DEP0002257BA - Verfahren zur Hertsellung von neuen quartären Salzen von Pyrimidinderivaten - Google Patents

Description

Patentanwälte
jf.4ng. A. Bohr

Dr. H. Ftncke ι Q,.Okt-1950

@«4in-Uchterf8!de-We§t '

Freiwatdauer Wen 2i

14337

Case B 9046

ratezit%Rii»löia,ag Sei* Imperial Cä@iaical Isi!us tries Li®it®i_f £öadom SW l_t

Verfahren mr Jleretellisig ¥©a neue» qt«.g«fifir@», Salses. tos

BIe Priorität dar Axiiaeiclaiig in @roBsbrit®miiea 22_a August 194? let la Ansprach

jßie Erf i»ä,Uög besiegt ßieli ami eic f#rfalir©a star Kens teilung von quartär en Salzen* «-elelie sich Yoa

5er Spfiaimxig werden, diee-a nem.es VerbiBönagea aayeli. ml& ¥er· faerg-esteilt» bei des ein 2-, 4- (oder 6-} Ai

er iareii Ii© Sra,pps -SB eufeetitulert Ist, «ro&el B.

eines. iColil,eriwasB«.rsi;©ff^«st bes«iclm@t_f «ii das weiterhin in öer 2-, 4- (öi«r 6-) St@llaag durch ein.® nieäerfr'' stole-

ipp© ol©i' imreli @i»e AmiSiOgztippe sm.bstiteiert sei». kann, mit eines -ein qo&rt&rese SaIs bili©nd@ö litte! nagesetst i?

Quartär© Salä§ biläei^e Mittel, «relehe hotm. Ver-fahreaa g©s&ss ier S^finäung AawaaämBg finden kÖBJien« besit&mß. ate Formel Alkjl A, worin k ®im Miom iet, WLspielewäis« Hstlogsa, ~Sö_A CH« im& «SO*OgI^OH:,.* Diese ferbisilmig'ea umfasBes beispielsweise fi Dimethylsulfat, Eiätfeylsulfat ^:aaa l

Sie EaafctiOTi ksim «lurch !!-«Ärisem ier Beafcti©neatoff@

durchgefilkrt werden, sf/ecksässig la (Jegenw&rt eines beispielsweise tob, B^lthosqrätiiaiaölf iitJb.a13.olp Hitrofoensol, Sitroa.ttian od er ■' thy Iac et at _B

Is ist einleuchtend« äass, da in dem angegebenen Pyrimidineprivat ssw®i unsymmetrisch angeordnete Stickstoffatome vorhanden sind* "bei i®r Reaktion sw©i guartäre Baisse gebildet werden, können,, j« iiaelidem_s welches Stickstoffatom für die quartär« K&l»bildung WD^d©!! ist» Im allgemeinen hn.t es sich lierauegestellt, daae ferfeinflungen gebildet v?erden, ,jeöocli wird gewöhnlich öl«? eine andere derselben in vorherrsclienöer Menge gebildete

BIe neuen Fyrimidinderivate können also durch folgend© Formel gestellt werden

■tr

- O OH Alkyl A

Έ - C - Z

von
worin/Χ« ϊ «nc! 2 tinea eine isrlaär® Amino gruppe ist» ein Wasserstoff oöer die Crruppe «-SR, worin R ein KLohlenwasserstoffrest Ißt und ά®τ dritte Smbstituent Wasserstoff, ©in «.iede^ atole teölarer A.lkg'lrest oder eiae primäre teinogrupfe ist und worin A «in Anion b©geioimet_f beispielsweise Halogen oder,-SO*Ctti* oder

fön ßiesen ii^vlqm. Pyrimldinderivaten ist eine Gruppe von Bedeutung Insofern, als die Verbindungen dieser Gruppe brauchbar sind als 2?/i»sek@aprGs€ufct© sur Herstellung von besonders aktiven Stoff©n_g welche duroh die Formel

H « c - r

IH₂ -C CH
Alkyl -K-C-E

sind, in <Ser I Wasserstoff und 2 -CSi^ oder selohnet_e

Zur Erläuterung sei erwähnt, dass die neuen gemäsa der E hergestellten gjaartar©» Sals© ezitwööer als quartärβ Salee* die siok von dem Aminopyrimidin ableit©** betrachtet wer&®& können, oder aaci als Salze öes lRiiE.odiä.jd,ropyrlai€itB.s_e So Ιεϋη&βη duroh üffiseteimg tob, Methyl Jod id. mit 4~Chlor~2-an2inQ-6-methylpyriißidin sowohl 2-susiJio-l» ^-aimetiiylpyriiaidiniurnjoaid usd 4-JOd-2-aniinopyrlmiölnium^odid hergestellt werden und ^löse könne». &aoh als 4-Ohior«2~amir!.o-β».ει©tlay^!Xϊ>JΓimi^ii5uiüJtt-«l■-3odlB«tls.yla"b ixaä 6-»!BetliylpyriffiidiB,ium-»3~3oaiäietii,ylst b^ssfc 3aa@t werden un<S aie aueli als Hydro j ο diele der ©ntspreülieaderi

Detr&ehtet werden, näjalioh als 4~Chlor-2-iaxino-l,6-diDietiiyl l_f 2-dlhydropyrlmiainluitihyd.rOjodid und 4-Jod-2~-lmirio-3_f 6-aim@tJiyl-2^;, 3-dlis.ydropyrimidlniußihydro jodiä *

W®D,n Äaa öas quartSre SmIs tslMenä© Mittel ©in Alky!halogenid ist, soll das Btalog^aaatosa desselben Terechiederi sein yos dem Halogenatom im Pyrimidinkein. Es kann also bei <3em B.©alr.tioiisv©rf?iJir<3n. neben des? quartlirem Salsbiläuiig ein voil!«3ameri®r oder teilweiser Ersatz de© Halo genantes ti tu ent #zj. fies PyrimiaiakeiTaes duroli äas Halogen des Alkyl halogeziids erfolg^a, wie äie® ss.B· der Fall ist in ie® la dem gegangenen Abeats erwähnten Beispiel»

BIe neuen quartär en SaI se sind brauchbar ssur Herstellung τοώ therap@utieob.en Mitteln insbesondere von neuen tryganoeiden. Mitteln» wie sie im teritiüßt&©K Patent S34»81S beschrieben sind, Sie fcönneii gewliuBohtenfalls ia faartär© Salae eines anderen Aniona faolie U'BiisetzungsTerfahren äer Metathese uatgewanäelt werfien.

In am. folgeaäea Beispiele» sind einige AusführungsiOrrBen der

Die Tieile sind Gewichts teile.

Beispiel

19 t 2 ieile i-Clilor-Z-affliiio-e-methylpjrrimidln uaä 20 Teile jodid werden gemischt und. die fiflsehu&g wird ia einera

δ Standen lang auf 115 "bis 120° erwärmt« Sie wird dann abgekühlt vl&ü mit 200 feilen Xthylaoetat gtkooht_s filtriert und der unlösliche Rückstand beet&ht aus q^uartären Sals®n_s -von d©ß@n durch fraktionierte Kristallisation au© Wasser 4~Jöd-2-amlno-6-m@thylpjrlniidiniuai-^-jQdttetliyl&t als aohwaoh gell)© Platten mit einesa Sohmols punfet tos. 26Cj⁰ (unter Zereetscong) und 4

ale ®Qimmh gelb« Plattem mit einem t rom 261 feie 2€t^ö getrennt t^räm

₉5 Teil· 4*caaor-2-aiBiiio-6>Bieth3rlp7riaidin, 40 feile

xffla 100 feil® i<°ltii©;sjritiiia»oi werden mmemm&i, g«J,saiit \m& öl© MiseMffig wircl as MefeflmsaMUiier 12 Stttaä©a la&g g©fe«Ät_e dann gAgüMüalt «si filtrierte Der fest© Bäekstaad wird mit 100

wird mit 20Ö feil©» laetesf gekocht, filtriert tmä ia» FiItrat wird abgtfetÖ3lt_B Ie ifiri ii,i©i*b©i 4«caalO3?*«g«aaiiao«-6-m©thylpyrial··

jetliylat sit einem BelsmelEpuskt iroa 261 bi@ S€g° ersetgtmg) als fester Stoff erhalte«.» ü.m* aus i®a Filteat eiert» Der fest© lüakstaai ©ifgibt nsek

alt #laem S©lie^ilg|mskt Tea 260^s

5»a ϊβΐΐβ 4-eMör-2_pe-iiaÄlB@pjriiiidin._f 9,6 Teile MethyljjodlA isaä 20 feile S-ÄtüsöS^üLtSiaäiol werden gemiseht w&ä «lie M wird s® Eü©kf3,uisste.iHil©r 5 Stunöen lmit§ erwänat. Si© τ/ird nbgekülilt miM filtriert· lter f#»t© BUekstsaiä wird, Ib Kochendem Wasser aufgelöst mn€ Sie Löeiaag wird mit S^tfärtüuuogskohle behandelt midi filtrierte Bas Pi.lt.rat wird, ableählen' gelaeeen und dann filtrierte Bm" fts.te Sietetaaö wirst wiederholt ams Waaser

fc «nl ©s wirci ®o Φ-Chlor-S_f isit eiats Setae!spuiifet w@n 297*

. Ba,s Filtrat wiM aal' 0 bis 5® a'bg©fcKiilt \m&

D©f feste llßtotaiaÄ wird am© Wasser amekristallt®i@rt ¥©a 261 fels 2i2° (uxiter

5#0 Settle 4^od*-2_f6«Hiieni&ppyrlsidl&_v S₉? feile Metb^l^odid mni 25 feile l^ltho^ttoasol w&rümi güaiseiit sad die Mi@otauig wird asi McAflussM&lei" 3 Stui^en liasag «rwänst· Die wird dsaoii abgeküliltg filtriert asi der feste li sit jltlijiaerfeirte gtwaBClie», utiä wiederiiolt ams lasser saaskrlstal lisiert· Hierbei wird

lat in For.® Ton farblos on Prismen erhalten, die tmtea? S era ©t swig einen Schmelzpunkt von 2S5^§ besitzen· Be® S-Ithoxyäthaaaolfiltyat werden dann 100 $©il© ^ thy lace tat hinisugegebea wa& &®v fallte feste Stoff wird wiederholt bub «ftsser knT dies® Seise wird

lat mit einem Sohraelapua&t von 255°

15,1 Teil© Birnethylßulfat werden in 25.8 Seilen trockenen Eitrogelöst xmä die £8 sung wirä auf 80 bis 90° ©rw&rat« All» werden unter üiarUhran im Verlauf Ton etwa 1 Sttinde 14,35 feilt 4~0hlor^2-amino*6-aetli7lpyriJBidia 2mg©g@ben_? wobei die Temperatur υοϊϊ 80 'bis $0° eingehalten wird» Di® Eeaktions-* aisc!i\ing wird eine weiter© Stunde lang unter Ustrühren auf 80 bis 90° erhalten* dann stuf mater 30° abgekühlt νοίά filtriert· Der feste Stoff wirfl mit 12»5 feilen "oeton gewaaöhen waa getrook-Er wird aus itthylal&ohol ausfcristallisiert und besteht aus

Sas al©

©in farbloser kristalliner fester Stoff erhalten wird* äer ma ter 2ereet2ung bei 155 fei© 157° sahailst* Dieser kann ia das entsprechende Jodaethylat dureh Auflös«! von 11,8 Teilen dieses Stoffes in 19 Teilen Wasser von 85° und Hinzufügen v©n 8 teilen

übergeführt w©räen# Saah dta Abkühlen wird das aus» gefällte Joämethylat a^filtriert^ mit 20 feile» I thy!alkohol geuad bei 70° getrocknet« tee Wasser amskristallisiert

B®hx eßhwaeh geifere Plattes, erhalten. di@ bei 265° u»t©r

5 T.&H® 4-<7hl0r-2-amiao-6-methylpjriialöin_t 24 feile und 7*5 feil® Methyl«p-toluoleulfoaat werden gtmisehit und unter TfmrShrea 4^5 Stuaäea laag auf 90 bis 95° «rwäzmt· Me liaaktieasisisöhung wird auf 2iamerte53ipera.tuj;· abgekühlt wr& 20 feile Wasser werden eugegeben· Sa»J4 wird filtriert oii die taräesrig« Schicht üb® Filtrate wird mit Beäasöl txtraÄiertg da© Bertsol wird verwor*- fen und die wässrige -ScMoht wird mit latriumoarbonatlösuag neutralisiert» filtriert und su dem Filtrat wörderi 3 feil© latrium-

joeiifl, angegeben. Sit Mis ©Imag wird 15 Miauten !«mg gerührt &B.B rohe Prodiafct wird abfiltriert und mm 10 'feilen fass er «ua-

üuf diese Weise entsteht 4—öhJLor~2*-ai£}Jlno-e·

fflethylpyrlmidiniu£i"l~40dmethylat, Sas bei 265° unter sohiailat.

7«

28_f 5 feil© 2-Gklor-4-amiB.o~6«.methjlpyrimiäiM,_s, 62,4 feile Methyl» ua& 100 ftile £~J^hoxyätha&cl werden wxa&xm$n am Rüclcflue®

6 Stmnäea lsag auf dem Bampfbad erwärmt» Hach dem wird äss sioh absclteideride feet« vro^lukt abfiltriert. aii.t ithylac@tat gevraechen und g«trooknet_e Bei d@r Krietallieation aus Wasser

aas bei 198 fei© 200° mtei⁹ Seraetamig

.8*

28,5 Teilt A-ßhlor-Ö-amino-Z-metlaylpyriiniSin (hergestellt nach Baddlley* Lythgoe© McNeil und Todd in Journal of the Cftiemioal Society« 1943» 3ö3)@ 62,4 Seile Kethyljodld mnS 100 0-XthO3EyEthatiol werden wvtMf&amwn 5 1/2 Otmaden lar*g am ktihler auf dem dampfbad erwärmt» Paß sich naeh dem Abkühlen abscheidende Produlct wird abfiltriert und aus Wasser mmkriBtalliaiertp wodureh in Porm von farblosen länglichen Prism©» 4->Chlor« 6-aaljao-2-ia©thylpyriiaidini»ia-3'-Jodaethylat entötsht, äae bei 248° uater Sersetzm^ eohioilat«

ß-£.tho»yäthaa.olfiltr&t» «b~

ter Törring©rtem Druck bleibt ein Rückstand sroriiek* äey aaßh

aus Wasser 4-ßiilor-6~amiBO--2-methylpyriffiiöi-' ergibt^ ßas «ater 2ers©tsiajig bei 232 Me 234

schmilzt»

23_%"L Teil® 4-iUainO'«'2-methylthio~6~methylpyrimidia« 42_eδ feil« Methyliodid \md 300 feile Methylalkohol werden am Baekflueefeüh.*» ler 16 Sttmden lang gekocht, Bis Reaktlonsmlechnng wird dann abgelctSilt« das sich ab-echeidexide Produkt wird abfiltriert usd aus Wasser 'uiäkristallisiert, woäuroh 4-Afflino-2~m®thyltliio-6--mttIiyl'»'

erhalt©», wird» das tuater bei 2€X° eehnilet,

Beispiel 10.,

12_$S Teile 4-Ai^!U>-2-iBethylthlopyriaidln, 27*9 ϊβΐΐβ MethylJe-άίά und 60 feil© Methanol werden 5 Stunden lang «as Hiickflusakilhler gtkoGiite Nach d®ra Abkühlen wird das sieh dabei absohisidende Produkt abfiltriert unä aus Wasser aÄ©kristallisi@rt_s wodurch. 4-Amlno-2-m©thjlth.iopyrimidiniumJod®etiiylst erhalten wird? das unter Berßötauag bei 226 bis 227° ©cbmilst»

Beispiel .11,

7*8 feile 2-Affiiao«»4~m@thyltiiio-6-meth^'lp3^rrimidiii_? 60 Seil® trookeaer Methylalkohol wnd 14t 9 SP*il· M@ttojljo<iiö werden 0«^· 24 Stund©» lang asa Hückflueakühler beha&delt« Die Eeak-

wtrtt auf Siifflmerteiaperatur abgekühlt,

eine klein® Menge eine© festen Stoffes sich abscheidet, wird abfiltriert tuad aus Wasser wakrietallisiertg wodtareii ia form Tom eohwaoh gelben Platten 2~Amia©-4~ffi@thylth.io-6-iiethjl~

erhalten w.ird_y äa® bei 261 bis 2&2 unter Zersetzung eehmilgt« Da® Filtrat wird zwo* trockne gedampft «ad der Rückstand wird sw^imal mit 50 Seilen h©isssem Äth^laoe«* tat extrahiert, Pas in Äthylaeetat unl^eliohe Material wird au© Wasser uskristallisiert^ wodurch farblose Had ein von 2~.iiyaino-

' erhalten wer-

den_f die bei 225 biß 227° mnter

Einer Lösang το» 31 feilem 2-.ÄÄlno-4-methylthio-6~iBethylpyrimi-■fiiß in 80 feilen B-Itho^öthanol ron 60° w©ri@» 57_f5 Seile M©t4iyljodiä TOgegeben waa, die Mischung wird β Stuaäen lang siohtig mm fiüokflueskühler behandelt, Sach iem Abkühlen das sieii abeoheldende Produkt abfiltriert_y mit Ithylaeetat gut gewaeofeen imä getrocknet« Bisses Produkt wird in 400 Teilen Methylaßetat bei 50 bis 60° amfg®18et_g öle Lösung wird rasch abgekühlt und das ®ioh abeoheidende Material wird abfiltriert_a Dieses besteht ame 2-ÄidLa©-4-methylthio-6-methylpyrimidiniui8i«· 3-^odmethylat, welch©® durch üakristallisieren a«s Wasser gereinigt wiri unä dann ©inen Sohiaelapunkt van 261 bis 2€l°

sitzt· Bas Filtrat wird langsam mit 800 ieilen Itiier ferdünnt und naeh dem Stehenlassen wird a&m ausfallende Material abfiltriert. Dies©© besteht aus? 35*4 Seilen 2«.4aino-4-jaethyl«

welche© unter

bei 2£3 bis 224° sehsilst* Dieser Stoff wird In reiner Form durch Umkristallisieren aus 1aaser erkalten*

Beispiel 13*,,

50 feile 4»Cäilor-2-»aminö-'6-m©thylpyriiaiäin werden im Verlauf von 1 Stunde langsam einer Mischung von 53 feilen Dimethylsulfat und. 100 feilen Iltroätiian unter Umrühren sugegeben, wobei die Mischung auf eimer Teaperatur von 60 bis 9Ö^Ö geiialten wird. Me Mischung wird dann 1 Stunde lang bei 80 bis 90° gerührt und daaua auf unter 40° abgekühlt. Darauf werden 80 !Delle fasser und 55 feile Bensol ssugegeben und die Bezusolschicht wird abgetrennte Hie wässrige Schicht wird durch Zugabe ran MatriuahydrosEjdlösuog neutralisiert xm& filtriert# Daß Filtrst wird auf 30° erwärmt unä unter Uartthren ®i»©r Lösung vor 36 Teilen natriumiodid in 50 feilen Waeeer zugegeben. Die Mischtmg wird 1 Stund© lamg gerührt» dann filtriert usä der fest© Rückstand wird mit 50 feilen Alkohol gewaschen und aus 20g Seilen Wasser uakrietalXieiertft Auf äieee Weise entsteht 4-Ghlor-2-amino-

das abfiltrlert» mit 100

feilen Alkohol gewaseiien wa& bei 70° getrocknet'wird« ^ besitzt einen Sehmelapunkt roa 265°*

Claims (1)

1. Patentansprüche..

   Ie) Verfahren snr Here teilung tob. nemen t^-artären Saleen Ton Fyriffiidinäerttraten, Saduroh gekennaeiohnet, daes ein 2-, 4-(oö@r β~5 Anlnopyrlmidia, welches in ©in@r der anderem 2-, 4-(oder β«) Stallungen duroh ein Halogenatom oder duroh äi® p€ «-SB substituiert ist, worin 1 ein Eohlenw&sserstoffreist iet_f und in der verbleibenden 2~» 4- (oder β») Stellung durch einen niedermolekularen, Alkylrest oder eine Äinlnögruppe substituiert sein kann, mit einem ©in tuartäres SaIa bildenden Mittel umgesetzt wird.«

   2·) Verfahren naeh Ansprach l_f äaduroh gekennaeie.hnet» dass das das quartär« Sale tollde&Ae Kittel ütethyljodid ist. 3») Verfahren nach Anspruch I₉ dadurch gekannt ei ahnet _$ dass das das quartär© BsIb bildende Mittel Dimethylsulfat let·