DE900935C

DE900935C - Process for the preparation of 12-bromo-3-acyloxy-5,7,9 (11) -pregnatrien-20-one addition products

Info

Publication number: DE900935C
Application number: DEU1313A
Authority: DE
Inventors: Harold Levin A Vern Mci Robert; George Basil Spero
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1950-09-13
Filing date: 1951-09-02
Publication date: 1954-01-04

Description

Verfahren zur Herstellung von 12-Brom-3-acyloxy-5,7, 9 (11)-pregnatrien-20-on-additionsprodukten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von i2-Brom-3-acyloxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onadditionsprodukten der folgenden Strukturformel: in welcher Ac einen organischen Carbonsäurerest, insbesondere einen solchen mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen und A den Additionsrest von Maleinsäure, Maleinsäureanhydrid und Maleinsäurediester mit i bis höchstens 8 Kohlenstoffatomen in der Estergruppe bedeuten.Process for the preparation of 12-bromo-3-acyloxy-5,7, 9 (11) -pregnatrien-20-one addition products The invention relates to the preparation of i2-bromo-3-acyloxy-5, 7, 9 ( ii) -pregnatriene-2o-one addition products of the following structural formula: in which Ac is an organic carboxylic acid radical, in particular one with 1 to 8 carbon atoms and A is the addition group of maleic acid, maleic anhydride and maleic acid diester with 1 to 8 carbon atoms in the ester group.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Herstellung von Steroidverbindungen, die ein an das ii-Kohlenstoffatom gebundenes Sauerstoffatom enthalten, verwendet werden. Diese Verbindungen sind von besonderem Interesse wegen der biologischen Wirksamkeit der Rindenhormone, die als oxydierte Steroide bekanntlich biologische Wirkungen hervorrufen, die von denjenigen der nicht oxydierten Steroide deutlich verschieden sind. Bei den besonders wichtigen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, bedeutet Ac O der allgemeinen Formel einen Ester der 3-Oxygruppe mit folgenden Carbonsäuren: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Caprylsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Cyclopentancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, Toluylsäure. Die bevorzugten Säuren sind die niedermolekularen aliphatischen .Säuren. Die Säuren können auch Substituenten, z. B. Halogene, Alkylgruppen und Methoxygruppen, enthalten. Die in diesen Verbindungen vorhandene Additionsbrücke (-A-) kann durch die folgende Formel dargestellt werden: in welcher R Wasserstoff oder den organischen Rest eines Alkohols darstellt. Als Beispiele der Ester sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Lauryl-, Heptyl-, Octyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- und ähnliche Ester zu nennen. Der Veresterungsrest kann, wenn gewünscht, auch nichtreaktionsfähige Substituenten, z. B. Halogene, Methoxy- oder Hydroxylgruppen, enthalten. Das Additionsprodukt kann auch durch die folgende Formel dargestellt werden in der A das Maleinsäureanhydrid bedeutet. Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind im allgemeinen farblose, kristallisierte, feste Körper. Die freien Säure-und Anhydrid-additionsprodukte sind durch Veresterung mit den üblichen Veresterungsmitteln, wie den Diazoalkanen (Wilds und Mitarbeiter, f . Org. Chem., Bd. x3, 1948, S. 763), leicht in die Diester-additionsprodukte überführbar.The compounds according to the invention can be used for the preparation of steroid compounds which contain an oxygen atom bonded to the ii-carbon atom. These compounds are of particular interest because of the biological activity of the bark hormones which, as oxidized steroids, are known to produce biological effects which are markedly different from those of the unoxidized steroids. In the case of the particularly important compounds according to the present invention, Ac O of the general formula denotes an ester of the 3-oxy group with the following carboxylic acids: formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, succinic acid, glutaric acid, cyclopentanecarboxylic acid, cyclohexanecarboxylic acid, Benzoic acid, toluic acid. The preferred acids are the low molecular weight aliphatic acids. The acids can also have substituents, e.g. B. halogens, alkyl groups and methoxy groups contain. The addition bridge (-A-) present in these compounds can be represented by the following formula: in which R represents hydrogen or the organic radical of an alcohol. Examples of the esters are the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, lauryl, heptyl, octyl, cyclopentyl, cyclohexyl, benzyl and similar esters. The esterification radical can, if desired, also non-reactive substituents, e.g. B. halogens, methoxy or hydroxyl groups contain. The addition product can also be represented by the following formula in which A is maleic anhydride. The compounds according to the invention are generally colorless, crystallized, solid bodies. The free acid and anhydride addition products can easily be converted into the diester addition products by esterification with the usual esterifying agents, such as the diazoalkanes (Wilds and coworkers, f. Org. Chem., Vol. X3, 1948, p. 763).

Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen die folgende Formel: und werden durch selektive Bromierung des entsprechenden 3-Acyloxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onadditionsproduktes unter Verwendung von etwa i Mol, vorzugsweise etwas mehr als i Mol, N-Bromsuccinimid je Mol Ausgangssteroid hergestellt. Die Bromierung wird in einem Halogenkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff, bei einer Temperatur von etwa 25 bis ioo° durchgeführt. Die Reaktion ist in sehr kurzer Zeit, im allgemeinen in weniger als i Stunde, beendet, wenn sie in Tetrachlorkohlenstoff ungefähr bei Rückflußtemperatur durchgeführt wird. Zur Erzielung optimaler Ausbeuten des gewünschten i2-Brom-additionsproduktes ist es ratsam, Licht als Katalysator zu verwenden. Nach beendeter Reaktion kann man das Succinimid vom Reaktionsgemisch abfiltrieren, das Filtrat zur Trockne eindampfen und das i2-Brom-additionsprodukt aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisieren.The compounds according to the invention have the following formula: and are prepared by selective bromination of the corresponding 3-acyloxy-5, 7, 9 (ii) -pregnatrien-2o-one addition product using about 1 mole, preferably slightly more than 1 mole, of N-bromosuccinimide per mole of starting steroid. The bromination is carried out in a halogenated hydrocarbon solvent, for example in carbon tetrachloride, at a temperature of about 25 to 100 °. The reaction is complete in a very short time, generally in less than an hour, when it is carried out in carbon tetrachloride at approximately the reflux temperature. To achieve optimal yields of the desired i2-bromine addition product, it is advisable to use light as a catalyst. After the reaction has ended, the succinimide can be filtered off from the reaction mixture, the filtrate can be evaporated to dryness and the i2-bromine addition product can be recrystallized from an organic solvent.

Die 3-Acyloxy-5, 7, 9-(ii)-pregnatrien-2o-onadditionsprodukte werden zweckmäßig durch selektive Oxydation eines 22-Enolesters eines Additionsproduktes von 3-Acyloxybisnor-5, 7, 9 (ii)-cholatrien-22-al der folgenden Formel: erhalten. Beispiel i 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt 0,9 g 3 ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt werden mit 0,36 g N-Bromsuccinimid und 6o cm3 Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß erhitzt und mit einer 2oo-Watt-Lampe 15 Minuten bestrahlt, dann abgekühlt und durch Filtrieren vom Succinimid befreit. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Wasser kristallisiert. Man erhält dabei o,82 g 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsprodukt vom F. = 213 bis 2i5°. Durch Umkristallisieren aus Aceton wurde der Schmelzpunkt auf 216 bis 2i8° erhöht. Beispiel 2 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt 20,3 g 3 ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt wurden in 1 1 Chloroform und 21 mit Schwefelsäure gewaschenem Petroläther gelöst. Durch die Lösung wurde io Minuten Sauerstoff geleitet, worauf 4 cm3 Ascaridol zugesetzt werden. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von 20,3 g N-Brom-succinimid in i2oo cm3 Chloroform, durch welche io Minuten Sauerstoff geleitet worden war, versetzt. Unmittelbar nach erfolgter Mischung der beiden Lösungen wurden 380 cm3 o,8 n- Schwefelsäure zugesetzt. Nach 50stündigem Rühren wurde eine Lösung von Natriumbisulfit zugesetzt, bis die Farbe verschwunden war, und dann ioo cm3 Wasser. Die Lösung wurde auf dem Dampfbad eingeengt, bis das Chloroform vollständig entfernt war, worauf das erhaltene rohe feste Produkt aus Aceton-Isopropyläther kristallisiert wurde. Es wurden 3 Anteile Kristalle erhalten, insgesamt 20,3 g des 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsproduktes mit dem F. = 221 bis 222° unter Zersetzung. Analyse: für C27Hsi0sBr; berechnet: C 61,o2 H 5,88 Br 15,04o/0; gefunden: 61,12 5,80 15,48 0/0; 61,35 6,11 15,210;'0 [a] p -f- DS = 265,0° (in Chloroform). Beispiel 3 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt Eine Lösung von 3,0 g 3 ß-Acetoxy-5, 7, 9 (11)-pregnatrien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsprodukt in einem Gemisch von 25o cm3 Methylenchlorid und 300 cm3 Petroläther wurde bei Raumtemperatur gerührt, während o,5 cm3Ascaridol, 25 cm3 o,8 n-Schwefelsäure und i cm3 Brom in dieser Reihenfolge zugesetzt wurden. Nach 18 Stunden wurde i g Natriumbisulfit zugesetzt, um das überschüssige Brom zu entfernen. Die Methylenchlorid-Petroläther-Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit Wasser und Äther gewaschen, wobei ein Rückstand von 3,0 g zurückblieb. Dieser wurde aus Aceton-Isopropylätherumkristallisiert und ergab 2,849 kristallines 3 ß-Acetoxy-12-brom-5, 7, 9(11)-pregnatrien-2o-on-maleinsäureanhydrid-additionsprodukt. Beispiel 4 3 ß-Acetoxy-12-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäuredimethylester-additionsprodukt Unter Anwendung der Vorschrift von Beispiel i oder Beispiel 2 wird das 3 ß-Acetoxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäuredimethylester-additionsprodukt in das 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9(ii)-pregnatrien-2o on-maleinsäuredimethylester-additionsprodukt vom F. = 2o7,5 bis 211° übergeführt. Analyse: für CZB H37 O7 Br; berechnet: C 60,31 H 6,46 Br 13,84 0/0; gefunden: 59,69 6,46 13,05 %; 6o,98 6,45 13,09% [a] = + 266,1° (in Chloroform). D Beispiel 5 3 ß-Benzoyloxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäuredimethylester-additionsprodukt In genau der gleichen Weise wie in den obigen Beispielen wurde 3 ß-Benzoyloxy-i2-brom-5, 7, 9 (II)-pregnatrien-2o-on-maleinsäuredimethylester-additionsprodukt durch Bromierung von 3 ß-Benzoyloxy-5, 7,9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäuredimethylesteradditionsprodukt hergestellt.The 3-acyloxy-5, 7, 9- (ii) -pregnatrien-2o-one addition products are expediently prepared by selective oxidation of a 22-enol ester of an addition product of 3-acyloxybisnor-5, 7, 9 (ii) -cholatrien-22-al of the following formula: obtain. Example i 3 ß-Acetoxy-12-bromo-5, 7, 9 (ii) -pregnatriene-2o-one maleic anhydride addition product 0.9 g 3 ß-acetoxy-5, 7, 9 (ii) -pregnatriene-2o-one maleic anhydride addition product are refluxed with 0.36 g of N-bromosuccinimide and 60 cm3 of carbon tetrachloride and irradiated with a 200 watt lamp for 15 minutes, then cooled and freed from the succinimide by filtration. The filtrate is evaporated in vacuo and the residue is crystallized from acetone-water. This gives 0.82 g of 3 ß-acetoxy-12-bromo-5, 7, 9 (ii) -pregnatrien-2o-one-maleic anhydride adduct with a melting point of 213 to 215 °. The melting point was increased to 216-218 ° by recrystallization from acetone. Example 2 3 ß-Acetoxy-12-bromo-5, 7, 9 (ii) -pregnatriene-2o-one maleic anhydride addition product 20.3 g of 3 ß-acetoxy-5, 7, 9 (ii) -pregnatriene-2o-one maleic anhydride -addition product were dissolved in 1 l of chloroform and 21 petroleum ether washed with sulfuric acid. Oxygen was passed through the solution for 10 minutes, after which 4 cm3 of ascaridol were added. This solution was treated with a solution of 20.3 g of N-bromosuccinimide in 100 cm 3 of chloroform, through which oxygen had been passed for 10 minutes. Immediately after the two solutions had been mixed, 380 cm3 of 0.8 N sulfuric acid were added. After stirring for 50 hours, a solution of sodium bisulfite was added until the color disappeared, and then 100 cc of water. The solution was concentrated on the steam bath until the chloroform was completely removed, whereupon the resulting crude solid product was crystallized from acetone-isopropyl ether. 3 parts of crystals were obtained, a total of 20.3 g of the 3 ß-acetoxy-i2-bromo-5, 7, 9 (ii) -pregnatrien-2o-one-maleic anhydride addition product with a melting point of 221 to 222 ° below Decomposition. Analysis: for C27Hsi0sBr; Calculated: C 61.02, H 5.88 Br 15.04o / 0; found: 61.12 5.8 0 15.48 0/0; 61.35 6.11 15.210; '0 [a] p -f- DS = 265.0 ° (in chloroform). Example 3 3 ß-Acetoxy-i2-bromo-5, 7, 9 (ii) -pregnatriene-2o-one maleic anhydride addition product A solution of 3.0 g of 3 ß-acetoxy-5, 7, 9 (11) -pregnatriene- 2o-on-maleic anhydride addition product in a mixture of 250 cm3 of methylene chloride and 300 cm3 of petroleum ether was stirred at room temperature, while 0.5 cm3 of ascaridol, 25 cm3 of 0.8 n-sulfuric acid and 1 cm3 of bromine were added in this order. After 18 hours, sodium bisulfite was added to remove the excess bromine. The methylene chloride-petroleum ether layer was separated off, washed with water and evaporated to dryness in vacuo. The crude product was washed with water and ether, a residue of 3.0 g remaining. This was recrystallized from acetone-isopropyl ether and gave 2,849 crystalline 3β-acetoxy-12-bromo-5, 7, 9 (11) -pregnatrien-2o-one-maleic anhydride addition product. Example 4 3 ß-acetoxy-12-bromo-5, 7, 9 (ii) -pregnatrien-2o-one-maleic acid dimethyl ester addition product Using the procedure of example i or example 2, the 3 ß-acetoxy-5, 7, 9 ( ii) -pregnatrien-2o-on-maleinsäuredimethylester-addition product in the 3 ß-acetoxy-i2-bromo-5, 7, 9 (ii) -pregnatrien-2o-on-maleinsäuredimethylester-addition product with melting point = 2o7.5 to 211 ° convicted. Analysis: for CZB H37 O7 Br; Calculated: C 60.31 H 6.46 Br 13.84 0/0; found: 59.69 6.46 13.05%; 6o. 98 6.45 13.09% [a] = + 266.1 ° (in chloroform). D. Example 5 3 ß-Benzoyloxy-i2-bromo-5, 7, 9 (ii) -pregnatrien-2o-one-maleic acid dimethyl ester addition product In exactly the same way as in the above examples 3ß-benzoyloxy-i2-bromo-5 , 7, 9 (II) -pregnatrien-2o-one-maleic acid dimethyl ester addition product prepared by bromination of 3 ß-benzoyloxy-5, 7,9 (ii) -pregnatrien-2o-one maleic acid dimethyl ester addition product.

In der gleichen Weise wie in den vorangehenden Beispielen wurden weitere 3-Acyloxy-i2-brom-5, 7, a(11)-pregnatrien-2o-on-maleinsäure-, -maleinsäureanhydrid- und -maleinsäuredialkylester-additionspro-3ukte aus den entsprechenden 3-Acyloxy-5, 7, 9 (11)-pregnatrien-2o-on-additionsprodukten hergestellt, beispielsweise 3-Formoxy-, 3-Propionoxy-, 3-Butyroxy-, 3-Isobutyroxy-, 3-Valeroyloxy-, 3-Hexanoyloxy-, 3-Heptanoyloxy-, 3-Benzoyloxy- und 3-Octanoyloxy-12-brom-5, 7,9 (ii) -pregnatrien-2o-on-maleinsäure-, -maleinsäureanhydrid-, -maleinsäuredimethylester-, -maleinsäurediäthylester-, -maleinsäuredipropylester-, -maleinsäurediisopropylester-, -maleinsäuredibutyl-°ster-, -maleinsäurediamylester-, -maleinsäuredihexyl-°ster-, -maleinsäurediheptylester-, -maleinsäuredibenzylester-, -maleinsäuredioctylester-additionspro-3ukte hergestellt.In the same way as in the previous examples, additional 3-acyloxy-i2-bromo-5, 7, a (11) -pregnatrien-2o-one-maleic acid-, -maleic anhydride- and maleic acid dialkyl ester addition products from the corresponding 3-acyloxy-5, 7, 9 (11) -pregnatrien-2o-one addition products produced, for example 3-formoxy-, 3-propionoxy, 3-butyroxy, 3-isobutyroxy, 3-valeroyloxy, 3-hexanoyloxy, 3-heptanoyloxy, 3-benzoyloxy- and 3-octanoyloxy-12-bromo-5, 7,9 (ii) -pregnatrien-2o-one-maleic acid-, -maleic anhydride-, -maleic acid dimethyl ester-, -maleic acid diethyl ester-, -maleic acid dipropyl ester-, -maleic acid diisopropyl ester-, -maleic acid dibutyl- ° ster-, -maleic acid diamyl ester-, -maleic acid dihexyl- ° ster-, -maleic acid diheptyl ester-, -maleic acid dibenzyl ester-, - Maleic acid dioctyl ester addition products produced.

Die 12-oxy-additionsprodukte besitzen die folgende Formel und werden aus den entsprechenden i2-Brom-additionsprodukten durch Umsetzen mit Silbernitrat hergestellt. Man löst das i2-Brom-steroid-additionsprodukt in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dioxan od. dgl., und versetzt die Lösung unter Rühren mit Silbernitrat in wäßriger Lösung. Es eignen sich Temperaturen von etwa o bis 5o°; bevorzugt werden jedoch Raumtemperaturen. Wenn die Reaktion beendet ist, im allgemeinen nach etwa i Stunde, wird das Silberbromid durch Filtrieren entfernt und das 3-Acyloxy-i2-oxy-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onadditionsprodukt durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Die Verbindungen können aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert werden. Man erhält z. B. aus 3 ß-Acetoxy-i2-brom-5, 7, 9 (ii)-pregnatrien-2o-onmaleinsäureanhydrid-additionsprodukt 3 ß-Acetoxy-I2-oxy-5, 7,9 (ii)-pregnatrien-2o-on-maleinsäureanhydrid - additionsprodukt vom F. = 234 bis 237°; [a] D = -f- z26,6° (in Chloroform). Analyse: für C27H"O,; berechnet: C 69,21 H 6,89 0/0; gefunden: 69,92 6,990/0% 69,84 7,02 %. The 12-oxy addition products have the following formula and are made from the corresponding i2-bromine addition products by reaction with silver nitrate. The i2-bromo steroid addition product is dissolved in an organic solvent, e.g. B. acetone, dioxane or the like., And the solution is added while stirring with silver nitrate in aqueous solution. Temperatures of about 0 to 5o ° are suitable; however, room temperatures are preferred. When the reaction has ended, generally after about 1 hour, the silver bromide is removed by filtration and the 3-acyloxy-12-oxy-5, 7, 9 (ii) -pregnatrien-2o-one addition product is precipitated by adding water. The compounds can be recrystallized from an organic solvent. One obtains z. B. from 3 ß-acetoxy-i2-bromo-5, 7, 9 (ii) -pregnatriene-2o-on maleic anhydride addition product 3 ß-acetoxy-I2-oxy-5, 7,9 (ii) -pregnatriene-2o- on-maleic anhydride - addition product from the melting point = 234 to 237 °; [a] D = -f- z26.6 ° (in chloroform). Analysis: for C27H "O ,; Calculated: C, 69.21, H, 6.89 0/0; found: 69.92 6.990 / 0% 69.84 7 0 2%.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of i2-bromo-3-acyloxy-5, 7, g (ii) -pregnatrien-2o-one addition products of the general formula in which Ac denotes a monocarboxylic acid residue with i, at most 8 carbon atoms and A denotes the addition residue of maleic acid, maleic anhydride and their low molecular weight alkyl diesters with i, at most 8 carbon atoms in the ester group, characterized in that at a temperature of about 25 to 10o ° 3- Acyloxy-5, 7, 9 (ii) -Pregnatrien-2o-one addition products of the formula brominated with about 1 mole of N-bromosuccinimide or bromine in a halogenated hydrocarbon in the presence of a catalyst and the i2-bromine addition product is separated off from the reaction mixture.

2. The method according to claim i, characterized in that the starting material is used 3-Acetoxy-5, 7, 9 (ii) -pregnatrien-2o-one-maleic anhydride addition product or 3-Acetoxy-5, 7, g (ii) -pregnatrien-2o-one-maleic acid dimethyl ester addition product used.

3. The method according to claim i, characterized in that. that one as a halogenated hydrocarbon Carbon tetrachloride is used.