DK145753B - Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil vandig oploesning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindelse - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil vandig oploesning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK145753B DK145753B DK584676AA DK584676A DK145753B DK 145753 B DK145753 B DK 145753B DK 584676A A DK584676A A DK 584676AA DK 584676 A DK584676 A DK 584676A DK 145753 B DK145753 B DK 145753B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrrolidone
- solution
- tetracycline
- oxytetracycline
- prepared
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 title claims description 29
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims description 13
- 239000011575 calcium Substances 0.000 title description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 title description 3
- OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N tetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O OFVLGDICTFRJMM-WESIUVDSSA-N 0.000 title 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 134
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 claims description 51
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims description 50
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims description 50
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 claims description 49
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 34
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 28
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 28
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 26
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 26
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 26
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 14
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 claims description 14
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 32
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N chembl454950 Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H]([NH+](C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O XMEVHPAGJVLHIG-FMZCEJRJSA-N 0.000 description 22
- 229960004989 tetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- ADXMPQWGTCFPGL-UHFFFAOYSA-L [Mg+2].O=C.[O-]S[O-] Chemical compound [Mg+2].O=C.[O-]S[O-] ADXMPQWGTCFPGL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O QYAPHLRPFNSDNH-MRFRVZCGSA-N 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 8
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-(trifluoromethyl)benzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1C#N OGQYJDHTHFAPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960003185 chlortetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 6
- -1 methaphosphate Chemical compound 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical group Cl.C1=CC=C2C(C)C(C(O)C3C(C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZCHTMXTKQHYDT-UHFFFAOYSA-N N-Lactoyl ethanolamine Chemical compound CC(O)C(=O)NCCO RZCHTMXTKQHYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 229960004082 doxycycline hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 244000144980 herd Species 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 3
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003390 magnesium sulfate Drugs 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JCUQWSIALJCIEE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorothiolane 1,1-dioxide Chemical compound ClC1CS(=O)(=O)CC1Cl JCUQWSIALJCIEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLJVXZFCYKWXLH-DXTIXLATSA-N 3-[(3r,6s,9s,12s,15s,17s,20s,22r,25s,28s)-20-(2-amino-2-oxoethyl)-9-(3-aminopropyl)-3,22,25-tribenzyl-15-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,18,21,24,27-nonaoxo-12-propan-2-yl-1,4,7,10,13,16,19,23,26-nonazabicyclo[26.3.0]hentriacontan Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N1)=O)CC(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 NLJVXZFCYKWXLH-DXTIXLATSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010021006 Tyrothricin Proteins 0.000 description 1
- QDCILXFPWMMNQY-LKRXSEBCSA-N [(1S,5R)-8-methyl-8-[(4-phenylphenyl)methyl]-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] (2R)-3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C[N+]1(Cc2ccc(cc2)-c2ccccc2)[C@H]2CC[C@@H]1CC(C2)OC(=O)[C@@H](CO)c1ccccc1 QDCILXFPWMMNQY-LKRXSEBCSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RKLXDNHNLPUQRB-TVJUEJKUSA-N chembl564271 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]2C(C)SC[C@H](N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NC(=O)[C@@H](NC2=O)CSC1C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C(=C\C)/NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]2NC(=O)CNC(=O)[C@@H]3CCCN3C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]3N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC(=O)C(=C)NC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(O)=O)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)C1=CC=CC=C1 RKLXDNHNLPUQRB-TVJUEJKUSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N dieldrin Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N 0.000 description 1
- 229950006824 dieldrin Drugs 0.000 description 1
- NGPMUTDCEIKKFM-UHFFFAOYSA-N dieldrin Natural products CC1=C(Cl)C2(Cl)C3C4CC(C5OC45)C3C1(Cl)C2(Cl)Cl NGPMUTDCEIKKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- 229960001172 doxycycline hyclate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N gamma-hexachlorocyclohexane Chemical compound Cl[C@H]1[C@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@@H](Cl)[C@H](Cl)[C@H]1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-GNIYUCBRSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940005740 hexametaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960002809 lindane Drugs 0.000 description 1
- 229940097364 magnesium acetate tetrahydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940074358 magnesium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001755 magnesium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960003035 magnesium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000015778 magnesium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L magnesium lactate Chemical compound [Mg+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O OVGXLJDWSLQDRT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000626 magnesium lactate Substances 0.000 description 1
- 229960004658 magnesium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000015229 magnesium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L magnesium;(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-olate Chemical compound [Mg+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L magnesium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;hydrate Chemical compound O.[Mg+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IAKLPCRFBAZVRW-XRDLMGPZSA-L 0.000 description 1
- XKPKPGCRSHFTKM-UHFFFAOYSA-L magnesium;diacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XKPKPGCRSHFTKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001069 nematicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019832 sodium triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 108010082567 subtilin Proteins 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I triphosphate(5-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003281 tyrothricin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
- A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK (vy
|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (ίο 1U5753 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 5846/76 (51) lnt.CI.3 A 61 K 31/65 (22) Indleveringsdag 28. dec. 1976 (24) Løbedag 28. dec. 1976 (41) Aim. tilgængelig 3. jul. 1977 (44) Fremlagt 21 . feb. 1983 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 2. jan. 1976, 646295, US
(71) Ansøger PFIZER INC., New York, US.
(72) Opfinder william Wellesley Armstrong, US: Saurabhkumar
Jayavantrai Desai, US.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil vandig opløsning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindels e.
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en stabil vandig opløsning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalf orbindelse . Tetracyclin-antibioticumet er udvalgt blandt oxytetracyclin, doxycyclin, tetracyclin, chlortetracyclin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
® Tidligere forsøg på at fremstille stabile højkoncentrerede opløs- ninger af disse forbindelser af tetracyclin-typen har været uden > held. Dette er af særlig betydning i tilfælde af veterinære paren- X) ^j· terale opløsninger til indgivning hos store dyr.
r— ^ Japansk offentliggørelsesskrift nr. Sho 47-303 angiver stabile Q vandige opløsninger af p-biphenylmethyl-(dl-tropyl-a-tropinium)bromid, 2,5%, hvori 2-pyrrolidon er til stede i en koncentration på 20%. Anvendelsen af polyvinylpyrrolidon i en koncentration på 30% er 2 145753 også angivet. Disse opløsningers pH-værdi er mindre end 7, og det foretrukne område er 3-4.
Japansk offentliggørelsesskrift nr. Sho 43-1758 angiver insekticide opløsninger indeholdende hexachlorcyclohexan i alkohol og 2-pyrrolidon som opløsningsmidler. Anvendelsen af N-methylpyrroli-don som hjælpeopløsningsmiddel er også angivet.
Britisk patentskrift nr. 802 111 angiver pesticide præparater indeholdende 2-pyrrolidon eller N-methylpyrrolidon som opløsningsmidler for DDT, Dieldrin, aldrin og lignende insekticider. Anvendelsen af 67-82% 2-pyrrolidon er eksemplificeret.
Britisk patentskrift nr. 805 026 angiver anvendelsen af N-methylpyrrolidon i koncentrationer på 40% som opløsningsmiddel for forskellige lægemidler heregnet til parenteral indgivning, såsom chloramphenicol, Ν,Ν’-dibenzylethylendiamin-dipenicillin-G og p ro c ain-p eni c illin.
US. patentskrift nr. 2 987 437 angiver nematodicide præparater af 3,4-dichlortetrahydrothiophen-l,1-dioxid i 2-pyrrolidon.
Vesttysk patentskrift nr. 1 091 287 angiver stabile vandige opløsninger af tyrothricin 0,25% eller subtilin 0,2% til nasal eller otisk brug, fremstillet ved hjælp af pyrrolidon og/eller poly-vinylpyrrolidon som solubiliseringsmidler. Pyrrolidon anvendes i en koncentration på 0,5% og polyvinylpyrrolidon kan anvendes op til 10%.
US patentskrift nr. 3 957 980 angiver vandige injicerbare opløsninger af doxycyclin bestående af en opløsning i vand af fra omkring 1 til omkring 10 vægt-% doxycyclin sammen med fra omkring 3 til omkring 8 molære mængder af et phosphat udvalgt blandt phosphor syre, natrium- og kaliumorthophosphat, -methaphosphat, -pyro-phosphat, -tripolyphosphat og -hexametaphosphat og fra omkring 3 til omkring 8 molære mængder af et farmaceutisk acceptabelt magnesiumsalt, som er opløseligt i den nævnte vandige farmaceutiske opløsning der har en pH-værdi i området fra omkring 1 til omkring 3,5.
3 145753 US patentskrift nr. 3 674 859 angiver vandige opløsninger af doxycyclin indeholdende fra omkring 1 til omkring 15% doxycylin og fra omkring 5 til omkring 40 vægt-% polyvinylpyrrolidon med en gennemsnitsmolekylvægt i området fra omkring 1000 til omkring 60000, hvilken blanding har en pH-værdi i området fra omkring 5 til omkring 8.
J. Pharm. Sci. 46, side 458 (1957) angiver, at oxytetracyclin danner opløselige komplekser med N-methylpyrrolidon i vandig opløsning. Omsætningsgraden begrænses af pH- og opløselighedsoverve-jelser.
US patentskrift nr. 2 980 584 angiver vandige parenterale opløsninger af oxytetracyclin-metalkomplekser indeholdende 25-80% af et eddikesyre- eller mælkesyre-carboxamid, såsom N,N-dimethyl-acetamid eller N-(β-hydroxyethyl)lactamid med en pH-værdi på 8,5-9,5. Koncentrationer på 10-100 mg/ml er angivet.
US patentskrift nr. 2 990 331 angiver parenterale opløsninger af oxytetracyclin-hydrochlorid og tetracyclin-hydrochlorid indeholdende omkring 50 mg/ml med en pH-værdi mellem 5 og 7, indeholdende magnesiumioner, et alkalimetalhydrogensulfit og et carboxylsyre-amid, såsom mælkesyre-hydroxyethylamid.
US patentskrift nr. 3 062 717 angiver vandige parenterale opløsninger af tetracyclin-calciumkomplekser indeholdende 35-40% af et amid af eddikesyre eller mælkesyre, såsom N,N-dimethylacetamid eller N-(β-hydroxyethyl)lactamid, ved en pH-værdi på 7-9,5. Koncentrationer på 10-100 mg/ml er angivet.
US patentskrift nr. 3 557 280 angiver vandige opløsninger af oxytetracyclin indeholdende 1-10% oxytetracyclin, en magnesiumforbindelse og polyvinylpyrrolidon, 7,5-25%, ved en pH-værdi på 8,0-9,5.
Belgisk patentskrift nr. 825 656 angiver vandige opløsninger af oxytetracyclin indeholdende 4-11% oxytetracyclin, 20-30% af en polyethylenglycol, såsom polyethylenglycol 400, en magnesiumforbindelse og 0,10-0,35% af en puffer, såsom tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, ved en pH-værdi på 8-9.
4 145753
Fransk offentliggørelsesskrift nr. 2 258 187 angiver vandige opløsninger af oxytetracyclin indeholdende 50 mg/ml oxytetracyclin, 5-7,49% polyvinylpyrrolidon og op til 24,9% af et syreamid indeholdende 1-6 carhonatomer, såsom dimethylacetamid, ved en pH-værdi på 8-9,5.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes en stabil vandig opløsning af et tetracyclin-antibioticum som kan have en høj styrke, fordi tetracyclin-antibioticumat er chelateret med et jordalka-limetal i nærvær af 2-pyrrolidon. Dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.
2-Pyrrolidon kendes også som 2-pyrrolidinon, 2-oxopyrrolidin, a-pyrro-lidon og 2-ketopyrrolidin. Det har en oral LD^q på 8 g/kg hos rotter og 3,8 g/kg ved intraperitoneal injektion på mus. Dets anvendelse muliggør et minimalt volumen per dosis og udmærket indsprøjtelighed på grund af den resulterende opløsnings lave viskositet.
Som en eventuel ingrediens kan polyvinylpyrrolidon med en molekylvægt mellem ca. 5000 og ca. 100000 (K-værdi 12 til 30) også være til stede i opløsningen i en koncentration på fra omkring 1 til omkring 7 vægt-%. Den polyvinylpyrrolidon, som foretrækkes til anvendelse ifølge opfindelsen, er en som har en gennemsnitsmolekylvægt på omkring 10000-17000 (K-værdi=17). Den er delvis til stede som hjælpesolubiliseringsmiddel og forbedrer vævstolerancen.
Stabiliteten af disse opløsninger til terapeutisk indgivning kan forhøjes yderligere ved anvendelsen af antioxidanter, såsom natriumeller magnesiumformaldehydsulfoxylat og monothioglycerol i koncentrationer på fra omkring 0,01 til omkring 1,0 vægt-%.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der opnås stabile vandige opløsninger af tetracyclin-antibiotica med en større koncentration af antibioticum end det har været muligt ved de kendte fremgangsmå der. Dette skyldes dannelsen af et chelat af antibioticumet med et jordalkalimetal og opløsning af chelatet i det bestemte angivne opløsningsmiddelsystem.
Tidligere forsøg på at fremstille oxytetracyclinoplø sninger inde- 5 145753 holdende 200 mg/ml eller mere oxytetracyclin, som er egnet til topisk eller parentaral indgivning, har været uden held. Dette er af særlig betydning i tilfælde af veterinære parenterale oxytetracyclin-prasparater, hvor der kræves høje doser. Imidlertid har det vist sig, at dette er muligt ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som det fremgår af de efterfølgende eksempler.
Stabile opløsninger af oxytetracyclin med styrke på op til 40 vægt-% af antibioticumet kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at fra omkring 1 til omkring 40 vægt-% oxytetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 0,8 til omkring 1,3 molære mængder, beregnet på oxytetracyclinet, af en opløselig, farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyr-rolidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt indstilles til en værdi i området fra omkring 7,5 til omkring 9,5, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 50 vægt-94 af opløsningen.
Oxytetracyclin er et udbredt anvendt antibioticum af tetracyclin-typen. Det er især beskrevet i US patentskrift nr. 2 516 080. Et effektivt koncentrationsområde for oxytetracyclin i de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger er almindeligvis fra omkring 1 til omkring 40 vægt-% af den totale opløsning i form af den frie base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Den foretrukne form er den frie base, og den foretrukne koncentration er fra omkring 10 til omkring 40 vægt-% idet den særligt foretrukne koncentration er fra omkring 20 til omkring 30 vægt-%.
Eksempler på egnede oxytetracyclin-syreadditionssalte, som kan anvendes, inkluderer sådanne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte som hydrochloridet, hydrobromidet, sulfatet, nitratet, ascorbatet, citratet, gluconatet, lactatet, isonicotinatet, genti-sinatet, pantothenatet, salicylatet, glucuronatet, formiatet og glutamatet. Imidlertid er det foretrukne syreadditionssalt oxy-tetracyclin-hydrochlorid.
Magnesiumioner kombineres med oxytetracyclin i opløsning til dannelse af magnesium-oxytetracyclin-chelater. Magnesiumoxid er en hensigtsmæssig og foretnakken kilde til magnesiumioner, men andre magnesiumforbindelser, som er nyttige til dette fonnål, inkluderer mag- 6 145753 nesiumchlorid, magnesiumacetat, magnesiumsulfat, magnesiumascorbat, magnesiumlactat og magnesiumgluconat. Det molære forhold mellem magnesium og oxytetraeyclin i disse præparater er fra omkring 0,8 til omkring 1,3- Dette forhold er nødvendigt for at frembringe klare stabile opløsninger. Suspenderet fast stof forbliver i opløsningsmidlet, når der indføres mindre end 0,8 eller mere end 1,3 mol magnesiumion.
2-Pyrrolidon er til stede som et hjælpeopløsningsmiddel for oxy-tetracyclinet i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 50%, beregnet på opløsningens totale vægt.
pH-værdien indstilles om nødvendigt til 7,5-9,5- Det foretrukne område er pH 8,5-9,0. pH-værdien kan indstilles med organiske baser, såsom aminoethanol, dimethylaminoethanol, dimethylamin o.s.v. Af disse forbindelser foretrækkes aminoethanol.
Opløsningerne indeholdende oxytetraeyclin fremstilles fortrinsvis ved at blande magne s iumforbindels en med 2-pyrrolidonet og vand ved omkring 75°C og langsomt tilsætte oxytetracyclin-antibioticu-met under omrøring, indtil det er opløst. pH-værdien indstilles derpå til det ønskede område. Hvis polyvinylpyrrolidon skal inkluderes, sættes den til 2-pyrrolidonet og vandet før tilsætningen af magnesiumforbindelsen, som tidligere beskrevet.
Oxytetraeyclin er for tiden til rådighed til parenteral indgivning i en koncentration på 50 mg/ml. Derfor ville en 500 kg stud kræve 200 ml af et produkt med 50 mg/ml, injiceret i 5-10 forskellige områder for at nå en effektiv dosis. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen afhjælper denne vanskelighed ved at tilvejebringe let indsprøjtelige opløsninger med høj dosering f.eks. 200 mg/ml.
Disse oxytetracyclin-opløsninger er også lette at indsprøjte over et bredt temperaturområde, har acceptabel dyrevævstolerance, giver terapeutiske blodniveauer og er tilfredstillende med hensyn til fysisk og kemisk stabilitet.
Den hovedsagelige anvendelse af disse oxytetracyclin-opløsninger er som en parenteral opløsning, men de kan også anvendes til topisk eller oral indgivning.
7 145753
Stabile opløsninger af doxycyclin med en styrke på op til 25 vægt-% af antibioticumet kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at fra omkring 1 til omkring 25 vægt-% doxycyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 1,8 til omkring 2,2 molære mængder, beregnet på doxycyclinet, af en opløselig, farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyrro-lidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt indstilles til en værdi på fra omkring 3 til omkring 7>5, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 70 vægt-% af præparatet.
Doxycyclin er et udbredt anvendt antibioticum af tetracyclin-typen med høj styrke og en lang holdbarhed. Det er især beskrevet i US patentskrift nr. 3 200 149 tinder det kemiske navn a-6-desoxy-5-oxytetracyclin. Et effektivt koncentrationsområde for doxycylin i de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger er almindeligvis fra omkring 1 til omkring 25 vægt-% af den totale opløsning i form af den frie base eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. Den foretrukne form er den frie base, og den foretrukne koncentration er fra omkring 5 til omkring 20 vægt-%, idet den særligt foretrukne koncentration er omkring 10 til omkring 20 vægt-%.
Eksempler på egnede doxycyclin-syreadditionssalte, som kan anvendes, inkluderer sådanne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte som hydrochloridet, hydrobrom-idet og sulfatet. Imidlertid er det foretrukne syreadditionssalt doxycyclin-hydrochlorid, f.eks. i form af doxycyclin-hyclat, som er doxycyclin-hydrochlorid-hemiethanolat-hemihydrat.
Magnesiumioner kombineres med doxycyclin i opløsning til dannelse af magnesium-doxycyclin-chelater. Magnesiumoxid er en hensigtsmæssig og foretrukken kilde til magnesiumioner, men andre magnesiumforbindelser, som er nyttige til opfindelsens formål, inkluderer magnesiumchlorid, magnesiumacetat og magnesiumsulfat. Det molære forhold mellem magnesium og doxycyclin i disse præparater er fra omkring 1,8 til omkring 2,2. Dette forhold er tilrådeligt tjl frembringelse af klare stabile opløsninger.
2-Pyrrolidon er til stede som et hjælpeopløsningsmiddel for doxycyclin i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 70% og 8 145763 fortrinsvis fra omkring 30 til omkring 50%, beregnet på opløsningens totale vægt.
pH-værdien indstilles om nødvendigt til pH 3-7,5. Det foretrukne område er pH 5-7. pH-værdien kan indstilles ved hjælp af en syre, der er farmaceutisk acceptabel, såsom saltsyre, eller ved hjælp af en organisk base, såsom monoethanolamin.
Doxycylin-opløsningeme fremstilles fortrinsvis ved at blande magnesiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vand ved omkring 50 °C og langsomt tilsætte doxycyclin-antibioticumet under omrøring og indstilling af pH-værdien til det ønskede område. Hvis poly-vinylpyrrolidon skal inkluderes, sættes den til 2-pyrrolidonet og vandet før tilsætningen af magnesiumforbindelsen som tidligere beskrevet.
Disse doxycylin-opløsninger er også lette at indsprøjte over et bredt temperaturområde og tilfredsstillende med hensyn til fysisk og kemisk stabilitet.
Anvendelsen af disse doxycylin-opløsninger med høj styrke muliggør en reduktion af antallet af injektioner, som må indgives store dyr, såsom stude, for at nå en effektiv dosis.
Den hovedsagelige anvendelse er som en parenteral opløsning, men de hidtil ukendte doxycyclin-opløsninger kan også anvendes til topisk påføring eller oral indgivning.
Stabile opløsninger af tetracyclin med· en styrke på op til 15 vægt-% af antibioticumet kan ifølge opfindelsen fremstilles ved, at fra omkring 1 til omkring 15 vægt-% tetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 0,8 til omkring 1,3 molære mængder, beregnet på tetracyclinet, af en farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyrrolidonopløs-ning, og pH-værdien om nødvendigt indstillet til en værdi på fra omkring 7,5 til omkring 9,5, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 70 vægt-% af opløsningen.
Tetracyclin er et udbredt anvendt antibioticum af tetracyclintypen.
Det er især beskrevet i US patentskrift nr. 2 699 054. Et effek- 9 145753 tivt koncentrationsområde for tetracyclin i de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger er almindeligvis fra omkring 1 til omkring 15 vægt-% af den totale opløsning i form af den frie base eller et farmaceutsik acceptabelt syreadditionssalt.
Den foretrukne form er den frie base, og den foretrukne koncentration er fra omkring 5 til omkring 15 vægt-%, idet den særligt fore-trukne koncentration er fra omkring 5 til omkring 10 vægt-%.
Eksempler på egnede tetracyclin-syreadditionssalte, som kan anvendes, inkluderer sådanne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte som hydrochloridet, hydrobromidet og sulfatet, men det foretrukne syreadditionssalt er tetracyclin-hydrochlorid.
Magnesiumioner kombineres med tetracyclin i opløsning til dannelse af magnesium-tetracyclin-chelater. Magnesiumoxid er en hensigtsmæssig og foretrukken kilde til magnesiumioner, men andre magnesiumforbindelser, som er nyttige til opfindelsens formål, inkluderer magnesiumchlorid, magnesiumacetat og magnesiumsulfat.
Det molære forhold mellem magnesium og tetracyclin i disse præparater er fra omkring 0,8 til omkring 1,3 mol tetracyclin. Dette forhold er tilrådeligt til frembringelse af klare stabile opløsninger.
2-Pyrrolidon er til stede som et hjælpeopløsningsmiddel for tetra-cyclinet i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 70%, og fortrinsvis fra omkring 60 til omkring 70%, beregnet på opløsningens totale vægt.
pH-værdien indstilles om nødvendigt til pH 7,5-9,5· Det foretrukne område er pH 8-9. pH-værdien kan indstilles med en organisk base, såsom monoethanolamin, eller med en syre, der er .farmaceutisk acceptabel, såsom saltsyre.
Tetracyclin-opløsningeme fremstilles fortrinsvis ved at blande magnesiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vand ved omkring 50°C og langsomt-tilsætte tetracyclin-antibioticumet under omrøring, indtil det er opløst. pH-værdien indstilles derpå til det ønskede område. Hvis polyvinylpyrrolidon skal inkluderes, sættes den til 2-pyrrolidonet og vandet før tilsætningen af magnesiumforbindelsen som tidligere beskrevet.
10 145753
Disse tetracyclin-opløsninger er også lette at indsprøjte over et bredt temperaturområde og tilfredsstillende med hensyn til fysisk og kemisk stabilitet.
Anvendelsen af disse tetracyclin-opløsninger med høj styrke muliggør en reduktion af antallet af injektioner, som må indgives store dyr, såsom stude, for at nå en effektiv dosis.
Den hovedsagelige anvendelse for disse tetracyclin-opløsninger er som en parenteral opløsning, men de hidtil ukendte opløsninger kan også anvendes til topisk påføring eller oral indgivning.
Det har ifølge opfindelsen vist sig, at stabile opløsninger af chlortetracyclin med styrke på op til 20 vægt-% af antibioticumet kan fremstilles ved, at fra omkring 5 til omkring 20 vægt-% chlortetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 2 til omkring 4 molære mængder, beregnet på chlortetracylinet, af en farmaceutisk acceptabel calciumforbind-else opløses i vandig 2-pyrrolidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt indstilles til en værdi på fra omkring 8 til omkring 10, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 50 til omkring 70 vægt-% af præparatet.
Chlortetracyclin er et udbredt anvendt antibioticum af tetracyc-1in-typen. Det er særlig beskrevet i US patentskrift nr. 2 482 055.
Et effektivt koncentrationsområde for chlortetracyclin i de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsninger er almindeligvis fra omkring 5 til omkring 20 vægt-% af den totale opløsning i form af den frie base eller et farmadeutisk acceptabelt syreadditionssalt. Den foretrukne fonn er syreadditionssaltet, og den foretrukne koncentration er fra omkring 10 til omkring 20 vægt-%, idet den særligt foretrukne koncentration er fra omkring 10 til omkring 15 vægt-%.
Eksempler på egnede chlortetracyclin-syreadditionssalte, som kan anvendes, inkluderer sådanne farmaceutisk acceptable syreadditionssalte som hydrochloridet, hydrobromidet og sulfatet. Imidlertid er det foretrukne syreadditionssalt chlortetracyclin-hy-drochlorid.
Calciumioner kombineres med chlortetracyclin i opløsning til dannelse af calcium-tetracyclin-chelater. Calciumchlorid er en hen 11 1457B3 sigtsmæssig og foretrukken kilde til calciumioner, men andre forbindelser, som er nyttige til opfindelsens formål, inkluderer calciumoxid, calciumacetat og calciumsulfat. Det molære forhold mellem calcium og chlortetracyclin i disse præparater er fra omkring 2 til omkring 4. Dette forhold er tilrådeligt til frembringelse af klare stabile opløsninger.
2-pyrrolidon er til stede som et hjælpeopløsningsmiddel i en koncentration på fra omkring 50 til omkring 70%, og fortrinsvis fra omkring 60 til omkring 70%, beregnet på opløsningens totale vægt·; pH-værdien indstilles om nødvendigt til pH 8-10. Det foretrukne område er pH 8,5-9,5. pH-værdien kan indstilles med en organisk base, såsom monoethanolamin, eller med en farmaceutisk acceptabel syre, såsom saltsyre.
Chlortetracyclin-opløsningeme fremstilles fortrinsvis ved at blande calciumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vand ved omkring 50° C og langsomt tilsætte chlortetracyclin-antibioticumet under omrøring, indtil det er opløst. pH-værdien indstilles derpå til det ønskede område. Hvis polyvinylpyrrolidon skal inkluderes, sættes den til 2-pyrrolidonet og vandet før tilsætningen af calciumforbindelsen som tidligere beskrevet.
Disse chlortetracyclin-opløsninger er også lette at indsprøjte over et bredt temperaturområde og er tilfredsstillende med hensyn til fysisk og kemisk stabilitet.
Anvendelsen af disse chlortetracyclin-opløsninger med høj styrke muliggør en reduktion af antallet af injektioner, som må indgives store dyr, såsom stude, for at nå en effektiv dosis.
Den hovedsagelige anvendelse af disse chlortetracyclin-opløsninger er som en parenteral opløsning, men de hidtil ukendte opløsninger kan også anvendes til topisk påføring eller oral indgivning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.
12 U5753 EKSEMPEL 1 g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 yug/mg plus 5% overskud) 22,65 magnesiumoxid 1,921 2-pyrrolidon 40,00 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 2-aminoethanol 0,10 vand op til 100 ml 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Opløsningen blev opvarmet til omkring 75 °C, og magnesiumformaldehyd-sulfoxylatet blev tilsat og opløst under omrøring. Magnesiumoxidet blev derpå opslæmmet i opløsningen. Oxytetracyclinet tilsattes langsomt 'under omrøring, indtil der dannedes en klar opløsning. Opløsningen £ik lov at afkøles til stuetemperatur, og pH-værdien blev indstillet til 8,5 med 2-aminoethanol. Opløsningen blev derpå bragt op til fuldt volumen med vand.
Den ovenstående opløsning indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet havde en viskositet på 13>0 cSt ved 25°C. Vævstolerancen var acceptabel, og blodniveauerne var tilfredsstillende efter subcutan injektion hos kvæg.
Anvendelsen af 1,0 g natriumformaldehydsulfoxylat i stedet for magnesiumformaldehydsulfoxylatet gav et produkt med lignende egen- : skaber som det ovennævnte.
EKSEMPEL 2 g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /Ug/mg plus 5% overskud) 22,65 magnesiumoxid 1,921 2-pyrrolidon 40,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi: 17 5,00 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 2-aminoethanol 0,17 vand op til 100 ml 145753 2-pyrrolidonet blev blandet- med et lige så stort volumen vand. Derpå tilsattes polyvinylpyrrolidon, og blandingen blev omrørt, indtil det var opløst. Derefter fulgtes proceduren som beskrevet i eksempel 1.
Det resulterende produkt indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet havde en viskositet på 23 cSt ved 25°C.
Vævstolerancen var acceptabel, og blodniveauerne tilfredsstillende efter subcutan og intramusculær injektion hos kvæg.
Anvendelsen af 1,0 g natriumformaldehydsulfoxylat i stedet for magnesiumf ormal dehydsulfoxylatet gav et produkt med lignende egenskaber som det ovennævnte.
EKSEMPEL 3
Den følgende opløsning indeholdende 25 mg/ml oxytetracyclin-akti-vitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 yug/mg plus 5% overskud) 2,831 magnesiumoxid 0,245 2-pyrrolidon 10,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-aminoethanol 0,012 vand op til 100 ml
Viskositeten var 2 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 4
Den følgende opløsning indeholdende 50 mg/ml oxytetracyclin-akti-vitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
14 145753 g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /Ug/mg plus 5% overskud) 5,662 magnesiumoxid 0,490 2-pyrrolidon 20,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-aminoethanol 0,065 vand op til 100 ml
Viskositeten var 2,5 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 5
En opløsning indeholdende 100 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet tinder anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /ug/mg plus 5% overskud) 11,325 magnesiumoxid 0,480 2-pyrrolidon 35,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 vand op til 100 ml
Viskositeten var 3,0 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 6
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-akti-vitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /ug/mg plus 5% overskud) 22,65 magnesiumoxid 1,421 2-pyrrolidon 40,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 30 5,00 magnesiumf ormaldehydsulfoxylat 0,44 2-aminoethanol 0,50 vand op til 100 ml
Viskositeten var 5,0 cSt ved 25°C.
15 145753 EKSEMPEL 7
En opløsning indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne procedure.
g/lOO ml
Oxytetracyclinhydrochlorid (baseret på en styrke på 905 /ug/mg plus 5% overskud) 23,20 magnesiumoxid 1,921 2-pyrrolidon 40,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 17 5,00 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 2-aminoethanol 3,84 vand op til 100 ml
Viskositeten var 45 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 8
En opløsning indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /ug/mg plus 5% overskud) 22,65 magnesiumchlorid-hexahydrat 9,668 2-pyrrolidon 40,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 17 5,0.0 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 2-aminoethanol 0,88 vand op til 100 ml
Viskositeten var 35 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 9
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
16 145753 g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 yug/mg plus 5% overskud) 22,65 magnesiumacetat-tetrahydrat 10,021 2-pyrrolidon 40,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 2-amino ethanol 0,76 vand op til 100 ml
Viskositeten var 33 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 10
En opløsning indeholdende 300 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 yug/mg plus 5% overskud) 33,975 magnesiumoxid 2,94 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 vand op til 100 ml
Viskositeten var 70 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 11
En opløsning indeholdende 350 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure .
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 /ug/mg plus 5% overskud) 39,597 magne siumoxi d 3,43 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 vand op til 100 ml
Viskositeten var 200 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 12 17 145753
En opløsning indeholdende 400 mg/ml oxytetracyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne procedure.
g/100 ml
Oxytetracyclin (baseret på en styrke på 927 yug/mg plus 5% overskud) 45»30 magnesiumoxid 3>92 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 vand op til 100 ml
Viskositeten var 785 cSt ved 25°C.
EKSEMPEL 15
Der fremstilledes følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml doxy-cyclin-aktivitet.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke af 930 /ug/mg plus 5% overskud) 11,29 magnesiumoxid 1,921 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,3 vand op til 100 ml 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Opløsningen blev opvarmet til omkring 50 °C, og natriumformaldehydsul-foxylatet blev tilsat og opløst under omrøring. Derpå blev magne-siumoxidet opslæmmet i opløsningen. Doxycyclinet tilsattes langsomt under omrøring, og pH-værdien blev indstillet med koncentreret saltsyre. Den resulterende opløsning fik lov at afkøles ved stuetemperatur, og pH-værdien blev yderligere indstillet til 7,3 med koncentreret saltsyre.
Opløsninger, svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved at indstille pH-værdien til henholdsvis 5,0 og 6,5.
EKSEMPEL 14 18 145753
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet; tinder anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 yug/mg plus 5% overskud) 11,29 magnesiumoxid 1,921 2-pyrrolidon 40,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,2 vand op til 100 ml
En opløsning svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved at indstille pH-værdien til 5,2.
EKSEMPEL 15
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 yug/mg plus 3% overskud) 22,58 magnesiumoxid 3,828 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,2 vand op til 100 ml
En opløsning svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved at indstille pH-værdien til 5,2.
EKSEMPEL 16
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
19 145753 g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 y'Ug/mg plus 5% overskud) 22,58 magnesiumoxid 3,828 2-pyrrolidon 40,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,0 vand op til 100 ml EKSEMPEL 17
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 ^ug/mg plus 5% overskud) 22,58 magnesiumoxid 3,828 2-pyrrolidon 30,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 5,8 vand op til 100 ml EKSEMPEL 18
Der fremstilledes følgende opløsning indeholdende 200 rag/ml doxycyclin-aktivitet .
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 yug/mg plus 5% overskud) 22,58 magnesiumoxid 3,828 2-pyrrolidon 40,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 17 5,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 6,6 vand op til 100 ml 20 145753 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Derpå tilsattes polyvinylpyrrolidonet, som blev omrørt indtil det var opløst. Derefter fulgtes den i eksempel 13 beskrevne procedure.
En tilsvarende opløsning blev fremstillet under anvendelse af 30 g 2-pyrrolidon i stedet for 40 g.
EKSEMPEL 19
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin-hydrochlorid (baseret på en styrke på 850 yug/mg plus 5% overskud) 12,353 magne siumoxid 2,02 2-pyrrolidon 60,00 natriumf ormaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,2 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 6,5 og 5,0.
EKSEMPEL 20
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 yug/mg plus 5% overskud) 11,29 magnesiumoxid 0,059 natriumf ormaldehydsulfoxylat 1,00 2-pyrrolidon 70,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,2 vand op til 100 ml 21 145753
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved at indstille pH-værdien til henholdsvis 6,5 og 5,2.
EKSEMPEL 21
Den følgende opløsning indeholdende 10 mg/ml doxycyclin-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 13 beskrevne procedure.
g/100 ml
Doxycyclin (baseret på en styrke på 930 yug/mg plus 5% overskud) 1,129 magnesiumoxid 0,206 2-pyrrolidon 10,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 6,7 vand op til 100 ml
En opløsning svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved at indstille pH-værdien til 5· EKSEMPEL 22
Der fremstilledes følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml tetra-cyclin-hydrochlorid-aktivitet.
g/100 ml
Tetracyclin (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /ug/mg plus 5% overskud) ' 10,995 magnesiumoxid 0,958 2-pyrrolidon 70,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 17 5,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,5 vand op til 100 ml 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Derpå tilsattes polyvinylpyrrolidon, som blev omrørt indtil det var opløst. Opløsningen blev opvarmet til omkring 50°C, og natriumfor-maldehydsulfoxylatet blev tilsat og opløstes under omrøring. Der- 22 145753 på blev magnesiumoxidet opslæmmet i opløsningen. Tetracyclinet tilsattes langsomt under omrøring, indtil der dannedes en klar opløsning. Opløsningen fik lov at afkøles til stuetemperatur, og pH-værdien blev indstillet til 8,5 med monoethanolamin. Opløsningen blev derpå bragt op til fuldt volumen med vand.
En tilsvarende opløsning blev fremstillet ved at anvende 60,00 g/100 ml 2-pyrrolidon i stedet for 70,00 g/100 ml.
EKSEMPEL 23
Den følgende opløsning indeholdende 50 mg/ml tetracyclin-hydrochlo-rid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 22 beskrevne procedure.
g/100 ml
Tetracyclin (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /Ug/mg plus 5% overskud) ' 5,496 magnesiumoxid 0,479 2-pyrrolidon 70,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 polyvinylpyrrolidon, Kværdi 17 5,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,5 vand op til 100 ml
En opløsning svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved anvendelse af 50,00 g/100 ml 2-pyrrolidon i stedet for 70,00 g/100 ml.
EKSEMPEL 24
Den følgende opløsning indeholdende 50 mg/ml tetracyclin-hydro-chlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 22 beskrevne procedure.
23 145753 g/lOO ml
Tetracyclin (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /ug/mg plus 5% overskud) ' 5»496 magnesiumoxid 0,479 2-pyrrolidon 60,00 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 polyvinylpyrrolidon, K-værdi 17 5 »00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,5 vand op til 100 ml EKSEMPEL 25
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml tetracyclin-hydro-chlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 22 beskrevne procedure, vindtagen at der ikke er polyvinylpyrrolidon til stede.
g/100 ml
Tetracyclin (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /ug/mg plus 5% overskud) ' 10,995 magnesiumoxid 0,958 2-pyrrolidon 60,00 magnesiumformaldehydsulfoxylat 0,44 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,9 vand op til 100 ml
En tilsvarende opløsning indeholdende 70,00 g/ml 2-pyrrolidon med pH-værdien indstillet til 8,8 blev også fremstillet.
EKSEMPEL 26
Den følgende opløsning indeholdende 50 mg/ml tetracyclin-hydrochlo-rid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 25 beskrevne procedure.
24 145753 g/100 ml
Tetracyclin ("baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /Ug/mg plus 5% overskud) ' 5 , 496 magnesiumoxid 0,479 2-pyrrolidon 60,00 magnesiumf ormaldehydsulfoxylat 0,44 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml
En tilsvarende opløsning indeholdende 70,00 g/ml 2-pyrrolidon med pH-værdien indstillet til 8,7 blev også fremstillet.
EKSEMPEL 27
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml tetracyclin-hydro-chlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 25 beskrevne procedure.
g/100 ml
Tetracyclin-hydrochlorid (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 980 yug/mg plus 5% overskud) 10,714 magnesiumoxid 0,939 2-pyrrolidon 60,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,5 vand op til 100 ml EKSEMPEL 28
Den følgende opløsning indeholdende 10 mg/ml tetracyclin-hydrochlo-rid-aktivitet blev fremstillet ifølge den i eksempel 25 beskrevne procedure, midtagen at pH-værdien blev indstillet med koncentreret saltsyre.
25 145763 g/lOO ml
Tetracyclin (baseret på en tetracyclin-hydrochlorid-styrke på 955 /Ug/mg plus 5% overskud) ' 1,099 magnesiumoxid 0,096 2-pyrrolidon 50,00 natriumformaldehydsulfoxylat 1,00 koncentreret saltsyre til indstilling af pH til 7,5 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 6,5 og 5,2.
EKSEMPEL 29
Der fremstilledes følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml chlor-tetracyclin-hydrochlorid-aktivitet.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclin-hydrochlorid-styrke på 950 yug/mg plus 5% overskud) 11,053 calciumchlorid 4,96 2-pyrrolidon 60,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Opløsningen blev opvarmet til omkring 50°C, og monothioglycerolet blev tilsat og opløst under omrøring. Derpå blev calciumchloridet opslæmmet i opløsningen. Chlortetracyclin-hydrochloridet tilsattes langsomt under omrrøring, og pH-værdien blev hævet med monoethanolamin, indtil der dannedes en opløsning. Opløsningen fik lov at afkøles til stuetemperatur, og pH-værdien blev indstillet til 8,8 med monoethanolamin. Opløsningen blev derpå bragt op til fuldt volumen med vand.
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
26 EKSEMPEL 50 145753
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml chlortetracyclin- hydrochlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 29 beskrevne procedure.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclinhydrochlorid-styrke på 950 yug/mg plus 5% overskud) 11,053 calciumchlorid 9,92 2-pyrrolidon 60,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende 'til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
EKSEMPEL 51
Der fremstilledes følgende opløsning indeholdende 50 mg/ml chlor-tetracyclin-hydrochlorid-aktivitet.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclin-hydrochlorid-styrke på 950 yug/mg plus 5% overskud) 5,527 calciumchlorid 2,48 2-pyrrolidon 50,00 polyvinylpyrrolidon 5,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml 2-pyrrolidonet blev blandet med et lige så stort volumen vand. Derpå tilsattes polyvinylpyrrolidon under omrøring, indtil den var opløst. Derefter fulgtes den i eksempel 29 beskrevne procedure.
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
Den følgende opløsning indeholdende 200 mg/ml chlortetracyclin- hydrochlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 29 beskrevne procedure.
EKSEMPEL 32 27 145753 g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclin-hydrochlorid-styrke på 950 yug/mg plus 5% overskud) 22,106 calciumchlorid 9,92 2-pyrrolidon 60,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
EKSEMPEL 55
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml chlortetracyclin-hydrochlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 29 beskrevne procedure.
g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclin-hydrochlorid-styrke på 950 ^ug/mg plus 5% overskud) 11,053 calciumchlorid 4,96 2-pyrrolidon 70,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
Den følgende opløsning indeholdende 100 mg/ml chlortetracyclin- hydrochlorid-aktivitet blev fremstillet under anvendelse af den i eksempel 31 beskrevne procedure.
EKSEMPEL 34 28 145753 g/100 ml
Chlortetracyclin-hydrochlorid (baseret på en chlortetracyclin-hydro chlorid-styrke på 950 yug/mg plus 5% overskud) 11,053 calciumchlorid 4,96 2-pyrrolidon 60,00 polyvinylpyrrolidon 5,00 monothioglycerol 1,00 monoethanolamin til indstilling af pH til 8,8 vand op til 100 ml
Opløsninger svarende til den ovenstående blev også fremstillet ved indstilling af pH-værdien til henholdsvis 8,0 og 9,5·
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en stabil vandig opløsning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindelse, kendetegnet ved, at et tetracyclin-antibioticum, udvalgt blandt oxytetracyclin, doxycyclin, tetracyclin, chlortetra-cyclin og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, en· farmaceutisk acceptabel jordalkalimetalforbindelse og, om ønsket, polyvinylpyrrolidon opløses i vandigt 2-pyrrolidon, og pH-værdien, om nødvendigt, indstilles til frembringelse af opløsning, idet jordalkalimetalforbindelsen, hvis antibioticumet er chlortetracyc-lin, er en calciumforbindelse, som er opløselig i opløsningen, og, hvis antibioticumet er forskelligt fra chlortetracyclin, er en magnesiumforbindelse, som er opløselig i opløsningen.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fra omkring 1 til omkring 40 vægt-% oxytetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 0,8 til omkring 1,3 molære mængder, beregnet på oxytetracyclinet, af en opløselig, farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyrrolidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt indstilles til en værdi på fra omkring 7,5 til omkring 9,5, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 50 vægt-% af opløsningen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fra omkring 1 til omkring 25 vægt-% doxycyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 1,8 til omkring 2,2 molære mængder, beregnet på doxycyclinet, af en opløselig, farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyrrolidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt indstilles til en værdi på fra omkring 3 til omkring 7>5, idet 2-pyrrolidonet anvendes i en koncentration på fra omkring 10 til omkring 70 vægt-% af opløsningen.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at fra omkring 1 til omkring 15 vægt-% tetracyclin eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og fra omkring 0,8 til omkring 1,3 molære mængder, beregnet på tetracyclinet, af en farmaceutisk acceptabel magnesiumforbindelse opløses i vandig 2-pyrrolidonopløsning, og pH-værdien om nødvendigt ind-
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64629576 | 1976-01-02 | ||
| US05/646,295 US4018889A (en) | 1976-01-02 | 1976-01-02 | Oxytetracycline compositions |
| CA268177 | 1976-12-17 | ||
| CA268,177A CA1075603A (en) | 1976-01-02 | 1976-12-17 | Stable solutions of doxycycline in aqueous 2-pyrrolidone |
| KR770000012 | 1977-01-06 | ||
| KR7700012A KR810000900B1 (ko) | 1976-01-02 | 1977-01-06 | 항생물질 조성제의 안정화 방법 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK584676A DK584676A (da) | 1977-07-03 |
| DK145753B true DK145753B (da) | 1983-02-21 |
| DK145753C DK145753C (da) | 1983-08-08 |
Family
ID=27164830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK584676A DK145753C (da) | 1976-01-02 | 1976-12-28 | Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil vandig oploesning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindelse |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4018889A (da) |
| JP (1) | JPS5290616A (da) |
| KR (1) | KR810000900B1 (da) |
| AR (1) | AR209242A1 (da) |
| AT (1) | AT345977B (da) |
| BE (1) | BE849885A (da) |
| BG (1) | BG36493A3 (da) |
| CA (2) | CA1075603A (da) |
| CH (1) | CH616080A5 (da) |
| CS (1) | CS205030B2 (da) |
| DD (1) | DD129997A5 (da) |
| DE (1) | DE2659152C2 (da) |
| DK (1) | DK145753C (da) |
| EG (1) | EG12291A (da) |
| FI (1) | FI56116C (da) |
| FR (1) | FR2336937A1 (da) |
| GB (1) | GB1520197A (da) |
| GR (1) | GR65305B (da) |
| HK (1) | HK30181A (da) |
| IE (1) | IE44767B1 (da) |
| IN (1) | IN145845B (da) |
| KE (1) | KE3166A (da) |
| LU (1) | LU76493A1 (da) |
| NL (1) | NL166620C (da) |
| OA (1) | OA05524A (da) |
| PT (1) | PT66017B (da) |
| SE (1) | SE435997B (da) |
| SU (1) | SU1309901A3 (da) |
| ZA (1) | ZA767689B (da) |
Families Citing this family (103)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4126680A (en) * | 1977-04-27 | 1978-11-21 | Pfizer Inc. | Tetracycline antibiotic compositions |
| EP0009559B1 (de) * | 1978-08-01 | 1982-08-25 | Ciba-Geigy Ag | Stabile flüssige Arzneimittelformulierung, ihre Herstellung und Verwendung |
| DE2965917D1 (en) * | 1978-12-08 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | A process for the preparation of a solid sodium amoxycillin and aqueous solutions thereof |
| US4259331A (en) * | 1979-04-16 | 1981-03-31 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
| EP0021847B1 (en) * | 1979-07-02 | 1983-07-20 | Pfizer Inc. | Long acting sulfonamide injectable compositions |
| EP0022342B1 (en) * | 1979-07-05 | 1983-06-15 | Pfizer Inc. | Sulfonamide solutions |
| US4303643A (en) * | 1979-07-05 | 1981-12-01 | Pfizer Inc. | Sulfonamide compositions |
| US4386083A (en) * | 1980-04-10 | 1983-05-31 | Walter Hacke | Injectable oxytetracycline compositions |
| US4399127A (en) * | 1980-04-10 | 1983-08-16 | Diamond Shamrock Corporation | Injectable oxytetracycline compositions |
| CA1163197A (en) * | 1980-04-10 | 1984-03-06 | Herman Horn | Injectable oxytetracycline compositions |
| US4374826A (en) * | 1980-07-21 | 1983-02-22 | Pfizer Inc. | Sulfonamide compositions |
| NL178941C (nl) * | 1982-06-15 | 1986-06-16 | Aesculaap Bv | Werkwijze voor de bereiding van een waterig oxytetracyclinepreparaat. |
| US4769232A (en) * | 1984-03-22 | 1988-09-06 | Pfizer Inc. | Parenteral formulations of indolmycin |
| IE74244B1 (en) * | 1985-10-01 | 1997-07-16 | Bimeda Res Dev Ltd | A process for preparing an antibiotic composition |
| HU194493B (en) * | 1985-11-27 | 1988-02-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing primycin-containing colloidal basic gel and compositions comprising the same |
| FR2608044B1 (fr) * | 1986-12-10 | 1992-09-11 | Sogeval | Composition antibiotique aqueuse a usage veterinaire |
| US4906475A (en) * | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
| US6756365B2 (en) * | 1991-11-06 | 2004-06-29 | Trustees Of Tufts College | Reducing tetracycline resistance in living cells |
| EP0626171A1 (de) * | 1993-05-26 | 1994-11-30 | Winfried Dörnhöfer | Injektionslösung für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung an Tiere |
| ES2130069B1 (es) * | 1997-04-10 | 2000-03-01 | Basf Labiana S A | Preparacion farmaceutica con liberacion retardada del producto activo. |
| US20020077276A1 (en) * | 1999-04-27 | 2002-06-20 | Fredeking Terry M. | Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders |
| US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| EP1666454B1 (en) * | 1999-09-14 | 2011-09-07 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| US6849615B2 (en) | 1999-09-14 | 2005-02-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-substituted methacycline compounds |
| US6500812B2 (en) | 1999-09-14 | 2002-12-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-substituted methacycline compounds |
| AU2001228454A1 (en) * | 2000-01-13 | 2001-07-24 | Merck Patent G.M.B.H | Pharmaceutical preparations containing 2-pyrrolidone as the dissolving intermediary |
| JP2003523963A (ja) | 2000-01-24 | 2003-08-12 | トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ | クリプトスポリジウム・パルヴム関連疾患の治療のためのテトラサイクリン化合物 |
| BR0109725A (pt) | 2000-03-31 | 2003-02-04 | Tufts College | Composto de tetraciclina substituìdo, método para tratar um estado responsivo a tetraciclina em um mamìfero, composição farmacêutica, método para sintetizar um composto de tetraciclina 7- ou 9-substituìdo, e, intermediário reativo |
| EP1286954B1 (en) * | 2000-05-15 | 2004-04-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-substituted fused ring tetracycline compounds |
| AU2001268475A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-02 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US20040224927A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-11-11 | Trustees Of Tufts College | 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds |
| DE60141994D1 (de) | 2000-07-07 | 2010-06-10 | Tufts College | 13-substituierte Methacyclinverbindungen |
| KR100674047B1 (ko) | 2000-07-07 | 2007-01-25 | 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 | 9-치환된 미노사이클린 화합물 |
| WO2002004404A2 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Trustees Of Tufts College | 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| US20050143353A1 (en) * | 2000-07-07 | 2005-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 13-Substituted methacycline compounds |
| CN1450989A (zh) * | 2000-07-07 | 2003-10-22 | 塔夫茨大学信托人 | 7－取代的四环素化合物 |
| US7094806B2 (en) | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| RU2178698C1 (ru) * | 2000-11-28 | 2002-01-27 | Закрытое Акционерное Общество "Нита-Фарм" | Способ получения композиции магниевого комплекса окситетрациклина пролонгированного действия |
| EP1241160A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
| WO2002072506A2 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
| IL157860A0 (en) | 2001-03-13 | 2004-03-28 | Paratek Pharm Innc | 7,9-substituted tetracycline compounds |
| US7553828B2 (en) * | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
| CA2457234A1 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Mark L. Nelson | Substituted tetracycline compounds as antifungal agents |
| JP2005504722A (ja) | 2001-03-14 | 2005-02-17 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 相乗的抗真菌薬剤としての置換テトラサイクリン化合物 |
| US8088820B2 (en) * | 2001-04-24 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
| CA2444899C (en) | 2001-04-24 | 2011-06-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
| US20030181371A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-09-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of using collajolie |
| EP2311798A1 (en) | 2002-01-08 | 2011-04-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
| WO2003075857A2 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Amino-methyl substituted tetracycline compounds |
| CA2479877C (en) | 2002-03-21 | 2012-08-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| US6958161B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-25 | F H Faulding & Co Limited | Modified release coated drug preparation |
| AU2003261161B2 (en) | 2002-07-12 | 2009-09-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
| JP2006503898A (ja) | 2002-10-24 | 2006-02-02 | パラテック ファーマシューティカルズ， インク． | マラリア治療のための置換テトラサイクリン化合物 |
| US20040192658A1 (en) * | 2002-12-27 | 2004-09-30 | Angiotech International Ag | Compositions and methods of using collajolie |
| EP1656341A1 (en) | 2003-07-09 | 2006-05-17 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| WO2005009943A2 (en) | 2003-07-09 | 2005-02-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| CN1893956A (zh) * | 2003-07-25 | 2007-01-10 | 沃纳奇尔科特公司 | 多西环素金属络合物固体剂型 |
| EP2332904A3 (en) | 2004-01-15 | 2012-04-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of tetracycline compounds |
| TWI261038B (en) * | 2004-08-11 | 2006-09-01 | Bo-Cheng Chen | Bicycle gear-shifting handgrip |
| EP2301916A3 (en) | 2004-10-25 | 2011-09-28 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
| EP2269978A3 (en) | 2004-10-25 | 2011-09-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| CN101128206A (zh) * | 2005-01-21 | 2008-02-20 | 沃纳奇尔科特公司 | 固体剂型形式的四环素类金属络合物 |
| CA2597212A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
| US7541347B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-02 | Medicis Pharmaceutical Coropration | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US8722650B1 (en) | 2005-06-24 | 2014-05-13 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Extended-release minocycline dosage forms |
| US7544373B2 (en) * | 2007-04-02 | 2009-06-09 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080241235A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US8252776B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-28 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US20080242642A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne |
| US7919483B2 (en) * | 2005-06-24 | 2011-04-05 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne |
| US20070093455A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-04-26 | Paul Abato | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
| EP2298324A1 (en) | 2006-01-24 | 2011-03-23 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines |
| EP2007713A2 (en) * | 2006-04-17 | 2008-12-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Isolation of tetracycline derivatives |
| US8198470B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof |
| ES2622356T3 (es) * | 2006-04-24 | 2017-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación |
| CA2652347A1 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
| US8440646B1 (en) | 2006-10-11 | 2013-05-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections |
| EP2120963B1 (en) | 2006-12-21 | 2018-09-12 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders |
| IL270446B2 (en) | 2006-12-21 | 2023-10-01 | Paratek Pharm Innc | A tetracycline compound, a pharmaceutical preparation containing the tetracycline compound, and the tetracycline compound or the pharmaceutical preparation for the treatment of the tetracycline-responsive condition |
| US20080241197A1 (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-02 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Minocycline dosage forms for the treatment of acne |
| JP2010523684A (ja) | 2007-04-12 | 2010-07-15 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | テトラサイクリン化合物を用いる、脊髄筋委縮症を治療するための方法 |
| EP2213655A1 (en) * | 2007-04-27 | 2010-08-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods For Purifying Aminoalkyl Tetracycline Compounds |
| EA201070233A1 (ru) | 2007-07-06 | 2010-08-30 | Паратек Фармасьютикалс, Инк. | Способы синтеза замещённых соединений тетрациклина (варианты) |
| AU2009220171A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Minocycline compounds and methods of use thereof |
| PT2271348T (pt) | 2008-03-28 | 2018-04-16 | Paratek Pharm Innc | Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina |
| JP2011517697A (ja) * | 2008-04-14 | 2011-06-16 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換テトラサイクリン化合物 |
| TW202332671A (zh) * | 2008-05-19 | 2023-08-16 | 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 | 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體 |
| WO2010017310A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof |
| MX2011002780A (es) * | 2008-09-19 | 2011-04-27 | Paratek Pharm Innc | Compuestos de tetraciclina para el tratamiento de artritis reumatoide y metodos relacionados de tratamiento. |
| WO2010118435A2 (en) | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Tufts Medical Center, Inc. | Par-1 activation by metalloproteinase-1 (mmp-1) |
| EP3135289B1 (en) | 2010-05-12 | 2018-12-12 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compositions |
| EP3574908B8 (en) | 2011-05-12 | 2024-09-11 | Almirall LLC | Pharmaceutical composition for oral administration comprising crystalline salts of (4s, 4as, 5ar, 12as)-4-dimethylamino-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-[(methoxy(methyl)amino)-methyl]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphthacene-2carboxylic acid amide |
| US9561241B1 (en) | 2011-06-28 | 2017-02-07 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Gastroretentive dosage forms for minocycline |
| WO2015021387A2 (en) * | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Britt George N | Formulations for control and prevention of periodontal and perimplant diseases and other diseases and conditions of the mouth, and supra and sub-gingival delivery methods and systems for such formulations |
| CN103536530A (zh) * | 2013-10-30 | 2014-01-29 | 王玉万 | 盐酸多西环素长效注射剂及制备方法 |
| JP6793715B2 (ja) | 2015-03-23 | 2020-12-02 | バイオファーミクス・インコーポレイテッドＢｉｏＰｈａｒｍＸ， Ｉｎｃ． | テトラサイクリンの皮膚用医薬組成物 |
| CN104721133B (zh) * | 2015-04-14 | 2018-05-18 | 四川美嘉龙生物科技有限公司 | 一种土霉素制剂及制备方法 |
| US10383884B2 (en) | 2016-11-01 | 2019-08-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl minocycline compounds and use thereof in treating community-acquired bacterial pneumonia (CABP) |
| CA3070663A1 (en) | 2017-07-21 | 2019-01-24 | Almirall, Llc | Treatment of non-inflammatory lesions |
| WO2019106036A1 (en) | 2017-11-28 | 2019-06-06 | C-Lecta Gmbh | Method for producing trehalose employing a trehalose phosphorylase variant |
| US11426351B2 (en) | 2019-12-26 | 2022-08-30 | Sunstar Inc. | Process for producing a pharmaceutical composition containing micro particles |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB805026A (en) * | 1956-03-02 | 1958-11-26 | Konink Nl Gisten Spiritusfabri | Process for enhancing the solubility of medicines in water |
| GB802111A (en) * | 1956-09-25 | 1958-10-01 | Irwin Irville Lubowe | Improved non-toxic pesticidal compositions |
| US2990331A (en) * | 1956-11-23 | 1961-06-27 | Pfizer & Co C | Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration |
| DE1091287B (de) * | 1957-04-09 | 1960-10-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Herstellung stabiler, waessriger Loesungen von Tyrothricin und Subtilin |
| US2980584A (en) * | 1957-10-29 | 1961-04-18 | Pfizer & Co C | Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
| US2987437A (en) * | 1958-03-06 | 1961-06-06 | Gen Aniline & Film Corp | Nematocidal composition |
| US3062717A (en) * | 1958-12-11 | 1962-11-06 | Pfizer & Co C | Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation |
| US3957972A (en) * | 1966-05-31 | 1976-05-18 | Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. | Stable solutions of oxytetracycline suitable for parenteral and peroral administration and process of preparation |
| NL6607516A (da) * | 1966-05-31 | 1967-12-01 | ||
| DE1767891C3 (de) * | 1968-06-28 | 1980-10-30 | Pfizer | Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat |
| US3957980A (en) * | 1972-10-26 | 1976-05-18 | Pfizer Inc. | Doxycycline parenteral compositions |
| GB1508601A (en) * | 1974-01-19 | 1978-04-26 | Norbrook Labor Ltd | Oxytetracycline solution |
| DK138974B (da) * | 1974-02-19 | 1978-11-27 | Ciba Geigy Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af vandige oxytetracyclinopløsninger til parenteral, peroral og lokal anvendelse. |
| US3969516A (en) * | 1974-12-19 | 1976-07-13 | Nelson Research & Development Company | Composition and method for treatment of acne |
| US3957994A (en) * | 1974-12-19 | 1976-05-18 | Nelson Research & Development Company | Topical anti-inflammatory composition and method of use |
| US3932653A (en) * | 1974-12-19 | 1976-01-13 | Nelson Research & Development Co. | Composition and method for topical administration of griseofulvin |
| GB1538903A (en) | 1975-04-11 | 1979-01-24 | Nelson Res & Dev | Carrier for a topically applied physiologically active agent or cosmetic agent |
-
1976
- 1976-01-02 US US05/646,295 patent/US4018889A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-07 US US05/748,355 patent/US4081528A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-07 US US05/748,600 patent/US4086332A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-12-10 SE SE7613959A patent/SE435997B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 GB GB52394/76A patent/GB1520197A/en not_active Expired
- 1976-12-15 IN IN2209/CAL/76A patent/IN145845B/en unknown
- 1976-12-17 CA CA268,177A patent/CA1075603A/en not_active Expired
- 1976-12-21 IE IE2800/76A patent/IE44767B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-23 CA CA268,611A patent/CA1072012A/en not_active Expired
- 1976-12-23 GR GR52477A patent/GR65305B/el unknown
- 1976-12-24 JP JP15613476A patent/JPS5290616A/ja active Granted
- 1976-12-27 PT PT66017A patent/PT66017B/pt unknown
- 1976-12-28 EG EG800/76A patent/EG12291A/xx active
- 1976-12-28 AT AT971776A patent/AT345977B/de active
- 1976-12-28 DK DK584676A patent/DK145753C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 SU SU762436954A patent/SU1309901A3/ru active
- 1976-12-28 NL NL7614470.A patent/NL166620C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 CH CH1640076A patent/CH616080A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 FI FI763716A patent/FI56116C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-12-28 DE DE2659152A patent/DE2659152C2/de not_active Expired
- 1976-12-28 BE BE1007849A patent/BE849885A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-29 LU LU76493A patent/LU76493A1/xx unknown
- 1976-12-29 BG BG035054A patent/BG36493A3/xx unknown
- 1976-12-29 DD DD7600196699A patent/DD129997A5/xx unknown
- 1976-12-29 OA OA56026A patent/OA05524A/xx unknown
- 1976-12-29 AR AR266034A patent/AR209242A1/es active
- 1976-12-29 FR FR7639413A patent/FR2336937A1/fr active Granted
- 1976-12-29 CS CS768758A patent/CS205030B2/cs unknown
- 1976-12-29 ZA ZA767689A patent/ZA767689B/xx unknown
-
1977
- 1977-01-06 KR KR7700012A patent/KR810000900B1/ko not_active Expired
-
1981
- 1981-07-02 HK HK301/81A patent/HK30181A/xx unknown
- 1981-10-15 KE KE3166A patent/KE3166A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK145753B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil vandig oploesning af et tetracyclin-antibioticum og en jordalkalimetalforbindelse | |
| US4126680A (en) | Tetracycline antibiotic compositions | |
| JP4804431B2 (ja) | 長時間作用オキシテトラサイクリン組成物 | |
| US4081527A (en) | Chlortetracycline compositions | |
| KR850001300B1 (ko) | 옥시테트라사이클린 조성물의 제조방법 | |
| US6310053B1 (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| US6110905A (en) | Long-acting oxytetracycline composition | |
| NO145528B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat | |
| FI57883C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning | |
| EP0021847B1 (en) | Long acting sulfonamide injectable compositions | |
| FI82378C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av injiserbara oxitetracyklinloesningar. | |
| CA1072447A (en) | Stable solutions of chlortetracycline in aqueous 2-pyrrolidone | |
| US3646137A (en) | Substituted toluidides and compositions containing them | |
| JPH0112728B2 (da) | ||
| BG47026A3 (en) | Method for preparing of tetracycline composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |