CS205030B2 - Method of producing of the stabil antibiotic means - Google Patents

Method of producing of the stabil antibiotic means Download PDF

Info

Publication number
CS205030B2
CS205030B2 CS768758A CS875876A CS205030B2 CS 205030 B2 CS205030 B2 CS 205030B2 CS 768758 A CS768758 A CS 768758A CS 875876 A CS875876 A CS 875876A CS 205030 B2 CS205030 B2 CS 205030B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
weight
pyrrolidone
tetracycline
magnesium
oxytetracycline
Prior art date
Application number
CS768758A
Other languages
English (en)
Inventor
William Wellesley Armstrong
Saurabhkumar Jayavantrai Desai
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS205030B2 publication Critical patent/CS205030B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby stabilního antibiotického prostředku, vhodného· k použití ve farmacii. Zvláště pak se vynález týká vodných roztoků oxytetracyklinu, doxycyklinu, tetracyklinu a chlortetracyklinu, -obsaHujících 2-pyrrolidon.
Až dosud byly pokusy připravit stabilní roztoky uvedených -sloučenin tetracyklinového typu o vysoké koncentraci neúspěšné. Má to · zvláštní důležitost v případě parenterálních přípravků ve zvěrdékařství, určených k podávání velkým zvířatům.
Japonský patentový -spis 47-303 popisuje stabilní - vodné roztoky p-bifenylmethyl(DL-tropyl-a-tropinium) bromidu o koncentraci
2,5 %, obsahující v 20% koncentraci 2-pyrrolidon. Rovněž je zde zmínka o polyvinylpyrrolidonu v 30% koncentraci. Hodnota pH těchto roztoků -se pohybuje pod 7, přičemž výhodným rozmezím je rozsah 3 až 4.
Japonský patentový spis Sho 43-1758 popisuje insekticidní roztoky obsahující hexachlorcyklohexan v alkoholu a 2-pyrrolidonu jako rozpouštědlech. Použití N-methylpyrrolidonu jako pomocného rozpouštědla je zde rovněž uvedeno.
Britský patentový -spis 802 111 popisuje pesticidní komposice, obsahující 2-pyrrolidon nebo N-met:hylpyrrolidon jako rozpouštědla - pro DDT, dieldrin, aldrin a podobná insekticida. Jako - příklad -se uvádí použití 67—83% - З^-рутгсРаст).
V britském patentovém spise 805 026 se popisuje - použití N-methylpyrrсlidсnu v 40 procentních koncentracích - jako rozpouštědlo četných léků, určených k parenterálnímu podávání, jako je chlсramftnikсl, N,N‘-dibtnzylethylendiamin-dipemcilin G - a prokain-penicilin.
Americký patentový spis 2 937 437 popisuje nematoci-dní komposice 1,1-dioxidu 3,4-dichlсrtttrahydrсthiсfenu v 2-pyrrolidonu.
V německém patentovém spise 1 091 287 jsou popsány -stabilní vodné roztoky tyrothricinu (0,25%) nebo subtilinu (0,2%) pro nasální nebo otické použití za spolu-použití pyrrсlidсnu a/nebo pсlyvinylpyrrсlidсnu jako rozpouštědel. Py^oM^ se používá - v koncentraci 0,5'% a pdyvinylpyrrolidon se může použít až do 10 - %.
V americkém patentovém spise 3 957 930 se popisují vodné injekční roztoky doxycyklinu, obsahující ve vodném roztoku hmotnostně asi od 1 - % do 10 - % dсxycyklinu spolu s asi tří až osi^imí^llárním podílem soli kyseliny fosforečné, jako je kyselina - fosforečná sama, sodná nebo draselná sůl kyseliny orthofosforečné, (metafΏsforečné, pyrofosforečné, tripdyfosforečné nebo hexametafosforečné, a as! tří až osi^i^:^^(^láirní podílí farmaceuticky vhodné hořečnaté soli, rozpustné v řečeném vodném farmaceutickém přípravku, a tento přípravek má hodnotu pH v rozmezí asi od 1 do 3,5.
Americký patentový spis 3 674 859 chrání vodné roztoky doxycyklinu, obsahující asi od l'% do 15 % doxycyklinu a asi od 5 ,do 40 % hmotnostně polyvinylpyrrolidonu se střední molekulovou hmotností v rozmezí asi od 10 000 asi do 60 000, přičemž řečený přípravek má hodnotu pH v rozmezí asi od 5 asi do 8.
V J. Pharm. Sci. 46, 458 (1957) se popisuje, že oxytetracyklin tvoří ve vodných roztocích rozpustné komplexy s N-methylpyrrolldonem. Stupeň interakce je omezen hodnotou pH a požadavky na rozpustnost.
V americkém patentovém spise 2 980 585 se popisují vodné roztoky kovových komplexů oxytetracyklinu к parenterálnímu použití, obsahující 25 až 80 % amidu kyseliny octové nebo mléčné, jako je N,N-dlmethylacetamid nebo N-(/3-hydroxyethyl)amid kyseliny mléčné, přičemž tyto roztoky se vyznačují hodnotou pH 8,5-9,5 a koncentrací 10 až 100 mg/ml.
V americkém patentovém spise 2 990 331 se popisují parenterální roztoky hydrochloridu oxytetracyklinu a hydrochloridu tetracyklinu, obsahující asi 50 mg/ml účinné složky a mající hodnotu pH mezí 5 až 7, obsahující hořečnaté lonty, hydrogensiřičitan alkalického kovu a amid karboxylové kyseliny, jako je hydroxyethylamid kyseliny mléčné.
V americkém patentovém spise 3 062 717 se popisují vodné parenterální roztoky komplexů tetracyklinu s vápníkem, obsahující 35 až 80 % amidu kyseliny octové nebo mléčné, jako je N,N-dimethylacetamid nebo N-(/J-hydroxyethyl)amid kyseliny mléčné, mající hodnotu pH 7 až 9,5. Uvažuje se o koncentracích 10 až 100 mg/ml.
V americkém patentovém spise 3 557 280 se popisují vodné roztoky oxytetracyklinu, obsahující 1 až 20·% oxytetracyklinu, sloučeninu hořčíku a polyvinylpyrrolidon v koncentraci 7,5 až 25 %, to za hodnoty pH 8,0 až 9,5.
V belgickém patentovém spise 825 656 se popisují vodné roztoky oxytetracyklinu, ob-> sáhující 4 až 11 % oxytetracyklinu, 20 až 30 procent polyethylenglykolu, jako je polyethýlenglykol 400, sloučeninu hořčíku a 0,10 až 0,35 %' pufru, jako je tris(hydroxymethyljaminomethan, za hodnoty pH 8 až 9.
Ve francouzském patentovém spise číslo 2 258 187 se popisují vodné roztoky oxytetracyklinu, obsahující na ml 50 mg oxytetracyklinu, 5 až 7, 49 % polyvinylpyrrolidonu a až do 24,9 % amidu kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je dimethylacetamid, to za hodnoty pH 8 až 9,5.
Podle tohoto vynálezu se popisuje stabilní antibiotický přípravek, jímž je vodný roztok chelatovaného tetracyklinu v 2-pyrrolidonu, přičemž látkou ze skupiny tetracyklinu je oxytetracyklin, doxycyklin, tetracyklln, chlortetracyklin a farmaceuticky vhodné adiční soli uvedených látek s kyselinami, přičemž uvedený přípravek obsahuje, je-li to vhodné, polyvinylpyrrolidon.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby stabilního antibiotického prostředku vyznačující se tím, že se rozpustí při teplotě 50 až 75 °C tetracyklinové antibiotikum a farmaceuticky vhodná sloučenina kovu alkalických zemin a popřípadě ještě 1 až 7 hmotnostních i% polyvinylpyrrolidonu s průměrnou molekulární hmotností 5000 až 100 000 ve vodném roztoku 2-pyrrolidonu s případnou úpravou pH к získání roztoku, přičemž ve směsi antibiotika a sloučeniny kovu alkalických zemin se užívá 1 až 40 hmot.'% oxytetracyklinu a 0,8 až 1,3 molárního podílu sloučeniny hořčíku, 1 áž 25 hmot. % doxycyklinu a 1,8 až 2,2 molárního podílu hořečnaté sloučeniny, 1 až 15 hmot. % tetracyklinu a 0,8 až 1,3 hmotnostního podílu sloučeniny hořčíku nebo 5 až 20 hmot. % chlortetracykllnu a 2 až 4 molární podíly vápenaté sloučeniny, ve stejném podílu je možno užít i farmaceuticky vhodnou adiční sůl uvedených antibiotik s kyselinou, hodnota pH se pohybuje v rozmezí 7,5 až 9,5 v případě použití oxytetracyklinu a tetracyklinu, 3 až 7,5 v případě doxycyklinu a 8 až 10 v případě chlortetracyklinu, a 2-pyrrolidon se užije v koncentraci 10 až 50 hmot. % prostředku v případě oxytetracyklinu, doxycyklinu nebo tetracyklinu a v množství 50 až 70 hmot. % prostředku v případě použití chlortetracyklinu.
2-pyrrolidon je rovněž znám jako 2-pyrrolidinon, 2-oxopyrrolidin, α-pyrrolidon a 2-ketopyrrolidln. Orální hodnoty LDso činí 8 kilogramů na kg pro krysy a 3,8 mg/kg při intraperitoneálním podání myším. Použití dovoluje minimální objem na dávku s vynikající vstřikovatelností, což je způsobeno nízkou viskozitou konečného přípravku.
Polyvinylpyrrolidon, přidávaný jako případná složka, má molekulovou hmotnost mezi asi 5000 až 100 000 (K-12 až 30) a může se používat v přípravku v koncentraci hmotnostně asi od 1 až do 7 %i. Jako výhodný polyvinylpyrrolidon podle tohoto vynálezu přichází v úvahu látka se střední molekulovou hmotností asi od 10 000 až do 17 000 (za hodnoty К = 17). Přidává se rovněž jako pomocné rozpouštědlo a může zlepšit snášenlivost se zřetelem к tkáním.
Stabilita těchto roztoků pro terapeutické použití je ještě dále zvýšena současným použitím antioxldačních činidel, jako je sodná nebo hořečnatá sůl formaldehydsulfoxylátu a monothioglycerol v dávkách asi od 0,01 až do 1,0 hmot. %.
Předchozí snahy o přípravu oxytetracyklinových přípravků, vhodných pro topické nebo parenterální podávání a obsahujících nad 200 mg/ml uvedené látky, byly neúspěšné. A je. to zvláště důležité v případě parenterálních přípravků s obsahem oxytetracyk205030 linu ve zvěrolékařství, kde jsou žádoucí skutečně vysoké dávky.
S výhodou se způsob podle vynálezu provádí .tak, že se rozpustí ve vodném roztoku 2-pyrrolidonu 1 až 40 hmot. % oxytetracyklinu nebo farmaceuticky vhodné adiční soli . uvedené látky s kyselinou a od 0,8 do 1,3 molárního ' podílu, přepočteno na použitý oxytetracyklin, . rozpustné a farmaceuticky . vhodné sloučeniny hořčíku, načež · se popřípadě upraví hodnota · pH do rozmezí 7,5 až 9,5, a 2-pyrrolidon · se použije v koncentraci od 10 do 50 hmot. · %, přepočteno na hmotnost prostředku.
Oxytetracyklin se používá velmi značně jako · látka ze · skupiny tetracyklinových antibiotik. Zvláště je popsán v americkém patentovém spise · 2 516 080. Rozsah účinné koncentrace oxytetracyklinu v roztocích podle tohoto vynálezu se · pohybuje hmotnostně · asi od 1 do 40 %, přepočteno na celkovou komposici a na volnou bázi nebo na farmaceuticky vhodnou sůl báze . s kyselinou. Výhodnou · formou je volná báze, · · přičemž výhodnou koncentrací je hmotnostní· rozsah od 10 až do 40 ·%, přičemž zvláště výhodnou koncentrací je hmotnostní . obsah asi od 20 do 30 · %.
Jako příklady vhodných adičních · solí oxytetracyklinu s kyselinami, které jsou · použitelné při . postupu podle tohoto vynálezu, je možno uvést takové adiční soli s kyselinami, jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, dusičné, . askorbové, . citrónové, glukonové, mléčné, isonikotinové, gentisové, . pantothenové, salicylové, gluku- . ronové, mravenčí a . glutamové. Avšak jako výhodnou adiční sůl oxytetracyklinu s . . kyselinou . je třeba jmenovat odpovídající hydrochlorid.
Hořečnaté ionty tvoří. s. oxytetracykl-inem . v roztoku . hořečnaté cheláty oxytetracyklL· nu. Oxid hořečnatý . je vhodným a výhodným zdrojem horečnatých iontů, ale mohou se použít k tomuto účelu i jiné hořečnaté sloučeniny, jako je chlorid hořečnatý, octan horečnatý, . síran hořečnatý, hořečnatá sůl kyseliny askorbové, . mléčné a glukonové. Molární poměr hořčíku k oxytetracyklinu v těchto komposích je asi od 0,8 do. 1,3. Tento poměr je nutný k tomu, aby vznikly čiré a .stabilní roztoky. Použije-li se méně než. 0,8 a více než 1,3 mol hořečnatých iontů, pak zůstávají v rozpouštědle suspendované pevné podíly.
2-pyrrolidon se používá jako pomocné . spolurozpouštědlo . oxytetracyklinu v koncentraci asi od 10 do 50 %, přepočteno na celkovou hmotnost komposice.
Hodnota pH se upraví, je-li to třeba, na
7.5 až 9,5, přičemž výhodné rozmezí pH je
8.5 až 9,0. Hodnotu pH je možno upravovat přidáním organických bází, jako je . aminoethanol, dimethylamin^oethanol, dimethylamin atd. Z těchto látek je zvláště výhodnou sloučeninou aminoethanol.
Komposice s obsahem oxytetracyklinu se
s. výhodou připravují smícháním hořečnaté sloučeniny s 2-pyrrolidonem a vodou za .teploty přibližně . 75 °C, načež se pomalu vnáší •antibiotikum ' ze skupiny oxytetracyklinu . až do rozpuštění. Hodnota . pH se potom upraví do . požadovaného rozmezí. Pokud- . se má. také . přidávat polyvmylpyriOlidon, pak se míchá s . 2-pyrrolidone.m a . vodou před přidáváním těchto . látek k hořečnaté sloučenině.
Oxyleeracyklin je .tak . běžně dostupný. pro . parenterální .podávání . .v koncentraci 50 mg na iullilitr. Takže . v případě dobytčete . o váze 500 kg je třeba injikovat 200 . ml . roztoku o . koncentraci 50 mg/ml' v pěti až deseti různých . místech, aby . se dosáhlo .účinné dávky. Komposicemi podle tohoto vynálezu je vyřešena ..nesnáz v . tom . smyslu, že . se tak dají připravit snadno injikovatelné dávky, například s . obsahem 200 mg/ml.
Tyto oxytetřacyklmové komposice jsou rovněž snadno . injikovattlné. ve velkém teplotním . rozsahu, . tkáň zvířete je velmi dobře snáší, . dosahují . se terapeutické krevní hladiny a jsou zcela vyhovující z hlediska fyzikální i chemické stability.
Prvořadou aplikací těchto . oxytetracyklinových komposic jsou parenterální přípravky, ale uvedená .antibiotika je možno rovněž .. podávat topicky nebo orálně.
Stabilní. a .vysoce účinné . roztoky . doxycyklinu .. se rovněž . mohou připravit ve formě . nových farmaceutických komposic . podle tohoto vynálezu, obsahujících vodný roztok s obsahem hmotnostně . asi - od 1 . do 25 % antibiotické . látky ze skupiny doxycyklinu . a . jeho farmaceuticky vhodných adičních . .solí .. s kyselinami, asi . 1,8 · až 2,2 molárního podílu farmaceuticky . .vhodné . hořečnaté sloučeniny, rozpustné . v . řečeném roztoku, a asi od 10 až do 70'% hmotnostně . 2-pyrrolidonu, přičemž . řečená komposice má hodnotu . pH v . rozmezí . asi od . . 3 až do 7,5.
.Doxycyklin se . velmi často používá jako . antibiotikum tetracyklinového . . typu o vysoké účinnosti s . vyšším . poločasem. .Látka .je popisována . specificky v americkém patentovém .. spise 3 200. 149 pod chemickým názvem α-6-deeoy-5-ooyte·tгacyklin. Účinné rozmezí koncentrace doxycyklinu v . roztocích podle tohoto vynálezu se obvykle pohybuje hmotnostně asi . od 1 až do 25*%, přepočteno na volnou bázi nebo na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Výhodnou formou je volná báze a výhodnou koncentrací je hmotnostní rozmezí asi Od 5 . % iaž asi do 20 %, přičemž zvláště výhodným rozmezím je hmotnostní rozsah -asi od 10 iO/o . až asi do 20 *%.
Jako příklady . vhodných adičních solí doxycyklinu s kyselinami, které se dají použít při . postupu podle tohoto .vynálezu, je možno .jmenovat farmaceuticky vhodné soli . kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková a sírová, ale za výhodnou adiční sůl doxycyklinu je .možno označit . odpovídající hydrochlorid, například . ve formě „doxycyklinhydrátu“, což je hemihydrát hemiethanolátu hydrochloridu doxycyklinu.
Horečnaté ionty tvoří s doxycyklinem v roztoku horečnaté cheláty doxycyklinu. Vhodným a výhodným zdrojem horečnatých lontů je oxid hořečnatý, ale mohou se pro účely tohoto vynálezu použít i jiné horečnaté sloučeniny, jako je chlorid hořečnatý, octan hořečnatý a síran hořečnatý. Molární poměr hořčíku a doxycyklinu v těchto komposicích se pohybuje asi od 1,8 do 2,2. Tento poměr je žádoucí pro vznik čirých a stabilních roztoků.
2-pyrrolidon se používá jako pomocné spolurozpouštědlo doxycyklinu v koncentraci asi od 10 až asi do 70 %, a s výhodou asi od 30 až asi do 50 %, přepočteno na celkovou hmotnost komposice.
Hodnota pH se upravuje, je-li to třeba, do rozmezí 3 až 7,5, přičemž výhodným rozmezím je pH 5 až 7. Hodnotu pH je možno upravit přidáním farmaceuticky vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, nebo použitím organické báze, jako je monoethanolamin.
Doxycyklinové komposice podle tohoto vynálezu se s výhodou připravují smícháním sloučeniny hořčíku s 2-pyrrolidonem a vodou za teploty asi 50 °C, načež se pomalu a za míchání přidává doxycyklinové antibiotikum a upraví se hodnota pH do vhodného rozsahu. Má-li se přidat polyvinylpyrrolidon, pak se přidává к 2-pyrrolidonu a vodě před přidáváním těchto složek ke sloučenině hořčíku, jak je to zde výše popisováno.
Tyto doxycyklinové komposice se rovněž snadno injikují v širokém teplotním rozmezí a jsou zcela vyhovující z hlediska fyzikální a chemické stability.
Použití těchto doxycyklinových komposic umožňuje snížení počtu injekcí, jež je třeba dát velkým zvířatům, jako jsou dobytčata, aby se dosáhlo účinné dávky.
Primárním způsobem aplikace je parenterální komposice, ale nové doxycyklinové komposice se rovněž mohou používat pro topické nebo orální aplikace.
Stabilní a vysoce účinné roztoky tetracyklinu je možno připravit podle tohoto vynálezu formou nových farmaceutických komposic, obsahujících vodný roztok asi od 1 áž do 15·% hmotnostně antibiotické sloučeniny ze skupiny tetracyklinu, odpovídaiících farmaceuticky vhodných adičních solí kyselin, asi 0,8 až 1.3 molárního podílu, přepočteno na uvedené antibiotikum, farmaceuticky vhodné hořečnaté sloučeniny, rozpustné v řečeném prostředí, a hmotnostně asi od 10 až asi do 70 % 2-pyrrolidonu, přičemž hodnota pH komposice kolísá v rozmezí asi od 7,5 do 9,5.
Tetťacyklin se velmi často používá jako antibiotikum tetracyklinového typu a zvláště je popisován v americkém patentovém spise 2 699 054. Účinná koncentrace tetracyklínu v roztoku podle tohoto vynálezu se pohybuje hmotnostně asi od 1 až do 15 %, přepočteno na komposici jako takovou a na volnou bázi nebo farmaceuticky vhodnou sůl kyseliny. Výhodnou formou antibiotika je volná báze, přičemž výhodným rozmezím koncentrace je hmotnostní obsah asi od 5 asi do 15 %. A zvláště výhodnou koncentrací je hmotnostní obsah asi od 5 až do 101%.
Jako příklady vhodných tetracyklinových adičních solí s kyselinami, které je možno použít při postupu podle tohoto vynálezu, je možno jmenovat farmaceuticky vhodné soli, jako je sůl kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové a sírové, ale za výhodnou adiční sůl kyseliny je možno právem označit hydrochlorid tetriacyklinu.
Hořečnaté ionty tvoří s tetracyklinem v roztoku hořečnaté cheláty tetracyklinu. Οχιά hořečnatý je vhodným a výhodným zdrojem hořečnatých iontů, ale mohou se použít i jiné hořečnaté sloučeniny pro účely tohoto vynálezu, a sem patří chlorid hořečnatý, octan hořečnatý a síran hořečnatý. Molární poměr hořčíku a tetracyklinu v těchto komposicích činí asi od 0,8 až do 1,3 molu tetracyklinu. Tento poměr je žádoucí pro vznik čirých a stabilních roztoků.
2-pyrrolldon se používá jako pomocné spolurozpouštědlo tetracyklinu v koncentraci asi od 10 až do 70 %, a s výhodou asi od 60 až do 70 %, přepočteno na celkovou hmotnost komposice.
Hodnota pH se upravuje, je-li třeba, do rozšahu hodnot pH 7,5 až 9,5. Výhodným rozmezím je rozsah pH 8 až 9. Hodnotu pH je možno upravit přidáním organické báze, jako je monoethanolamln, nebo přidáním farmaceuticky vhodné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková.
Tentracyklinové komposice podle tohoto vynálezu se připravují smícháním hořečnaté sloučeniny s 2-pyrrolidonem a vodou za teploty přibližně asi 50 °C, načež se pomialu a za míchání přidává až do rozpuštění tetracyklinové antibiotikum. Hodnota pH se upraví do požadovaného rozmezí. Jestliže se má přidat polyvinylpyrrolidon, pak se smísí s 2-pyrrolidonem a vodou před přidáváním těchto látek ke sloučenině hořčíku, jak to zde bylo výše popsáno.
Tyto tetracyklinové komposice se rovněž snadno injikují v širokém teplotním rozmezí a jsou zcela vyhovující z hlediska fyzikální a chemické stability.
Použití těchto vysoce výkonných tetracyklinových komposic umožňuje snížení počtu injekcí, jež je třeba podat velkým zvířatům, jako jsou dobytčata, se zřetelem na podání účinné dávky.
Primární aplikací pro tyto tetracyklinové komposice je parenterální podávání, ale nové komposice se mohou rovněž použít pro topická nebo orální podávání.
Nyní bylo zjištěno, že je možno připravit stabilní a vysoce účinné roztoky chlortetracyklinu ve formě nových farmaceutických komposic, což jsou vodné roztoky s obsahem hmotnostně přibližně od 5 až do 20 antiblotické sloučeniny ze skupiny chlortetracyklinu a farmaceuticky . vhodných adičních solí kyselin, asi 2 až 4 molárních podílů, přepočteno na uvedené antibiotikum, farmaceuticky vhodné sloučeniny vápníku, rozpustné v řečeném roztoku, a hmotnostně asi od 50 až asi do 70'% 2-pyrrolidonu, přičemž komposice má hodnotu pH v rozmezí přibližně od 8 až asi do 10.
Chlortetracyklin se velmi používá ' jako antibiotikum te-tracyklinového typu a zvláště je popsán v americkém patentovém spise 2 482 055. Účinná koncentrace chlortetracyklinu v roztoku podle tohoto vynálezu se obecně pohybuje v rozmezí asi od 5 asi do 20 % hmotnostně, přepočteno na veškerou komposici a na volnou bázi nebo farmaceuticky vhodnou adiční sůl kyseliny. Výhodnou formou je adiční sůl kyseliny, přičemž výhodná koncentrace je v rozsahu asi od 10 až asi 20 % hmotnostně, a zvláště výhodná koncentrace je asi od 10 až do 15 % hmotnostně.
Jako příklady vhodných adičních solí chlortetracyklinu s kyselinami, kterých je možno použít, lze uvést farmaceuticky vhodné adiční soli kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková a sírová. Avšak jako výhodnou adiční sůl tetracyklinu s kyselinou je možno uvést hydrochlorid chlort^etbac^lklinu.
Vápenaté ionty se vážou na chlortetracyklin v roztoku za vzniku chelátů vápenatých iontů s tetracyklinem. Vhodným a výhodným zdrojem vápenatých iontů je chlorid vápenatý, ale k tomuto účelu se mohou použít i jiné sloučeniny vápníku, počítaje v to oxid vápenatý, octan vápenatý a síran vápenatý. Molární poměr vápníku k chlortetracyklinu v těchto komposicích činí přibližně od 2 do 4. Tento poměr je nutný a žádoucí k dosažení čirých a stabilních roztoků.
2-pyrrolidon se používá jako spolurozpouštědlo v koncentraci asi od 50 do 70 % a s výhodou v rozmezí koncentrace 60 až 70 %, přepočteno na celkovou hmotnost komposice.
Hodnota pH se upravuje, je-li třeba, do rozmezí 8 až 10, přičemž výhodným rozmezím je 8,5 až 9,5. Hodnotu pH je možno upravit přidáním organické báze, jako je monoethanolamiň, nebo farmaceuticky vhodné kyseliny, jako je třeba kyselina chlorovodíková.
Chlortetracyklinové komposice podle tohoto vynálezu se s výhodou připravují smícháním sloučeniny vápníku s 2-pyrrolidonem a vodou za teploty přibližně 50 °C, načež se pomalu vnáší chlortetracyklinové antibiotikum za. míchání a úpravy pH do žádoucího rozsahu až do úplného rozpuštění přidávaného antibiotika. Potom se ještě pH upraví do žádoucího rozmezí. Pokud se má navíc přidávat polyvinylpyrrolidon, pak se smíchá s vodou a 2-pyrrolidonem před přidáním vápenaté sloučeniny, jak to zde již bylo konečně dříve uvedeno.
Také tyto chlortetracyklinové komposice se snadno injikují ve velkém teplotním rozmezí a jsou zcela vyhovující z hlediska fyzikální a chemické stability.
Použitím těchto vysoce účinných chlortetracyk línových komposic se umožní snížení počtu injekcí, které je třeba podávat velkým zvířatům, jako· jsou dobytčata, a to aby dostala účinnou dávku.
Primární aplikací těchto chlortetracyklinových komposic jsou parenterální přípravky, ale nové komposice se mohou rovněž používat topicky nebo orálně.
Příklad 1 g/100 ml
Oxytetгacyklin (přepočteno na
účinnost 927 χ/mg -j- 5 % na
zestárnutí) 22,65
oxid hořečnatý 1,921
2-pyrrolidon 40,00
hořečnatá sůl formaldehyd-
s^lfoxylátu 0,44
2-aminoethanol 0,10
voda q. s. na 100 ml
Nejprve· se 2-pyrrolidon smíchá s vodou, roztok se vyhřeje přibližně na 75 °C, přidá se horečnatá sůl formaidehydsulfoxylátu, která se rozpustí za míchání, a potom se suspenduje v roztoku oxid hořečnatý. Za míchání se pomalu přidává oxytetracyklin, až vznikne čirý roztok, který se ochladí na tep·: lotu místnosti, a jeho pH se upraví na hodnotu 8,5 přidáním 2-aminoethanolu. Objem roztoku se upraví posléze zředěním vodou.
Výše uvedený roztok, obsahující 200 mg/ /ml oxytetracyklinu, má viskozitu 13,0.10_6 m2. s_1 za teploty 25 °C.
Snášenlivost pro tkáně je vyhovující . a krevní hladiny po subkutánní injekci dobytku je zcela vyhovující.
Nahradí-li se hořečnatá sůl formaldehydsulfoxylátu 1,0 g sodné soli formaldehyd sulfoxylátu, získá se produkt podobný výše uvedené kompozici.
Příklad 2 g/100 ml
Oxytetracyklin (přepočteno na účinnost 927 χ/mg -j 5 %
na zestárnutí) 22,65
oxid hořečnatý 1,921
2-pyrrolidon 40,00
polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
hořečnatá sůl formaldehyd-
sulfoxylátu 0,44
2-;^imnoe^hanol 0,17
voda q. s. na 100 ml
Smíchá se 2-pyrrolidon s vodou, přidá se polyvinylpyrrolidon a reakční směs se míchá až do rozpuštění. Potom se postupuje Obdobně jako v příkladu 1.
Výsledný produkt, obsahující 200 mg/ml oxytetracyklinové aktivity, má viskozitu 23.106 m2. s-l při 25 °C.
Snášenlivost s tkání je přijatelná, hladina v krvi je po subkutánní a intramuskulární injekci vyhovující.
Použije-li se místo hořečnaté soli formaldehydsulfoxylátu 1 g sodné soli formaldehydsulfoxylátu, vzniká produkt podobný výše uvedenému.
Příklad 3
Další roztok s obsahem 25 mg/ml oxytetracyklinu se připraví postupem podle příkladu 1.
g/100 ml
oxytetracyklin (přepočteno
na účinnost 927 y/mg + 5 °/o
na zestárnutí) 2,831
oxid hořečnatý 0,245
2-pyrrolidon 10,00
sodná sůl formaldehydsulfo-
xylátu 1,00
2-aminoethanol 0,012
voda q. s. na 100 ml
Viskosita činí 2.10-6 m2.si při 25°C.
Příklad 4
Dále uvedený roztok s obsahem 50 mg/ Zml oxytetracyklinové aktivity se připraví použitím postupu popsaného v příkladu 1.
g/100 ml
Oxytetracyklin (přepočteno na účinnost 927 y/mg -j- 5 % na zestárnutí]5,662 oxid hořečnatý0,490
2-pyrrolidon20,00 sodná sůl formaldehydsulfoxylátu1,00
2-aminoethanol0,065 voda q. s. na 100 ml
Viskosita přípravku činí 2,5.10-6 m2. s-i při 25 °C.
Příklad 5
Roztok obsahující 100 mg/ml oxytetracykllnové aktivity se připraví za použití postupu popsaného v příkladu 1.
g/100 ml oxytetracyklin (přepočteno na účinnost 927 y/mg -f- 5 % na zestárnutí) 11,325 oxid hořečnatý0,480
2-pyrrolldOn35,00 sodná sůl formaldehydsulfoxylátu1,00 vodná sůl q. s. na 100 ml
Viskozita roztoku činí za teploty 25 °C 3,0. ΊΟ-e m+s-1.
Příklad 6
Další roztok s obsahem 200 mg/ml oxytetracyklinové účinnosti se připraví za použití postupu popsaného v příkladu 2.
g/100 ml
oxytetracyklin (přepočteno
na účinnost 927 y/mg + 5 % na zestárnutí) 22,65
oxid hořečnatý 1,421
2-pyrrolidon 40,00
polyvinylpyrrolidon, K-30 hořečnatá sůl formaldehyd- 5,00
sulfoxylátu 0,44
2-aminoethanol 0,50
voda q. s. na 100 ml
Viskozita roztoku činí za teploty 25 °C 5,0
ΙΟ-6 m2. s“1.
Příklad 7
Roztok s obsahem 200 mg/ml oxytetracyklinové aktivity se připraví za použití postu-
pu popsaného v příkladu 2.
oxytetracyklin jako hydrochlorid (přepočteno na účinnost g/100 ml
905 y/mg -j- 5 '% na zestárnutí) 23,20
oxid hořečnatý 1,921
2-pyrrolldon 40,00
polyvinypyrrolldon, K-17 hořečnatá sůl 5,00
formaldehydsulfoxylátu 0,44
2-aminoethanol 3,84
voda q. s. na 100 ml
Viskozita roztoku za teploty . ΙΟ-6 m2.s-i. 25 °C: 45.
Příklad 8
Roztok s obsahem 200 mg/ml oxytetracyklinové aktivity se připraví za použití postupu popsaného v příkladu 2.
g/100 ml
22,65
.....J oxytetracyklin (přepočteno na účinnost 927 y/mg + 5 % na zestárnutí) hexahydrát chloridu horečnatého9,668
2-pyrrolidon40,00 polyvinylpyrrolidon, K-175,00 horečnatá sůl formaldehydsulfoxylátu0,44
2-aminoethanol0,88 voda q. s. doplnit na 100 ml
Viskozita roztoku za teploty 25 °C: 35 , . 10-6 m2. s-1.
Příklad 9
Dále uvedený roztok s obsahem 200 mg/
/ml oxytetracyklinové aktivity se připraví použitím postupu z příkladu 1.
g/ 100 -ml
oxytetracyklin (přepočteno na účinnost 927 χ/mg + 5 % na zestáгnutí) 22,65
tetrahydrát octanu hořečnatého 10,021
2-pyrrolidon 40,00
sodná -sůl formaldehydsulfoxylátu 1,00
2-aminoethanol 0,76
voda q. s. ad 100 -ml
Viskozita roztoku při 25 °C činí 33.10
m2. s_1.
Příklad 10
Roztok s - obsahem 300 mg/ml oxytetracyklinové účinnosti se připraví za použití postupu, popsaného v příkladu 1.
: g/100 ml oxytetracyklin (přepočteno na účinnost 927 χ/mg - 5 % na zestárnutí] - 22,975 oxid hořečnatý2,94
2-pyrrolidon50,00 sodná sůl formaldehydsulfoxylátu1,00 voda, q. s. doplnit na 100 ml
Viskozita roztoku za teploty 25 °C 'činí 70 . . 10 m2. s-i.
Přiklad 11 sodná - sůl formaldehydsulfoxylátu 1,00 voda q. -s. na 100 - ml
Viskozita při 25 °C: 200.10 tf.fl..
příklad 12
Roztok s obsahem 400 mg/ml oxytetracyklinové aktivity se připraví- za použití - postupu popsaného v příkladu 1.
g/100 ml
oxytetracyklin (přepočteno na
účinnost 927 χ/mg 4“ 5 - % na
ze^sí^rnutí) 45,30
oxid hořečnatý 3,92
2-pyrrolidon 50,00
sodná sůl
formaldehydsulfoxylátu 1,00
voda q. s. ’ na 100 ml
Viskozita při 25 °C: 785.106- -m2.^1.
Příklad 13
Další roztok -s obsahem 100 mg/ml doxycyklinové aktivity se připraví z těchto složek:
g/100 - ml doxycyklin (přepočteno na účinnost 930 y/mg + 5 % na zestárnutí) 11,29 oxid -hořečnatý1,921
2-pyrrolidon50,00 sodná -sůl formaldehydsulfoxylátu1,00 koncentrovaná kyselina chlorovodíková, pH upravit na 7,3 voda q. -s. doplnit na - - 100 ml
Smíchá se 2-pyrrolidon s vodou, roztok se vyhřeje přibližně na 50 °C a za míchání se v roztoku rozpustí sodná sůl formaldehydsulfoxylátu. Potom -se do roztoku rozmíchá oxid hořečnatý a - přidává - se pomalu za míchání a úpravy pH přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové doxycyklin, načež -se teplota vzniklého roztoku - -nechá klesnout na 20 °C, hodnota pH se znovu - upraví na 7,3 - přidáním koncentrované -kyseliny chlorovodíkové a roztok -se - posléze doplní na -objem přidáním -vody.
Podobné roztoky je -rovněž možno připravit tak, že se hodnota pH upraví -na 5,0 a 6,5 v tom kterém případě.
příklad 14
Dále uvedený -roztok - s -obsahem - 100 mg/ /ml doxycyklinové a^^tivi-ty se připraví - - 'za použití postupu z příkladu 13.
Roztok s obsahem 350 mg/ml oxytetracyklinové aktivity se připraví použití postupu popsaného v příkladu 1.
g/100 - ml oxytetracyklin (přepočteno na účinnost 927 χ/mg -j- 5 '% na zeí^si^i^nuití) 39,597 oxid hořečnatý 3,43
2-pyrrolidon 50,00 g/100 ml
doxycyklin (přepočteno na
účinnost 930 y/mg + 5 % na zestárnutí) 11,29
oxid hořečnatý 1,921
2-pyrrolidon 40,00
sodná sůl formaldehydsulfoxylátu 1,00
koncentrovaná kyselina chlorovodíková, pH upravit na 7,2 voda, doplnit na 100 ml
Podobný roztok je možno připravit s úpravou pH na 5,2.
Příklad . 15
Další roztok s obsahem 200 mg/ml doxycyklinové aktivity se připraví za použití postupu popsaného v příkladu 13.
g/100 ml
doxycyklin (přepočteno na účinnost 930 y/mg j- 5 % na ''zestárnutí) 22,58
oxid hořečnatý 3,828
2-pyrrolidon 50,00
sodná sůl formaldehydsulfoxylátu 1,00
koncentrovaná kyselina chlorovodíková, upravit pH na 7,2 voda, q. s. doplnit na 100 ml
Roztok podobný výše uvedenému lze rovněž připravit za úpravy pH na hodnotu 5,2.
Příklad 16
Dále uvedený roztok, obsahující 200 mg/ /ml doxycyklinové účinnosti še připraví za použití postupu popsaného v příkladu 13.
g/100 ml doxyckylin (přepočteno na účinnost 930 y/mg + 5 -°/o na zestárnutí)22,58 oxid hořečnatý3,828
2-pyrrolidon '40,00 sodná sůl formaldehydsulfoxylátu1,00 koncentrovaná kyselina chlorovodíková, upravit pH na 7,0 voda, q. s. doplnit na 100 ml
Příklad 17
Dále uvedený roztok, obsahující 200 mg/ /ml doxycyklinové účinnosti, se připraví za použití postupu z příkladu 13.
g/100 ml doxycyklin (přepočteno na účinnost 930 y/mg ψ 5 % na zestárnutí)22,58 oxid hořečnatý3,828
2-pyrrolidon30,00 sodná sůl formaldehydsulfoxylátu1,00 koncentrovaná kyselina chlorovodíková, upravit pH na 5,8 voda, q. s. doplnit na 100 ml
Příklad 18
Připraví se roztok dále uvedeného složení s obsahem 200 mg/ml doxycyklinové úČlnnosti:
f g/100 ml
doxycyklin (přepočteno na účinnost 930 y/mg + 5 °/o na zestárnutí] 22,58
oxid hořečnatý 3,828
2-pyrrolidon 40,00
sodná sůl formaldehydsulfoxylátu 1,00
polyvinylpyrrolidon, K-17 5,00
koncentrovaná kyselina chlorovodíková, upravit pH na 6,6 voda, q. s. doplnit na 100 ml
2-Pyrrolidon se smíchá s vodou, přidá se polyvinylpyrrolidon a reakční směs se míchá až do rozpuštění. Dále se postupuje podle popisu z příkladu 13.
Podobný roztok se připraví za použití 30 g 2-pyrrondonu místo 40 g.
P ř í k 1 a d . 19
Dále uvedený roztok s obsahem 100 mg/ /ml doxycyklinové aktivity se připraví za použití postupu popsaného v příkladu 13.
g/100 ml hydrochlorid doxycyklinu (přepočteno na účinnost 850 y/mg -. 5 ·<% na zestárnutí) oxid hořečnatý 2-pyrroUcton sodná sůl formaldehydsulfoxylátu koncentrovaná kyselina chlorovodíková, upravit pH na 7,2 voda, q. s.
12,353
2,02 60,00
1,00 doplnit na 100 ml
Podobné roztoky se mohou rovněž . připravit za úpravy hodnoty pH na 6,5 nebo 5,0.
Příklad 20
Dále uvedený roztok s obsahem 100 mg/ml doxycyklinové aktivity se připraví za použití postupu popsaného v příkladě 13.
g/100 ml doxycyklin (přepočteno na účinnost 930 χ/mg 5 % na zestárnutí)11,29 oxid hořečnatý0,059 sodná sůl formaldehydsulfoxylátu1,00
2-pyrrolidon70,00 koncentrovaná kyselina chlorovodíková, upravit pH na hodnotu 7,2 voda, q. s. doplnit na 100 ml
Podobné roztoky je možno rovněž připravit za úpravy pH na hodnotu 6,5 a 5,2.
Příklad 21
Dále uvedený roztok s obsahem 10 mg/ml doxycyklinové účinnosti se připraví za použití postupu popsaného v příkladu 13.
g/100 ml
doxycyklin (přepočteno na účinnost 930 χ/mg 5 % na
zestárnutí) 1,129
oxid hořečnatý 0,206
2-pyrrolidon 10,00
sodná sůl formaldehydsulfoxylátu 1,00
koncentrovaná kyselina chlorovodíková, pH upravit na 6,7 voda, q. s. doplnit na 100 ml
Podobný roztok se rovněž muže připravit za úpravy pH na hodnotu 5.
Příklad 22
Dále uvedený roztok s obsahem 100 mg/ /ml účinnosti hydrochloridu tetracyklinu se připraví z těchto složek:
g/100 ml tetracyklin (přepočteno na účinnost hydrochloridu tetracyklinu 955 χ/mg + 5 % nadbytek na zestárnutí) 10,995 oxid hořečnatý0,958
2-pyrrolidon70,00 sodná sůl formaldehydsulfoxylátu1,00 polyvinylpyrrolidon K-175,00 monoethanolamin к úpravě pH na 8,5 voda, q. s. doplnit na 100 ml
Smíchá se 2-pyrrolidon s vodou, přidá se polyvinypyrrolidon a reakční směs se míchá až do rozpuštění. Potom se roztok vyhřeje přibližně na 50 °C, přidá se sodná sůl formaldehydsulfoxylátu a reakční směs se opět míchá do rozpuštění, v roztoku se suspenduje oxid hořečnatý a potom se za míchání pomalu přidává tetracyklin, až se získá čirý roztok. Ten se nechá ochladit na teplotu místnosti, a posléze se přidáním monoethanolaminu upraví hodnota pH na 8,5. Objem roztoku se doplní vodou na 100 ml.
Podobný roztok se připraví za použití 2-pyrrolidonu v množství 60,00 g/100 ml místo 70,00 g/100 ml.
Příklad 23
Dále uvedený roztok s obsahem 50 mg/ml účinnosti hydrochloridu tetracyklinu se připraví za použití postupu popsaného v příkladu 22.
g/100 ml
tetracyklin (přepočteno na
účinnost hydrochloridu
tetracyklinu 955 χ/mg + 5 '% na
zestárnutí) 5,496
oxid hořečnatý 0,479
2-pyrrolidon 70,00
sodná sůl formaldehyd-
sulfoxylátu 1,00
polyvinylpyrrolidon K-17 5,00
monoethanolamin,
upravit pH na 8,5
voda, q. s. doplnit na 100 ml
Podobný roztok se dá připravit za použití 50,00 g 2-pyrrolidonu na 100 ml místo 70,00 gramů pyrrolidonu na 100 ml.
Příklad 24
Dále uvedený roztok s obsahem 50 mg/ml účinnosti hydrochloridu tetracyklinu se připraví za použití postupu z příkladu 22.
g/100 ml tetracyklin (přepočteno na účinnost hydrochloridu tetracyklinu 955 χ/mg 5 % na zestárnutí) 5,496 oxid hořečnatý0,479
2-pyrrolidon60,00 hořečnatá sůl formaldehydsulfoxylátu0,44 polyvinylpyrrolidon K-175,00 monoethanolamin, upravit pH na 8,5 voda, q. s. doplnit na 100 ml
Příklad 25
Dále uvedený roztok s obsahem 100 mg/ /ml účinnosti hydrochloridu tetracyklinu se připraví za použití postupu popsaného v příkladu 22, ale bez použití polyvinylpyrrolidonu.
P ř í k 1 a d 28 g/100 ml
Dále uvedený roztok s obsahem 10 mg/ml účinnosti hydrochloridu tetracyklinu se připraví za použití postupu popsaného v pří-
tetracyklin (přepočteno na kladu 26, ale s tím, že se pH roztoku upra-
účinnost hydrochloridu ví přidáním koncentrované kyseliny chloro-
tetracyklinu 955 y/mg + 5 % na zestárnutí) 10,995 vodíkové.
oxid hořečnatý 0,958 g/100 ml
2-pyrrolidon hořečnatá sůl 60,00 tetracyklin (přepočteno
formaldehydsulfoxylátu 0,44 na účinnost hydrochloridu
monoethanolamin, tetracyklinu 955 y/mg + 5 % na
upravit pH na 8,9 zestárnutí) 1,099
voda, q. s. doplnit na 100 ml oxid hořečnatý 0,096
2-pyrrolidon 30,00
Podobný roztok s obsahem 70,00 g/ml 2- sodná sůl
-pyrrolidonu za úpravy pH na hodnotu 8,8 formaldehydsulfoxylátu 1,00
byl připraven také. koncentrovaná kyselina chlorovodíková,
Příklad 26 pH upravit na 7,5
voda, q. s. doplnit na 100 ml
Dále uvedený roztok, obsahující 50 mg/ml
účinnosti hydrochloridu tetracyklinu, se při- Podobný roztok, jako je výše popisovaný,
praví za použití postupu z příkladu 25. se připraví úpravou pH na 6,5 nebo 5,2, jak'
je to třeba.
g/100 ml Příklad 29
tetracyklin (přepočteno na
účinnost hydrochloridu Připraví se dále uvedený roztok s · obsa-
tetracyklinu 955 y/mg + 5 ·% na hem hydrochloridu chlortetracyklinu 100
zestárnutí) 5,496 mg/ml:
oxid hořečnatý 0,479
2-pyrrolidon hořečnatá sůl 60,00 g/100 ml
formaldehydsulfoxylátu 0,44 hydrochlorid chlortetracyklinu
monoethanolamin, (přepočteno na účinnost
k úpravě pH na 8,8 hydrochloridu chlortetracyklinu
voda, q. s. doplnit na 100 ml 950 y/mg + 5 ·% na
zestárnutí) 11,053
Podobný roztok s obsahem 70,00 g/ml 2- chlorid vápenatý 4,96
-pyrrolidonu za úpravy pH na 8,7 byl rov- 2-pyrrolidon 60,00
něž připraven. monothioglycerol monoethanolamin, 1,00
Příklad 27 pH upravit na 8,8
voda, q. s. doplnit na 100 ml
Dále · uvedený roztok, obsahující 100 mg/ /ml aktivity hydrochloridu tetracyklinu, byl připraven za použití postupu příkladu 25.
popsaného v g/100 ml
hydrochlorid tetracyklinu
(přepočteno na účinnost hydrochloridu tetracyklinu 980 y/mg + 5 % · na zestárnutí) 10,714
oxid hořečnatý 0,939
2-pyrrolidon 60,00
sodná sůl formaldehydsulfoxylátu 1,00
monoethanolamin' k úpravě pH na 8,5 voda, q. s. doplnit na 100 ml
Smíchá se 2-pyrrolidon s vodou, roztok · se' vyhřeje přibližně na 50 °C, přidá se monothioglycerol a rozpustí se za míchání. · Do roztoku se vmíchá chlorid vápenatý, a pomalu se přidává za míchání hydrochlorid chlortetracyklinu, načež se pH zvýší přidáním · monoethanolaminu, až se docílí vznik čirého roztoku. Ten se nechá ochladit na' teplotu místnosti, načež se hodnota pH upraví na 8,8 přidáním monoethanolaminu. Roztok se potom doplní vodou na konečný objem.
Roztoky podobné těm, jak byly připraveny nahoře, se rovněž připravují za · úpravy pH na hodnotu 8,0 a · popřípadě 9,5, jak je to třeba.
Příklad 30
Dále uvedený roztok, obsahující 1 ml 100 mg účinnosti ' hydrochloridu chlortetracyklinu, se připraví za použití postupu popsaného v příkladu 29.
g/100 . ml hydrochlorid tetracyklinu (přepočteno na účinnost hydrochloridu tetracyklinu
950 //mg + 5 % na zestárnutí) chlorid vápenatý 2-pyrrolidon monothioglycerol monoethanolamin, upravit pH na 8,8 voda, q. s.
Podobné roztoky, se dají připravit za 8,0 a 9,5.
Příklad 31
11,053
9,92 60,00
1,00 doplnit na 100 ml jako je výše uvedený, úpravy pH na hodnotu
Připraví se dále uvedený roztok s obsahem 50 mg/ml účinnosti hydrochloridu chlortetracyklinu.
g/100 ml
hydrochlorid chlortetracyklinu
(přepočteno na účinnost
hydrochloridu chlortetracyklinu
950 y/mg + 5 °/o na
zestárnutí) 5,527
chlorid vápenatý 2,48
2-pyrrolidon 50,00
polyvinylpyrrolidon 5,00
monothioglycerol 1,00
monoethanolamin,
upravit pH na 8,8
voda, q. s. doplnit na 100 ml
Smíchá se 2-pyrrolidon s vodou, za míchání se přidá polyvinylpyrrolidon a reakční -směs se míchá až do rozpuštění, načež se postupuje podle příkladu 29.
Podobné roztoky se dají připravit za úpravy pH na hodnotu 8,0 a 9,5.
Příklad 32
Dále uvedený roztok s obsahem 200 -mg/ /ml účinnosti hydrochloridu chlortetracyklinu se připraví za použití postupu z příkladu 29.
g/100 ml hydrochlorid chlortetracyklinu (přepočteno na účinnost hydrochloridu chlortetracyklinu
950 χ/mg + 5 % na zestárnutí) 22,106 chlorid vápenatý9,92
2-pyrrolidon60,00 monothioglycerol1,00 monoethanolamin, upravit pH na 8,8 voda, q. s. doplnit na objem 100 ml
Podobné roztoky, jako je výše uvedený, se mohou .rovněž připravit za úpravy pH na hodnotu 8,0 nebo 9,5.
Příklad 33
Připraví se dále uvedený roztok s obsahem 100 mg/ml aktivity hydrochloridu tetracyklinu za použití postupu popsaného v příkladu 29.
g/100 ml hydrochlorid tetracyklinu (přepočteno na účinnost hydrochloridu chlortetracyklinu
950 //mg -— 5 % na zestárnutí) 11,053 chlorid vápenatý4,96
2-pyrrolidon70,00 monothioglycerol1,00 monoethanolamin, upravit pH -na 8,8 voda, q. s. doplnit na . 100 ml
Podobné roztoky, jako je výše uvedený, je možno připravit s úpravou pH na hodnotu 8,0 nebo 9,5.
Příklad 34
Dále uvedený roztok s obsahem 100 mg/ ml úičnnosti hydrochloridu tetracyklinu . se připraví za použití -postupu popsaného v příkladu 31.
g/100 ml hydrochlorid chlortetracyklinu (přepočteno na účinnost hydrochloridu chlortetracyklinu 950 χ/mg + 5 % na
zossárnutí) 11,053
chlorid vápenatý 4,96
2-pyrrolidon 60,00
polyvinylpyrrolidon 5,00
monothioglycerol 1,00
monoethanolamin,
upravit pH na 8,8
voda, q. -s. doplnit na 100 ml
Podobné roztoky, jako- je výše uvedený, je možno připravit s úpravou pH na hodnotu 8,0 nebo 9,5.

Claims (7)

  1. PŘEDMĚT
    1. Způsob výroby stabilního antibiotického prostředku, vyznačující se tím, že se rozpustí při teplotě 50 až 75 °C · tetracyklinové antibiotikum a farmaceuticky vhodná sloučenina kovu alkalických zemin a popřípadě ještě 1 až 7 hmotnostních °/o polyvinylpyrrolidonu s průměrnou molekulární hmotností 5000 až 100 000 ve vodném roztoku · · 2-pyrrolidonu s případnou úpravou pH k získání roztoku, přičemž ve směsi antibiotika a sloučeniny kovu alkalických zemin se užívá 1 až 40 hmotnostních % oxytetracyklinu a 0,8 až 1,3 molárního podílu sloučeniny hořčíku nebo 1 až 25 hmotnostních % doxycyklinu a 1,8 až 2,2 molárního· podílu horečnaté sloučeniny nebo 1 až 15 hmotnostních '% tetracyklinu a · 0,8 až 1,3 hmotnostního podílu sloučeniny hořčíku, nebo 5 až 20 hmotnostních % chlortetracyklinu a 2 až 4 molární podíly vápenaté sloučeniny, ve stejném podílu je možno užít i farmaceuticky vhodnou adiční sůl uvedených antibiotik s kyselinou, hodnota pH se pohybuje v rozmezí 7,5 až 9,5 v případě použití oxytetracyklinu a tetracyklinu, 3 až 7,5 v případě doxycyklinu a 8 až 10 v případě chlortetracyklinu, a 2-pyrrolidon se užije v k-oncentraci 10 až 50 hmotnostních % prostředku · v případě oxytetracyklinu, doxycyklinu nebo tetracyklinu a v množství 50· až 70 hmotnostních ·% prostředku v případě použití chlortetracyklinu.
  2. 2. Způsob · podle bodu 1, vyznačující se tím, že se rozpustí ve vodném roztoku 2-pyrrolidonu 1 až 40 hmotnostních ,0/o oxytetracyklinu nebo farmaceuticky vhodné adiční soli uvedené látky s · kyselinou, a od 0,8 do 1,3 molárního podílu přepočteno· na použitý oxytetracyklin, rozpustné a farmaceuticky vhodné sloučeniny hořčíku, načež se popřípadě upraví hodnota pH do rozmezí 7,5 ·· až 9,5, a 2-pyrrolidon se použije v koncentraci od 10 do 50 hmotnostních °/o, přepočteno na hmotnost prostředku.
    VYNALEZU
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že · se rozpustí ve · vodném ·roztoku 2-pyrrolidonu od 1 do' 25 hmotnostních % deoxycyklinu nebo farmaceuticky vhodné adiční soli této látky s kyselinou a od 1,8 do 2,2 molárního podílu, přepočteno na použitý doxycyklin, rozpustné · farmaceuticky· vhodné sloučeniny hořčíku, načež · se hodnota pH popřípadě upraví do rozmezí · 3 až
    7,5 a 2-pyrrolidon · se použije v koncentraci 10 · až 70 hmotnostních %, přepočteno na· hmotnost prostředku.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující · ' ' se tím, že se ve vodném roztoku · · 2-pyrrolidonu rozpustí 1 až 15 hmotnostních '% tetracyklinu nebo farmaceuticky vhodné adiční soli· uvedené · sloučeniny s kyselinou a od 0,8 až do 1,3 molárního podílu, přepočteno · na tetracyklin, farmaceuticky vhodné sloučeniny hořčíku, načež se pH popřípadě upraví do rozmezí hodnot 7,5 až 9,5, a uvedený 2-pyrrolidon se použije v koncentraci · 10 až 70 hmotnostních %, přepočteno na hmotnost prostředku.
  5. 5. Způsob · podle bodů ' 2 až 4, vyznačující se · tím, že se · jako · sloučenina · hořčíku · ·používá oxid hořečnatý.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ve vodném roztoku 2-pyrrolidonu rozpustí 5 až 20 hmotnostních °/o chlortetracyklinu nebo · odpovídající · · farmaceuticky vhodné adiční soli uvedené látky s kyselinou a asi 2 až 4 molární podíly, přepočteno na chlortetracyklín, farmaceuticky vhodné sloučeniny vápníku, načež se popřípadě upraví hodnota pH do rozmezí 8 až 10, a 2-pyrrolidon se · -použije v koncentraci 50 až 70 hmotnostních %, přepočteno na hmotnost prostředku.
  7. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, · že se jako · sloučenina vápníku používá chlorid vápenatý.
CS768758A 1976-01-02 1976-12-29 Method of producing of the stabil antibiotic means CS205030B2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/646,295 US4018889A (en) 1976-01-02 1976-01-02 Oxytetracycline compositions
CA268,177A CA1075603A (en) 1976-01-02 1976-12-17 Stable solutions of doxycycline in aqueous 2-pyrrolidone
KR7700012A KR810000900B1 (ko) 1976-01-02 1977-01-06 항생물질 조성제의 안정화 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS205030B2 true CS205030B2 (en) 1981-04-30

Family

ID=27164830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS768758A CS205030B2 (en) 1976-01-02 1976-12-29 Method of producing of the stabil antibiotic means

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4018889A (cs)
JP (1) JPS5290616A (cs)
KR (1) KR810000900B1 (cs)
AR (1) AR209242A1 (cs)
AT (1) AT345977B (cs)
BE (1) BE849885A (cs)
BG (1) BG36493A3 (cs)
CA (2) CA1075603A (cs)
CH (1) CH616080A5 (cs)
CS (1) CS205030B2 (cs)
DD (1) DD129997A5 (cs)
DE (1) DE2659152C2 (cs)
DK (1) DK145753C (cs)
EG (1) EG12291A (cs)
FI (1) FI56116C (cs)
FR (1) FR2336937A1 (cs)
GB (1) GB1520197A (cs)
GR (1) GR65305B (cs)
HK (1) HK30181A (cs)
IE (1) IE44767B1 (cs)
IN (1) IN145845B (cs)
KE (1) KE3166A (cs)
LU (1) LU76493A1 (cs)
NL (1) NL166620C (cs)
OA (1) OA05524A (cs)
PT (1) PT66017B (cs)
SE (1) SE435997B (cs)
SU (1) SU1309901A3 (cs)
ZA (1) ZA767689B (cs)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4126680A (en) * 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
EP0009559B1 (de) * 1978-08-01 1982-08-25 Ciba-Geigy Ag Stabile flüssige Arzneimittelformulierung, ihre Herstellung und Verwendung
DE2965917D1 (en) * 1978-12-08 1983-08-25 Beecham Group Plc A process for the preparation of a solid sodium amoxycillin and aqueous solutions thereof
US4259331A (en) * 1979-04-16 1981-03-31 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
EP0021847B1 (en) * 1979-07-02 1983-07-20 Pfizer Inc. Long acting sulfonamide injectable compositions
IE49933B1 (en) * 1979-07-05 1986-01-08 Pfizer Sulfonamide solutions
US4303643A (en) * 1979-07-05 1981-12-01 Pfizer Inc. Sulfonamide compositions
US4386083A (en) * 1980-04-10 1983-05-31 Walter Hacke Injectable oxytetracycline compositions
CA1163197A (en) * 1980-04-10 1984-03-06 Herman Horn Injectable oxytetracycline compositions
US4399127A (en) * 1980-04-10 1983-08-16 Diamond Shamrock Corporation Injectable oxytetracycline compositions
US4374826A (en) * 1980-07-21 1983-02-22 Pfizer Inc. Sulfonamide compositions
NL178941C (nl) * 1982-06-15 1986-06-16 Aesculaap Bv Werkwijze voor de bereiding van een waterig oxytetracyclinepreparaat.
US4769232A (en) * 1984-03-22 1988-09-06 Pfizer Inc. Parenteral formulations of indolmycin
IE74244B1 (en) * 1985-10-01 1997-07-16 Bimeda Res Dev Ltd A process for preparing an antibiotic composition
HU194493B (en) * 1985-11-27 1988-02-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing primycin-containing colloidal basic gel and compositions comprising the same
FR2608044B1 (fr) * 1986-12-10 1992-09-11 Sogeval Composition antibiotique aqueuse a usage veterinaire
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
EP0626171A1 (de) * 1993-05-26 1994-11-30 Winfried Dörnhöfer Injektionslösung für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung an Tiere
ES2130069B1 (es) * 1997-04-10 2000-03-01 Basf Labiana S A Preparacion farmaceutica con liberacion retardada del producto activo.
US20020077276A1 (en) * 1999-04-27 2002-06-20 Fredeking Terry M. Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
CN102336680A (zh) * 1999-09-14 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
EP1255565A1 (de) * 2000-01-13 2002-11-13 MERCK PATENT GmbH Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler
AU3105801A (en) * 2000-01-24 2001-07-31 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
EA200201046A1 (ru) * 2000-03-31 2003-04-24 Трастис Оф Тафтс Коллидж 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное
AU2001259701A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
MXPA03000055A (es) 2000-07-07 2003-07-14 Tufts College Compuestos de monociclina sustituidos en posicion 9..
ATE504562T1 (de) 2000-07-07 2011-04-15 Tufts College 7-, 8- und 9-substitutierte tetracyclinverbindungen
EP1661883B1 (en) 2000-07-07 2010-04-28 Trustees Of Tufts College 13-substituted methacycline compounds
AU2001271642B2 (en) 2000-07-07 2006-01-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds
EA201000388A1 (ru) 2001-03-13 2010-10-29 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
US7045507B2 (en) 2001-03-14 2006-05-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
US6841546B2 (en) 2001-03-14 2005-01-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
JP2004529927A (ja) 2001-04-24 2004-09-30 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． マラリアの治療のための置換されたテトラサイクリン化合物
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20030181371A1 (en) * 2001-12-28 2003-09-25 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of using collajolie
AU2003235759A1 (en) 2002-01-08 2003-07-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EA201000491A1 (ru) 2002-03-08 2010-08-30 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
AU2003218243B2 (en) 2002-03-21 2010-04-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US6958161B2 (en) 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
EA200900540A1 (ru) 2002-07-12 2009-12-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещённые соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
CA2502464A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CN1732023A (zh) * 2002-12-27 2006-02-08 血管技术国际股份公司 组合物和使用collajolie的方法
CN101863841A (zh) 2003-07-09 2010-10-20 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
WO2005009944A1 (en) 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US7485319B2 (en) * 2003-07-25 2009-02-03 Warner Chilcott Company, Inc. Doxycycline metal complex in a solid dosage form
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP1807387A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
AU2005299294B2 (en) * 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
NZ556582A (en) * 2005-01-21 2010-12-24 Warner Chilcott Co Llc A tetracycline metal complex in a solid dosage form
WO2006084265A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US8252776B2 (en) 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US9192615B2 (en) 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
US20080241235A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7544373B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7541347B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
JP2009502809A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １０−置換テトラサイクリンおよびその使用方法
JP2009524675A (ja) * 2006-01-24 2009-07-02 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリンの経口バイオアベイラビリティーを増加する方法
CN101489987A (zh) * 2006-04-17 2009-07-22 特瓦制药工业有限公司 四环素衍生物的分离
ES2622356T3 (es) * 2006-04-24 2017-07-06 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2026776A2 (en) * 2006-05-15 2009-02-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US8440646B1 (en) 2006-10-11 2013-05-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections
CA3051994A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Paul Abato Substituted tetracycline compounds
PL2120963T3 (pl) 2006-12-21 2019-05-31 Paratek Pharm Innc Podstawione związki tetracyklinowe do leczenia zaburzeń zapalnych skóry
US20080241197A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline dosage forms for the treatment of acne
US7935687B2 (en) 2007-04-12 2011-05-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
EP2144870A2 (en) * 2007-04-27 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
US9522872B2 (en) 2007-07-06 2016-12-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing substituted tetracycline compounds
US20090253660A1 (en) * 2008-03-05 2009-10-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline Compounds and Methods of Use Thereof
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
US20100022483A1 (en) * 2008-04-14 2010-01-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted Tetracycline Compounds
TW202021946A (zh) 2008-05-23 2020-06-16 美商派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
CN102215681A (zh) * 2008-09-19 2011-10-12 帕拉特克药品公司 用于治疗类风湿性关节炎的四环素化合物和相关的治疗方法
AU2010233089B2 (en) 2009-04-10 2016-05-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1)
KR101799304B1 (ko) 2010-05-12 2017-11-20 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 테트라사이클린 조성물
ES2739626T3 (es) 2011-05-12 2020-02-03 Paratek Pharm Innc Sales cristalinas de amida del ácido (4S,4aS,5aR,12aS)-4-dimetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-[(metoxi(metil)amino)-metil]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-naftacen-2-carboxílico y métodos de uso de las mismas
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
WO2015021387A2 (en) * 2013-08-09 2015-02-12 Britt George N Formulations for control and prevention of periodontal and perimplant diseases and other diseases and conditions of the mouth, and supra and sub-gingival delivery methods and systems for such formulations
CN103536530A (zh) * 2013-10-30 2014-01-29 王玉万 盐酸多西环素长效注射剂及制备方法
CA2980527A1 (en) 2015-03-23 2016-09-29 BioPharmX, Inc. Pharmaceutical tetracycline composition for dermatological use
CN104721133B (zh) * 2015-04-14 2018-05-18 四川美嘉龙生物科技有限公司 一种土霉素制剂及制备方法
EP3534908A4 (en) 2016-11-01 2020-05-27 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-AMINOMETHYL-MINOCYCLINE COMPOUNDS AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF AMBULANTLY ACQUIRED BACTERIAL PNEUMONIA (CABP)
BR112020000968A2 (pt) 2017-07-21 2020-07-14 Almirall, Llc tratamento de lesões não inflamatórias
EP3717655A1 (en) 2017-11-28 2020-10-07 c-LEcta GmbH Method for producing trehalose employing a trehalose phosphorylase variant
US11426351B2 (en) 2019-12-26 2022-08-30 Sunstar Inc. Process for producing a pharmaceutical composition containing micro particles

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB805026A (en) * 1956-03-02 1958-11-26 Konink Nl Gisten Spiritusfabri Process for enhancing the solubility of medicines in water
GB802111A (en) * 1956-09-25 1958-10-01 Irwin Irville Lubowe Improved non-toxic pesticidal compositions
US2990331A (en) * 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
DE1091287B (de) * 1957-04-09 1960-10-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung stabiler, waessriger Loesungen von Tyrothricin und Subtilin
US2980584A (en) * 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US2987437A (en) * 1958-03-06 1961-06-06 Gen Aniline & Film Corp Nematocidal composition
US3062717A (en) * 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3957972A (en) * 1966-05-31 1976-05-18 Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. Stable solutions of oxytetracycline suitable for parenteral and peroral administration and process of preparation
NL6607516A (cs) * 1966-05-31 1967-12-01
DE1767891C3 (de) * 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
US3957980A (en) * 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
GB1508601A (en) * 1974-01-19 1978-04-26 Norbrook Labor Ltd Oxytetracycline solution
DK138974B (da) * 1974-02-19 1978-11-27 Ciba Geigy Ag Fremgangsmåde til fremstilling af vandige oxytetracyclinopløsninger til parenteral, peroral og lokal anvendelse.
US3969516A (en) * 1974-12-19 1976-07-13 Nelson Research & Development Company Composition and method for treatment of acne
US3932653A (en) * 1974-12-19 1976-01-13 Nelson Research & Development Co. Composition and method for topical administration of griseofulvin
US3957994A (en) * 1974-12-19 1976-05-18 Nelson Research & Development Company Topical anti-inflammatory composition and method of use
GB1538903A (en) 1975-04-11 1979-01-24 Nelson Res & Dev Carrier for a topically applied physiologically active agent or cosmetic agent

Also Published As

Publication number Publication date
IE44767L (en) 1977-07-02
US4086332A (en) 1978-04-25
DK145753B (da) 1983-02-21
GB1520197A (en) 1978-08-02
NL166620C (nl) 1981-09-15
DK145753C (da) 1983-08-08
GR65305B (en) 1980-08-01
IE44767B1 (en) 1982-03-24
JPS565368B2 (cs) 1981-02-04
AR209242A1 (es) 1977-03-31
CA1075603A (en) 1980-04-15
DE2659152C2 (de) 1984-04-05
SE7613959L (sv) 1977-07-03
DD129997A5 (de) 1978-03-01
NL166620B (nl) 1981-04-15
CA1072012A (en) 1980-02-19
EG12291A (en) 1978-09-30
DK584676A (da) 1977-07-03
US4018889A (en) 1977-04-19
HK30181A (en) 1981-07-10
FR2336937B1 (cs) 1980-06-27
BG36493A3 (en) 1984-11-15
KR810000900B1 (ko) 1981-08-19
PT66017B (en) 1978-06-19
DE2659152A1 (de) 1977-07-14
FR2336937A1 (fr) 1977-07-29
CH616080A5 (cs) 1980-03-14
JPS5290616A (en) 1977-07-30
ATA971776A (de) 1978-02-15
FI763716A (cs) 1977-07-03
SU1309901A3 (ru) 1987-05-07
OA05524A (fr) 1981-04-30
PT66017A (en) 1977-01-01
SE435997B (sv) 1984-11-05
AU2057176A (en) 1978-09-28
BE849885A (fr) 1977-06-28
FI56116B (fi) 1979-08-31
IN145845B (cs) 1979-01-06
AT345977B (de) 1978-10-10
ZA767689B (en) 1977-12-28
FI56116C (fi) 1979-12-10
NL7614470A (nl) 1977-07-05
LU76493A1 (cs) 1977-07-05
US4081528A (en) 1978-03-28
KE3166A (en) 1981-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS205030B2 (en) Method of producing of the stabil antibiotic means
US4126680A (en) Tetracycline antibiotic compositions
KR100402570B1 (ko) 주사용퀴놀론제제
US4081527A (en) Chlortetracycline compositions
US4259331A (en) Oxytetracycline compositions
EP0769951B1 (en) Long-acting oxytetracycline composition
US4360523A (en) Pharmaceutical formulations of 4&#39;-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide
EP0795329B1 (en) Parenterally injectable piroxicam solutions
US6110905A (en) Long-acting oxytetracycline composition
US5034397A (en) Stable, water soluble salt compositions of M-AMSA in 1-methyl-2-pyrrolidinone
FI57883C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning
JPH0112728B2 (cs)
HU176305B (hu) Eljárás stabil tetraciklin-készítmények előállítására