DEA0020022MA - - Google Patents
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Tag der Anmeldung: 31. März 1954 Bekanntgemacht am 30. Mai 1956
Vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 5-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2O-trion-3, 20-dialkylenketalen,
d. h. von Dialkylenketalen des 4-Pregnen-17a, 2i-diol-3, 11, 20-trions (Cortison), die ein nützliches
Zwischenprodukt für die Herstellung des 4-Pregnen-iiß, 17a, 2i-triol-3, 20-dions (Hydrocortison)
darstellen. v ,
Nach neueren Literaturangaben ist das Hydrocortison noch wirksamer als Cortison und zeigt möglicherweise
weniger Nebenwirkungen. Bisher ist jedoch eine verbreitete Anwendung von Cortison oder
Hydrocortison wegen der zahlreichen Stufen, die zur Synthese dieser Verbindungen aus Gallensäuren, Diosgenin
oder anderen Ausgangsstoffen nötig sind, und wegen der sich ergebenden hohen Kosten der Endprodukte
nicht möglich gewesen. Durch ein in neuerer Zeit bekanntgewordenes Fermentierungsverfahren, das
Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe in der .■ ii-Stellung liefert, können nun eine Anzahl dieser
Stufen ausgeschieden werden, und das erfindungsgemäße Verfahren baut auf diesen Erkenntnissen auf.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man 5-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-3, 20-dialkylenketale,
durch Umsetzung von 4-Pregnen-iia, 17«, 21-
609 528/593
A 20022 IVb/12 ο
triol-3, 20-dion mit einem Alkylenglykol, wie Äthylenglykol,
Propylenglykol oder Butylenglykol und Oxydation der so erhaltenen 5-Pregiien-iia, 17a, 21-triol-3,
20-dion-dialkylen-ketale mit Chromsäureanhydrid
unter alkalischen Bedingungen.
Zur Herstellung der Dialkylenketale verwendet man vorzugsweise das wohlfeile und gleichzeitig reaktionsfähigste
Äthylenglykol. Die Oxydation nach dem erfindungsgemäßen Verfahren muß, um eine Hydrolyse
der Ketalgruppen zu vermeiden, unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Man arbeitet daher
in einem organischen Lösungsmittel mit alkalischer Reaktion, . wie Pyridin, Dialkylaminen, Trialkylaminen
oder quaternären Ammoniumverbindungen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Dialkylenketale des. Cortisons können durch Reduktion und Hydrolyse'der auf diese Weise erhaltenen Dialkylenketale des Hydrocortisons direkt in
Hydrocortison übergeführt werden. Das vorstehend beschriebene Verfahren liefert gute Ausbeuten und.
umfaßt weniger Stufen als die bisher bekannten Verfahren, da es nicht notwendig ist, das Cortison selbst
herzustellen.
Die Oxydation der 5-Pregnen-iia, 17a, 21-triol-3,
20-dion-diäthylen-ketale mit Chromsäureanhydrid
■ - unter alkalischen Bedingungen wird vorzugsweise bei Temperaturen von — 10 bis 25° durchgeführt. Nach
Ablauf der Umsetzung, die normalerweise 2 bis 20 Stunden dauert, wird das Reaktionsgemisch zur
Extraktion des Cortisondialkylenketals mit einem Lösungsmittel, z. B. mit Essigsäureäthylester, Benzol,
Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, behandelt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels kann das gewünschte
Dialkylenketal des Cortisons umkristallisiert oder nach anderen bekannten Verfahren gereinigt
werden.
Die Erfindung soll an Hand des Beispiels näher er-. läutert werden.
a) 5-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 20-diondiäthylen-ketal
145 mg 4-Pregnen-11 cc, 17a, 2i-triol-3, 20-dion
(ii-Epiverbindung F von Kendali), das aus 4-Pregnen-i7<x,
2i-diol-3, 20-dion (Reichsteins Verbindung S) durch biologische Oxydation im Gärverfahren erhalten
wurde, 25 ecm Benzol und 2 ecm Äthylenglykol
. wurden zur Entfernung von Wasserspuren eine kurze Zeit langsam destilliert; dann wurden 6 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt (kontinuierliche Wasserentfernungsvorrichtung). Nach
Zugabe von Natriumbicarbonat und Wasser wurde das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde
mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Hierbei erhielt man
einen weißen kristallinen Rückstand, der einen Schmelzpunkt von etwa 240 bis 250° und eine trübe
Schmelze zeigte; er wurde in Aceton auf geschlämmt und filtriert. Die Ausbeute betrug 52 mg [290J0 der
Theorie). Durch Umkristallisieren von 50 mg dieser Verbindung aus Methanol-Aceton erhielt man 20 mg
5 - Pregnen - na, 17a, 21 - triol- 3, 20 - dion-diäthylenketal
(Diäthylenketal der n-Epiverbindung F'\ vony
Kendall); 'F."= 296 bis ' 2980; [afs ? = —36° (Pyridin).
Die Infrarotanalyse bewies die Identität mit einer Standardprobe. ,; .
Auf ähnliche Weise wur.den 650 mg 4-Pregneniict,
17a, 2i-triol-3, 20-dion, 30ecm Benzol und 3,5 ecm
Äthylenglykol zur Entfernung von Spuren von Wasser eine kurze Zeit langsam destilliert. Nach Zugabe von
19 mg p-ToluolsulfÖnsäüremonohydrät: - würde'"- die
Mischung 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt (kontinuierliche Wasserentfernungsvorrichtung).
Während dieser Zeit schieden sich Kristalle ab. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und nach Zugabe
von 1Z2 ecm 2°/oiger alkoholischer Kalilauge unter vermindertem
Druck auf etwa 30 ecm eingedampft.. Es wurden 438 mg 5-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 20-dion-'
diäthylen-ketäl als" Kristalle vom F. = 295 bis 297°
(mit vorhergehendem Erweichen) erhalten. Die Mutterlauge wurde auf ein kleines Volumen eingedampft
und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung und Wasser
gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft; Ausbeute etwa 260 mg. Der feste Rückstand
wurde in Aceton aufgeschlämmt und das 5-Pregnen-11 α, 17α, 2i -triol-3, 20-dion-diäthylenketal
gesammelt; Ausbeute 74 mg, F. = 293 bis 295° (mit vorhergehendem Erweichen). Die zwei Fraktionen
des Diketals stellen eine Ausbeute von 63°/,, dar. ■/■■■·
; .b). 5-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-triondiäthylen-ketal
150 mg Chromsäureanhydrid wurden 15 ml gekühltem
Pyridin gegeben; dann ließ man die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach Zugabe
einer Lösung aus 250 mg des vorstehend beschriebenen Diäthylenketals in 20 ml Pyridin ließ man die Mischung
20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wurde sie in 50 ecm Wasser, das 700 mg Natriumbicarbonat
enthielt, gegossen. Dieses Gemisch wurde etwa 1Z2 Stunde mit Wasserdampf destilliert und sodann
mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter
vermindertem Druck abgedampft. Man erhielt 220 mg (89°/,, der Theorie) eines Produkts, das mit Aceton-Petroläther
(Kp. = 64 bis 66°) aufgeschlämmt wurde. Hieraus erhielt man 80 mg einer Verbindung vom
F. = 241 bis 245 ° (unter vorhergehendem Erweichen) und 116 mg einer Verbindung vom F. = 238 bis 2410
(79 °/0 der Theorie), die. auf Grund der Infrarotanalyse
als 5-Pregnen-17α, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-3, 20-diäthylen-ketal
(Diäthylenketal des Cortisons) identifiziert wurden. ,
Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHE:i. Verfahren zur Herstellung von 5-Pregnen-17a, 2i-diol-3, ii, 20-trion-3, 20-dialkylen-ketalen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Pregneniict, 17a, 2i-triol-3, 20-dion in bekannter Weise mit einem Alkylenglykol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Butylenglykol, umsetzt und die so erhaltenen 5-Pregnen-iia, 17a, 21-triol-528/593A 20022 IVb/12 ο3, 20-dion-dialkylen-ketale unter alkalischen Bedingungen mit Chromsäureanhydrid oxydiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit alkalischer Reaktion und bei einer Temperatur von — io bis 25° durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch ι und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaktionsprodukt durch Lösungsmittelextraktion abtrennt.© 609 528/593 5. 56
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