DK143108B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(3-(4-aminopiperidino)-propyl)-adeninder - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(3-(4-aminopiperidino)-propyl)-adeninder Download PDFInfo
- Publication number
- DK143108B DK143108B DK44379AA DK44379A DK143108B DK 143108 B DK143108 B DK 143108B DK 44379A A DK44379A A DK 44379AA DK 44379 A DK44379 A DK 44379A DK 143108 B DK143108 B DK 143108B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- propyl
- piperidino
- adiene
- benzamido
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
143108 I DK fremlæggelsesskrift nr. 138.077 er der beskrevet purinderivater med antiallergisk, betændelsesmodvir= kende, antiødematøs og antihypertentiv virkning,som i instillingen har en piperidinpropylrest, hvis piperidin= 5 gruppe i 4-stillingen er substitueret med en phenoxymethyl= rest. Det har nu vist sig, at analoge purinderivater, som i piperidinrestens 4-stilling er substitueret med en eventuelt acyleret aminogruppe, ligeledes virker antiallergisk, betæn= delsesmodvirkende og antiødematøs.
10 Den foreliggende opfindelse angår en analdgifrangangsmåde til frem-
stilling af 9-(3-(4-aminopiperidino)-propyl)-adeniner med den almene formel I
V
CH2-CH2-CH2-t/^-NH-R3 1 o
hvori R betegner hydrogen eller en C^-C^ alkylgruppe, R
betegner hydrogen, en C-,-C. alkylgruppe, som eventuelt kan ·*· 4 12 være substitueret med hydroxyl, hvorhos R og R også sam-15 men med nabonitrogenatornet kan danne en piperidinring, og 3 R betegner en acylgruppe som defineret nærmere nedenfor eller hydrogen, eller deres salte med farmakologisk acceptable syrer.
Alkyl grupperne med 1-4 carbonatomer, som substituenterne R·'· 2 20 og R kan betegne, kan være ligekædede eller forgrenede.
1 2 R og R kan sammen med nabonitrogenatomet danne en pipe= ridinring.
3 143108 2
Acylgrupperne, som substituenterne R kan betyde, kan være C2-Cg alkanoylgrupper, som eventuelt er substitueret med phe= nyl, cinnamoyl- eller 3,4-dimethoxy-cinnamoyl-gruppen, eller benzoylgruppen, som eventuelt kan være substitueret med halo-5 gen, hydroxyl, C^-C^ alkyl, C^-C^ alkoxy, trifluormethyl, ni= tro, carbamoyl eller amino, furancarbonyl-, thiophencarbonyl-og pyridincarbonylresten, cykloalkanoyl med 4-7 carbonatomer og benzensulfonyl.
Som halogenatomer tommer fluor, chlor og brom på tale.
10 Det har vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen I undertrykker frigørelsen og virkningen af histamin og dermed. kan virke antiallergisk, betasndelsesmodvirkende og antiødema tøs .
Nedenfor angives en forsøgsprotokol, som viser, at de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede hidtil ukendte forbindelser overraskende har en per os-virkning, som ligger væsentligt over virkningen af det anførte kendte sammenligningsstof .
Homolog PCA-reaktion i rotter induceret ved hjælp af 20 reaginiske antistoffer.
(Fremstilling af det reaginiske antiserum ved i. m.-injektion af ovalbumin (2 x kryst.) og B. pertussis. Applikation af forbindelserne 48 timer efter passiv sensibilisering ad per oral vej 40 minutter før intravenøs behandling med 25 ovalbumin) 3 143108
Forbindelse Eksempel p. o. dosis % inhibering af _ (mg/kq)_PCA_ ?™*ii1Carb' - 100 47 anacm BM 16.306 2e 3 41 BM 16.308 2b 3 47 BM 16.490 4a 3 39 BM 16.495 2j 3 89 BM 16.496 2k 3 85 BM 16.497 21 3 71 BM 16.498 4f 3 34 BM 16.505 2m 3 36 BM 16.506 4d 3 35 BM 16.253 lf* 3 23 BM 16.225 lk+ 3 25 -j-
Dansk fremlæggelsesskrift nr. 138.077.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstillingen af for= bindeiserne med formel I er kendetegnet ved, at man omsæt-5 ter en forbindelse med den almene formel II
(II) 8 ! 1Γ hvori A betegner en reaktiv gruppe eller gruppen -N^ 2 } 1 2
hvori R og R har ovennævnte betydning, med en forbindelse med den almene tormel III
10 X-’CH2-CH2-CH2-Y (III) ,
hvori X og Y betegner reaktive grupper, og en forbindelse med den almene formel IV
f>NH-R3 {IV) .
3 4 143108 hvori R har ovennævnte betydning, idet omsætningen af de 3 forbindelser II, III og IV kan ske i vilkårlig rækkefølge, hvorhos i det tilfælde A betegner en reaktiv gruppe, gruppen -ΝΓ, ved omsætning med den tilsvarende amin indføres bagef- 5 ter/Worpå, om ønsket, gruppen ved hydrolyse og efterføl- gende acylering med en forbindelse R -Z, hvor Z betegner en reaktiv rest, ombyttes med en anden af kravet omfattet gruppe 3 R , i givet fald en nitrogruppe som substituent ved benzoyl= resten ved hydrogenering overføres i en aminogruppe, og derpå 10 det opnåede reaktionsprodukt, om ønsket, overføres i et farma= kologisk acceptabelt salt.
Som reaktive rester X og Y i forbindelserne med den almene formel III kan chlor, brom, mesyloxy og tosyloxy komme på tale. Med en reaktiv rest A i den almene formel II forstås 15 halogen, fortrinsvis chlor og brom^samt alkylmercapto- el= ler benzylmercaptogruppen. Reaktive rester Z kan være alle rester, som i peptidkemien finder anvendelse til aktive= ring af carboxylsyrer, f.eks. halogenatomer, azidgruppen, alkyloxy-, aryloxy- og acyloxygrupper.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres fortrinsvis således, at man først kondenserer forbindelser med den al= mene formel III med forbindelser med den almene formel IV og.isolerer det opnåede reaktionsprodukt. Dette mellempro= dukt bringes derpå til reaktion med en forbindelse med den 25 almene formel II. Reaktionen sker hensigtsmæssigt i alka= lisk medium, fortrinsvis i en lavere alkohol som f.eks. i isopropanol, i nærværelse af natriumisopropanolat. Under de nævnte betingelser opnår man forbindelserne med formel I foruden ringe mængder af de isomere i 7-stillingen sub= 30 stituerede derivater, som dog ved omkrystallisation kan fjernes fra reaktionsprodukterne (angående 9-substitution af adenin i alkalisk medium, jf. også "The chemistry of heterocyclic compounds": Fused pyrimidines, part II, purines, Wiley-Interscience, p.342).
1 A3108 5
En anden variant består i først at bringe forbindelser med den almene formel II til reaktion med forbindelser med den almene formel III; derpå omsættes den opnåede reaktlons= blanding med forbindelser med den almene formel IV til det 5 ønskede slutprodukt med den almene formel I.
.R1 I det tilfælde, A er en reaktiv gruppe, må -1Γ ~ -gruppen indføres bagefter. Dette sker ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder på purinkemiområdet (jf.loc.cit.p.
159).
*3 10 En efterfølgende omdannelse af gruppen R i den almene for= 3 mel I til en anden gruppe R sker fortrinsvis ved ombytning 3 3 af en acylrest R med en anden rest R . Hertil hydrolyseres forbindelser med formel I først i surt miljø, og de opnåede mellemprodukter acyleres fortrinsvis i nærværelse af et 15 syrebindende middel ved hjælp af i og for sig kendte meto= der. De som mellemprodukter opnåede 9-[3-(4-aminopiperidino) -propyl]-adeninderivater er ligeledes nye forbindelser.
Desuden kan i forbindelserne med formlen I, hvori acyl= resten R^ indeholder en nitrogruppe, nitrogruppen ved 20 kendte metoder omdannes til en aminogruppe, f.eks. ved katalytisk hydrogenering.
Forbindelserne med formlerne II, III og IV kendes fra lit= teraturen eller kan af kendte forbindelser let fremstilles ved hjælp af trivielle metoder.
25 Forbindelserne med den almene formel IV er delvis hidtil ukendte forbindelser. De kan fremstilles ved hjælp af i og for sig kendte fremgangsmåder, idet et 4-aminopiperidin, som ved ringnitrogenatomet har en beskyttelsesgruppe, acyle= res tilsvarende, og beskyttelsesgruppen derpå afspaltes.
30 De farmakologisk acceptable salte fås på sædvanlig måde, f.eks. ved neutralisation af forbindelserne med formlen I
6 143108 med ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer, som f.eks. saltsyre,.svovlsyre, phosphorsyre, hydrogenbromid= syre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, æblesyre, sali= cylsyre, malonsyre, maleinsyre eller ravsyre.
5 De hidtil ukendte stoffer med foimlen I og deres salte fremstillet iføl ge opfindelsen kan i flydende eller fast form administreres enteralt og parenteralt. Herved kommer alle sædvanlige ap= plikationsformer på tale, f.eks. tabletter, kapsler, drage= er, sirupper, opløsninger, suspensioner, etc. Som injek= 10 tionsmedium kommer fortrinsvis vand til anvendelse, som in= deholder de til injektionsopløsninger sædvanlige tilsætnin= ger, såsom stabiliseringsmiddel, opløsningsfremmende middel og puffer.
I de følgende eksempler beskrives fremgangsmåden ifølge op-15 findelsen til fremstillingen af de omhandlede forbindelser nærmere.
Eksempel 1 9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propyl]-adenin
Til opløsningen af 0,8 g (0,035 mol) natrium i 125 ml iso= 20 propanol sættes 4,7 g (0,035 mol) adenin, og der opvarmes i 10 minutter under tilbagesvaling, afkøles, og tilsættes 11,2 g (0,04 mol) 3-(4-benzamido-piperidino)-propylchlorid i 50 *" ml isopropanol. Efter 6 timers omrøring under tilbagesva= ling inddampes i vakuum, optages i methylenchlorid, vaskes 25 med 2N natriumhydroxid og derpå med vand, inddampes og om= krystalliseres fra ethanol.
Der fås 7,1 g 9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propyl]-adenin (54% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 213-214°C.
Det som reaktionskomponent anvendte 3-(4-benzamido-piperi= 30 dino)-propylchlorid fremstilles på følgende måde: 7 143108
En blanding af 20,4 g (0,1 mol) 4-benzamido-piperidin, 15,7 g (0,1 mol) l-brom-3-chlor-propan, 30,3 g (0,3 mol) trie= thylamin og 200 ml tetrahydrofuran opvarmes i 6 timer under 2° tilbagesvaling, filtreres, filtratet inddampes i vakuum, resten ekstraheres med eddikeester, og ekstrakten inddam= pes.
Der fås 13,0 g 3-(4-benzamido-piperidino)-propylchlorid (46,5% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 128-25 130°C.
På følgende måde fremstilles de i de følgende eksempler an= vendte substituerede acylamidpiperidinpropylchlorider.
EKSEMPEL 2 8 143108 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 fås:
Betegnelse Udbytte Smeltepunkt °C
% (opløsningsmiddel) a) 9-<3-[4-(2-fluor-benzamido)-piperidino]-propyl>-adenin af 50 180 - 181 adenin og 3-[4-(2-flaor-benZ= (isopropanol) amido)piperidino]-propylchlo= rid b) 9 <3-[4-(4-fluor-benzamido)-piperidino]-propy1>-adenin af 46 203 - 204 adenin og 3-[4-(4-fluor-benZ= (isopropanol) amido)-piperidino]-propylchlo= rid c) 9-<3-[4-(2-methoxy-benzamido)-piperidino]-propyl>-adenin af 66 139 - 141 adenin og 3—[4—(2-methoxy-benz= (ether) amido)-piperidino]-propylchlo= rid d) 9-< 3-[4-nbutoxy-benzamido)-pi= peridino]-propyl>-adenin af 32 208 - 210 adenin og 3-[4-(4-nbutoxy-benz= (isopropanol) amido)-piperidino]-propylchlo= rid >e) 9-< 3-[4-(2-methyl-benzamido)-pi * peridino]-propyl>-adenin af 35 182 - 183 adenin og 3-[4-(2-methyl-benz= (isopropanol amido) -piperidino] -propylchlor id L............1_ 143108
Betegnelse Udbytte Smeltepunkt °C
% (opløsningsmiddel) 9 f) 9-<3-[4-(4-methyl-benzamido)-piperidino]-propyl>-adenin af 25 220 - 222 adenin og 3-[4-(methyl-benz= (isopropanol) amido)-piperidino]-propylchlo= rid g) 9-<3-[4-(3-trifluormethyl-benz= amido)-piperidino]-propyl>-adenin af 39 176 - 177 adenin og 3-[4-(3-trifluorme= (eddikeester) thyl-benzamido)-piperidino]-propylchlorid h) 9-<3-[4-(4-t-butyl-benzamido)-iperidino]-propyl >-adenin af 49 186 - 187 adenin og 3-[4-(4-t-butyl- (ether) benzamido)-piperidino]-propyl= chlorid C.
i) N -methyl-9-[3-(4-benzamido-pi= peridino)-propyl]-adenin af 31 212 - 214 N^-methyladenin og 3-(4-benzami= (isopropanol/ do-piperidino)-propylchlorid ether) j) N6-(2-hydroxyethyl)-9-[3-(4-benz= amido-piperidino)-propyl]-adenin af 46 154 - 155 N^-(2-hydroxyethyl)-adenin og 3- (isopropanol) (4-benzamido-piperidino)-propyl= chlorid 143108 ίο
Betegnelse Udbytte °c % (opløsningsmiddel) k) N^-n-butyl-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propyl]-adenin af 46 190 - 192 N^-n-butyladenin og 3-(4-benz= (isopropanol/ amido-piperidino)-propylchlo= ether) rid l) 6-dimethylamino-9-(3-[3-(4-benzamido-piperidino)-propyl] -purin af 61 105 - 107 6-dimethylamino-purin og 3-(4- (eddikeester/ benzamido-piperidino)-propyl= ether) chlorid m) 6-piperidino-9-[3-(4-benzamido -piperidino)-propyl]-purin af j 69 144 - 145 6-piperidin-purin og 3-(4-benza^ (isopropanol) mido-piperidino)-propylchlorid n) 9-[3-(4-acetamido-piperidino)-propyl]-adenin af 34 213 - 215 adenin og 3-(4-acetamido-piperi= (isopropanol/ dino)-propylchlorid ether) 11 143108
Eksempel 3 9-[3-(4-cinnamoylamido-piperidino)-propyl]-adenin
Til en blanding af 6,2 g (0,02 mol) 9-[3-(4-amino-piperidi= no)-propyl]-adenin og 100 ml 1 N natriumhydroxid dryppes 5 3,7 g (0,022 mol) kanelsyrechlorid, omrøres i 5 timer ved stuetemperatur, filtreres og omkrystalliseres fra isopro= panol.
Der fås 3,2 g 9-[3-(4-cinnamoylamido-piperidino)-propyl]-adnin (39% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 10 217 - 219°C.
Den som reaktionskomponent anvendte 9-[3-(4-amino-piperi= dino)-propyl]-adenin kan fås på følgende måde:
En blanding af 32,0 g (0,085 mol) 9-[3.(4-benzamido-pipe= ridino)-propyl]-adenin og 500 ml 5 N saltsyre opvarmes i 15 6 timer under tilbagesvaling. Man lader derpå afkøle, va= sker med ether, indstiller til alkalisk reaktion, ekstra= herer med methylenchlorid og inddamper ekstrakten. Efter omkrystallisation af resten fra isopropanol fås 14,6 g 9-[3-(4-amino-piperidino)-propyl]-adenin (62% af det teo= 20 retiske udbytte) med smeltepunkt 140 - 142°C (hydrochlorid 318 - 320°C).
12 143108 EKSEMPEL· 4 På tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 3 fås:
Betegnelse Udbytte Smeltepunkt °C
..... % (opløsningsmiddel) a) 9-<3- [4-4-chlor-benzamido) piperidino]-propyl>-adenin af 41 203 - 205 9-[3-(4-amino-piperidino)- (isopropanol/ propyl]-adenin og 4-chlor- ether) benzoylchlorid b) 9-<3-[4-(2-hydroxy-benzamido) -piperidino]-propyl>-adenin af 19 193 - 195 9-[3-(4-amino-piperidino)- (acetone) propyl]-adenin og salicylsy= rechlorid c) 9-<3-[4-(4-nitro-benzmido)-piperidino]-propyl>-adenin af 28 142 - 143 9-[3-(4-amino-piperidino)- (isopropanol) propyl]-adenin og 4-nitro= benzoylchlorid d) 9-< 3-[4-(phenyl-acetamido)-piperidino]-propyl>-adenin af 32 190 - 192 9-[3-(4-amino-piperidino)- (eddikeester) propyl]-adenin og phenyled= dikesyrechlorid
Betegnelse Udbytte Smeltepunkt °C
% (opløsningsmiddel) 13 143108 e) 9-<3-[4-(2-phenyl-propion= amido)-piperidino]-propyl> -adenin af 27 185 - 187 9- [3-(4-amino-piperidino) (eddikeester) -propyl]-adenin og 2-phe= nyl-propionsyrechlorid f) 9-<3-[4.(furan-2-carbonyl= amido)-piperidino]-propyl> -adenin af 39 201 - 202 9-[3-(4-amino-piperidino) (isopropanol) -propyl]-adenin og furan- 2-carbonsyrechlorid
g) 9-<3-[4-((thiophen-2-carbo= I
nylamido)-piperidino]-pro= pyl>-adenin af 55 210 - 212 9-[3-(4-amino-piperidino)- (isopropanol) propyl]-adenin og thiophen -2-carbonsyrechlorid h) 9-<3-[4-(pyridin-3-carbonyl= amido)-piperidino]-propyl>-adenin af 29 203 - 205 9-[3-(4-amino-piperidino)- (isopropanol/ propyl]-adenin og 3-(isobut= ether) oxycarbonyloxycarbonyl)-pyri= - din
Betegnelse Udbytte Smeltepunkt % (opløsningsmiddel) 14 143108 i) 9-<3-[4-(4-aminocarbonyl-benzamido)-piperidino]-propyl>-adenin af 39 278 - 280 9-[3-(4-amino-piperidino)- (acetone) propyl]-adenin og 4-(isobut= oxycarbonyloxycarbonyl)-benz= amid j) 9-[3-(4-benzolsulfonamido-piperidino)-propyl]-adenin af 23 175 - 177 9-[3-(4-amino-piperidino)- (eddikeester) propyl]-adenin og benzolsul= fochlorid k) 9-[3-(4-pivaloylamido-pi= peridino)-propyl]-adenin af 53 190 - 192 9-[3-(4-amino-piperidino)- (isopropanol/ propyl]-adenin og pivalin= ligroin) syrechlorid l) 9-[3-(4-cyclopropancarnonyl= amido-piperidino)-propyl]-adenin af 27 202 - 204 9-[3-(4-amino-piperidino)- (eddikeester) propyl]-adenin og cyklopro= pancarbonsyrechlorid 15 143108
Betegnelse Udbytte Smeltepunkt % (opløsningsmiddel) m) 9-[3-(4-cyklohexancarbonyl= amido-piperidino)-propyl]-adenin af 36 231 - 233 9-(3-(4-amino-piperidino)- (isopropanol/ propyl]-adenin og cyklohex= ligroin) ancarbonsyrechlorid n) 9-<3-[4-(3-phenyl-propi= onamido)-piperidino]-pro= pyl>-adenin af 44 182 - 183 9-[3-(4-amino-piperidino) (eddikeester) -propyl]-adenin og 3-phe= nyl-propionsyrechlorid o) 9-<3-[4-(3,4-dimethoxy-cinna= moylamido)-piperidino]-propyli -adenin 29 218-219 af (isopropanol) 9-[3-(4-amino-piperidino)-propyl]-adenin og 3,4-dimeth= oxy-kanelsyrechlorid 16 143108
Eksempel 5 9- 3-[4-(4-amlno-benzamino)-piperidino]-propyl -adenin
En blanding af 3,0 g (0,007 mol) 9- 3-[4-(4-nitro-benz= amido)-piperidino]-propyl -adenin. 50 ml methanol, 25 ml 5 tetrahydrofuran og 1 g Raneynikkel hydrogeneres i 2 timer ved stuetemperatur og et hydrogentryk på 1 bar. Derpå fil= treres, inddampes, og resten rives ved eddikeester.
Der fås 2,4 g 9- 3-[4-(4-aminobenzamido)-piperidino]-propy -adenin (86% af det teoretiske udbytte) med smelte= 10 punkt 247-248°C.
Eksempel 6
C
N -n-butyl-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propyl]-adenin
Til en opløsning af 12,0 g (0,03 mol] 6-chlor-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propyl]-purin i 100 ml n-propanol 15 sættes 50 ml n-butylamin, og der opvarmes i 6 timer under tilbagesvaling. Derpå inddampes i vakuum, og resten ekstra= heres med eddikeester. Efter afdampning af opløsningsmid= let og omkrystallisation fra isopropanol/ether fås 6,8 g N^-n-butyl-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propyl]-adini 20 (52% af det teoretiske udbytte) med smeltepunkt 190-192°C.
Eksempel 7 9- 3-[4-(4-t-butyl-benzamido)-piperidino]-propyl -adenin-hydrochlorid
En suspension af 1,0 g 9- 3-[4-(4-t-butyl-benzamido)-pipe= 25 ridino]-propyl -adenin i 10 ml ethanol behandles med over= skud af etherisk hydrogenchloridopløsning. Ved behandlingen af opløsningen med ether fås 0,95 g 9- 3-[4-(4-t-butyl-benz= amido)-piperidino]-propyl -adenin-hydrochlorid (87% af det
Claims (1)
143108 teoretiske udbytte) med smeltepunkt 285-287°C. Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 9-(3-(4-aminopipe= ridino)-propyl)-adeniner med den almene formel I ¢6 1 /“Y 3 CH2 - CHj - CH2 - N \—NH-R <I) hvori R1 betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 2 carbonatomer, R betegner hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, som eventuelt kan være substitueret med 1 2 hydroxyl, hvorhos R og R også sammen med nitrogenatomet 3 10 kan danne en piperidinring, og R betegner eventuelt med phenyl substitueret alkanoyl med 2-5 carbonatomer, cinnamo= yl eller 3,4-dimethoxycinnamoyl, eventuelt med halogen, OH, C1-C4 alkyl, Cj-Cj alkoxy, trifluormethyl, nitro, carbamoyl eller amino substitueret benzoyl, furancarbonyl, thiophencarbonyl, pyri= 15 dincarbonyl, C^-C^ cykloalkanoyl, benzensulfonyl eller hydro= gen, eller deres farmakologisk acceptable salte, k e n d e = tegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den al= mene formel II A Ύ s (id i H /R 20 hvori A betegner en reaktiv gruppe, eller gruppen “Nv^2 2 hvori R og R har ovennævnte betydning, med en forbindel-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782804416 DE2804416A1 (de) | 1978-02-02 | 1978-02-02 | Neue purin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2804416 | 1978-02-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK44379A DK44379A (da) | 1979-08-03 |
| DK143108B true DK143108B (da) | 1981-03-30 |
| DK143108C DK143108C (da) | 1981-11-02 |
Family
ID=6030974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK44379A DK143108C (da) | 1978-02-02 | 1979-02-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(3-(4-aminopiperidino)-propyl)-adeniner |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4212866A (da) |
| EP (1) | EP0003558B1 (da) |
| JP (1) | JPS54109999A (da) |
| AT (1) | AT361009B (da) |
| CA (1) | CA1108612A (da) |
| DD (1) | DD141310A5 (da) |
| DE (2) | DE2804416A1 (da) |
| DK (1) | DK143108C (da) |
| ES (1) | ES477420A1 (da) |
| FI (1) | FI790285A (da) |
| HU (1) | HU179934B (da) |
| IE (1) | IE47807B1 (da) |
| IL (1) | IL56531A (da) |
| PT (1) | PT69156A (da) |
| SU (1) | SU858568A3 (da) |
| ZA (1) | ZA79408B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2922159A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3529497A1 (de) * | 1985-08-17 | 1987-02-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| FR2699176B1 (fr) * | 1992-12-11 | 1995-03-03 | Adir | Nouveaux composés bicycliques de pyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| FR2741881B1 (fr) * | 1995-12-01 | 1999-07-30 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques |
| KR20010012316A (ko) | 1997-05-08 | 2001-02-15 | 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 | 프로테아제 억제제 |
| MY150958A (en) * | 2005-06-16 | 2014-03-31 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2245061A1 (de) * | 1972-09-14 | 1974-03-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Derivate des adenins |
| DE2401254A1 (de) * | 1974-01-11 | 1975-11-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue derivate von n hoch 6-substituierten adeninen |
| DE2550000A1 (de) * | 1975-11-07 | 1977-05-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1978
- 1978-02-02 DE DE19782804416 patent/DE2804416A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-01-18 CA CA319,884A patent/CA1108612A/en not_active Expired
- 1979-01-24 US US06/006,050 patent/US4212866A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-01-26 SU SU792713599A patent/SU858568A3/ru active
- 1979-01-29 IL IL56531A patent/IL56531A/xx unknown
- 1979-01-29 FI FI790285A patent/FI790285A/fi unknown
- 1979-01-29 DD DD79210689A patent/DD141310A5/de unknown
- 1979-01-29 HU HU79BO1761A patent/HU179934B/hu unknown
- 1979-01-30 JP JP881479A patent/JPS54109999A/ja active Pending
- 1979-01-30 PT PT7969156A patent/PT69156A/pt unknown
- 1979-01-31 EP EP79100284A patent/EP0003558B1/de not_active Expired
- 1979-01-31 AT AT71379A patent/AT361009B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-31 ZA ZA79408A patent/ZA79408B/xx unknown
- 1979-01-31 DE DE7979100284T patent/DE2961037D1/de not_active Expired
- 1979-02-01 IE IE190/79A patent/IE47807B1/en unknown
- 1979-02-02 ES ES477420A patent/ES477420A1/es not_active Expired
- 1979-02-02 DK DK44379A patent/DK143108C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA79408B (en) | 1980-02-27 |
| HU179934B (en) | 1983-01-28 |
| DD141310A5 (de) | 1980-04-23 |
| CA1108612A (en) | 1981-09-08 |
| IL56531A0 (en) | 1979-03-12 |
| ATA71379A (de) | 1980-07-15 |
| EP0003558A1 (de) | 1979-08-22 |
| PT69156A (de) | 1979-02-01 |
| DE2804416A1 (de) | 1979-08-09 |
| DE2961037D1 (en) | 1981-12-24 |
| SU858568A3 (ru) | 1981-08-23 |
| JPS54109999A (en) | 1979-08-29 |
| AT361009B (de) | 1981-02-10 |
| EP0003558B1 (de) | 1981-10-21 |
| FI790285A (fi) | 1979-08-03 |
| IE47807B1 (en) | 1984-06-27 |
| US4212866A (en) | 1980-07-15 |
| IL56531A (en) | 1982-05-31 |
| IE790190L (en) | 1979-08-02 |
| DK143108C (da) | 1981-11-02 |
| DK44379A (da) | 1979-08-03 |
| ES477420A1 (es) | 1979-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4582837A (en) | Imidazo[4,5-b] and [4,5-c]pyridine derivatives having cardiotonic activity | |
| US4400506A (en) | Processes for the manufacture of pyrimido[6,1-a]isoquinolinones | |
| EP0006506B1 (de) | 1,2-Dihydro-chinolin-2-on-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4617401A (en) | 8-substituted pyrrolizidine and quaternary ammonium salts thereof | |
| NO300925B1 (no) | Xantinderivater | |
| NO792020L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenylpiperaziner | |
| US4013668A (en) | 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds | |
| NO821616L (no) | 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| DK143108B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-(3-(4-aminopiperidino)-propyl)-adeninder | |
| DK151801B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(benzimidazolylpropyl)-4-substituerede piperidinderivater | |
| NO150837B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive xanten- og tioxantenderivater | |
| IE871694L (en) | Pyridine derivatives and related intermediates | |
| US4994468A (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
| SU1042612A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
| NO167863B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. | |
| NO151387B (no) | Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator | |
| HU187572B (en) | Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives | |
| PL69663B1 (da) | ||
| NO130329B (da) | ||
| DK153487B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimidooe5,4-daapyrimidinderivater | |
| US3433801A (en) | 1-aryl-3-(n-lower alkyl amino) pyrrolidines | |
| US3424749A (en) | Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof | |
| EP0430485A2 (en) | Quinoline compound | |
| NO178496B (no) | Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |