DK145753B - Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil vandig oploesning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindelse - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil vandig oploesning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindelse Download PDF

Info

Publication number
DK145753B
DK145753B DK584676AA DK584676A DK145753B DK 145753 B DK145753 B DK 145753B DK 584676A A DK584676A A DK 584676AA DK 584676 A DK584676 A DK 584676A DK 145753 B DK145753 B DK 145753B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
pyrrolidone
solution
tetracycline
oxytetracycline
prepared
Prior art date
Application number
DK584676AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK145753C (da
DK584676A (da
Inventor
William Wellesley Armstrong
Saurabhkumar Jayavantrai Desai
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK584676A publication Critical patent/DK584676A/da
Publication of DK145753B publication Critical patent/DK145753B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145753C publication Critical patent/DK145753C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

(19) DANMARK (vy
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (ίο 1U5753 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5846/76 (51) lnt.CI.3 A 61 K 31/65 (22) Indleveringsdag 28. dec. 1976 (24) Løbedag 28. dec. 1976 (41) Aim. tilgængelig 3. jul. 1977 (44) Fremlagt 21 . feb. 1983 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 2. jan. 1976, 646295, US
(71) Ansøger PFIZER INC., New York, US.
(72) Opfinder william Wellesley Armstrong, US: Saurabhkumar
Jayavantrai Desai, US.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil vandig opløsning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindels e.
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en stabil vandig opløsning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalf orbindelse . Tetracyclin-antibioticumet er udvalgt blandt oxytetracyclin, doxycyclin, tetracyclin, chlortetracyclin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
® Tidligere forsøg på at fremstille stabile højkoncentrerede opløs- ninger af disse forbindelser af tetracyclin-typen har været uden > held. Dette er af særlig betydning i tilfælde af veterinære paren- X) ^j· terale opløsninger til indgivning hos store dyr.
r— ^ Japansk offentliggørelsesskrift nr. Sho 47-303 angiver stabile Q vandige opløsninger af p-biphenylmethyl-(dl-tropyl-a-tropinium)bromid, 2,5%, hvori 2-pyrrolidon er til stede i en koncentration på 20%. Anvendelsen af polyvinylpyrrolidon i en koncentration på 30% er 2 145753 også angivet. Disse opløsningers pH-værdi er mindre end 7, og det foretrukne område er 3-4.
Japansk offentliggørelsesskrift nr. Sho 43-1758 angiver insekticide opløsninger indeholdende hexachlorcyclohexan i alkohol og 2-pyrrolidon som opløsningsmidler. Anvendelsen af N-methylpyrroli-don som hjælpeopløsningsmiddel er også angivet.
Britisk patentskrift nr. 802 111 angiver pesticide præparater indeholdende 2-pyrrolidon eller N-methylpyrrolidon som opløsningsmidler for DDT, Dieldrin, aldrin og lignende insekticider. Anvendelsen af 67-82% 2-pyrrolidon er eksemplificeret.
Britisk patentskrift nr. 805 026 angiver anvendelsen af N-methylpyrrolidon i koncentrationer på 40% som opløsningsmiddel for forskellige lægemidler heregnet til parenteral indgivning, såsom chloramphenicol, Ν,Ν’-dibenzylethylendiamin-dipenicillin-G og p ro c ain-p eni c illin.
US. patentskrift nr. 2 987 437 angiver nematodicide præparater af 3,4-dichlortetrahydrothiophen-l,1-dioxid i 2-pyrrolidon.
Vesttysk patentskrift nr. 1 091 287 angiver stabile vandige opløsninger af tyrothricin 0,25% eller subtilin 0,2% til nasal eller otisk brug, fremstillet ved hjælp af pyrrolidon og/eller poly-vinylpyrrolidon som solubiliseringsmidler. Pyrrolidon anvendes i en koncentration på 0,5% og polyvinylpyrrolidon kan anvendes op til 10%.
US patentskrift nr. 3 957 980 angiver vandige injicerbare opløsninger af doxycyclin bestående af en opløsning i vand af fra omkring 1 til omkring 10 vægt-% doxycyclin sammen med fra omkring 3 til omkring 8 molære mængder af et phosphat udvalgt blandt phosphor syre, natrium- og kaliumorthophosphat, -methaphosphat, -pyro-phosphat, -tripolyphosphat og -hexametaphosphat og fra omkring 3 til omkring 8 molære mængder af et farmaceutisk acceptabelt magnesiumsalt, som er opløseligt i den nævnte vandige farmaceutiske opløsning der har en pH-værdi i området fra omkring 1 til omkring 3,5.
3 145753 US patentskrift nr. 3 674 859 angiver vandige opløsninger af doxycyclin indeholdende fra omkring 1 til omkring 15% doxycylin og fra omkring 5 til omkring 40 vægt-% polyvinylpyrrolidon med en gennemsnitsmolekylvægt i området fra omkring 1000 til omkring 60000, hvilken blanding har en pH-værdi i området fra omkring 5 til omkring 8.
J. Pharm. Sci. 46, side 458 (1957) angiver, at oxytetracyclin danner opløselige komplekser med N-methylpyrrolidon i vandig opløsning. Omsætningsgraden begrænses af pH- og opløselighedsoverve-jelser.
US patentskrift nr. 2 980 584 angiver vandige parenterale opløsninger af oxytetracyclin-metalkomplekser indeholdende 25-80% af et eddikesyre- eller mælkesyre-carboxamid, såsom N,N-dimethyl-acetamid eller N-(β-hydroxyethyl)lactamid med en pH-værdi på 8,5-9,5. Koncentrationer på 10-100 mg/ml er angivet.
US patentskrift nr. 2 990 331 angiver parenterale opløsninger af oxytetracyclin-hydrochlorid og tetracyclin-hydrochlorid indeholdende omkring 50 mg/ml med en pH-værdi mellem 5 og 7, indeholdende magnesiumioner, et alkalimetalhydrogensulfit og et carboxylsyre-amid, såsom mælkesyre-hydroxyethylamid.
US patentskrift nr. 3 062 717 angiver vandige parenterale opløsninger af tetracyclin-calciumkomplekser indeholdende 35-40% af et amid af eddikesyre eller mælkesyre, såsom N,N-dimethylacetamid eller N-(β-hydroxyethyl)lactamid, ved en pH-værdi på 7-9,5. Koncentrationer på 10-100 mg/ml er angivet.
US patentskrift nr. 3 557 280 angiver vandige opløsninger af oxytetracyclin indeholdende 1-10% oxytetracyclin, en magnesiumforbindelse og polyvinylpyrrolidon, 7,5-25%, ved en pH-værdi på 8,0-9,5.
Belgisk patentskrift nr. 825 656 angiver vandige opløsninger af oxytetracyclin indeholdende 4-11% oxytetracyclin, 20-30% af en polyethylenglycol, såsom polyethylenglycol 400, en magnesiumforbindelse og 0,10-0,35% af en puffer, såsom tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, ved en pH-værdi på 8-9.
4 145753
Fransk offentliggørelsesskrift nr. 2 258 187 angiver vandige opløsninger af oxytetracyclin indeholdende 50 mg/ml oxytetracyclin, 5-7,49% polyvinylpyrrolidon og op til 24,9% af et syreamid indeholdende 1-6 carhonatomer, såsom dimethylacetamid, ved en pH-værdi på 8-9,5.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en stabil vandig opløsning af et tetracyclin-antibioticum som kan have en høj styrke, fordi tetracyclin-antibioticumat er chelateret med et jordalka-limetal i nærvær af 2-pyrrolidon. Dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.
2-Pyrrolidon kendes også som 2-pyrrolidinon, 2-oxopyrrolidin, a-pyrro-lidon og 2-ketopyrrolidin. Det har en oral LD^q på 8 g/kg hos rotter og 3,8 g/kg ved intraperitoneal injektion på mus. Dets anvendelse muliggør et minimalt volumen per dosis og udmærket indsprøjtelighed på grund af den resulterende opløsnings lave viskositet.
Som en eventuel ingrediens kan polyvinylpyrrolidon med en molekylvægt mellem ca. 5000 og ca. 100000 (K-værdi 12 til 30) også være til stede i opløsningen i en koncentration på fra omkring 1 til omkring 7 vægt-%. Den polyvinylpyrrolidon, som foretrækkes til anvendelse ifølge opfindelsen, er en som har en gennemsnitsmolekylvægt på omkring 10000-17000 (K-værdi=17). Den er delvis til stede som hjælpesolubiliseringsmiddel og forbedrer vævstolerancen.
Stabiliteten af disse opløsninger til terapeutisk indgivning kan forhøjes yderligere ved anvendelsen af antioxidanter, såsom natriumeller magnesiumformaldehydsulfoxylat og monothioglycerol i koncentrationer på fra omkring 0,01 til omkring 1,0 vægt-%.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der opnås stabile vandige opløsninger af tetracyclin-antibiotica med en større koncentration af antibioticum end det har været muligt ved de kendte fremgangsmå der. Dette skyldes dannelsen af et chelat af antibioticumet med et jordalkalimetal og opløsning af chelatet i det bestemte angivne opløsningsmiddelsystem.
Tidligere forsøg på at fremstille oxytetracyclinoplø sninger inde- 5 145753 holdende 200 mg/ml eller mere oxytetracyclin, som er egnet til topisk eller parentaral indgivning, har været uden held. Dette er af særlig betydning i tilfælde af veterinære parenterale oxytetracyclin-prasparater, hvor der kræves høje doser. Imidlertid har det vist sig, at dette er muligt ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som det fremgår af de efterfølgende eksempler.
Stabile opløsninger af oxytetracyclin med styrke på op til 40 vægt-% af antibioticumet kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at fra omkring 1 til omkring 40 vægt-% oxytetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 0,8 til omkring 1,3 molære mængder, beregnet på oxytetracyclinet, af en opløselig, farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyr-rolidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt indstilles til en værdi i området fra omkring 7,5 til omkring 9,5, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 50 vægt-94 af opløsningen.
Oxytetracyclin er et udbredt anvendt antibioticum af tetracyclin-typen. Det er især beskrevet i US patentskrift nr. 2 516 080. Et effektivt koncentrationsområde for oxytetracyclin i de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger er almindeligvis fra omkring 1 til omkring 40 vægt-% af den totale opløsning i form af den frie base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Den foretrukne form er den frie base, og den foretrukne koncentration er fra omkring 10 til omkring 40 vægt-% idet den særligt foretrukne koncentration er fra omkring 20 til omkring 30 vægt-%.
Eksempler på egnede oxytetracyclin-syreadditionssalte, som kan anvendes, inkluderer sådanne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte som hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, nitratet, ascorbatet, citratet, gluconatet, lactatet, isonicotinatet, genti-sinatet, pantothenatet, salicylatet, glucuronatet, formiatet og glutamatet. Imidlertid er det foretrukne syreadditionssalt oxy-tetracyclin-hydrochlorid.
Magnesiumioner kombineres med oxytetracyclin i opløsning til dannelse af magnesium-oxytetracyclin-chelater. Magnesiumoxid er en hensigtsmæssig og foretnakken kilde til magnesiumioner, men andre magnesiumforbindelser, som er nyttige til dette fonnål, inkluderer mag- 6 145753 nesiumchlorid, magnesiumacetat, magnesiumsulfat, magnesiumascorbat, magnesiumlactat og magnesiumgluconat. Det molære forhold mellem magnesium og oxytetraeyclin i disse præparater er fra omkring 0,8 til omkring 1,3- Dette forhold er nødvendigt for at frembringe klare stabile opløsninger. Suspenderet fast stof forbliver i opløsningsmidlet, når der indføres mindre end 0,8 eller mere end 1,3 mol magnesiumion.
2-Pyrrolidon er til stede som et hjælpeopløsningsmiddel for oxy-tetracyclinet i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 50%, beregnet på opløsningens totale vægt.
pH-værdien indstilles om nødvendigt til 7,5-9,5- Det foretrukne område er pH 8,5-9,0. pH-værdien kan indstilles med organiske baser, såsom aminoethanol, dimethylaminoethanol, dimethylamin o.s.v. Af disse forbindelser foretrækkes aminoethanol.
Opløsningerne indeholdende oxytetraeyclin fremstilles fortrinsvis ved at blande magne s iumforbindels en med 2-pyrrolidonet og vand ved omkring 75°C og langsomt tilsætte oxytetracyclin-antibioticu-met under omrøring, indtil det er opløst. pH-værdien indstilles derpå til det ønskede område. Hvis polyvinylpyrrolidon skal inkluderes, sættes den til 2-pyrrolidonet og vandet før tilsætningen af magnesiumforbindelsen, som tidligere beskrevet.
Oxytetraeyclin er for tiden til rådighed til parenteral indgivning i en koncentration på 50 mg/ml. Derfor ville en 500 kg stud kræve 200 ml af et produkt med 50 mg/ml, injiceret i 5-10 forskellige områder for at nå en effektiv dosis. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen afhjælper denne vanskelighed ved at tilvejebringe let indsprøjtelige opløsninger med høj dosering f.eks. 200 mg/ml.
Disse oxytetracyclin-opløsninger er også lette at indsprøjte over et bredt temperaturområde, har acceptabel dyrevævstolerance, giver terapeutiske blodniveauer og er tilfredstillende med hensyn til fysisk og kemisk stabilitet.
Den hovedsagelige anvendelse af disse oxytetracyclin-opløsninger er som en parenteral opløsning, men de kan også anvendes til topisk eller oral indgivning.
7 145753
Stabile opløsninger af doxycyclin med en styrke på op til 25 vægt-% af antibioticumet kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at fra omkring 1 til omkring 25 vægt-% doxycyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 1,8 til omkring 2,2 molære mængder, beregnet på doxycyclinet, af en opløselig, farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyrro-lidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt indstilles til en værdi på fra omkring 3 til omkring 7>5, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 70 vægt-% af præparatet.
Doxycyclin er et udbredt anvendt antibioticum af tetracyclin-typen med høj styrke og en lang holdbarhed. Det er især beskrevet i US patentskrift nr. 3 200 149 tinder det kemiske navn a-6-desoxy-5-oxytetracyclin. Et effektivt koncentrationsområde for doxycylin i de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger er almindeligvis fra omkring 1 til omkring 25 vægt-% af den totale opløsning i form af den frie base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Den foretrukne form er den frie base, og den foretrukne koncentration er fra omkring 5 til omkring 20 vægt-%, idet den særligt foretrukne koncentration er omkring 10 til omkring 20 vægt-%.
Eksempler på egnede doxycyclin-syreadditionssalte, som kan anvendes, inkluderer sådanne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte som hydrochloridet, hydrobrom-idet og sulfatet. Imidlertid er det foretrukne syreadditionssalt doxycyclin-hydrochlorid, f.eks. i form af doxycyclin-hyclat, som er doxycyclin-hydrochlorid-hemiethanolat-hemihydrat.
Magnesiumioner kombineres med doxycyclin i opløsning til dannelse af magnesium-doxycyclin-chelater. Magnesiumoxid er en hensigtsmæssig og foretrukken kilde til magnesiumioner, men andre magnesiumforbindelser, som er nyttige til opfindelsens formål, inkluderer magnesiumchlorid, magnesiumacetat og magnesiumsulfat. Det molære forhold mellem magnesium og doxycyclin i disse præparater er fra omkring 1,8 til omkring 2,2. Dette forhold er tilrådeligt tjl frembringelse af klare stabile opløsninger.
2-Pyrrolidon er til stede som et hjælpeopløsningsmiddel for doxycyclin i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 70% og 8 145763 fortrinsvis fra omkring 30 til omkring 50%, beregnet på opløsningens totale vægt.
pH-værdien indstilles om nødvendigt til pH 3-7,5. Det foretrukne område er pH 5-7. pH-værdien kan indstilles ved hjælp af en syre, der er farmaceutisk acceptabel, såsom saltsyre, eller ved hjælp af en organisk base, såsom monoethanolamin.
Doxycylin-opløsningeme fremstilles fortrinsvis ved at blande magnesiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vand ved omkring 50 °C og langsomt tilsætte doxycyclin-antibioticumet under omrøring og indstilling af pH-værdien til det ønskede område. Hvis poly-vinylpyrrolidon skal inkluderes, sættes den til 2-pyrrolidonet og vandet før tilsætningen af magnesiumforbindelsen som tidligere beskrevet.
Disse doxycylin-opløsninger er også lette at indsprøjte over et bredt temperaturområde og tilfredsstillende med hensyn til fysisk og kemisk stabilitet.
Anvendelsen af disse doxycylin-opløsninger med høj styrke muliggør en reduktion af antallet af injektioner, som må indgives store dyr, såsom stude, for at nå en effektiv dosis.
Den hovedsagelige anvendelse er som en parenteral opløsning, men de hidtil ukendte doxycyclin-opløsninger kan også anvendes til topisk påføring eller oral indgivning.
Stabile opløsninger af tetracyclin med· en styrke på op til 15 vægt-% af antibioticumet kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at fra omkring 1 til omkring 15 vægt-% tetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 0,8 til omkring 1,3 molære mængder, beregnet på tetracyclinet, af en farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyrrolidonopløs-ning, og pH-værdien om nødvendigt indstillet til en værdi på fra omkring 7,5 til omkring 9,5, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 70 vægt-% af opløsningen.
Tetracyclin er et udbredt anvendt antibioticum af tetracyclintypen.
Det er især beskrevet i US patentskrift nr. 2 699 054. Et effek- 9 145753 tivt koncentrationsområde for tetracyclin i de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger er almindeligvis fra omkring 1 til omkring 15 vægt-% af den totale opløsning i form af den frie base eller et farmaceutsik acceptabelt syreadditionssalt.
Den foretrukne form er den frie base, og den foretrukne koncentration er fra omkring 5 til omkring 15 vægt-%, idet den særligt fore-trukne koncentration er fra omkring 5 til omkring 10 vægt-%.
Eksempler på egnede tetracyclin-syreadditionssalte, som kan anvendes, inkluderer sådanne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte som hydrochloridet, hydrobromidet og sulfatet, men det foretrukne syreadditionssalt er tetracyclin-hydrochlorid.
Magnesiumioner kombineres med tetracyclin i opløsning til dannelse af magnesium-tetracyclin-chelater. Magnesiumoxid er en hensigtsmæssig og foretrukken kilde til magnesiumioner, men andre magnesiumforbindelser, som er nyttige til opfindelsens formål, inkluderer magnesiumchlorid, magnesiumacetat og magnesiumsulfat.
Det molære forhold mellem magnesium og tetracyclin i disse præparater er fra omkring 0,8 til omkring 1,3 mol tetracyclin. Dette forhold er tilrådeligt til frembringelse af klare stabile opløsninger.
2-Pyrrolidon er til stede som et hjælpeopløsningsmiddel for tetra-cyclinet i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 70%, og fortrinsvis fra omkring 60 til omkring 70%, beregnet på opløsningens totale vægt.
pH-værdien indstilles om nødvendigt til pH 7,5-9,5· Det foretrukne område er pH 8-9. pH-værdien kan indstilles med en organisk base, såsom monoethanolamin, eller med en syre, der er .farmaceutisk acceptabel, såsom saltsyre.
Tetracyclin-opløsningeme fremstilles fortrinsvis ved at blande magnesiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vand ved omkring 50°C og langsomt-tilsætte tetracyclin-antibioticumet under omrøring, indtil det er opløst. pH-værdien indstilles derpå til det ønskede område. Hvis polyvinylpyrrolidon skal inkluderes, sættes den til 2-pyrrolidonet og vandet før tilsætningen af magnesiumforbindelsen som tidligere beskrevet.
10 145753
Disse tetracyclin-opløsninger er også lette at indsprøjte over et bredt temperaturområde og tilfredsstillende med hensyn til fysisk og kemisk stabilitet.
Anvendelsen af disse tetracyclin-opløsninger med høj styrke muliggør en reduktion af antallet af injektioner, som må indgives store dyr, såsom stude, for at nå en effektiv dosis.
Den hovedsagelige anvendelse for disse tetracyclin-opløsninger er som en parenteral opløsning, men de hidtil ukendte opløsninger kan også anvendes til topisk påføring eller oral indgivning.
Det har ifølge opfindelsen vist sig, at stabile opløsninger af chlortetracyclin med styrke på op til 20 vægt-% af antibioticumet kan fremstilles ved, at fra omkring 5 til omkring 20 vægt-% chlortetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 2 til omkring 4 molære mængder, beregnet på chlortetracylinet, af en farmaceutisk acceptabel calciumforbind-else opløses i vandig 2-pyrrolidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt indstilles til en værdi på fra omkring 8 til omkring 10, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 50 til omkring 70 vægt-% af præparatet.
Chlortetracyclin er et udbredt anvendt antibioticum af tetracyc-1in-typen. Det er særlig beskrevet i US patentskrift nr. 2 482 055.
Et effektivt koncentrationsområde for chlortetracyclin i de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger er almindeligvis fra omkring 5 til omkring 20 vægt-% af den totale opløsning i form af den frie base eller et farmadeutisk acceptabelt syreadditionssalt. Den foretrukne fonn er syreadditionssaltet, og den foretrukne koncentration er fra omkring 10 til omkring 20 vægt-%, idet den særligt foretrukne koncentration er fra omkring 10 til omkring 15 vægt-%.
Eksempler på egnede chlortetracyclin-syreadditionssalte, som kan anvendes, inkluderer sådanne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte som hydrochloridet, hydrobromidet og sulfatet. Imidlertid er det foretrukne syreadditionssalt chlortetracyclin-hy-drochlorid.
Calciumioner kombineres med chlortetracyclin i opløsning til dannelse af calcium-tetracyclin-chelater. Calciumchlorid er en hen 11 1457B3 sigtsmæssig og foretrukken kilde til calciumioner, men andre forbindelser, som er nyttige til opfindelsens formål, inkluderer calciumoxid, calciumacetat og calciumsulfat. Det molære forhold mellem calcium og chlortetracyclin i disse præparater er fra omkring 2 til omkring 4. Dette forhold er tilrådeligt til frembringelse af klare stabile opløsninger.
2-pyrrolidon er til stede som et hjælpeopløsningsmiddel i en koncentration på fra omkring 50 til omkring 70%, og fortrinsvis fra omkring 60 til omkring 70%, beregnet på opløsningens totale vægt·; pH-værdien indstilles om nødvendigt til pH 8-10. Det foretrukne område er pH 8,5-9,5. pH-værdien kan indstilles med en organisk base, såsom monoethanolamin, eller med en farmaceutisk acceptabel syre, såsom saltsyre.
Chlortetracyclin-opløsningeme fremstilles fortrinsvis ved at blande calciumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vand ved omkring 50° C og langsomt tilsætte chlortetracyclin-antibioticumet under omrøring, indtil det er opløst. pH-værdien indstilles derpå til det ønskede område. Hvis polyvinylpyrrolidon skal inkluderes, sættes den til 2-pyrrolidonet og vandet før tilsætningen af calciumforbindelsen som tidligere beskrevet.
Disse chlortetracyclin-opløsninger er også lette at indsprøjte over et bredt temperaturområde og er tilfredsstillende med hensyn til fysisk og kemisk stabilitet.
Anvendelsen af disse chlortetracyclin-opløsninger med høj styrke muliggør en reduktion af antallet af injektioner, som må indgives store dyr, såsom stude, for at nå en effektiv dosis.
Den hovedsagelige anvendelse af disse chlortetracyclin-opløsninger er som en parenteral opløsning, men de hidtil ukendte opløsninger kan også anvendes til topisk påføring eller oral indgivning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
12 U5753 EKSEMPEL 1 g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 yug/mg plus 5% overskud) 22,65 magnesiumoxid 1,921 2-pyrrolidon 40,00 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 2-aminoethanol 0,10 vand op til 100 ml 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Opløsningen blev opvarmet til omkring 75 °C, og magnesiumformaldehyd-sulfoxylatet blev tilsat og opløst under omrøring. Magnesiumoxidet blev derpå opslæmmet i opløsningen. Oxytetracyclinet tilsattes langsomt 'under omrøring, indtil der dannedes en klar opløsning. Opløsningen £ik lov at afkøles til stuetemperatur, og pH-værdien blev indstillet til 8,5 med 2-aminoethanol. Opløsningen blev derpå bragt op til fuldt volumen med vand.
Den ovenstående opløsning indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet havde en viskositet på 13>0 cSt ved 25°C. Vævstolerancen var acceptabel, og blodniveauerne var tilfredsstillende efter subcutan injektion hos kvæg.
Anvendelsen af 1,0 g natriumformaldehydsulfoxylat i stedet for magnesiumformaldehydsulfoxylatet gav et produkt med lignende egen- : skaber som det ovennævnte.
EKSEMPEL 2 g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /Ug/mg plus 5% overskud) 22,65 magnesiumoxid 1,921 2-pyrrolidon 40,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi: 17 5,00 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 2-aminoethanol 0,17 vand op til 100 ml 145753 2-pyrrolidonet blev blandet- med et lige så stort volumen vand. Derpå tilsattes polyvinylpyrrolidon, og blandingen blev omrørt, indtil det var opløst. Derefter fulgtes proceduren som beskrevet i eksempel 1.
Det resulterende produkt indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet havde en viskositet på 23 cSt ved 25°C.
Vævstolerancen var acceptabel, og blodniveauerne tilfredsstillende efter subcutan og intramusculær injektion hos kvæg.
Anvendelsen af 1,0 g natriumformaldehydsulfoxylat i stedet for magnesiumf ormal dehydsulfoxylatet gav et produkt med lignende egenskaber som det ovennævnte.
EKSEMPEL 3
Den følgende opløsning indeholdende 25 mg/ml oxytetracyclin-akti-vitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 yug/mg plus 5% overskud) 2,831 magnesiumoxid 0,245 2-pyrrolidon 10,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-aminoethanol 0,012 vand op til 100 ml
Viskositeten var 2 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 4
Den følgende opløsning indeholdende 50 mg/ml oxytetracyclin-akti-vitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
14 145753 g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /Ug/mg plus 5% overskud) 5,662 magnesiumoxid 0,490 2-pyrrolidon 20,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-aminoethanol 0,065 vand op til 100 ml
Viskositeten var 2,5 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 5
En opløsning indeholdende 100 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet tinder anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /ug/mg plus 5% overskud) 11,325 magnesiumoxid 0,480 2-pyrrolidon 35,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 vand op til 100 ml
Viskositeten var 3,0 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 6
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-akti-vitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /ug/mg plus 5% overskud) 22,65 magnesiumoxid 1,421 2-pyrrolidon 40,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 30 5,00 magnesiumf ormaldehydsulfoxylat 0,44 2-aminoethanol 0,50 vand op til 100 ml
Viskositeten var 5,0 cSt ved 25°C.
15 145753 EKSEMPEL 7
En opløsning indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne procedure.
g/lOO ml
Oxytetracyclinhydrochlorid (baseret på en styrke på 905 /ug/mg plus 5% overskud) 23,20 magnesiumoxid 1,921 2-pyrrolidon 40,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 17 5,00 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 2-aminoethanol 3,84 vand op til 100 ml
Viskositeten var 45 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 8
En opløsning indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /ug/mg plus 5% overskud) 22,65 magnesiumchlorid-hexahydrat 9,668 2-pyrrolidon 40,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 17 5,0.0 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 2-aminoethanol 0,88 vand op til 100 ml
Viskositeten var 35 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 9
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
16 145753 g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 yug/mg plus 5% overskud) 22,65 magnesiumacetat-tetrahydrat 10,021 2-pyrrolidon 40,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-amino ethanol 0,76 vand op til 100 ml
Viskositeten var 33 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 10
En opløsning indeholdende 300 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 yug/mg plus 5% overskud) 33,975 magnesiumoxid 2,94 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 vand op til 100 ml
Viskositeten var 70 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 11
En opløsning indeholdende 350 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure .
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /ug/mg plus 5% overskud) 39,597 magne siumoxi d 3,43 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 vand op til 100 ml
Viskositeten var 200 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 12 17 145753
En opløsning indeholdende 400 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 yug/mg plus 5% overskud) 45»30 magnesiumoxid 3>92 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 vand op til 100 ml
Viskositeten var 785 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 15
Der fremstilledes følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml doxy-cyclin-aktivitet.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke af 930 /ug/mg plus 5% overskud) 11,29 magnesiumoxid 1,921 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,3 vand op til 100 ml 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Opløsningen blev opvarmet til omkring 50 °C, og natriumformaldehydsul-foxylatet blev tilsat og opløst under omrøring. Derpå blev magne-siumoxidet opslæmmet i opløsningen. Doxycyclinet tilsattes langsomt under omrøring, og pH-værdien blev indstillet med koncentreret saltsyre. Den resulterende opløsning fik lov at afkøles ved stuetemperatur, og pH-værdien blev yderligere indstillet til 7,3 med koncentreret saltsyre.
Opløsninger, svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved at indstille pH-værdien til henholdsvis 5,0 og 6,5.
EKSEMPEL 14 18 145753
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet; tinder anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 yug/mg plus 5% overskud) 11,29 magnesiumoxid 1,921 2-pyrrolidon 40,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,2 vand op til 100 ml
En opløsning svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved at indstille pH-værdien til 5,2.
EKSEMPEL 15
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 yug/mg plus 3% overskud) 22,58 magnesiumoxid 3,828 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,2 vand op til 100 ml
En opløsning svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved at indstille pH-værdien til 5,2.
EKSEMPEL 16
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
19 145753 g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 y'Ug/mg plus 5% overskud) 22,58 magnesiumoxid 3,828 2-pyrrolidon 40,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,0 vand op til 100 ml EKSEMPEL 17
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 ^ug/mg plus 5% overskud) 22,58 magnesiumoxid 3,828 2-pyrrolidon 30,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 5,8 vand op til 100 ml EKSEMPEL 18
Der fremstilledes følgende opløsning indeholdende 200 rag/ml doxycyclin-aktivitet .
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 yug/mg plus 5% overskud) 22,58 magnesiumoxid 3,828 2-pyrrolidon 40,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 17 5,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 6,6 vand op til 100 ml 20 145753 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Derpå tilsattes polyvinylpyrrolidonet, som blev omrørt indtil det var opløst. Derefter fulgtes den i eksempel 13 beskrevne procedure.
En tilsvarende opløsning blev fremstillet under anvendelse af 30 g 2-pyrrolidon i stedet for 40 g.
EKSEMPEL 19
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin-hydrochlorid (baseret på en styrke på 850 yug/mg plus 5% overskud) 12,353 magne siumoxid 2,02 2-pyrrolidon 60,00 natriumf ormaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,2 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 6,5 og 5,0.
EKSEMPEL 20
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 yug/mg plus 5% overskud) 11,29 magnesiumoxid 0,059 natriumf ormaldehydsulfoxylat 1,00 2-pyrrolidon 70,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,2 vand op til 100 ml 21 145753
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved at indstille pH-værdien til henholdsvis 6,5 og 5,2.
EKSEMPEL 21
Den følgende opløsning indeholdende 10 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 yug/mg plus 5% overskud) 1,129 magnesiumoxid 0,206 2-pyrrolidon 10,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 6,7 vand op til 100 ml
En opløsning svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved at indstille pH-værdien til 5· EKSEMPEL 22
Der fremstilledes følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml tetra-cyclin-hydrochlorid-aktivitet.
g/100 ml
Tetracyclin (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /ug/mg plus 5% overskud) ' 10,995 magnesiumoxid 0,958 2-pyrrolidon 70,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 17 5,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,5 vand op til 100 ml 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Derpå tilsattes polyvinylpyrrolidon, som blev omrørt indtil det var opløst. Opløsningen blev opvarmet til omkring 50°C, og natriumfor-maldehydsulfoxylatet blev tilsat og opløstes under omrøring. Der- 22 145753 på blev magnesiumoxidet opslæmmet i opløsningen. Tetracyclinet tilsattes langsomt under omrøring, indtil der dannedes en klar opløsning. Opløsningen fik lov at afkøles til stuetemperatur, og pH-værdien blev indstillet til 8,5 med monoethanolamin. Opløsningen blev derpå bragt op til fuldt volumen med vand.
En tilsvarende opløsning blev fremstillet ved at anvende 60,00 g/100 ml 2-pyrrolidon i stedet for 70,00 g/100 ml.
EKSEMPEL 23
Den følgende opløsning indeholdende 50 mg/ml tetracyclin-hydrochlo-rid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 22 beskrevne procedure.
g/100 ml
Tetracyclin (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /Ug/mg plus 5% overskud) ' 5,496 magnesiumoxid 0,479 2-pyrrolidon 70,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 polyvinylpyrrolidon, Kværdi 17 5,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,5 vand op til 100 ml
En opløsning svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved anvendelse af 50,00 g/100 ml 2-pyrrolidon i stedet for 70,00 g/100 ml.
EKSEMPEL 24
Den følgende opløsning indeholdende 50 mg/ml tetracyclin-hydro-chlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 22 beskrevne procedure.
23 145753 g/lOO ml
Tetracyclin (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /ug/mg plus 5% overskud) ' 5»496 magnesiumoxid 0,479 2-pyrrolidon 60,00 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 17 5 »00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,5 vand op til 100 ml EKSEMPEL 25
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml tetracyclin-hydro-chlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 22 beskrevne procedure, vindtagen at der ikke er polyvinylpyrrolidon til stede.
g/100 ml
Tetracyclin (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /ug/mg plus 5% overskud) ' 10,995 magnesiumoxid 0,958 2-pyrrolidon 60,00 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,9 vand op til 100 ml
En tilsvarende opløsning indeholdende 70,00 g/ml 2-pyrrolidon med pH-værdien indstillet til 8,8 blev også fremstillet.
EKSEMPEL 26
Den følgende opløsning indeholdende 50 mg/ml tetracyclin-hydrochlo-rid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 25 beskrevne procedure.
24 145753 g/100 ml
Tetracyclin ("baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /Ug/mg plus 5% overskud) ' 5 , 496 magnesiumoxid 0,479 2-pyrrolidon 60,00 magnesiumf ormaldehydsulfoxylat 0,44 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml
En tilsvarende opløsning indeholdende 70,00 g/ml 2-pyrrolidon med pH-værdien indstillet til 8,7 blev også fremstillet.
EKSEMPEL 27
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml tetracyclin-hydro-chlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 25 beskrevne procedure.
g/100 ml
Tetracyclin-hydrochlorid (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 980 yug/mg plus 5% overskud) 10,714 magnesiumoxid 0,939 2-pyrrolidon 60,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,5 vand op til 100 ml EKSEMPEL 28
Den følgende opløsning indeholdende 10 mg/ml tetracyclin-hydrochlo-rid-aktivitet blev fremstillet ifølge den i eksempel 25 beskrevne procedure, midtagen at pH-værdien blev indstillet med koncentreret saltsyre.
25 145763 g/lOO ml
Tetracyclin (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /Ug/mg plus 5% overskud) ' 1,099 magnesiumoxid 0,096 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,5 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 6,5 og 5,2.
EKSEMPEL 29
Der fremstilledes følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml chlor-tetracyclin-hydrochlorid-aktivitet.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclin-hydrochlorid-styrke på 950 yug/mg plus 5% overskud) 11,053 calciumchlorid 4,96 2-pyrrolidon 60,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Opløsningen blev opvarmet til omkring 50°C, og monothioglycerolet blev tilsat og opløst under omrøring. Derpå blev calciumchloridet opslæmmet i opløsningen. Chlortetracyclin-hydrochloridet tilsattes langsomt under omrrøring, og pH-værdien blev hævet med monoethanolamin, indtil der dannedes en opløsning. Opløsningen fik lov at afkøles til stuetemperatur, og pH-værdien blev indstillet til 8,8 med monoethanolamin. Opløsningen blev derpå bragt op til fuldt volumen med vand.
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
26 EKSEMPEL 50 145753
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml chlortetracyclin- hydrochlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 29 beskrevne procedure.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclinhydrochlorid-styrke på 950 yug/mg plus 5% overskud) 11,053 calciumchlorid 9,92 2-pyrrolidon 60,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende 'til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
EKSEMPEL 51
Der fremstilledes følgende opløsning indeholdende 50 mg/ml chlor-tetracyclin-hydrochlorid-aktivitet.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclin-hydrochlorid-styrke på 950 yug/mg plus 5% overskud) 5,527 calciumchlorid 2,48 2-pyrrolidon 50,00 polyvinylpyrrolidon 5,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Derpå tilsattes polyvinylpyrrolidon under omrøring, indtil den var opløst. Derefter fulgtes den i eksempel 29 beskrevne procedure.
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml chlortetracyclin- hydrochlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 29 beskrevne procedure.
EKSEMPEL 32 27 145753 g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclin-hydrochlorid-styrke på 950 yug/mg plus 5% overskud) 22,106 calciumchlorid 9,92 2-pyrrolidon 60,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
EKSEMPEL 55
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml chlortetracyclin-hydrochlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 29 beskrevne procedure.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclin-hydrochlorid-styrke på 950 ^ug/mg plus 5% overskud) 11,053 calciumchlorid 4,96 2-pyrrolidon 70,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml chlortetracyclin- hydrochlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 31 beskrevne procedure.
EKSEMPEL 34 28 145753 g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclin-hydro chlorid-styrke på 950 yug/mg plus 5% overskud) 11,053 calciumchlorid 4,96 2-pyrrolidon 60,00 polyvinylpyrrolidon 5,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5·

Claims (4)

29 145753 P_a_t_e_n_t_k_r_a_y_j_
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil vandig opløsning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindelse, kendetegnet ved, at et tetracyclin-antibioticum, udvalgt blandt oxytetracyclin, doxycyclin, tetracyclin, chlortetra-cyclin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, en· farmaceutisk acceptabel jordalkalimetalforbindelse og, om ønsket, polyvinylpyrrolidon opløses i vandigt 2-pyrrolidon, og pH-værdien, om nødvendigt, indstilles til frembringelse af opløsning, idet jordalkalimetalforbindelsen, hvis antibioticumet er chlortetracyc-lin, er en calciumforbindelse, som er opløselig i opløsningen, og, hvis antibioticumet er forskelligt fra chlortetracyclin, er en magnesiumforbindelse, som er opløselig i opløsningen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fra omkring 1 til omkring 40 vægt-% oxytetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 0,8 til omkring 1,3 molære mængder, beregnet på oxytetracyclinet, af en opløselig, farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyrrolidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt indstilles til en værdi på fra omkring 7,5 til omkring 9,5, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 50 vægt-% af opløsningen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fra omkring 1 til omkring 25 vægt-% doxycyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 1,8 til omkring 2,2 molære mængder, beregnet på doxycyclinet, af en opløselig, farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyrrolidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt indstilles til en værdi på fra omkring 3 til omkring 7>5, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 70 vægt-% af opløsningen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fra omkring 1 til omkring 15 vægt-% tetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 0,8 til omkring 1,3 molære mængder, beregnet på tetracyclinet, af en farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyrrolidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt ind-
DK584676A 1976-01-02 1976-12-28 Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil vandig oploesning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindelse DK145753C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/646,295 US4018889A (en) 1976-01-02 1976-01-02 Oxytetracycline compositions
US64629576 1976-01-02
CA268177 1976-12-17
CA268,177A CA1075603A (en) 1976-01-02 1976-12-17 Stable solutions of doxycycline in aqueous 2-pyrrolidone
KR770000012 1977-01-06
KR7700012A KR810000900B1 (ko) 1976-01-02 1977-01-06 항생물질 조성제의 안정화 방법

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK584676A DK584676A (da) 1977-07-03
DK145753B true DK145753B (da) 1983-02-21
DK145753C DK145753C (da) 1983-08-08

Family

ID=27164830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK584676A DK145753C (da) 1976-01-02 1976-12-28 Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil vandig oploesning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindelse

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4018889A (da)
JP (1) JPS5290616A (da)
KR (1) KR810000900B1 (da)
AR (1) AR209242A1 (da)
AT (1) AT345977B (da)
BE (1) BE849885A (da)
BG (1) BG36493A3 (da)
CA (2) CA1075603A (da)
CH (1) CH616080A5 (da)
CS (1) CS205030B2 (da)
DD (1) DD129997A5 (da)
DE (1) DE2659152C2 (da)
DK (1) DK145753C (da)
EG (1) EG12291A (da)
FI (1) FI56116C (da)
FR (1) FR2336937A1 (da)
GB (1) GB1520197A (da)
GR (1) GR65305B (da)
HK (1) HK30181A (da)
IE (1) IE44767B1 (da)
IN (1) IN145845B (da)
KE (1) KE3166A (da)
LU (1) LU76493A1 (da)
NL (1) NL166620C (da)
OA (1) OA05524A (da)
PT (1) PT66017B (da)
SE (1) SE435997B (da)
SU (1) SU1309901A3 (da)
ZA (1) ZA767689B (da)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4126680A (en) * 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
EP0009559B1 (de) * 1978-08-01 1982-08-25 Ciba-Geigy Ag Stabile flüssige Arzneimittelformulierung, ihre Herstellung und Verwendung
DE2965917D1 (en) * 1978-12-08 1983-08-25 Beecham Group Plc A process for the preparation of a solid sodium amoxycillin and aqueous solutions thereof
US4259331A (en) * 1979-04-16 1981-03-31 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
EP0021847B1 (en) * 1979-07-02 1983-07-20 Pfizer Inc. Long acting sulfonamide injectable compositions
IE49933B1 (en) * 1979-07-05 1986-01-08 Pfizer Sulfonamide solutions
US4303643A (en) * 1979-07-05 1981-12-01 Pfizer Inc. Sulfonamide compositions
US4386083A (en) * 1980-04-10 1983-05-31 Walter Hacke Injectable oxytetracycline compositions
CA1163197A (en) * 1980-04-10 1984-03-06 Herman Horn Injectable oxytetracycline compositions
US4399127A (en) * 1980-04-10 1983-08-16 Diamond Shamrock Corporation Injectable oxytetracycline compositions
US4374826A (en) * 1980-07-21 1983-02-22 Pfizer Inc. Sulfonamide compositions
NL178941C (nl) * 1982-06-15 1986-06-16 Aesculaap Bv Werkwijze voor de bereiding van een waterig oxytetracyclinepreparaat.
US4769232A (en) * 1984-03-22 1988-09-06 Pfizer Inc. Parenteral formulations of indolmycin
IE74244B1 (en) * 1985-10-01 1997-07-16 Bimeda Res Dev Ltd A process for preparing an antibiotic composition
HU194493B (en) * 1985-11-27 1988-02-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing primycin-containing colloidal basic gel and compositions comprising the same
FR2608044B1 (fr) * 1986-12-10 1992-09-11 Sogeval Composition antibiotique aqueuse a usage veterinaire
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
EP0626171A1 (de) * 1993-05-26 1994-11-30 Winfried Dörnhöfer Injektionslösung für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung an Tiere
ES2130069B1 (es) * 1997-04-10 2000-03-01 Basf Labiana S A Preparacion farmaceutica con liberacion retardada del producto activo.
US20020077276A1 (en) * 1999-04-27 2002-06-20 Fredeking Terry M. Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
CN102336680A (zh) * 1999-09-14 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
EP1255565A1 (de) * 2000-01-13 2002-11-13 MERCK PATENT GmbH Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler
AU3105801A (en) * 2000-01-24 2001-07-31 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
EA200201046A1 (ru) * 2000-03-31 2003-04-24 Трастис Оф Тафтс Коллидж 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное
AU2001259701A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
MXPA03000055A (es) 2000-07-07 2003-07-14 Tufts College Compuestos de monociclina sustituidos en posicion 9..
ATE504562T1 (de) 2000-07-07 2011-04-15 Tufts College 7-, 8- und 9-substitutierte tetracyclinverbindungen
EP1661883B1 (en) 2000-07-07 2010-04-28 Trustees Of Tufts College 13-substituted methacycline compounds
AU2001271642B2 (en) 2000-07-07 2006-01-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds
EA201000388A1 (ru) 2001-03-13 2010-10-29 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
US7045507B2 (en) 2001-03-14 2006-05-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US6841546B2 (en) 2001-03-14 2005-01-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
JP2004529927A (ja) 2001-04-24 2004-09-30 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． マラリアの治療のための置換されたテトラサイクリン化合物
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20030181371A1 (en) * 2001-12-28 2003-09-25 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of using collajolie
AU2003235759A1 (en) 2002-01-08 2003-07-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EA201000491A1 (ru) 2002-03-08 2010-08-30 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
AU2003218243B2 (en) 2002-03-21 2010-04-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US6958161B2 (en) 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
EA200900540A1 (ru) 2002-07-12 2009-12-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещённые соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
CA2502464A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CN1732023A (zh) * 2002-12-27 2006-02-08 血管技术国际股份公司 组合物和使用collajolie的方法
CN101863841A (zh) 2003-07-09 2010-10-20 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
WO2005009944A1 (en) 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US7485319B2 (en) * 2003-07-25 2009-02-03 Warner Chilcott Company, Inc. Doxycycline metal complex in a solid dosage form
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP1807387A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
AU2005299294B2 (en) * 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
NZ556582A (en) * 2005-01-21 2010-12-24 Warner Chilcott Co Llc A tetracycline metal complex in a solid dosage form
WO2006084265A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US8252776B2 (en) 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US9192615B2 (en) 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US20080241235A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7544373B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7541347B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
JP2009502809A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １０−置換テトラサイクリンおよびその使用方法
JP2009524675A (ja) * 2006-01-24 2009-07-02 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリンの経口バイオアベイラビリティーを増加する方法
CN101489987A (zh) * 2006-04-17 2009-07-22 特瓦制药工业有限公司 四环素衍生物的分离
ES2622356T3 (es) * 2006-04-24 2017-07-06 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2026776A2 (en) * 2006-05-15 2009-02-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US8440646B1 (en) 2006-10-11 2013-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections
CA3051994A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Paul Abato Substituted tetracycline compounds
PL2120963T3 (pl) 2006-12-21 2019-05-31 Paratek Pharm Innc Podstawione związki tetracyklinowe do leczenia zaburzeń zapalnych skóry
US20080241197A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline dosage forms for the treatment of acne
US7935687B2 (en) 2007-04-12 2011-05-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
EP2144870A2 (en) * 2007-04-27 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
US9522872B2 (en) 2007-07-06 2016-12-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing substituted tetracycline compounds
US20090253660A1 (en) * 2008-03-05 2009-10-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline Compounds and Methods of Use Thereof
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
US20100022483A1 (en) * 2008-04-14 2010-01-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted Tetracycline Compounds
TW202021946A (zh) 2008-05-23 2020-06-16 美商派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
CN102215681A (zh) * 2008-09-19 2011-10-12 帕拉特克药品公司 用于治疗类风湿性关节炎的四环素化合物和相关的治疗方法
AU2010233089B2 (en) 2009-04-10 2016-05-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1)
KR101799304B1 (ko) 2010-05-12 2017-11-20 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 테트라사이클린 조성물
ES2739626T3 (es) 2011-05-12 2020-02-03 Paratek Pharm Innc Sales cristalinas de amida del ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-dimetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-[(metoxi(metil)amino)-metil]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-naftacen-2-carboxílico y métodos de uso de las mismas
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
WO2015021387A2 (en) * 2013-08-09 2015-02-12 Britt George N Formulations for control and prevention of periodontal and perimplant diseases and other diseases and conditions of the mouth, and supra and sub-gingival delivery methods and systems for such formulations
CN103536530A (zh) * 2013-10-30 2014-01-29 王玉万 盐酸多西环素长效注射剂及制备方法
CA2980527A1 (en) 2015-03-23 2016-09-29 BioPharmX, Inc. Pharmaceutical tetracycline composition for dermatological use
CN104721133B (zh) * 2015-04-14 2018-05-18 四川美嘉龙生物科技有限公司 一种土霉素制剂及制备方法
EP3534908A4 (en) 2016-11-01 2020-05-27 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-AMINOMETHYL-MINOCYCLINE COMPOUNDS AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF AMBULANTLY ACQUIRED BACTERIAL PNEUMONIA (CABP)
BR112020000968A2 (pt) 2017-07-21 2020-07-14 Almirall, Llc tratamento de lesões não inflamatórias
EP3717655A1 (en) 2017-11-28 2020-10-07 c-LEcta GmbH Method for producing trehalose employing a trehalose phosphorylase variant
US11426351B2 (en) 2019-12-26 2022-08-30 Sunstar Inc. Process for producing a pharmaceutical composition containing micro particles

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB805026A (en) * 1956-03-02 1958-11-26 Konink Nl Gisten Spiritusfabri Process for enhancing the solubility of medicines in water
GB802111A (en) * 1956-09-25 1958-10-01 Irwin Irville Lubowe Improved non-toxic pesticidal compositions
US2990331A (en) * 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
DE1091287B (de) * 1957-04-09 1960-10-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung stabiler, waessriger Loesungen von Tyrothricin und Subtilin
US2980584A (en) * 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US2987437A (en) * 1958-03-06 1961-06-06 Gen Aniline & Film Corp Nematocidal composition
US3062717A (en) * 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3957972A (en) * 1966-05-31 1976-05-18 Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. Stable solutions of oxytetracycline suitable for parenteral and peroral administration and process of preparation
NL6607516A (da) * 1966-05-31 1967-12-01
DE1767891C3 (de) * 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
US3957980A (en) * 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
GB1508601A (en) * 1974-01-19 1978-04-26 Norbrook Labor Ltd Oxytetracycline solution
DK138974B (da) * 1974-02-19 1978-11-27 Ciba Geigy Ag Fremgangsmåde til fremstilling af vandige oxytetracyclinopløsninger til parenteral, peroral og lokal anvendelse.
US3969516A (en) * 1974-12-19 1976-07-13 Nelson Research & Development Company Composition and method for treatment of acne
US3932653A (en) * 1974-12-19 1976-01-13 Nelson Research & Development Co. Composition and method for topical administration of griseofulvin
US3957994A (en) * 1974-12-19 1976-05-18 Nelson Research & Development Company Topical anti-inflammatory composition and method of use
GB1538903A (en) 1975-04-11 1979-01-24 Nelson Res & Dev Carrier for a topically applied physiologically active agent or cosmetic agent

Also Published As

Publication number Publication date
IE44767L (en) 1977-07-02
US4086332A (en) 1978-04-25
GB1520197A (en) 1978-08-02
NL166620C (nl) 1981-09-15
DK145753C (da) 1983-08-08
GR65305B (en) 1980-08-01
IE44767B1 (en) 1982-03-24
JPS565368B2 (da) 1981-02-04
AR209242A1 (es) 1977-03-31
CA1075603A (en) 1980-04-15
DE2659152C2 (de) 1984-04-05
SE7613959L (sv) 1977-07-03
DD129997A5 (de) 1978-03-01
NL166620B (nl) 1981-04-15
CA1072012A (en) 1980-02-19
EG12291A (en) 1978-09-30
DK584676A (da) 1977-07-03
US4018889A (en) 1977-04-19
HK30181A (en) 1981-07-10
FR2336937B1 (da) 1980-06-27
BG36493A3 (en) 1984-11-15
KR810000900B1 (ko) 1981-08-19
PT66017B (en) 1978-06-19
DE2659152A1 (de) 1977-07-14
FR2336937A1 (fr) 1977-07-29
CH616080A5 (da) 1980-03-14
JPS5290616A (en) 1977-07-30
ATA971776A (de) 1978-02-15
FI763716A (da) 1977-07-03
SU1309901A3 (ru) 1987-05-07
OA05524A (fr) 1981-04-30
PT66017A (en) 1977-01-01
SE435997B (sv) 1984-11-05
AU2057176A (en) 1978-09-28
BE849885A (fr) 1977-06-28
FI56116B (fi) 1979-08-31
IN145845B (da) 1979-01-06
AT345977B (de) 1978-10-10
ZA767689B (en) 1977-12-28
FI56116C (fi) 1979-12-10
NL7614470A (nl) 1977-07-05
CS205030B2 (en) 1981-04-30
LU76493A1 (da) 1977-07-05
US4081528A (en) 1978-03-28
KE3166A (en) 1981-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK145753B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil vandig oploesning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindelse
US4126680A (en) Tetracycline antibiotic compositions
JP4804431B2 (ja) 長時間作用オキシテトラサイクリン組成物
US4081527A (en) Chlortetracycline compositions
KR850001300B1 (ko) 옥시테트라사이클린 조성물의 제조방법
US6310053B1 (en) Long-acting oxytetracycline composition
US6110905A (en) Long-acting oxytetracycline composition
NO145528B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat
FI57883B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning
EP0021847B1 (en) Long acting sulfonamide injectable compositions
FI82378B (fi) Foerfarande foer framstaellning av injiserbara oxitetracyklinloesningar.
CA1072447A (en) Stable solutions of chlortetracycline in aqueous 2-pyrrolidone
US3646137A (en) Substituted toluidides and compositions containing them
JPH0112728B2 (da)
BG47026A3 (en) Method for preparing of tetracycline composition

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired