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Publication number: DEA0020022MA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

Tag der Anmeldung: 31. März 1954 Bekanntgemacht am 30. Mai 1956Registration date: March 31, 1954. Advertised on May 30, 1956

DEUTSCHES PATENTAMTGERMAN PATENT OFFICE

Vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 5-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2O-trion-3, 20-dialkylenketalen, d. h. von Dialkylenketalen des 4-Pregnen-17a, 2i-diol-3, 11, 20-trions (Cortison), die ein nützliches Zwischenprodukt für die Herstellung des 4-Pregnen-iiß, 17a, 2i-triol-3, 20-dions (Hydrocortison) darstellen. ^v ,The present invention relates to the preparation of 5-pregnen-i7a, 2i-diol-3, ii, 2O-trione-3, 20-dialkylene ketals, ie of dialkylene ketals of 4-pregnene-17a, 2i-diol-3, 11, 20- trions (cortisone), which are a useful intermediate for the production of 4-pregnen-iiß, 17a, 2i-triol-3, 20-dione (hydrocortisone). ^v ,

Nach neueren Literaturangaben ist das Hydrocortison noch wirksamer als Cortison und zeigt möglicherweise weniger Nebenwirkungen. Bisher ist jedoch eine verbreitete Anwendung von Cortison oder Hydrocortison wegen der zahlreichen Stufen, die zur Synthese dieser Verbindungen aus Gallensäuren, Diosgenin oder anderen Ausgangsstoffen nötig sind, und wegen der sich ergebenden hohen Kosten der Endprodukte nicht möglich gewesen. Durch ein in neuerer Zeit bekanntgewordenes Fermentierungsverfahren, das Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe in der .■ ii-Stellung liefert, können nun eine Anzahl dieser Stufen ausgeschieden werden, und das erfindungsgemäße Verfahren baut auf diesen Erkenntnissen auf. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man 5-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-3, 20-dialkylenketale, durch Umsetzung von 4-Pregnen-iia, 17«, 21-According to more recent literature, the hydrocortisone is even more effective than cortisone and possibly shows fewer side effects. So far, however, a widespread use of cortisone or Hydrocortisone because of the numerous stages involved in the synthesis of these compounds from bile acids, diosgenin or other starting materials are necessary, and because of the resulting high cost of the end products was not possible. A fermentation process that has recently become known, the Compounds with a hydroxyl group in the. ■ ii-position can now be a number of these Steps are eliminated, and the method according to the invention is based on these findings. The process according to the invention gives 5-pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11, 2O-trione-3, 20-dialkylene ketals, by implementing 4-Pregnen-iia, 17 «, 21-

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triol-3, 20-dion mit einem Alkylenglykol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Butylenglykol und Oxydation der so erhaltenen 5-Pregiien-iia, 17a, 21-triol-3, 20-dion-dialkylen-ketale mit Chromsäureanhydrid unter alkalischen Bedingungen.triol-3, 20-dione with an alkylene glycol, such as ethylene glycol, Propylene glycol or butylene glycol and oxidation of the 5-Pregiien-iia, 17a, 21-triol-3, 20-dione-dialkylene-ketals with chromic anhydride under alkaline conditions.

Zur Herstellung der Dialkylenketale verwendet man vorzugsweise das wohlfeile und gleichzeitig reaktionsfähigste Äthylenglykol. Die Oxydation nach dem erfindungsgemäßen Verfahren muß, um eine Hydrolyse der Ketalgruppen zu vermeiden, unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Man arbeitet daher in einem organischen Lösungsmittel mit alkalischer Reaktion, . wie Pyridin, Dialkylaminen, Trialkylaminen oder quaternären Ammoniumverbindungen.The most inexpensive and at the same time most reactive is preferably used to produce the dialkylene ketals Ethylene glycol. The oxidation according to the method according to the invention has to be a hydrolysis to avoid the ketal groups, be carried out under alkaline conditions. So you work in an organic solvent with an alkaline reaction,. such as pyridine, dialkylamines, trialkylamines or quaternary ammonium compounds.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Dialkylenketale des. Cortisons können durch Reduktion und Hydrolyse'der auf diese Weise erhaltenen Dialkylenketale des Hydrocortisons direkt in Hydrocortison übergeführt werden. Das vorstehend beschriebene Verfahren liefert gute Ausbeuten und. umfaßt weniger Stufen als die bisher bekannten Verfahren, da es nicht notwendig ist, das Cortison selbst herzustellen.Those produced by the process of the invention Dialkylene ketals of cortisone can, by reduction and hydrolysis of the dialkylene ketals of hydrocortisone obtained in this way, directly in Hydrocortisone to be transferred. The method described above gives good yields and. comprises fewer steps than the previously known method, since it is not necessary to use the cortisone itself to manufacture.

Die Oxydation der 5-Pregnen-iia, 17a, 21-triol-3, 20-dion-diäthylen-ketale mit ChromsäureanhydridThe oxidation of the 5-pregnen-iia, 17a, 21-triol-3, 20-dione diethylene ketals with chromic anhydride

■ - unter alkalischen Bedingungen wird vorzugsweise bei Temperaturen von — 10 bis 25° durchgeführt. Nach Ablauf der Umsetzung, die normalerweise 2 bis 20 Stunden dauert, wird das Reaktionsgemisch zur Extraktion des Cortisondialkylenketals mit einem Lösungsmittel, z. B. mit Essigsäureäthylester, Benzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, behandelt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels kann das gewünschte Dialkylenketal des Cortisons umkristallisiert oder nach anderen bekannten Verfahren gereinigt werden.■ - under alkaline conditions, it is preferably carried out at temperatures from -10 to 25 °. To After the reaction, which normally takes 2 to 20 hours, the reaction mixture is to Extraction of the Cortisondialkylenenketal with a solvent, e.g. B. with ethyl acetate, benzene, Chloroform or carbon tetrachloride. After removing the solvent, the desired Dialkylene ketal of cortisone recrystallized or purified by other known processes will.

Die Erfindung soll an Hand des Beispiels näher er-. läutert werden.The invention is intended to elucidate in more detail using the example. to be purified.

example

a) 5-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 20-diondiäthylen-ketal a) 5-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 20-dione diethylene ketal

145 mg 4-Pregnen-11 cc, 17a, 2i-triol-3, 20-dion (ii-Epiverbindung F von Kendali), das aus 4-Pregnen-i7<x, 2i-diol-3, 20-dion (Reichsteins Verbindung S) durch biologische Oxydation im Gärverfahren erhalten wurde, 25 ecm Benzol und 2 ecm Äthylenglykol145 mg of 4-pregnen-11 cc, 17a, 2i-triol-3, 20-dione (ii-Epi compound F from Kendali), which consists of 4-Pregnen-i7 <x, 2i-diol-3, 20-dione (Reichstein's compound S) obtained by biological oxidation in the fermentation process was, 25 ecm benzene and 2 ecm ethylene glycol

. wurden zur Entfernung von Wasserspuren eine kurze Zeit langsam destilliert; dann wurden 6 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt (kontinuierliche Wasserentfernungsvorrichtung). Nach Zugabe von Natriumbicarbonat und Wasser wurde das Produkt mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Hierbei erhielt man einen weißen kristallinen Rückstand, der einen Schmelzpunkt von etwa 240 bis 250° und eine trübe Schmelze zeigte; er wurde in Aceton auf geschlämmt und filtriert. Die Ausbeute betrug 52 mg [29⁰J₀ der Theorie). Durch Umkristallisieren von 50 mg dieser Verbindung aus Methanol-Aceton erhielt man 20 mg 5 - Pregnen - na, 17a, 21 - triol- 3, 20 - dion-diäthylenketal (Diäthylenketal der n-Epiverbindung F'\ vony Kendall); 'F."= 296 bis ' 298⁰; [af^s _? = —36° (Pyridin). Die Infrarotanalyse bewies die Identität mit einer Standardprobe. ,; .. were slowly distilled for a short time to remove traces of water; then 6 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added. The mixture was heated with stirring and reflux for 5 hours (continuous water remover). Sodium bicarbonate and water were added and the product was extracted with benzene. The extract was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. This gave a white crystalline residue which had a melting point of about 240 to 250 ° and a cloudy melt; it was slurried in acetone and filtered. The yield was 52 mg [29 ⁰ J ₀ of theory). Recrystallization of 50 mg of this compound from methanol-acetone gave 20 mg of 5-pregnen-na, 17a, 21-triol-3, 20-dione diethylene ketal (diethylene ketal of the n-epi compound F '\ vony Kendall); 'F. "= 296 to' 298 ⁰ ; [af ^s _? = -36 ° (pyridine). Infrared analysis proved the identity with a standard sample.

Auf ähnliche Weise wur.den 650 mg 4-Pregneniict, 17a, 2i-triol-3, 20-dion, 30ecm Benzol und 3,5 ecm Äthylenglykol zur Entfernung von Spuren von Wasser eine kurze Zeit langsam destilliert. Nach Zugabe von 19 mg p-ToluolsulfÖnsäüremonohydrät^: - würde'"- die Mischung 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt (kontinuierliche Wasserentfernungsvorrichtung). Während dieser Zeit schieden sich Kristalle ab. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und nach Zugabe von ¹Z₂ ecm 2°/_oiger alkoholischer Kalilauge unter vermindertem Druck auf etwa 30 ecm eingedampft.. Es wurden 438 mg 5-Pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 20-dion-' diäthylen-ketäl als" Kristalle vom F. = 295 bis 297° (mit vorhergehendem Erweichen) erhalten. Die Mutterlauge wurde auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Salzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft; Ausbeute etwa 260 mg. Der feste Rückstand wurde in Aceton aufgeschlämmt und das 5-Pregnen-11 α, 17α, 2i -triol-3, 20-dion-diäthylenketal gesammelt; Ausbeute 74 mg, F. = 293 bis 295° (mit vorhergehendem Erweichen). Die zwei Fraktionen des Diketals stellen eine Ausbeute von 63°/,, dar. ■/■■■·Similarly, 650 mg of 4-pregneniict, 17a, 2i-triol-3, 20-dione, 30 cm of benzene and 3.5 cm of ethylene glycol were slowly distilled for a short time to remove traces of water. After addition of 19 mg ^{p-ToluolsulfÖnsäüremonohydrät:} -. The mixture for 4 hours under stirring and reflux (continuous water removal apparatus) During this time, crystals separated from the reaction mixture was cooled and after addition of ¹ Z ₂ ecm 2 ° - would '". / _o iger alcoholic potassium hydroxide solution evaporated under reduced pressure to about 30 ecm .. There were 438 mg of 5-pregnen-iia, 17a, 2i-triol-3, 20-dione- 'diethylen-ketäl as "crystals from F. = 295 to 297 ° (with previous softening). The mother liquor was evaporated to a small volume and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline and water, dried and evaporated under reduced pressure; Yield about 260 mg. The solid residue was slurried in acetone and the 5-pregnen-11α, 17α, 2i-triol-3, 20-dione-diethylene ketal collected; Yield 74 mg, m.p. 293 to 295 ° (with prior softening). The two fractions of the diketal represent a yield of 63 ° / ,,. ■ / ■■■ ·

; .b). 5-Pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-triondiäthylen-ketal ; .b). 5-pregnen-i7a, 2i-diol-3, 11, 20-trione diethylene ketal

150 mg Chromsäureanhydrid wurden 15 ml gekühltem Pyridin gegeben; dann ließ man die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach Zugabe einer Lösung aus 250 mg des vorstehend beschriebenen Diäthylenketals in 20 ml Pyridin ließ man die Mischung 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wurde sie in 50 ecm Wasser, das 700 mg Natriumbicarbonat enthielt, gegossen. Dieses Gemisch wurde etwa ¹Z₂ Stunde mit Wasserdampf destilliert und sodann mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck abgedampft. Man erhielt 220 mg (89°/,, der Theorie) eines Produkts, das mit Aceton-Petroläther (Kp. = 64 bis 66°) aufgeschlämmt wurde. Hieraus erhielt man 80 mg einer Verbindung vom F. = 241 bis 245 ° (unter vorhergehendem Erweichen) und 116 mg einer Verbindung vom F. = 238 bis 241⁰ (79 °/₀ der Theorie), die. auf Grund der Infrarotanalyse als 5-Pregnen-17α, 2i-diol-3, 11, 2O-trion-3, 20-diäthylen-ketal (Diäthylenketal des Cortisons) identifiziert wurden. ,150 mg of chromic anhydride was added to 15 ml of chilled pyridine; then the mixture was allowed to warm to room temperature. After adding a solution of 250 mg of the diethylene ketal described above in 20 ml of pyridine, the mixture was left to stand for 20 hours at room temperature. Then it was poured into 50 ecm of water containing 700 mg of sodium bicarbonate. This mixture was ^{distilled with steam for about 1} Z ₂ hours and then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. 220 mg (89% of theory) of a product were obtained, which was slurried with acetone-petroleum ether (bp = 64 to 66 °). From this was obtained 80 mg of a compound, mp = 241-245 ° (with previous softening) and 116 mg of a compound, mp = 238-241 ⁰ (79 ° / ₀ of theory). on the basis of infrared analysis as 5-pregnen-17α, 2i-diol-3, 11, 2O-trione-3, 20-diethylene ketal (diethylene ketal of cortisone) were identified. ,

Claims

PATENT CLAIMS:

i. Process for the preparation of 5-pregnen-17a, 2i-diol-3, ii, 20-trione-3, 20-dialkylene-ketals, characterized in that 4-pregneniict, 17a, 2i-triol-3, 20-dione is used in a known manner with an alkylene glycol, such as ethylene glycol, propylene glycol or butylene glycol, and the 5-pregnen-iia, 17a, 21-triol-

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3, 20-dione-dialkylene-ketals under alkaline conditions oxidized with chromic anhydride.

2. The method according to claim i, characterized in that that the oxidation in the presence of an organic solvent with alkaline Reaction and carried out at a temperature of - io to 25 °.

3. The method according to claim ι and 2, characterized in that the reaction product separated by solvent extraction.