DEM0017029MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 16. Januar 1953 Bekanntgemacht am 27. September 1956
DEUTSCHES PATENTAMT
Vitamin B12 ist eine chemische Verbindung,
welche die Eigenschaft hat, das Wachstum des Lactobazillus lactis Dorner zu fördern, und ein
wirksames Mittel zur therapeutischen Behandlung der Addisonschen perniciösen Anämie und anderer
macrocytischer Anämien. Vitamin B12 wird in der Regel durch Vergären eines wäßrigen Nährmediums
mittels einer vitamin-B12-erzeugenden Streptomyceskultur und Reinigung der gebildeten
Gärflüssigkeit dargestellt.
Unter vitamin-B12-ähnlichen Stoffen werden die
roten kristallinen Verbindungen (nicht Vitamin B12) verstanden, die entstehen, wenn eine diese enthaltende
Gärflüssigkeit einer Reinigung unterworfen wird, wie sie für Vitamin B12 üblich ist,
jedoch unter Fortfall der Gegenstromverteilung, der Endstufe des Reinigungsprozesses. Die vitamin-B12-ähnlichen
Stoffe sind dadurch gekennzeichnet, daß sie sich leicht in reines Vitamin B12 für sich
durch Behandlung mit Cyanidion überführen lassen.
Zur Gewinnung von Vitamin B12 und bzw. oder
vitamin-B12-ähnlichen Stoffen wurden bisher Gärflüssigkeiten
von Streptomyces mit einem Adsorbens, wie Aktivkohle oder Fullererde, behandelt, die
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Vitamin B12 und" bzw. oder vitamin-B12-ähnliche
Stoffe aus der Gärflüssigkeit zusammen mit verschiedenen Verunreinigungen adsorbieren. In der
Gärflüssigkeit etwa vorkommende Antibiotica, wie Streptomycin oder Grisein, werden mit Vitamin B12
und bzw. oder vitamin-B12-ähnlichen Substanzen
adsorbiert. Das Adsorbat wird mit einem Lösungsmittel, z. B. einer wäßrigen Pyridin- oder Alkylpyridinlösung,
eluiert; das Eluat wird eingedampft
ίο und liefert dabei ein Elaborat, das Vitamin B12 und
bzw. oder vitamin-B12-ähnliche Substanzen sowie
gegebenenfalls aus der Gärflüssigkeit stammende Verunreinigungen, wie Streptomycin oder Grisein,
enthält. Das Elaborat wird mit einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Wasser, oder einem niedrigeren
aliphatischen \vassermischbaren Alkohol extrahiert. Der Extrakt wird in der \¥eise chromatographisch
fraktioniert, daß er mit einer Adsorbenssäule in Berührung gebracht und diese mit einem
Lösungsmittel fraktioniert gewaschen wird, um A^itamin B12 und bzw. oder vitamin-B12-ähnliche
Substanzen aus dem Adsorbens zu eluieren.
Das Eluat kann durch weitere Behandlung in reines Vitamin B12 oder in vitamin-B12-ähnliche
Substanzen, die praktisch keine Verunreinigungen mehr enthalten, übergeführt werden.
Die Herstellung eines vitaminangereicherten chromatographisch geeigneten Extraktes aus einer
Vitamin B12 und bzw. oder vitamin-B12-ähnliche
Substanzen enthaltenden Gärflüssigkeit umfaßte bisher folgende Reinigungsmaßnähmen: Erstens
Adsorption von Vitamin B12 und bzw. oder vitamin-B12-ähnlichen Substanzen aus Gärflüssigkeiten
an Aktivkohle oder Fullererde; zweitens Elution des Adsorbates mit Pyridin; drittens Eindampfen
des Pyridineluates; viertens Extraktion des Elaborates mit einem anderen Lösungsmittel.
Es "wurde nun gefunden, daß die Herstellung
eines vitaminiangcrieiciherten zur Chromatographie
4.0 geeigneten Extraktes in einer einzigen Adsorptions-
und Elutionsbehandlung aus einer Gärflüssigkeit, die Vitamin B12 und bzw. oder vitamin-B12-ähnliche
Substanzen enthält, mit festem 2, 4, 5-Trichlorphenol durchgeführt werden kann.
Wenn eine Vitamin B12 oder vitamin-B12-ähnliche
Substanzen enthaltende wäßrige Lösung mit einer Säule aus festem 2, 4, 5-Trichlorphenol gemischt
wird oder diese durchläuft, werden Vitamin B12
und bzw. oder vitamin-B12-ähnliche Substanzen
praktisch quantitativ aus der wäßrigen Lösung adsorbiert. Wenn eine Gärflüssigkeit, die Vitamin B12
und bzw. oder vitamin-B12-ähnliche Substanzen enthält, mit festem 2, 4, 5-Trichlorphenol in Berührung
kommt, werden diese selektiv adsorbiert; in der Mutterlauge verbleiben Verunreinigungen, die
von den üblichen Absorbentien, wie Aktivkohle oder Fullererde, gewöhnlich adsorbiert werden.
Das Vitamin B12 und bzw. oder vitamin-B12-ähnliche
Substanzen enthaltende 2, 4, 5-Trichlorphenol-Adsorbat
kann in einem passenden Lösungsmittel gelöst werden, wobei eine Lösung der Vitaminstoffe entsteht. Diese werden leicht aus der
Lösung mittels Wasser in einem chargenweise arbeitenden Extraktionsgefäß oder einer Extrakt
tionssäule ausgezogen, wobei die Vitaminstoffe praktisch quantitativ in die wäßrige Phase übergehen.
Mit der wäßrigen Extraktion gehen eine weitere Trennung und Reinigung der Vitaminstoffe
einher, da einige Verunreinigungen in der nicht wäßrigen Schicht zurückbleiben. Diese Arbeitsweise
vereinigt die Vorteile der Behandlung mit einem festen Adsorptionsmittel und einer
Flüssigkeit-Flüssigkeitextraktion zur Gewinnung der extrahierten Bestandteile.
Es ist überraschend, daß festes 2, 4, 5-Trichlorphenol hierfür benutzt werden kann; andere
Phenole sind in diesem Sinne nicht geeignet. Beispielsweise extrahieren p-Octylphenol, Pentachlorphenol,
o-Phenylphenol, sogar flüssiges 2, 4, 5-Trichlorphenol
(bei einer Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes; bei Raumtemperatur ist diese Verbindung
fest), Vitamin B12 und bzw. oder vitamin-B12-ähnliche
Substanzen aus wäßrigen Lösungen. Keine anderen Phenole (z. B. die obengenannten
Verbindungen) adsorbieren meßbar diese Vitaminstoffe aus wäßrigen Lösungen. Es war daher nicht
vorauszusehen, daß festes 2,4, 5-Trichlorphenol rasch und quantitativ diese Vitaminstoffe adsorbieren
würde.
2, 4, 5-Trichlorphenol läßt sich leicht in Form kleiner harter Kugeln herstellen, die sich besonders
für den Einsatz in Kolonnen eignen. Verwandte Phenole sind häufig weich und ölig und bilden in
festem Zustand größere und unregelmäßige Teilchen.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt darin, daß Emulsionen, die bei der Flüssigkeitsextraktion
häufig auftreten, und sich daraus ergebende Trennschwierigkeiten vermieden werden. Vorteilhaft ist
ferner, daß viel weniger festes 2,4, 5-Trichlorphenol
benötigt wird und der Verlust an Adsorptionsmittel bedeutend geringer ist als bei der
Flüssigkeitsextraktion; z.B. genügt für die Adsorption in einer Kolonne 1 Teil festes 2, 4, 5-Trichlorphenol
auf 500 Teile Lösung. Dem steht ein Bedarf an ι Teil Lösungsmittel auf 5 Teile Lösung bei der
Flüssigkeitsextraktion gegenüber.
Das Adsorbat wird mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel
gewaschen (in dem das 2, 4, 5-Trichlorphenol löslich ist und die Vitaminstoffe praktisch unlöslich
sind), wie Chlorkohlenwasserstoffe, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichloräthylen.
Nach einer anderen Ausfuhrungsform wird das
feste 2,4, 5-Trichlorphenol zunächst in ■ einem
wassermischbaren organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, und anderen niedrigeren aliphatischen
Alkoholen gelöst, in dem das Phenol und die Vitaminstoffe löslich sind. Diese Lösung
wird mit Wasser und einem organischen Lösungsmittel der erstgenannten Art versetzt. Die bei den
verschiedenen Behandlungsarten gebildete wäßrige Schicht, die praktisch das gesamte Vitamin B12 und
bzw. oder alle vitamin-B12-ähnlicheSubstanzen enthält,
wird abgetrennt und auf reines Vitamin B12 verarbeitet. Es ist Gegenstand eines älteren Schutz-
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rechtes, Vitamin B12 durch Adsorption an Hydroxydverbindungen
von aromatischen Kohlenwasserstoffen mit kondensierten Benzolkernen anzureichern.
5
5
Eine Gärflüssigkeit, die durch Vergären einer wäßrigen Nährlösung mit einer Kultur vonStreptomyces
griseus entsteht, die Grisein und VitaminB12
erzeugt, wurde durch Filtrieren geklärt und mittels Salzsäure auf ein pH von 4 eingestellt. Die
Gärflüssigkeit wurde durch eine Säule aus festen Kugeln von 2, 4, 5-Trichlorphenol geschickt, die
folgendermaßen hergestellt war: 6000 g 2, 4, 5-Trichlorphenol wurden geschmolzen und durch Eingießen
in bewegtes kaltes Wasser zu Kügelchen geformt. Die Kügelchen wurden in eine Glaskolonne
von etwa 7,6 cm Durchmesser und etwa 4,57 m Höhe, die mit Beschickungs- und Abzugsrohren
versehen war, eingebracht. Die Flüssigkeit durchströmte die Säule von unten nach oben mit einer
Geschwindigkeit von 700 bis 800 ml je Minute, bis 850,5 1 durchgesetzt waren. Die abziehende Flüssigkeit
wurde beseitigt und die restliche Gärflüssigkeit aus der Säule durch Waschen mit Wasser entfernt.
Das Adsorbat an Trichlorphenol wurde in 3 1 Aceton gelöst, die Lösung mit 3 1 Wasser und 36 1
Tetrachlorkohlenstoff versetzt, die wäßrige Schicht abgetrennt und die organische Schicht mit 3 1
AVasser extrahiert.,Die wäßrigen Schichten wurden zusammengegossen. Tetrachlorkohlenstoff wurde
aus der organischen Schicht abdestilliert und das als Rückstand verbleibende 2, 4, 5-Trichlorphenol
erneut für die Adsorption verwendet.
Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit Ammoniumsulfat gesättigt und zweimal mit 300 ml
Benzylalkohol extrahiert. Die vereinigten Benzylalkoholextrakte wurden chromatographiert, gefällt
und auf reines Vitamin B12 weiterverarbeitet.
Claims (5)
1. Verfahren zur Gewinnung von antiperniciös wirksamen Produkten, wie Vitamin B12 und
vitamin-B12-ähnlichen Stoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoffe aus einer
wäßrigen Lösung an festes 2,4, 5-Trichlorphenol adsorbiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Adsorbat aufarbeitet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die wirksamen
Faktoren aus einer Gärflüssigkeit an festes 2, 4, 5-Trichlorphenol adsorbiert und das Adsorbat
mit AVaeser und einer mit Wasser nicht mischbaren organischen Flüssigkeit behandelt,
die das Trichlorphenol löst und die wirksamen Stoffe nicht löst, wobei sich ein Zweiphasengemisch
bildet, dessen nichtwäßrige Schicht das Trichlorphenol und dessen wäßrige Schicht die
wirksamen Faktoren enthält.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Adsorbat von
Vitamin B12, an 2, 4, 5-Trichlorphenol mit
Wasser und Tetrachlorkohlenstoff behandelt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Adsorbat von
Vitamin B12 an 2, 4, 5-Trichlorphenol in Aceton
löst und die Acetonlösung mit Wasser und Tetrachlorkohlenstoff in Berührung bringt, wobei
sich ein Zweiphasengemisch bildet, dessen Tetrachlorkohlenstoffschicht das Trichlorphenol
und dessen wäßrige Schicht Vitamin B12 enthält.
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