HU179934B - Process for preparing new piperidino-alkyl-purine derivatives - Google Patents

Process for preparing new piperidino-alkyl-purine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU179934B
HU179934B HU79BO1761A HUBO001761A HU179934B HU 179934 B HU179934 B HU 179934B HU 79BO1761 A HU79BO1761 A HU 79BO1761A HU BO001761 A HUBO001761 A HU BO001761A HU 179934 B HU179934 B HU 179934B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperidino
propyl
adenine
formula
compound
Prior art date
Application number
HU79BO1761A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter-Gunar Friebe
Max Thiel
Androniki Roesch
Otto-Henning Wilhelms
Wolfgang Schaumann
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HU179934B publication Critical patent/HU179934B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új piperidino-alkil-purinszármazékok előállítására.
A 2 550 000 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat allergiaellenes, gyulladásgátló, ödémaellenes és vérnyomáscsökkentő hatású 5 purinszármazékokat ismertet, amelyek a 9-helyzetben piperidin-propil-csoportot tartalmaznak, ahol a piperidincsoport 4-helyzete fenoximetilcsoporttal szubsztituálva van. Azt találtuk, hogy a fentiekkel analóg purinszármazékok, amelyek a piperidincsoport 4-helyzetében 10 egy adott esetben acilezett aminocsoporttal vannak szubsztituálva, ugyancsak allergiaellenes, gyulladásgátló és ödémaellenes hatásúak.
A találmány tárgya eljárás a purin I általános képletű, új piperidino-alkil-származékainak, valamint e vegyületek gyógyászatilag elviselhető savakkal képezett sóinak az előállítására, a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy valamely 1—6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, valamely 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesítve lehet, emellett Rj és R2 a nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot is képezhet,
R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely 2—6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal helyettesítve lehet, fenil-alkenojl-csoport, amelyben az alkenoil-rész legfeljebb 5 szénatomos és a fenil-rész adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal kétszeresen helyettesítve lehet, va- 30 179934 lamely 3—8 szénatomos cikloalkanoil csoport, benzoilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, trifluormetilcsoporttal, 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, 1—6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, karbamoilcsoporttal helyettesítve lehet, furoilcsoport, tenoilcsoport vagy nikotinoilcsoport vagy fenilszulfonil csoport.
A találmány tárgyát képezi továbbá az I általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
Az Rj és R2jelentésében az alkilcsoportok 1—ő szénatomot, előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazó el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoportok.
Az R3 jelentésében a fenil-alkenoil-csoport előnyösen a cinnamoilcsoport.
Az R3 szubsztituens jelentheti egy cikloalkilkarbonsav savmaradékát is, ahol a cikloalkil-rész előnyösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy 20 cikloheptilcsopcrt.
A halogénatomok fluor-, klór- vagy brómatomok. A példákban megnevezetteken kívül a találmány tárgyát képezi valamennyi vegyület, amely a példákban említett szubsztituensek bármely lehetséges kombináció25 ja.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű új vegyületek a hisztamin szabaddá válását és hatását gátolják, és ezért allergiaellenes, gyulladásgátló és ödémaellenes hatást képesek kifejteni.
Az I általános képletű vegyületeket a találmány
-1179934 szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol A reaktív csoport, vagy egy
ZR1 —Nf általános képletű csoport, ebben a csoportban \r2
Rt és R2 a fenti jelentésűek egy III általános képletű vegyülettel — ahol X és Y reaktív csoportok — és egy IV általános képletű vegyülettel — ahol R3 a fenti jelentésű — reagáltatunk, emellett abban az esetben, ha A /R' reaktív csoportot jelent, a kapott vegyületet HN( Xr2 általános képletű aminnal — ahol R! és R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, ezt követően kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet elszappanosítjuk és egy R3 — Z általános képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése a fenti és Z reaktív csoport — reagáltatva egy más R3 csoportot viszünk be, vagy, amennyiben R3 jelentése nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, a kapott vegyületet előnyösen katalitikusán hidrogénezve, a nitrocsoportot aminocsoporttá alakítjuk át, és ezt követően a kapott reakcióterméket kívánt esetben gyógyászatilag elviselhető sóvá alakítjuk.
A III általános képletű vegyületek, X és Y reaktív csoportjai klór-, bróm-, meziloxi- és toziloxicsoportok. A II általános képletű vegyületek A reaktív csoportja halogén-, előnyösen klór- vagy brómatom, valamint alkiltio- vagy benziltiocsoport.
A Z reaktív csoport a peptidkémiában a karbonsavak aktiválására használatos bármely csoport lehet, például halogénatomok, azido-csoport, alkiloxi-, ariloxi- vagy aciloxicsoportok.
A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy először egy III általános képletű vegyületet kondenzálunk egy IV általános képletű vegyülettel, és az így kapott reakcióterméket izoláljuk. Ezt a köztiterméket reagáltatjuk azután egy II általános képletű vegyülettel. A reakciót előnyösen lúgos közegben, előnyösen rövidszénláncú alkanolban, például izopropanolban, nátriumizopropanolát jelenlétében végezzük. A fenti reakciókörülmények között az I általános képletű vegyületeket kevés 7-helyzetben szubsztituált izomer mellett kapjuk, az izomerek a reakcióterméktől átkristályosítással elkülöníthetők (az adenin 9-heIyzetű szubsztitúciójáról lúgos közegben, 1. „The chemistry of heterocyclic compounds”: Fused pyrimidines, Part II, Purines, Wiley — Interscience, S. 342).
A találmány szerinti eljárás egy másik kiviteli módja alapján úgy járunk el, hogy először egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd az így kapott reakciókeveréket egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatva képezzük az előállítani kívánt I általános képletű végterméket.
zRt
Abban az esetben, ha A reaktív csoport, az —N' \r 2 általános képletű csoportot utólag kell bevezetni. Ezt a purinkémia területén általánosan ismert eljárásokkal végezzük (vö. fenti irodalmi hely, 159. oldal).
Az I általános képletű vegyületek R3 csoportját egy másik R3 csoporttá előnyösen úgy alakítjuk át, hogy az R3 acilcsoportot egy másik csoportra kicseréljük. Ezt úgy végezzük, hogy valamely I általános képletű vegyületet először savas közegben elszappanosítunk, és az így kapott köztiterméket előnyösen savelvonószer jelenlétében ismert eljárásokkal acilezzük. A köztitermékekként kapott 9-[3-(4-amino-piperidino)-propil]-adeninszármazékok ugyancsak új vegyületek.
Úgy is eljárhatunk, hogy egy I általános képletű ve5 gyület'oen, ahol az R3 benzilcsoport nitrocsoportot tartalmaz, a nitrocsoportot tartalmazó vegyületet ismert módon, például katalitikus hidrogénezéssel aminocsoportot tartalmazó vegyülettc alakítjuk.
A II, III és IV általános képletű vegyületek az iroda10 lomból ismertek, vagy ismert vegyületekből ismert módon könnyen előállíthatok.
A IV általános képletű vegyületek részben újak. Ezeket önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatjuk például úgy, hogy egy 4-amino-piridint, amely a gyűrű15 nitrogénen védőcsoportot tartalmaz, megfelelő módon acilezünk, és ezt követően a védőcsoportot lehasítjuk.
A vegyületek gyógyászatilag elviselhető sóit a szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy az I általános képletű vegyületeket nem toxikus szervetlen vagy szer20 vés savakkal semlegesítjük. Ilyen savak például a sósav, kénsav, foszforsav, brómhidrogénsav, ecetsav, tejsav, citromsav, almasav, szalicilsav, malonsav, maleinsav és borostyánkősav.
A találmány szerint előállított I általános képletű ve25 gyületek és sóik folyékony vagy szilárd alakban enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. Valamennyi szokásos alkalmazási forma számításba vehető, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók stb. Injekciósközegként előnyösen víz használ30 ható, amely az injekcióoldatoknál szokásos adalékokat, így stabilizátorokat, oldásközvetítőket és pufferokat tartalmazza. Ilyen adalékok például a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplex-képzők, például etiléndiamintetraecetsav és nem toxikus sói, nagymolekulájú poli35 merek, így folyékony polietiénoxid a viszkozitás szabályozásához. Az injekcióoldatok folyékony hordozóanyagainak sterilnek kell lenni, és ezeket előnyösen ampullákba töltjük. Szilárd hordozóanyagok, például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagy40 diszperzitású kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak, így sztearinsav, továbbá zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polimerek, így polietilénglikolok; az orális beadásra szolgáló készítmények kívánt esetben tartalmazhatnak még ízesítő és édesítő anyagokat is.
A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek a következők:
9-{3-[4-(2-klór-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin,
9-{3-[4-(3-klór-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin, 9-{3-[4-(3-metoxi-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin,
9-{3-[4-(4-metoxi-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin,
9-{3-[4-(3-metil-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin, N6-etil-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propil]-adenin, 9-[3-(4-butiramido-piperidino)-propil]-adenin, 9-[3-(4-ciklopentánkarbonilamido-piperidino)-propil]-adenin, valamint a fenti vegyületek gyógyászatilag elviselhető savakkal képezett sói.
A találmány szerinti eljárás kiviteli módjait a példák szemléltetik.
A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk 65 meg.
-2179934
1. példa
9-[3-(4-Benzamido-piperidino)-propil]-adenin
0,8 g (0,035 mól) nátrium 125 ml izopropanollal készített oldatához 4,7 g (0,035 mól) adenint adunk, a keveréket 10 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, lehűtjük, és 50 ml izopropanólban 11,2 g (0,04 mól) 3-(4-benzamido-piperidino)-propilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása közben keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, 2 n nátriumhidroxiddal és vízzel mossuk, bepároljuk, és etanolból átkristályosítjuk. 7,1 g (54% kitermelés) 9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propil]-adenint kapunk, amelynek olvadáspontja 213—214°.
A reakciókomponensként használt 3-(4-benzamido-piperidino)-propilkloridot a következőképpen állítjuk elő:
20,4g(0,l mól)4-benzamido-piperidin, 15,7g(0,l mól) l-bróm-3-klór-propán, 30,3 g (0,3 mól) trietilamin és 200 ml tetrahidrofurán keverékét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetáttal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. 13,0 g (46,5%) 3-(4-benzamido-piperidino)-propilkloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 128—130°.
Hasonló módon állítjuk elő az alábbi példákban használt szubsztituált acilamido-piperidino-propilkloridokat is.
2. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
Megnevezés Kitermelés, % Olvadáspont, C° (oldószer)
a) 9-{3-[4-(2-fluor-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin adeninből és 3-[4-(2-fluor-benzamido)-piperidino]-propilkloridból 50 180—181 (izopropanol)
b) 9-{3-[4-(4-fluor-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin adeninből és 3-[4-(4-fluor-benzamido)-piperidino]-propilkloridból 46 203—204 (izopropanol)
c) 9-{3-[4-(2-metoxi-benzamido)-piperidino]-propilj-adenin adeninből és 3-[4-(2-metoxi-benzamido)-piperidino]-propilkloridból 66 139—141 (éter)
<7; 9-{3-[4-(n-butoxi-benzamido)-piperidinoj-propilj-adenin adeninből és 3-[4-(4-n-butoxi-benzamido)-piperidino]-propilkloridból 32 208—210 (izopropanol)
Megnevezés Kitermelés, % Olvadáspont, C° (oldószer)
e) 9-{3-[4-(2-metil-benzamido)-piperidino]-propilj-adenin adeninből és 3-[4-(2-metil-benzamido)-piperidino]-propilkloridból 35 182—183 (izopropanol)
f) 9-{3-l4-(4-metil-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin adeninből és 3-[4-(4-metil-benzamido)-piperidino]-propilkloridbóí 25 220—222 (izopropanol)
g) 9-{3-[4-(3-trifluormetil-benzamido)-piperidino]-propilj-adcnin adeninből és 3-[4-(3-trifluormetil-benzamido)-piperidino]-propilkloridból 39 176—177 (etilacetát)
h) 9-{3-[4-(4-t-butil-benzamido)-piperidino]-propilj-adenin adeninből és 3-[4-(4-t-butil-benzamido)-piperidino]-propilkloridból 49 186—187 (éter)
i) N6-metil-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propilj-adenin N6-metiladeninből és 3-(4-benzamido-piperidino)-propilkloridból 31 212—214 (izopropanol)
j) N6-(2-hidroxietil)-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propilj-adenin N6-(2-hidroxietil)-adeninből és 3-(4-benzamido-piperidino)-propilkloridból 46 154—155 (izopropanol)
k) N6-n-butil-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propilj-adenin N6-n-butiladeninből és 3-(4-benzamido-piperidino)-propilkloridból 46 190—192 (izopropanol/ éter)
l) 6-dimetilamino-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propil]-purin 6-dimetilamino-purinból és 3-(4-benzamido-piperidino)-propilkloridból 61 105—107 (etilacetát/ éter)
rn) 6-piperidino-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propilj-purin 6-piperidino-purinból és 3-(4-benzamido-piperidino)-propilkloridból 69 144—145 (izopropanol)
n) 9-[3-(4-acetamido- -piperidino)-propil]-adenin adeninből és 3-(4-acetamido-piperidino)-propilkloridból 34 213—215 (izopropanol/ éter)
-3179934
3. példa
9-[3-(4-Cinnamoilamido-piperidino)-propil]-adenin
6,2 g (0,02 mól) 9-[3-(4-amino-piperidino)-propil]-adenin és 100 ml 1 n nátriumhidroxid keverékéhez 3,7 g (0,022 mól) fahéjsavkloridot csepegtetünk, a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és izopropanolból átkristályosítjuk. 3,2 g (39%) 9-(3-(4-cinnamoilamido-piperidino)-propil]-adenint kapunk, amelynek olvadáspontja 217—219°.
A reakciókomponensként használt 9-[3-(4-amino-piperidino)-propil]-adenint a következőképpen állítjuk elő:
32,0 g (0,085 mól) 9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propil]-adenin és 500 ml 5 n sósav keverékét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezután a keveréket lehűtjük, éterrel mossuk, meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, így 14,6 g (62%) 9-[3-(4-amino-piperidino)-propil]-adenint kapunk, amelynek olvadáspontja 140—142° (a hidrokloridé 318—320°).
4. példa
A 3. példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket:
Megnevezés Kitermelés, 7» Olvadáspont, C° (oldószer)
a) 9-{3-[4-(4-klór-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin 9-[3-(4-amino-piperidino)-propilj-adeninből és 4-klórbenzoilkloridból 47 203—205 (izopropanol/ éter)
b) 9-{3-[4-(2-hidroxi-benzamido)-piperidino(-propil}-adenin 9-(3-(4-amino-piperidino)-propil]-adeninből és szalicilsavkloridból 19 193—195 (aceton)
c) 9-{3-[4-(4-nitro-benzamido)-piperidino(-propil}-adenin 9-(3-(4-amino-piperidino)-propilj-adeninből és 4-nitrobenzöilkloridból 28 142—143 (izopropanol)
d) 9-{3-[4-(fenil-acetamido)-piperidinoj-propilj-adenin 9-[3-(4-amino-piperidino)-propilj-adeninből és fenilecetsavkloridból 32 190—192 (etilacetát)
e) 9-{3-[4-(2-fenil- -propionamido)-piperidino]-propil}-adenin 9-(3-(4-amino-piperidino)-propil]-adeninből és 2-fenilpropionsavkloridból 27 185—187 (etilacetát)
f) 9-{3-[4-(furán-2- -karbonilamido)-piperidino]- 39 201—202 (izopropanol)
Megnevezés Kitermelés, % Olvadáspont, C° (oldószer)
-propilj-adenin 9-(3-(4-amino-piperidino)-propil]-adeninből és furán-2-karbonsavkloridból
g) 9-{3-[4-(tiofén-2-karbonilamido)-piperidino]-propil}-adenin 9-[3-(4-amino-piperidino)-propilj-adeninből és tiofén-2-karbonsavkloridból 55 210—212 (izopropanol)
h) 9-{3-[4-(piridin-3- -karbonilamido)-piperidino]-propilj-adenin 9-(3-(4-amino-piperidino)-propilj-adeninből és 3-(izobutoxikarboniloxikarbonil)-piridinből 29 203—205 (izopropanol/ éter)
i) 9-{3-[4-(4-aminokarbonil-benzamidoj-piperidino]-propil}-adenin 9-(3-(4-amino-piperidino)-propil]-adeninből és 4-(izobutoxikarboniloxikarbonil)-benzamidból 39 278—280 (aceton)
j) 9-[3-(4-benzolszulfonamido-piperidino)-propil]-adenin 9-[3-(4-amino-piperidino)-propilj-adeninből és benzolszulfokloridból 23 175—177 (etilacetát)
k) 9-[3-(4-pivaloilamido-piperidino)-propil]-adenin 9-[3-(4-amino-piperidino)-propilj-adeninből és pivalinsavkloridból 53 190—192 (izopropanol/ ligroin)
l) 9-[3-(4-ciklopropánkarbonilamido-piperidino)-propil]-adenin 9-[3-(4-amino-piperidino)-propil]-adeninből és ciklopropánkarbonsavkloridból 27 202—204 (etilacetát)
m) 9-[3-(4-ciklohexánkarbonilamido-piperidino)-propil]-adenin 9-[3-(4-amino-piperidino)-propil]-adeninből és ciklohexánkarbonsavkloridból 36 231—233 (izopropanol/ ligroin)
n) 9-{3-[4-(3-fenil-propionamido)-piperidino]-propil}-adenin 9-[3-(4-amino-piperidinoj-propilj-adeninből és 3-fenil-propionsavkloridból 44 182—183 (etilacetát)
o) 9-{- -(4-(3,4-dimetoxi-cinnamoilamido)-piperidino]-propil}-adenin 9-[3-(4-amino-piperidino)-propilj-adeninből és 3,4-dimetoxi-fahéjsavkloridból 29 218—219 (izopropanol)
-4179934
5. példa
9-(3-(4-(4-Amino-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin
3,0 g (0,007 mól) 9-(3-[4-(4-nitro-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin, 50 ml metanol, 25 ml tetrahidrofurán és 1 g Raney-nikkel keverékét szobahőmérsékleten és 1 bar hidrogénnyomáson 2 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. 2,4 g (86%) 9-{3-[4-(4-amino-benzamido)-piperidino]-propil}-adenint kapunk, amelynek olvadáspontja 247— 248°.
6. példa
N6-n-Butil-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propil]-adenin
12,0 g (0,03 mól) 6-klór-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propil]-purin 100 ml n-propanollal készített oldatához 50 ml n-butilamint adunk, és a reakciókeveréket 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezután a keveréket vákuumban bepároljuk, és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot izopropanol-éter keverékéből átkristályosítjuk, így 6,8 g (52%) N6-n-butil-9-[3-(4-benzamido-piperidino)-propil]-adenint kapunk, amelynek olvadáspontja 190—192°.
Ί. példa
9-{3-[4-(4-terc-Butil-benzamido)-piperidino]-propil}-adenin-hidroklorid
1,0 g 9-{3-[4-(4-terc-butil-benzamido)-piperidino]-propil}-adenint 10 ml etanollal szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz éteres sósavoldatot adunk feleslegben. Az oldathoz étert adva 0,95 g (87%) 9-(3-[4-(4-terc-butil-benzamido)-piperidino]-propil}-adenm-hidrokloridot kapunk. A termék olvadáspontja 285—287.
Szabadalmi igénypontok

Claims (1)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű új, piperidino-alkil-purin-származékok és gyógyászatilag elviselhető sóik előállítására — a képletben
    Rj jelentése hidrogénatom vagy valamely 1—6 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, valamely 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal 5 helyettesítve lehet, emellett R, és R2 a nitrogénatommal együtt piperidinocsoportot is képezhet,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy valamely 2—6 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben fenil10 csoporttal helyettesítve lehet, fenil-alkenoil-csoport, amelyben az alkenoil-rész legfeljebb 5 szénatomos és a fenil-rész adott esetben legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoporttal kétszeresen helyettesítve lehet, valamely 3—8 szénatomos cikloalkanoilcsoport, benzoil15 csoport, amely adott esetben halogénatommal, trifluormetilcsoporttal, 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, 1—6 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal, karbamoilcsoporttal helyettesítve lehet, furoilcsoport, 20 tenoilcsoport vagy nikotionoilcsoport vagy fenilszulfonilcsoport —, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű /R* vegyületet — ahol A reaktív csoport vagy egy —N'
    25 \R2 általános képletű csoport, e csoportban Rj és R2 jelentése a fenti — egy III általános képletű vegyülettel — ahol X és Y reaktív csoportok — és egy IV általános képletű vegyülettel — ahol R3 a fenti jelentésű — reagál30 tatunk, emellett abban az esetben, ha A reaktív cso/R1 portot jelent, a kapott vegyületet Hb% általános képXr2 letű aminnal — ahol Rx és R2 jelentése a fenti — reagál35 tatjuk, ezt követően kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyületet elszappanosítjuk és egy R3 — Z általános képletű vegyülettel — ahol R3 jelentése a fenti és Z reaktív csoport — reagáltatjuk, vagy, amennyiben R3 40 jelentése nitrocsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, a kapott vegyületet előnyösen katalitikusán hidrogénezzük, és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elviselhető sóvá alakítjuk.
    45 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított I általános képletű vegyületet — a képletben R,, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott —· vagy gyógyászatilag elviselhető sóját a gyógyszerek előállítá50 sánál szokásos segédanyagokkal összekeverve tablettákat, kapszulákat, drazsékat, szirupokat, oldatokat, szuszpenziókat vagy egyéb gyógyszerkészítményeket készítünk.
    1 db rajz
    A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
    84.608.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató
HU79BO1761A 1978-02-02 1979-01-29 Process for preparing new piperidino-alkyl-purine derivatives HU179934B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782804416 DE2804416A1 (de) 1978-02-02 1978-02-02 Neue purin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179934B true HU179934B (en) 1983-01-28

Family

ID=6030974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79BO1761A HU179934B (en) 1978-02-02 1979-01-29 Process for preparing new piperidino-alkyl-purine derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4212866A (hu)
EP (1) EP0003558B1 (hu)
JP (1) JPS54109999A (hu)
AT (1) AT361009B (hu)
CA (1) CA1108612A (hu)
DD (1) DD141310A5 (hu)
DE (2) DE2804416A1 (hu)
DK (1) DK143108C (hu)
ES (1) ES477420A1 (hu)
FI (1) FI790285A (hu)
HU (1) HU179934B (hu)
IE (1) IE47807B1 (hu)
IL (1) IL56531A (hu)
PT (1) PT69156A (hu)
SU (1) SU858568A3 (hu)
ZA (1) ZA79408B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2922159A1 (de) * 1979-05-31 1980-12-04 Boehringer Mannheim Gmbh Neue xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3529497A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2699176B1 (fr) * 1992-12-11 1995-03-03 Adir Nouveaux composés bicycliques de pyrimidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2741881B1 (fr) * 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
KR20010012316A (ko) 1997-05-08 2001-02-15 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 프로테아제 억제제
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2245061A1 (de) * 1972-09-14 1974-03-28 Boehringer Mannheim Gmbh Derivate des adenins
DE2401254A1 (de) * 1974-01-11 1975-11-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue derivate von n hoch 6-substituierten adeninen
DE2550000A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ZA79408B (en) 1980-02-27
DD141310A5 (de) 1980-04-23
CA1108612A (en) 1981-09-08
IL56531A0 (en) 1979-03-12
ATA71379A (de) 1980-07-15
EP0003558A1 (de) 1979-08-22
PT69156A (de) 1979-02-01
DE2804416A1 (de) 1979-08-09
DE2961037D1 (en) 1981-12-24
SU858568A3 (ru) 1981-08-23
JPS54109999A (en) 1979-08-29
AT361009B (de) 1981-02-10
EP0003558B1 (de) 1981-10-21
FI790285A (fi) 1979-08-03
IE47807B1 (en) 1984-06-27
US4212866A (en) 1980-07-15
DK143108B (da) 1981-03-30
IL56531A (en) 1982-05-31
IE790190L (en) 1979-08-02
DK143108C (da) 1981-11-02
DK44379A (da) 1979-08-03
ES477420A1 (es) 1979-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5736549A (en) Hypoxanthine and guanine compounds
US5696124A (en) Xanthine derivatives with adenosine-antagonistic activity
US5670498A (en) 8-substituted styryl xanthine derivatives
JP3874837B2 (ja) ベンゾフラン化合物
HU198493B (en) Process for producing new pyrazolo/3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
MXPA97002488A (en) Compounds of purine and guanine as inhibitors of
NO140589B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 3,4-dihydrokarbostyrilderivater
US5273983A (en) Cyclohexylbenzamide derivatives, their preparations and their use as gastrointestinal stimulants
DE69019020T2 (de) Tricyclische kondensierte Pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.
DE60006260T2 (de) Imidazotriazinderivate als gaba rezeptor-liganden
HU179934B (en) Process for preparing new piperidino-alkyl-purine derivatives
US4241063A (en) Purine derivatives and their use as bronchodilators
DE19501480A1 (de) 9-substituierte 2-(2-n-Alkoxyphenyl)-purin-6-one
JP3020281B2 (ja) 新規なトリアゾロプリン類、その調製方法及び医薬組成物としての使用
CZ287262B6 (en) Medicament, levorotatory enantiomer of dimethylbenzofuran or dimethylbenzopyran derivative, process and intermediates for its preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
HU207061B (en) Process for producing 1-(benzooxacycloalkyl)-substituted amino acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5378844A (en) 8-(1-aminocycloalkyl)-1,3-dialkylxanthine derivatives, preparation process and antidepressant, nootropic and psychostimulant composition thereoff
DE69115138T2 (de) Verfahren zur herstellung von ergolinderivaten.
EP0019866A1 (en) Process for the preparation of 10,11-dihydro-5H-dibenzo (a,d)cyclohepten-5,10-imines
HU184291B (en) Process for preparing xanthine derivatives substituted in positions 1 and 7
DE3432985C2 (hu)
AT299202B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Isochinolinen und von deren Säureadditionssalzen
US3627773A (en) 1,3,4,4A,5,9B-HEXAHYDRO-5-PHENYL-2H-INDENO{8 1,2-c{9 -PYRIDINES
US4269839A (en) Alkylthio-adenines used as bronchodilators
US3869461A (en) Intermediates for quinine, quinidine and derivatives thereof