05	0,05
0,05	0,1
0,1	0,1
0,05	0,05
0,5	0,5
O51	091
0,1	0,1
10	10
3	5
5	5

12 24

Produkt von Beispiel 4

CMI in,ug/ml Stämme ' —-^-

24 h 48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 Pen-sensibel

Staphylococcus aureus UC 1 Penresistent

Staphylococcus aureus Exp_o n°54 Streptococcus pyogenes A 561 Streptococcus faecalis 5 432 Streptococcus faecalis 99 F Bacillus subtilis ATCC 6 633 Escherichia CoIi Tetracyclin-

sensibel ATCC 9 637 0,2 0,2

Escherichia CoIi Tetracyclinresistent ATCC 11 303

1	1
1	1
4-0,02	i 0,02
2	3 '
2	3
1	2

Escherichia CoIi Exp. ₂g Escherichia CoIi Gentamycinresistent Tobramycin R 55 123 D

Klebsiella pneuinoniae Exp, 52 lilebsiella pneiimoniae 2 536 Gentamycinresistent

Proteus mirabiiis (indol-) A Salmonella typhimurium 420 Enterobacter cloacae 6S1 Providencia Du 48 Serratia Gentamycinresistent 2

0,5	0,5
0,2	0,2
0,2	0,2
ir 0,02	4 0,02
0,5	0,5
0,02	0,05
0,1	. 0,1
20	40
3	5
0s5	0,5

Produkt von Beispiel 5

CMI in,ug/ml Stämme ———=—-^—

24 h 48 h

Staphylococcus aureus ATCC 6 Pen-sensibel

Staphylococcus aureus UC 1 Pen-resistent

Staphylococcus aureus Exp₀ n°54 Streptococcus pyogdnes A 561 Bacillus subtilis ATCC 6 633

Escherichia CoIi Tetracyclinsensibel ATGC 9 637

Escherichia CoIi Tetracyclinresistent ATCC 11 303

Escherichia Coii Exp* ^Og^B^ Escherichia CoIi Gentamycinresistent Tobramycine R 55 123 D

Klebsieila pneumoniae ?Jxp. 52

Klebsieila pneumoniae 2 536 Gent amy c inr e s i ε t ent

Proteus mirabilis (indol-) A Proteus vulgaris (indol+) A Salmonella typhimurium 420 Ent erobact er cloacae 681 Providencia Du 48 Serratia Gentamycinresistent 2

5	10
3	3
/0,02	^0,02
0,5	0,5
0,5	0,5
0,05	0,05
0,1	0,1
0,2	0,2
0,1	0,1
0,5	0s5
0,1	0,2
2	3
0?2	0,2
5	5
1	1
0,5	0,5

1 2 24 4 -

B) Experimentelle Infektion rait Staphylococcus auretis 54 14b

Die Wirkung des Produkts von Beispiel 4 wurde an einer experimentellen Infektion der Maus mit Staphylococcus aureus untersucht. Es wurden Posten von 10 männlichen Mäusen durch

intraperitoneale Injektion von 0,5 cur einer 24 Stunden alten Kultur des Stammes Staphylococcus aureus 54 14b im Medium "Antibiotic Medium Kr. 3" mit dem pH-Wert 7 verdünnt zu 1/fc mit destilliertem iiasser infiziert«

Durch subkutane Injektion wurde 1 Stunde_? 5 Stunden und 24 Stunden nach der Infektion eine bestimmte Menge des Produkts verabreicht. Die Sterblichkeit wurde im Verlaufe von 8 Tagen aufgezeichnete Die Ergebnisse waren folgende:

Sterblichkeit nach Über- leben-

7h 21.30h 23.15h 28h 30h 48.30h 6.Tag 5^{e 8}^

Kontrolltiere 3 7 0/10

Produkt Beisp

4 0,05

mg 7 1 2 0/10

" 0,1mg 1 1111 5/10

¹¹ 0,25mg 10/10

» 0,5mg 10/10

Claims (1)

1. Berlin,d.3.9.1979 '55.261 18

   1_e Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I:

   -Isomer, bei dem Hs

   ein Wasserstoffatom,

   gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradi-

   kal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, - oder ein -(CiL₅) -R,,-Radikal, in dein S.,:

   *~ SB£SLääE^{r 0}^¹ CO^A*-Radikal, in dem Ä^f ein Wasserstoff atom, ein Alkalimetall-j Erdalkalimetall-, Magnesium-j Ammoniuinäquivalent oder eine aminierte organische Base oder eine 'leicht spaltbare Estergruppe darstellt,

   - oder ein Äminoradikal darstellt,

   und η eine ganae Zahl zwischen 1 und 4 ist, ** 2Si§,E ⁰^¹¹ Benzoylradikal darstellt und A ein siVasserstoffatom, ein Alkalimetall-, Erdalkalimetallj Magnesium-j Ammoniurnäquivalent oder ein Äquivalent einer aiainierten organischen Base oder einen leicht spaltbaren Ester darstellt sowie Salzen der Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren, ge~* kennzeichnet dadurch _} daß eine Verbindung der Formel Ils

   212244

   Berlln.d.3.9.1979 55 261 18

   (II)

   ^G02^At1

   in der A¹,, ein Wasserstoff atom oder eine IeiGht eliminierbare Estergruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel III:

   (III)

   ,.GO₂H

   ir

   it

   R*

   oder einem funktionellen Derivat dieser Säure behandelt wird 5 vsobei S₂ in der Formel III eine Schutzgruppe des Aiüinoradikals darstellt und RVs
   ~ öivbwecler eine-Schutzgruppe des HydroxyIradikals,

   - oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,

   - oder ein ~(CK₅) JR*,,-Radikal, in dem R',.

   *" £H£lS䮣 ^e5-ⁿ GO^A^-ßadikal, in dom A" eine leicht

   eliminierbare estergruppe darstellt,. ~ oder ein -4TH~Ha~-Haäikal darstellt« in dem Ha eine

   Schutzgruppe des Aisinoradikals darstellt_s und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4- ist, - ,oder ein Bcnsoylradikal darstellt« um eine Verbindung der i'ormel IVi

   244

   Berlin,d.3.9.1979 55 261 18

   (IV)

   au erhalten, in der A^!^_s R^s und Ep die oben angegebene Bedeutung haben, eine Verbindung} das mit einem oder mehreren Mitteln behandelt wird, die aus den Hydrolyse·«, Hydrogenoly·- semitteln und Thioharnstoff ausgewählt wurden, um eine Verbindung der Formel las

   CO₂H

   zu erhalten s in der E⁵ as

   *° £ΡηΕ®4®Ε ^e^ⁿ Wasserstoff atom,

   - jxko? ein gesättigtes oder ungesättigtes Alky!radikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen?

   - oder ein -(CH₀) E^£„ -Radikal, in der E«, - entweder ein --CO^Ii-Hadikal

   oder ein Aminoradikal darstellt,

   212244 -5Ί- Berlin,d.3.9.1979

   .55 26-ί 18

   und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 ist, - oder ein Bensoy!radikal darstellt, .

   eine Verbindung der Formel Ia, die einer Verbindung der !Formel I entspricht, in der A .ein Wasserstoffaton darstellt und R die Bedeutung von R¹a hat, eine Verbindung der Formel Ia, das gegebenenfalls verestert oder au einem SaIa umge~ wandelt v.'ird, um die anderen Verbindungen der Formel I herzustellen,

   2» Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R ein Wasserstoffatom, ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoff atomen, ein gegebenenfalls veresterte^ oder zu Salz umgewandeltes Kar boxy met hj.⁷ !radikal, ein. Amino äthylra~ dikal oder ein Benzoylradikal darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß als Ausgangsprodukt eine Verbindung der 'Formel III verwendet wird, in der R^f eine Schutzgruppe des Hydroxy Iradikals, ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradi~ kai mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen_? ein durch eine leicht eliminierbare Estergruppe vereotertes Karboxyniethylradikal, ein durch eine Schutzgruppe geschützte Aminoäthy!radikal oder ein Benzoylradikal darstellt»

   3«, Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen. der Formol I, wie sie in Punkt 1 definiert wurde und in der It ein Wasserstoffatom oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt9 gekennzeichnet dadurch« daß als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel. III verwendet wirdj in der R⁵ eine Schutsgruppe des Hydroxylradikals oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen darstellt*

   SX-

   Berlin,d.3.9.1979

   33 261 18

   4_β Verfahren gemäß Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie sie in Punkt 1 definiert vjurde und in der E ein Wasserstoffatom darstellt, gekennzeichnet dadurch., daß eine Verbindung der Formel II, wie sie in Punkt 1 definiert wurde, mit einer Säure der Formel IHa:

   .CO₂H

   (HIa)

   OCH,

   oder einem funlvtionellen Derivat dieser Säure behandelt wird j wobei R-, die Formel einer Schutzgruppe des Aminoradikale darstellt, um eine Verbindung der Formel IVa:

   (IVa)

   55 261 18

   zu erhalten, die, wenn A¹^ ein Wasserstoffatom darstellt, gegebenenfalls in ein Salz umgewandelt oder verestert v;ird, und eine Verbindung der Formel IVa oder ihr Salz, das - entweder mit einer wäßrigen anorganischen Säure behandelt wirdj um eine Verbindung der Formel IVb:

   Cf

   zu erhalten, die mit einer Karbonsäure, einem.Hydrogenolys©mittel, CDhioharnstoff oder mit zweien dieser Mittel gemäß den Werten von E₂ und A¹^ behandelt wird, um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalt en, so. vi ie sie in Punkt 1 definiert wurde und in der E^sa ein Wasserstoffatom darstellt,

   ~ oder eine Verbindung der Formel IVa mit einer Säure und gegebenenfalls gemäß den V/erten von E₂ und, A'^ mit einem Hydrogenolysemittel, mit i'hioharnstoff oder mit beiden diesex' Mittel behandelt v,'ird₅ um eine Verbindung dex» Formel Ia su erhalten, in der H^Ja ein Wasserstoffatom darstellt, eine Verbindung eier Formel Ia. in der R¹ a ein Wasserstoffaton darstellt, die gegebenenfalls entsprechend den üblichen "verfahren vsr'estert oder zu Salz umgewandelt wird_? um die arideren Verbindungen dor Foriael I zn erhalten»

   Berlin,ά.3.9.1979 55 261 18

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, Vv'ie sie in Punkt 1 definiert vrarde_$ gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel V;

   2^ΑΊ

   2 ι, 3

   in der 5^fp ein.Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe des Aminoradikals darstellt, A'/j ein Wasserstoff atom oder eine leicht spaltbare Estergruppe darstellt und R⁵.*: ein "Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe

   des HydroxyIradikals,

   ~ oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Aiky!radikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,

   - oder ein -(CH₀YH",,-Radikal, in dem R"

   - entweder ein -COgA'^-Iiadikal, in dem A"^ ein V/asserstoffatom oder eine leicht spaltbare Estergruppe dar stellt«

   - oder ein -HH-H"a»Radikal darstellt, in dem E"a ein Wasserstoffatom oder ein Schutsradikal des Aminoradikals darstellt,

   und η eine ganss Zahl zwischen- 1 und 4 ist,

   - Od₁Sr ein Bensoy!radikal" darstellt _s

   rait einer Säure behandelt wird, um eine Verbindung der Formel TIs .

   55 261 18

   NH-R'

   COIiH

   VYR ι

   OR'

   1 O

   (VI)

   zu erhalten, in der R'.,, R'₂ und A' die genannte Bedeutung haben, Produkte der Formel VI, die abgetrennt werden, wenn R'₂ und A'. Jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und wenn R'., entweder ein Wasserstoffatom, oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkylradikal mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, oder ein Benzoylradikal, oder ein -(CH₂) R"..~Radikal darstellt, in dem R".. ein Kar boxy !radikal oder ein Aminoradikal darstellt, und die Produkte der Formel Ia, so wie sie in Punkt 1 definiert wurde, entsprechen, Verbindungen der Formel VI, die mit einem oder mehreren Mitteln behandelt werden, die aus den Hydrolyse-, Hydrogenolysemitteln und Thioharnstoff ausgewählt werden, wenn:
   - entweder R'₂ ein Schutzradikal des Aminoradikals darine leicht eliminierbare Estergruppe darstellt,

   ~ enty/eder eine Schutzgruppe des HydirOxylradikals,

   - oder ein COpA"^-Radikal

   , in dem A".. eine leicht

   eliminierbare Estergruppe,
   ~ P.dey ^e^-ⁿ -i£KR"a-Radikal darstellt, in dem R"a ein

   Schutzradikal des Aminoradikals darstellt, um eine Verbindung der Formel Ia zu erhalten, in der R'a ein Wasserstoffatom oder ein -(CrL,) R'.. -Radikal darstellt,

   wobei R'., die in Punkt 1 angegebene Bedeutung hat, Ver-ι a

   bindungen der Formel Ia, die gegebenenfalls entsprechend den üblichen Verfahren verestert oder au Salz umgewandelt werden, um die anderen Verbindungen der Formel I zu erhalten.

   212 244 - Sb- Berlin,d.3.9.1979

   55 261 18

   6_β Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 5? gekennzeichnet dadurch, daß zu Beginn eine so ausgewählte Verbindung verwendet .wird, daß die 3"^>AEidometb^yl~7-//2-(2-aminothia

   säure, s^n-lsoraePj ihre Salze mit den alkalischen, erdalkalischen Metallen, Magnesium, Ammoniak oder einer aminierten organischen Base_s ihre Ester mit den leicht spaltbaren Gruppen und die jeweiligen Salze mit den anorganischen oder organischen Salzen bergesteilt werden.

   7« Verfahren gemäß einem der Punkte 1_S 2, 3 oder 5» gekennzeichnet dadurch, daß zu Beginn eine so ausgewählte Verbindimg verwendet wird, daß die 3~Azidomethyl-7-//2-(2-

   em-4-karbonsäure, sj/n-Isomer, ihre Salze mit den alkalischen, erdalkalischen Metallen, Magnesium, Ammoniak oder einer aminierten organischen Base, ihre Ester mit leicht spaltbaren Gruppen und die jeweiligen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden*

   8. Verfahren gemäß einem der Punkte 1, 2,oder 5, gekennzeich net dadurch, daß zu Beginn eine so ausgewählte Verbindung verwendet wird, daß die 3~Azidomethyl-7-//2-(2~amino-=· thiazol-4~yl)~2~/(2-aminoäthoxy)-imino/azetyl/amino/--ceph~3~eni~4~karbonsäure, syn-lsome:e₅ ihre Salze mit alkalischer^ erdalkalischen Metallen, Magnesium, Ammoniak oder einer aminierten organischen Base, ihre. Ester mit leicht spaltbaren Gruppen und die jeweiligen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren hergestellt werden.

   9* Verfahren gemäß Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daiB die erhaltene Säure so verestert wird, daß die folgenden

   Ester hergestellt werdenι

   xylat,
   A2.etoxymethyl~3~azidoiaethyl-7-//2--(2-aminO""thiazol

   boxyXat,

   Λ-Azeto:iyathyl~3»azidom8thyl-7-//2-(2-amino-thiasol-A-yl) ~2-hydro^- iinino-aaetyl/amino/c eph-3-em-4-kar bo xy I at.