DEP0002367BA - Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen. - Google Patents

Description

Priorität England Io, 27403/47 vom 13»Oktober 1947»

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren aur Heretellung von reinem Alkali- oder Erdalkalimetallsalaen von Penicillin,

^ ist rein Verfahren zur

Herstellung von Alkali- oder Brdalkalimetallsalzen von Penicillin ^!'besötei8Ü?SßV^;das darin besteht, dass zuaächst tertiäre Aminsalze von Penicillin durch Behandeln von Penicillin vorzugsweise in Lösung in einem organischen Löstingsmittel mit. einem tertiären Amin in Gegenwart von Wasser hergestellt werden und dann dieses tertiäre Aminsalz in das Alkali- oder Brdalkalimetallsals übergeführt wird, Durch diesee Verfahren werden _f Insbesondere wenn mit gewissen tertiären Aminen gearbeitet wird» kristalline Salze von Penicillin mit einem hohen Eeinheitsgrad und mit guter Ausbeute erhalten»

Es wurde nun eine weitere Verbesserung dieses Verfahrens gefunden_f wodurch Salse von Penicillin mit einem gleich hohen oder noch höheren Reinheitsgrad und mit gleich guter oder besser Ausbeute bei gleichseitig vereinfachter Herstellung erhalten werden können

wobei sich dieses Verfahren ausgezeichnet für die Herstellung dieser Stoffe Im grossen Masetab wirtschaftlich eignet,»

Durch die iirfindimg wird ein Vorfahren zur Herstellung von reinen kristallinen Alkali- oder Erdalkaliiaetalls&lgen von renieillln vorgeschlagen» dae darin "besteht* dase zunächst das H-Üthylptperldi&ßäls von Penicillin hergestellt wird durch Behandeln von rohem Penicillin* das in. einem organischen Lösungsmittel aufgelöst ist_f in dem das I-Itaylpiperidinsals löslich ist_s mit H-iithylpiperidin, worauf daß Lösungsmittel abgedampft wird und der Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel behandelt wird* das derart ausgewählt ist j dass das S-lthylpiperidinsalz des FenidlSiß als kristal liner fester Stoff surüokbleibt, während die Verunreinigungen aufgelöst T/erden* worauf dass f-ithylpiperidinsals des Penicillin© afcfiltriert waü, es dann, auf bekannte Jeise in das Alkali« oder Ird» alkalimetallsalz übergeführt wird»

Organische Lösungsmittel _t in denen das H-Ithylpiperidin von Penicillin löslich ist j sind beispielsweise Chloroform, Tetraohlor» äthyo. imd lethylendichloridy von denen sich Chloroform als das ■beste Lösirngsinittel erwiesen hat*

Organische Lösungsmittels in denen das I-Hperidlnsals des Penicillins unlöalich ist, sind beispielweise Ithylacetatj Aceton^ Methyläthylketon^ Bensol und !Tetrachlorkohlenstoff» von denen Äthylacetat das sweckmässigste Lösungsmittel ist,

Bin besonderes ?!orkmal άοτ Erfindiing besteht noch dar'izi; dass der Mischung vor der vollkommenen Terdampfimg eiiB organische Flii@sig<-

su veraajppf ende keit mit einem höheren Siedepunkt als aas/Xosungsmittel srugesetst wird. Biese Flüssigkeit wird im folgenden als Trägerflilssigkeit bezeichnete Abgesehen davon, dass diese einen höheren Siedepunkt besitzt als das au verdampfende Lösungsmittel* ist dies eine solche Flüssigkeit, in der das ίί-Xthylpiperidinsala dee Penicillins im wesentlichen oder vollkosmen unlöslich ist. Geeignete irägerflüssigkeiten sind beispielsweise Gyclohexanol_f Cyclohexanon, Benzylalkohol , Hitrobeneol? Amylacetat^ n-Eutanol, Amylalkohole _t ß-Äthoxyäthanol und Xyxlol. Is wurde gefunden^ dass Cyclohexanol besonders geeignet ist» Der Zweck diesem Srägerfliissigkait ist der_? ein Medium zu lief ern_? in dem_f wewi die Abdampfung des Lösungsait»

tels beendet ist_f aas !»-Ithylpiperdinsals; dee Penicillins in Form eines rührbaren Schlammes suspendiert siarUekbleibt* Bei Ab<weeenheit einer derartigen Flüssigkeit scheidet BiQh. das I-JLtbyl* piperidinsala des Penicillins während der Verdampfung leicht an den Wandungen des Kessels ab* γοη denen es sieh, nur schwierig entfernen lässt» Ein weiteres bemerkenswertes Merkmal der Brfindung besteht darin, dass eine Menge von BüJLthylpi peri din verwendet wird_g die etwa äquivalent ist der Säurem©nge_s welehe in dem zu reinigenden rohen !Penicillin zugegen ist« Be kann, jedoch mit einem grossen überschuss an H-Äthylpiperidin gearbeitet werden» ohne dass ©in© wesentliche Beeinträchtigimg der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens eintritt,

Das rein© I~lthylpiperidinsals des Penicillins kann, wie schon erwähnt, in Alkali« oder Erdalkalimetallsalze dee Penicilline durch bekannte Terfahren iibergefilhrt werden. Beispielsweise kann es in das JJatriumsalas übergeführt werdenj in dem die wässrig© I»öeijng mit einem mit Wasser nicht Machbaren organischen Lösungsmittel ₉ beispielsweise Amylaeetat* verrührt wird imd Natriuiahy» droxyd der Mieclmng zugegeben wird, bis der pH~W@rt der wässrigen Schicht β bis 7 beträgt_? worauf die wässrige Schicht abgeschieden und der darin gelöste feste Stoff durch übliche Terfahren isoliert wird»

vfeiterhin kann das !«Ithylplperidinsals des Penicillins beispielsweise in das Natriumsals des Penicillins durch Verrühren seiner wässrigen Lö®«ng mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen !lösungsmittel* beispielsweise Allylacetat„ übergeführt werden_f wobei ein© Säure_s beispielsweise Phosphorsäure, der Misohung Kugegeben wird» Aus dem abgeschiedenen organischen Lösungsmittel _$ welches das Penicillin enthält_s wird dann das Penicillin mit Wasser extrahiertt i&dem es beispielsweise sit einer wässrigen trimfcicarbonat- odes? Ifetriusshydrosydlösüng verrührt wird worauf daß Hatriumealas des Penicillins aus seiner Lösiing in Wasser die üblichen Terfahren isoliert

Dieses wird dann nach der Abscheidung durch das eine oder ander® bekannt© Verfahren oiskristallisiert«

in den folgenden Beispielen sind- einige Ausführungsformen der Er findimg angegeben_f worauf diese jedoch nicht beschränkt ist« Die Seile sind Sewichtsteile«

Beispiel 1.

Einer lösung von 9 Teilen Katrlumpen!cillin einer Vfirksaiokeit von

werden 815 Oxford-Einheiten pro ag, aufgelöst la 250 Teilen Waa8er,/575 Teile Chloroform augegeben und die Flüssigkeiten werden auf unter 5⁰C abgekühlt. Dann werden 40 Teile einer 20$igen wässrigen lösung von Phosphorsäure zugegeben und die Mischung wird 2 Minuten lang emulgiert* Die Ohloroformschicht wird abgeschieden und die wässrige Schicht erneut mit 75 Teilen Chloroform extrahiert, Me vereinigten Ghlorofonaextrakte werden mit 100 Teilen Wasser geschüttelt und sich abscheiden gelaasen« Die wässrige Schicht wird verworfen. Der Chlor of ormsohioht werden 5,5 Teile I-Xthylpiperidin augegeben und dann 4#® Seile Cyclohexanone Daa .Chloroform wird unter einem Brück von 60 bis 70 m» Quecksilbersäule abgedamrft und das -Hückstandsöl wird mit 50 Teilen ilthylacetat verrührt. Der sieh abscheidende kristalline feste Stoff wird abfiltriert, mit 15 Teilen Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Br besteht aus 5,82 Teilen des 1-iithylpiperidlB.salzes von Penicillin, welches eine iflrk-

wi edergewiit—

samkeit von 1517 Oxford-Sinhelten. pro mg besitat, was e iner nung
— der Aktivität von 68,7p entspricht.

Beispiel 2*

Einer Lösung von 15 Teilen Hatriumpenleillln einer Wirksamkeit von 320 Osford-Sinheiten pro mg in 250 feilen Wasser werden 500 Teile Chloroform zugegeben und die Flüssigkeiten werden auf unter 5⁰G abgekühlt, 40 'feile einer 20f&igen wässrigen lösung werden zugegeben und die Mischung wird 2 Minuten lang emulgiert« Die Ghloroformschicht wird abgeschieden und die wässrige Schicht wird erneut mit 75 Teilen Chloroform extrahiert« Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit 100 Teilen Wasser gewaschen. Haoh Abscheiden der Chloroforaischicht werden 5,0 Teile 1-Äthylpiperidin und 7,2 Teile Cyclohexanol zugegeben. Bas Chloroform wird aus der Miaohung abdestilliert, und awar unter eines Druck von 60 bis 70 mm Quecksilbersäule, Die atu'uckbleibende ölige Flüssigkeit wird mit 45 Teilen Äthylaoetat verrührt und der sich abocheldende kristalline feste Stoff wird abfiltriert, mit 25 Teilen Ithylaoetat gewaschen und getrooknet» üs Tierüon 2,67 Teile des If-Äthylplperidinsalaes von Penicillin erhalten, welches eine Wirksamkeit von 1270 Oxford-Einheiten pro mg besitat» Die Wiedergewinnung des Penicillins in dem kristallinen SaIs beträgt also 68_f6;S,

so erhaltene SaIs kann in das Ealiuiasals in folgender Heise übergeführt werdens 2,0 Teile des H-ithylpiperidinaalzes von Penicillin einer Wirksamkeit von 1270 Oxford-Einheiten pro ag wer-

den la 25 !eilen fasser aufgelöst ₉ 29 Teile Aisylacetat werden zugegeben und die Flüssigkeit wird auf O bis 5⁰O gekühlt« 8 Teile einer 20$igen wässrigen Phosphorsäurelösung werden zugegeben und die Mischung wird 3 Minuten lang eraulgiert. Die lösungamittelschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird erneut zweimal mit 6 feilen Amylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 5 folien Wasser gewaschen und dem gewaschenen Amylaoetatertrakt werden 25 Seile Wasser und O₈45 felle Kaliumbicarbonat augegeben. Die Mischung wird 10 Minuten long kräftig geröhrt und eioh. trennen gelassen» worauf die Lösungamittelschicht erneut mit zvvei Zugaben von Je 5 !Teilen Wasser extrahiert wird« Pie vereinigten wässrigen Hxtraktö worden gefrieren gelassen und das Eis unter einem Druck von 0,3 m& Quecksilbersäule sublimlert» Das zurückbleibende amorphe Pulver besteht aus 1,53 Seilen Kallumpenlclllln. einer Wirksamkeit von 1615 Oxford-Einheiten pro mg» Dies entspricht einer Wiedergewinnung des Penicillins von 97»3$» bezogen auf das L^T~Äth;ylplperidinsalz,

Claims (5)

1. Patentansprüche .

   Ι») Verfahren aur Herstellung von reinem kristallinen Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen von Penicillin» dadurch gekennselchnet, dass zunächst d&s S-Xthjrlpiperldinsala von Penicillin durch Behandeln von rohem renlolllln,aufgelöst in einem organischen Lösungsmittel * in dem das I-Ä'thylpiperidinsalz löslich ist» mit JS-Äthylpiperidin hergestellt wird, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit einem derart ausgewählten organischen Lösungsmittel behandelt wird, dass das I-Ä'thylpiperidinsalz von Penicillin als kristalliner fester Stoff zurückbleibt, während Verunreinigungen aufgelöst werden, worauf das I-Athylpiperidinsala des Penicillins abfiltriert und es dann durch bekannte Verfahren in das Alkali- oder Brdalkalimetallsala übergeführt wird.
2. 2.) Verfahren nach Anspruch l_t dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel g in dem das N-Äthylpiperidinsalz des Penicillins löslich ist* aus Chloroform besteht,
3. 3») Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Mischung vor vollkommener Verdampfung dos Lösungsmittels eine frägerflüssigkeit sugefügt wirdp welche aus einer organischen Flüssigkeit besteht_p die einen höheren Siedepunkt aufweist als das abzudampfende lösungsmittel und in dem das U-lthylpiperidinsals dee Penicillins im wesentliohen oder vollkommen unlöslich ist.
4. 4.) Verfahren nach Anspruch 1 bia 3» dadurch gekennzeichnet_s dass eine solche Menge von S-Äthylpiperidin verwendet wird, die im wesentlichen äquivalent 1st der In dem zu reinigenden rohen Penicillin enthaltenen Säuremenge*
5. 5.) Verfahren nach Anapyuoh 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet! dass di© se gereinigten kristallinen Alkali- oder Erdalkalimetallsalze -von Penicillin dann nooh einer weiteren Keiniguiigsbehandlung durch üiokristalliaieren unterviorfen werden.

   Die Patentanwälte Dipl.-Ing. K Bohr,..JhJI. Fincke