DE1468443C

DE1468443C - Process for the production of 16 alpha, 17 alpha-dihydroxysteroids of the pregnan series

Info

Publication number: DE1468443C
Authority: DE
Inventors: Allan E. Milltown; Korzun John Nicholas North Brunswick; Moetz James R. New Brunswick; N.J. Hydorn (V.St.A.)
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Publication date: 1972-02-24

Description

Es sind verschiedene Verfahren bekannt, nach denen es im Labormaßstab gelingt, Steroide der Pregnan-Reihe, die eine reaktionsfähige olefinische Doppelbindung enthalten, in ihre cis-Dihydroxy- oder PoIyhydroxyderivate umzuwandeln. Beim Versuch, diese Labormethpden in großtechnischem Maßstab durchzuführen, treten jedoch zahlreiche Schwierigkeiten auf. Beispielsweise ist die Verwendung von Osmiumtetroxyd in der Praxis auf Grund der Kosten und der Giftigkeit der Verbindung sehr beschränkt. Mehrstufenverfahren zur Herstellung von Dihydroxyderivaten aus den entsprechenden Epoxyverbindungen werden bisweilen angewandt, doch sind wegen der zahlreichen Reaktionsstufen die Gesamtausbeuten verhältnismäßig niedrig, und die Produkte sind mit Vorprodukten und/oder umgelagerten Isomeren verunreinigt, die sich durch normale Reinigungsverfahren nicht ohne weiteres abtrennen lassen. Aus der USA.-Patentschrift 3 060175 ist es bekannt, 16,17-Dehydrosteroide mit Permanganat zu den entsprechenden Dihydroxysteroiden bei Temperaturen von —15 bis } 50⁰C, Reaktionszeiten von 20 Minuten bis 2 Stunden und Molverhältnissen von Permanganat zu Steroid von mehr als 2: 1 zu oxydieren. Dieses Verfahren läßt sich jedoch nur im Laboratoriumsmaßstab einfach durchführen. Wenn man jedoch versucht, nach dieser Methode die eingesetzte Menge an Dehydrosteroid zu erhöhen, beispielsweise in der Größenordnung von 10- bis 20-g-Ansätzen zu arbeiten, erhält man das 16,17-Dihydroxysteroid nur in verhältnismäßig niedriger Ausbeute und verunreinigt. Dies beruht darauf, daß mit einem starken Oxydationsmittel, wie Permanganat, sich erhebliche Mengen an Nebenprodukten bilden, weil es nicht möglich ist, das Ausmaß der Oxydation bei diesem chargenweisen Verfahren ausreichend zu steuern.Various processes are known by which it is possible on a laboratory scale to convert steroids of the Pregnan series, which contain a reactive olefinic double bond, into their cis-dihydroxy or polyhydroxy derivatives. However, numerous difficulties are encountered in attempting to conduct these laboratory methods on an industrial scale. For example, the practical use of osmium tetroxide is very limited because of the cost and toxicity of the compound. Multi-stage processes for the preparation of dihydroxy derivatives from the corresponding epoxy compounds are sometimes used, but because of the numerous reaction stages, the overall yields are relatively low and the products are contaminated with precursors and / or rearranged isomers which cannot be easily separated off by normal purification processes. From US Pat. No. 3,060,175 it is known to convert 16,17-dehydrosteroids with permanganate to the corresponding dihydroxysteroids at temperatures from −15 to 50 ^° C., reaction times of 20 minutes to 2 hours and molar ratios of permanganate to steroid of more than 2: 1 to oxidize. However, this process can only be carried out easily on a laboratory scale. However, if you try to increase the amount of dehydrosteroid used by this method, for example to work in the order of 10 to 20 g batches, the 16,17-dihydroxysteroid is only obtained in a relatively low yield and is contaminated. This is because significant amounts of by-products are formed with a strong oxidizing agent such as permanganate because it is not possible to adequately control the extent of oxidation in this batch process.

Hier setzt die Erfindung ein. Sie betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16a,17<x-Dihydroxysteroiden der Pregnanreihe durch kurzzeitige Oxydation der entsprechenden 16-Dehydrosteroide mit Permanganat in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln bei niedrigen Temperaturen, wobei ein gegebenenfalls vorhandener Überschuß an Permanganat nach/der Reaktion durch Reduktion zersetzt wird.This is where the invention comes in. It relates to a process for the production of 16a, 17 <x -dihydroxysteroids the Pregnan series by brief oxidation of the corresponding 16-dehydrosteroids with permanganate in water-miscible solvents at low temperatures, with an optionally present Excess of permanganate after / the reaction is decomposed by reduction.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man kontinuierlich in eine Reaktionszone eine Lösung des Dehydrosteroids sowie eine Lösung eines Permanganate in solcher Geschwindigkeit einleitet, daß das Molverhältnis von Permanganat zu der oder den reaktionsfähigen Doppelbindung(en) des Dehydrosteroids mindestens 1: 1, jedoch weniger als etwa 2:1, beträgt, und daß man die Reaktionsteilnehmer etwa 1 bis etwa 60 Sekunden bei einer Temperatur von etwa —40 bis etwa +40° C miteinander reagieren läßt.The process according to the invention is characterized in that one enters a reaction zone continuously a solution of the dehydrosteroid as well as a solution of a permanganate at such a rate initiates that the molar ratio of permanganate to the reactive double bond (s) of the dehydrosteroid is at least 1: 1 but less than about 2: 1 and that the reactants about 1 to about 60 seconds at a temperature of about -40 to about + 40 ° C with each other lets react.

Das Verfahren ist sowohl in Gramm-Mengen als auch in Kilogramm-Mengen durchführbar. Die 16^,17a-Dihydroxysteroide fallen in hoher Ausbeute und Reinheit an.The method can be carried out in both gram and kilogram quantities. the 16 ^, 17a-dihydroxysteroids are obtained in high yield and purity.

CH₂ZCH ₂ Z

CH₉ZCH ₉ Z

5555

6o6o

6565

CH, ZCH, Z

R'"R '"

CH₂ZCH ₂ Z

R'"R '"

CH₉ZCH ₉ Z

CH,ZCH, Z

R'"R '"

CH₂ZCH ₂ Z

R'"R '"

In diesen Formeln ist die 1,2-Stellung gegebenenfalls ungesättigt, R ist ein Wasserstoffatom, R' ist ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe, vorzugsweise eine /5-Hydroxylgruppe, oder R und R' zusammen bedeuten ein Carbonylsauerstoffatom. R" ist ein Wasserstoffatom, R'" ist eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe, oder R" und R'" zusammen bedeuten ein Carbonylsauerstoffatom. A ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X ist ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe. Mindestens einer der Substituenten X ist ein Wasserstoffatom. Y ist ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, wie die Methylgruppe. Z ist ein Wasserstoffe oder Halogenatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe. Die bevorzugten Acyloxyreste leiten sich von Carbonsäuren mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen ab, z. B. den niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure, den niedrigmolekularen ungesättigten aliphatischen Carbonsäuren, den einkernigen aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure, den durch einkernige aromatische Reste substituierten Fettsäuren, wie Phenylessigsäure, den Cycloalkancarbonsäuren und den Cycloalkencarbonsäuren.In these formulas, the 1,2-position is optional unsaturated, R is a hydrogen atom, R 'is a hydrogen atom or a hydroxyl group, preferably a / 5-hydroxyl group, or R and R 'together represent a carbonyl oxygen atom. R "is is a hydrogen atom, R '"is a hydroxy or acyloxy group, or R" and R' "together represent a Carbonyl oxygen atom. A is a hydrogen atom or a methyl group, X is a hydrogen or a Halogen atom, preferably a fluorine or chlorine atom, or a low molecular weight alkyl group, such as a methyl group. At least one of the substituents X is a hydrogen atom. Y is a hydrogen or halogen atom, preferably fluorine atom, or a low molecular weight alkyl group such as Methyl group. Z is a hydrogen or halogen atom, or a hydroxy or acyloxy group. the preferred acyloxy radicals are derived from carboxylic acids having fewer than 12 carbon atoms, e.g. B. the low molecular weight aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid and butyric acid, the low molecular weight unsaturated aliphatic carboxylic acids, the mononuclear aromatic carboxylic acids, such as benzoic acid, the fatty acids substituted by mononuclear aromatic radicals, such as phenylacetic acid, the cycloalkanecarboxylic acids and the cycloalkene carboxylic acids.

Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Steroide sind 16-Dehydroprogesteron, 16-Dehydropregnenolon, 16-Dehydro-A-nor-progesteron, 16-Dehydrocorticosteron, 9«-Fluor-16-dehydrocorticosteron, 6«,9«-Difiuor-16-dehydrocorticosteron, ^•^("»•"-Pregnatetraen-3,20-dion-21-ol, Zl⁴.⁹<¹¹)'¹⁶-Pregnatrien-3,20-dion-21-ol, d M.sui),i6_p_regnatetraen_20-on-3,21-diol, ^6,β(ΐΐ),ιβ. p_reg_natri_en. 20 - on - 3,21 - diol - 21 - acetat, 14-Dehydroprogesteron, 14-Dehydropregnenolon und Ester solcher Steroide, welche in 3- und/oder 21-Stellung eine Hydroxylgruppe enthalten, vorzugsweise Ester mit einer Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen, und insbesondere Essigsäureester.Examples of steroids used according to the method are 16-dehydroprogesterone, 16-dehydropregnenolone, 16-dehydro-A-nor-progesteron, 16-dehydrocorticosterone, 9 "-fluoro-16-dehydrocorticosterone, 6", 9 "-difluor-16-dehydrocorticosterone, ^ • ^ ("» • "-Pregnatetraen-3,20-dione-21-ol, Zl ^4. ⁹ < ¹¹ ) ^'16 -Pregnatrien-3,20-dione-21-ol, d M.sui), i6_p _regnatetraen _20-one-3,21-diol, ^ 6, β (ΐΐ), ιβ. p _re g _natr i _en . 20-one-3,21-diol-21-acetate, 14-dehydroprogesterone, 14-dehydropregnenolone and esters of those steroids which contain a hydroxyl group in the 3- and / or 21-position, preferably esters with a carboxylic acid with fewer than 12 carbon atoms , and especially acetic acid esters.

Das verfahrensgemäß eingesetzte Steroid wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, das gegenüber Permanganat inert ist. Die im erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugten organischen Lösungsmittel sind mit Wasser mischbar. Zu diesen Lösungsmitteln gehören niedrigmolekulare aliphatische Ketone, wie Aceton, Acetonitril, Dioxan und Dimethylformamid. Das verfahrensgemäß eingesetzte Steroid kann zwar in jeder gewünschten Konzentration entsprechend seiner Löslichkeit in dem jeweils verwendeten Lösungsmittel verwendet werden, doch hat der bevorzugte Konzentrationsbereich des Steroids einen solchen Wert, daß seine Endkonzentration in dem Steroidbeschickungsstrom etwa 5 bis etwa 35 g/Liter, insbesondere etwa 15 bis etwa 25 g/Liter, beträgt.The method used steroid is dissolved in an organic solvent, the opposite Permanganate is inert. The organic solvents preferred in the process according to the invention are miscible with water. These solvents include low molecular weight aliphatic ketones such as Acetone, acetonitrile, dioxane and dimethylformamide. The steroid used according to the method can in any desired concentration according to its solubility in the particular solvent used may be used, but the preferred concentration range of the steroid is such Value that its final concentration in the steroid feed stream is about 5 to about 35 g / liter, especially about 15 to about 25 g / liter.

Als Oxydationsmittel kann im erfindungsgemäßen Verfahren zwar jedes Permanganat verwendet werden, doch sind die bevorzugten Permanganate diejenigen Verbindungen, die in Wasser in einer Konzentration von mindestens etwa 10 g/Liter bei Raumtemperatur löslich sind. Zu diesen Permanganaten gehören die Alkalipermanganate, wie Natriumpermanganat und Kaliumpermanganat, und andere Permanganate, wie Zinkpermanganat. Das Permanganat wird in Wasser oder einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel gelöst, z. B. in einer Mischung von Wasser und einem der vorstehend erwähnten wassermischbaren organischen Lösungsmittel. Das Permanganat kann zwar in jeder Konzentration angewandt werden, doch wird es vorzugsweise in solcher Menge zugegeben, daß die Endkonzentration des Permanganats im Permanganatbeschickungsstrom etwa 2 bis etwa 30 g/Liter, insbesondere etwa 10 bis etwa 20 g/Liter, beträgt.Any permanganate can be used as an oxidizing agent in the process according to the invention, however, the preferred permanganates are those compounds that exist in water in one concentration of at least about 10 g / liter are soluble at room temperature. These permanganates include the Alkali permanganates such as sodium permanganate and potassium permanganate, and other permanganates such as Zinc permanganate. The permanganate is dissolved in water or a hydrous organic solvent solved, e.g. B. in a mixture of water and one of the aforementioned water-miscible organic Solvent. The permanganate can be used in any concentration, but will it is preferably added in an amount such that the final concentration of permanganate in the permanganate feed stream about 2 to about 30 g / liter, in particular about 10 to about 20 g / liter.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, insbesondere bei Steroiden, die in alkalischem Medium zur Umlagerung neigen, wird dem Reaktionsgemisch nach eine Säure zugegeben, um den pH-Wert des Reaktionsgemisches konstant zu halten. Zu diesem Zweck wird eine Lösung der Säure in Wasser, einem der vorstehend genannten wasse'rmischbaren organischen Lösungsmittel oder einem wasserhaltigen Gemisch dem Reaktionsmedium entweder getrennt oder zusammen mit der Steroidlösung zugegeben. Geeignete Säuren sind organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder andere niedrigmolekulare Carbonsäuren. Die Menge und die Zugabegeschwindigkeit der Säure wird auf einen solchen Wert eingestellt, daß das Reaktionsmedium bei einem sauren pH-Wert, vorzugsweise im Bereich von etwa 4 bis etwa 7, gehalten wird.According to a preferred embodiment of the invention, in particular in the case of steroids which are in alkaline Medium tend to rearrange, an acid is added to the reaction mixture after To keep the pH of the reaction mixture constant. For this purpose a solution of the acid is made in Water, one of the abovementioned wasse'rmischbaren organic solvents or a water-containing one Mixture added to the reaction medium either separately or together with the steroid solution. Suitable acids are organic acids such as formic acid, acetic acid or other low molecular weight Carboxylic acids. The amount and the rate of addition of the acid is set to such a value adjusted that the reaction medium at an acidic pH, preferably in the range of about 4 to about 7.

Nach beendeter Umsetzung wird gegebenenfallsAfter the reaction has ended, if necessary

vorhandenes überschüssiges Permanganat durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Schwefeldioxyd oder einem Bisulfit, beispielsweise einem Alkalibisulfit, wie Natriumbisulfit oder Kaliumbisulfit, reduziert. Zu diesem Zweck wird das Reduktionsmittel in Wasser gelöst, bevor es dem Reaktionsgemisch zugesetzt wird.Excess permanganate present by treatment with a reducing agent such as sulfur dioxide or a bisulfite, for example an alkali bisulfite such as sodium bisulfite or potassium bisulfite. For this purpose, the reducing agent is dissolved in water before it is added to the reaction mixture will.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Steroidlösung und die Permanganatlösung kontinuierlich in einen Reaktionsbehälter gegeben, z. B. einen mit einem Rührwerk versehenen Röhrenreaktor, und in solchen Mengenverhältnissen, daß bei der Umsetzung mindestens 1 Mol, jedoch weniger als 2 Mol Permanganat je Mol reaktionsfähige DoppelbindungAccording to the method of the present invention, the steroid solution and the permanganate solution become continuous placed in a reaction vessel, e.g. B. a tubular reactor equipped with a stirrer, and in such proportions that at least 1 mol, but less than 2 mol Permanganate per mole of reactive double bond

im Steroid vorhanden sind. Zur Erzielung bester Ergebnisse und zur vollständigen Umwandlung des verfahrensgemäß eingesetzten Steroids in sein Dihydroxy- oder Polyhydroxyderivat liegt das Permanganat in einem Mengenverhältnis von etwa 1,0 bis etwa 1,5 Mol Permanganat je Mol reaktionsfähige Doppelbindung des eingesetzten Steroids vor.are present in the steroid. For best results and complete conversion of the According to the method, the steroid used in its dihydroxy or polyhydroxy derivative is the permanganate in a proportion of about 1.0 to about 1.5 moles of permanganate per mole of reactive Double bond of the steroid used.

Man läßt die Reaktion etwa 1 bis etwa 60 Sekunden, insbesondere etwa 2 bis etwa 7 Sekunden, ablaufen. Danach wird die Reaktion durch Einleiten des Reaktionsmittels sofort abgebrochen, und gegebenenfalls anwesendes Permanganat wird reduziert. Das erfindungsgemäße Verfahren wird zwischen etwa —40 und etwa +40⁰C, insbesondere zwischen etwa —5 und etwa +5°C, durchgeführt. Da die Umsetzung des Permanganats mit der oder den Doppelbindungen des Steroids exotherm verläuft, wird diese Temperatur durch Vorkühlung der Reaktionsteilnehmer und/oder äußere Kühlung des Reaktionsgemisches möglichst konstant gehalten.The reaction is allowed to proceed for about 1 to about 60 seconds, especially about 2 to about 7 seconds. The reaction is then immediately terminated by introducing the reactant, and any permanganate present is reduced. The inventive process is carried out between about -40 and about +40 ⁰ C, preferably between about -5 and about + 5 ° C. Since the reaction of the permanganate with the double bond (s) of the steroid is exothermic, this temperature is kept as constant as possible by pre-cooling the reactants and / or external cooling of the reaction mixture.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich die Dihydroxy- oder Polyhydroxysteroide in hoher Ausbeute, d. h. in einer Ausbeute von mindestens etwa 90%, bezogen auf das eingesetzte Steroid, und in einer Reinheit von mindestens 95°/₀ erhalten. Das ²S Steroid kann aus dem Reaktionsgemisch nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt werden, die in den nachstehenden Beispielen eingehender erläutert sind.According to the inventive method, the dihydroxy or Polyhydroxysteroide in high yield blank, that is in a yield of at least about 90%, based on the steroid used and obtained in a purity of at least 95 ° / _0th The ² S steroid can be separated from the reaction mixture by conventional methods which are further illustrated in the examples below.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples illustrate the invention Proceedings.

example 1

16\,17-x-Dihydroxyprogesteron
(a) Herstellung der Reaktionsteilnehmer16 \, 17-x-dihydroxyprogesterone
(a) Preparation of the reactants

3535

10 kg 16,17-Dehydroprogesteron werden in 350 Liter Aceton gelöst. Die Lösung wird mit weiterem Aceton versetzt, bis das Endvolumen 428 Liter beträgt. Im Liter Lösung sind 23,3 g Steroid enthalten. 9,0 kg Kaliumpermanganat werden in 150 Liter Wasser , gelöst. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt und10 kg of 16,17-dehydroprogesterone are used in 350 Liters of acetone dissolved. More acetone is added to the solution until the final volume is 428 liters. One liter of solution contains 23.3 g of steroid. 9.0 kg of potassium permanganate are dissolved in 150 liters of water, solved. The solution is heated to the boil and

1 Stunde gekocht, dann auf 25 bis 30⁰C abgekühlt, mit 200 g schnellfiltrierender Diatomeenerde versetzt und nitriert. Danach wird die Lösung mit Wasser auf eine Endkonzentration von 49 g Kaliumpermanganat im Liter verdünnt. Hierauf wird die Lösung mit Aceton versetzt bis zu einem Endvolumen von 448 Liter.Boiled for 1 hour, then ^{cooled to 25 to 30 0} C, treated with 200 g of fast-filtering diatomaceous earth and nitrated. The solution is then diluted with water to a final concentration of 49 g of potassium permanganate per liter. Acetone is then added to the solution up to a final volume of 448 liters.

6,9 kg Natriumbisulfit werden in Wasser bis zu einem Endvolumen von 46,0 Liter gelöst.6.9 kg of sodium bisulfite are dissolved in water to a final volume of 46.0 liters.

2,42 Liter 90°/_oige Ameisensäure werden in. Wasser bis zu einem Endvolumen von 31,1 Liter gelöst. Diese Ameisensäurelösung wird dann zu der Steroidlösung gegeben.2.42 liters of 90 ° / _o formic acid are dissolved in. Water to a final volume of 31.1 liters. This formic acid solution is then added to the steroid solution.

(b) Oxydationsreaktion(b) Oxidation reaction

Die Steroidlösung' und die Permanganatlösung werden auf —10° C vorgekühlt. Danach werden diese Lösungen in gleicher Geschwindigkeit in die Reaktionszone eines Röhrenreaktors eingeleitet, der mit einer Rührvorrichtung ausgerüstet ist. Die Zufuhrgeschwindigkeiten werden auf einen solchen Wert eingestellt, daß die beiden Lösungen bei 0⁰C etwaThe steroid solution and the permanganate solution are pre-cooled to -10 ° C. These solutions are then introduced at the same rate into the reaction zone of a tubular reactor equipped with a stirrer. The feed rates are set to such a value that the two solutions at 0 ⁰ C approximately

2 bis 7 Sekunden in Berührung sind, bevor die Reaktion durch Zugabe der Natriumbisulfitlösung bei 25°C in der Abstoppzone des Röhrenreaktors abgebrochen wird. Die Natriumbisulfitlösung wird in einer Geschwindigkeit von etwa 3°/₀ des Reaktionsgemischstromes zugegeben.Are in contact for 2 to 7 seconds before the reaction is stopped by adding the sodium bisulfite solution at 25 ° C in the stop zone of the tubular reactor. The sodium bisulfite solution is added at a rate of about 3 ° / _{0 of} the reaction mixture stream.

(c) Abtrennung des Produktes(c) Separation of the product

Das Reaktionsgemisch wird· aufgefangen und in einer Menge von 1 kg/200 Liter mit schnellfiltrierender Diatomeenerde versetzt und vom gebildeten Mangandioxyd abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 90°/_oigem wäßrigem Aceton gewaschen, und die Waschlösung wird mit dem Filtrat vereinigt. Diese Lösung wird mit 5°/_oiger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,0 bis 7,5 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt, bis sämtliches Aceton abgetrennt ist. Das Konzentrat wird zur Abtrennung des ausgefallenen 16-x,17«-Dihydroxyprogesterons filtriert. Die Fällung wird in 20,0 Liter Methanol auf geschlämmt und 5 Minuten auf 40 bis 50⁰C erhitzt. Dann wird die Aufschlämmung auf 10⁰C abgekühlt, 30 Minuten stehengelassen und filtriert. Die Fällung wird mit 5,0 Liter Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 9,0 kg I6'v,17«-Dihydroxyprogesteron in einer Reinheit von mindestens 95% (papierchromatographisch) und vom Schmelzpunkt 208 bis 210⁰C. Die Reinheit des erhaltenen Dihydroxyprogesterons kann 100% erreichen. Dies hängt davon ab, wie gleichmäßig die Strömungsgeschwindigkeiten der Reaktionsteilnehmer aufrechterhalten werden. Die gegebenenfalls vorhandene Verunreinigung ist eine geringe Menge nicht umgesetztes 16-Dehydroprogesteron. The reaction mixture is collected, rapidly filtering diatomaceous earth is added in an amount of 1 kg / 200 liters and the manganese dioxide formed is filtered off. The filter cake is washed with 90 ° / _o aqueous acetone, and the washing solution is combined with the filtrate. This solution is / set at 5 ° _o sodium bicarbonate solution to pH 7.0 to 7.5 and concentrated under reduced pressure, is separated off until all the acetone. The concentrate is filtered to separate the precipitated 16-x, 17 "-dihydroxyprogesterone. The precipitate is suspended in 20.0 liters of methanol and ^{heated to 40 to 50 °} C. for 5 minutes. The suspension is then ^{cooled to 10 °} C., left to stand for 30 minutes and filtered. The precipitate is washed with 5.0 liters of methanol and dried. This gives 9.0 kg I6'v, 17 "-Dihydroxyprogesteron in a purity of at least 95% (by paper) and a melting point of 208-210 ⁰ C. The purity of the obtained Dihydroxyprogesterons may reach 100%. This depends on how uniform the flow rates of the reactants are maintained. The contaminant that may be present is a small amount of unreacted 16-dehydroprogesterone.

Example 2

16a,17«-Dihydroxypregnenolon-acetat16a, 17 "-dihydroxypregnenolone acetate

Eine Lösung von 2,0 g 16-Dehydropregnenolonacetat und 4,6 ml 10%iger Ameisensäure in 40 ml Aceton sowie eine Lösung von 1,2 g Kaliumpermanganat und 18 ml Wasser in 86 ml Aceton werder gleichzeitig in einem kleinen kontinuierlich arbeitender Laboratoriumsströmungsreaktor bei -1O⁰C in solchei Geschwindigkeit eingeleitet, daß die gesamte Umsetzungszeit etwa 10 Sekunden beträgt, bevor die Re aktion durch Einleiten in 8,0 ml 10%iger Natrium bisulfitlösung abgebrochen wird. Das Reaktions gemisch wird zur Abtrennung des ausgefallenen Man gandioxyds filtriert, und das Filtrat wird von Acetoi befreit. Das Rohprodukt wird aus Methanol um kristallisiert. Man erhält 1,8 g 16«,17<x-Dihydroxy pregnenolon-acetat vom Fp. 193 bis 195° C.A solution of 2.0 g of 16-dehydropregnenolone acetate and 4.6 ml of 10% formic acid in 40 ml of acetone and a solution of 1.2 g of potassium permanganate and 18 ml of water in 86 ml of acetone are simultaneously placed in a small, continuously operating laboratory flow reactor at - 10 ⁰ C initiated at such a rate that the total reaction time is about 10 seconds before the reaction is terminated by introducing 8.0 ml of 10% sodium bisulfite solution. The reaction mixture is filtered to separate the precipitated man-gandioxyds, and the filtrate is freed from Acetoi. The crude product is crystallized from methanol. 1.8 g of 16 ", 17 <x -dihydroxy pregnenolone acetate with a melting point of 193 ° to 195 ° C. are obtained.

Beispiel 3
A-nor-3-Pregnen-2,20-dion-16Ä,17*-diolExample 3
A-nor-3-pregnen-2,20-dione-16Ä, 17 * -diol

Eine Lösung von 100 g A-nor-3(5),16-Pregnadiei 2,20-dion und 230 ml 10%iger Ameisensäure i 3000 ml Aceton sowie eine Lösung von 63 g Kaliun permanganat und 900 ml Wasser in 2330 ml Acetc werden gleichzeitig in einen kontinuierlich arbeitend« Strömungsreaktor bei — 20⁰C in solcher Geschwindi keit eingeleitet, daß die gesamte Umsetzungszeit etv 8 Sekunden beträgt, bevor man die Reaktion dur< Einleiten des Reaktionsgemisches in 400 ml 10%ig Natriumbisulfitlösung abbricht. Nach dem Abf trieren und Auswaschen des ausgefallenen Manga dioxyds wird die Lösung auf 500 ml eingeengt und η 6 Liter Wasser verdünnt. Die ausgefallenen Krista werden abfiltriert und getrocknet. Man erhält 8i A-nor-3-Pregnen-2,20-dion-16«,17«-diol vorn Fp; 1A solution of 100 g of A-nor-3 (5), 16-Pregnadiei 2,20-dione and 230 ml of 10% formic acid in 3000 ml of acetone and a solution of 63 g of potassium permanganate and 900 ml of water in 2330 ml of acetone are used ness initiated 20 ⁰ C in such a speed of so that the total reaction time is etv 8 sec before dur <introducing the reaction mixture into 400 ml of 10% strength sodium bisulfite solution terminates the reaction - at the same time in a continuously working "flow reactor at. After the precipitated manga dioxide has been removed and washed, the solution is concentrated to 500 ml and diluted η 6 liters of water. The precipitated crystals are filtered off and dried. 8i A-nor-3-pregnene-2,20-dione-16 ", 17" -diol at the m.p .; 1

51S 190° C. Nach Umkristallisation aus Aceton ichmilzt die Verbindung bei 189 bis 192°C; [<x]f = -44° (c = 1 % in CHCI₃).51S 190 ° C. After recrystallization from acetone, the compound melts at 189 to 192 ° C; [<x] f = -44 ° (c = 1% in CHCl ₃ ).

Claims

Claim:

Process for the preparation of 16a, 17a-dihydroxysteroids of the pregnane series by brief oxidation of the corresponding 16-dehydrosteroids with permanganate in water-miscible solvents at low temperatures, with any excess of permanganate being decomposed after the reaction by reduction, characterized in that a solution of the dehydrosteroid and a solution of a permanganate are continuously introduced into a reaction zone at such a rate that the molar ratio of permanganate to the reactive double bond (s) of the dehydrosteroid is at least about 1: 1, but less than about 2: 1 and that the reaction is allowed participants about 1 to about 60 seconds at a temperature of about -40 react with one another to about +40 ⁰ C.

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