DE1173467B

DE1173467B - Process for the preparation of 20-hydroxy-21-carboxylic acids of the pregnane series

Info

Publication number: DE1173467B
Application number: DEF32438A
Authority: DE
Inventors: Dr Erhard Daase; Dr Werner Fritsch
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1960-10-29
Filing date: 1960-10-29
Publication date: 1964-07-09

Description

Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroxy-21-carbonsäuren der Pregnanreihe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroxy-21-carbonsäuren der Pregnanreihe bzw. von deren Methyl- oder Äthylestern der allgemeinen Formel sowie von deren entsprechenden A4- und J1,4-ungesättigten Analogen, worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Athylgruppe, A ein Wasserstoffatom oder die Hydroxygruppe, B ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, C H2; H,ß - OH oder Ketosauerstoff, D ein Wasserstoff oder Fluoratom, E ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und F ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder die Methylgruppe bedeutet, die man erhält, wenn man ein Steroid der allgemeinen Formel worin A, B, C, D, E und F die obenerwähnte Bedeutung besitzen, bzw. ein 44- oder 41.4-ungesättigtes Derivat einer solchen Verbindung, deren 3-ständige Ketogruppe ketalisiert und/oder deren 17a-ständige Hydroxygruppe acyliert sein kann, mit einem stark basischen Mittel behandelt und gegebenenfalls die erhaltenen 20-Hydroxy-21-carboxy-steroide in an sich bekannter Weise mit Diazomethan bzw. Diazoäthan oder mit Methanol bzw. Äthanol verestert.Process for the production of 20-hydroxy-21-carboxylic acids of the pregnane series The invention relates to a process for the production of 20-hydroxy-21-carboxylic acids of the pregnane series or of their methyl or ethyl esters of the general formula as well as their corresponding A4- and J1,4-unsaturated analogues, in which R is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, A is a hydrogen atom or the hydroxy group, B is a hydrogen atom or the methyl group, C H2; H, β-OH or keto oxygen, D denotes a hydrogen or fluorine atom, E denotes a hydrogen atom or the methyl group and F denotes a hydrogen or fluorine atom or the methyl group which is obtained when using a steroid of the general formula wherein A, B, C, D, E and F have the abovementioned meaning, or a 44- or 41.4-unsaturated derivative of such a compound, the 3-position keto group of which can be ketalized and / or the 17a-position hydroxyl group can be acylated with treated with a strongly basic agent and optionally the 20-hydroxy-21-carboxy-steroids obtained are esterified in a manner known per se with diazomethane or diazoethane or with methanol or ethanol.

Geht man z. B. von 44-Pregnen-3,11,20-trion-17a-ol-21-al aus, so verläuft die innenmolekulare Dismutation nach folgendem Schema: Als Ausgangsstoff für das Verfahren gemäß der Erfindung kommen z. B. folgende Aldehyde in Betracht 1 i-Pregnen-3.20-dion-21-al, A i-Pregnen-3.11,20-trion-21-al, J-1-Pregnen-3,20-dion-1 l,3-o1-21-al, A 1-Pregnen-3,11,20-trion-17a-ol-al, A 1-Pregnen-3,20-dion-11 ji,17(z-diol-21-al. A-I-Pregnen-3,20-dion-17a-o1-21-al, A i J-Pregnadien-3,11.20-trion-17u-ol-21-al, A 1 -4-Pregtiadien-3.20-dion-11'i.17u-diol-21-al. 6,1-vlethyl-I1 - 1-pregnadien-3.20-dion- 11 j'),17,x-diol-21-al, 16-Methyl- 1 1 - 4-pregnadien-3.20-dion- 11ü.17.,c-diol-21-al und 1' -a-Pregnadien-3,20-dion-9(z-fuor- 11)'.17(z-diol-21-al. An Stelle von Steroiden. die eine freie 3-Keto-Cruppe und oder 17(,-Hydroxygruppe enthalten. können auch solche Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet werden, deren 3-Ketogruppe ketaiisiert und oder deren 17(z-Hydroxygruppc acyliert ist. Die Ketalgruppe in 3-Stellung kann nach der Dismutationsreaktion, vorzugsweise mit Salzsäure in Aceton, abgespalten werden.If you go z. B. from 44-Pregnen-3,11,20-trion-17a-ol-21-al, the internal molecular dismutation proceeds according to the following scheme: As a starting material for the process according to Invention come z. B. the following aldehydes in Consideration 1 i-Pregnen-3.20-dione-21-al, A i-Pregnen-3.11,20-trion-21-al, J-1-Pregnen-3,20-dione-1 l, 3-o1-21-al, A 1-pregnen-3,11,20-trione-17a-ol-al, A 1-pregnen-3,20-dione-11 ji, 17 (z-diol-21-al. AI-Pregnen-3,20-dione-17a-o1-21-al, A i J-Pregnadien-3,11.20-trion-17u-ol-21-al, A 1 -4-pregtiadiene-3.20-dione-11'i.17u-diol-21-al. 6,1-vlethyl-I1 - 1-pregnadiene-3.20-dione- 11 j '), 17, x-diol-21-al, 16-methyl- 1 1 - 4-pregnadiene-3.20-dione- 11ü.17., C-diol-21-al and 1 '-a-pregnadiene-3,20-dione-9 (z-fuor- 11 ) ' .17 (z-diol-21-al. Instead of steroids. which contain a free 3-keto group and or 17 (, - hydroxyl group. Those compounds can also be used as starting materials whose 3-keto group is ketaiized and / or whose 17 (z-hydroxyl group is acylated. The ketal group in the 3-position can according to the dismutation reaction, preferably with hydrochloric acid in acetone, are split off.

Die Aldehyde werden vorzugsweise aus den 21-Hydroxv-VerbindunQen nach der bekannten Methode mittels Ktipfer(11)-acetat dargestellt (deutsche Ausle-eschriit 1 002 756 und USA.-Patentschrift 77; 078).The aldehydes are preferably prepared from the 21-hydroxyl compounds by the known method using Ktipfer (11) acetate (German Ausle-eschriit 1 002 756 and US Pat. No. 77; 078 ) .

Es ist bereits bekannt, daß sich Nlethylglyoxal mit Alkali in 1%Iilclisäure umwandeln läßt, jedoch ist es überraschend, daß Steroidaldehyde. die eine Hydi-oxygruppe in 17-Stellung tragen. bei der Behandlung finit Alkaii in 20-Hydroxv-21-carbonsäuren übergeführt «erden und nicht, wie inan hätte eruarten sollen, zu D-Homoverbindungen umgelagert «-erdeis. Die erfindungsgemäß(: Cannizzaro-analoge Dismutation und die D-Homouinlagerung sind Konkurrenzreaktionen. Das Gleichgewicht der Cannizzaro-Reaktion liegt eindeutig auf seiten des Endproduktes. Bei der Hoinouinlagerung wird Ring D um ein C-Atoni erweitert. Für diese Reaktion sind erforderlich eine OH-Gruppe am C 17 Lind eine Carbonylgruhpe am C 20. Beide miteinander konhurrierenden Reaktionen laufen im alkalischen XIedium ab.It is already known that methylglyoxal reacts with alkali in 1% ilclic acid However, it is surprising that steroid aldehydes. the one Hydro-oxygruppe Wear in 17 position. in the treatment of finite alkalis in 20-hydroxyl-21-carboxylic acids transferred «and not, as inan should have expected, to D-homo compounds relocated «- earth ice. According to the invention (: Cannizzaro-analogous dismutation and the D-homouin storage are competitive reactions. The equilibrium of the Cannizzaro reaction is clearly on the side of the end product. When hoinouin is stored, it becomes a ring D extended by a C-Atoni. An OH group is required for this reaction at C 17 and a carbonyl group at C 20. Both reactions competing with one another run in an alkaline medium.

Während jedoch die Cannizzaro-Reaktion vorzugsweise in stark alkalischem Medium vonstatten geht und der Basizitätserad des Reaktionsmediums die Reaktionsgeschwindigkeit beeinflußt, ist das nach den - orliegenden Erf ihrungen bei der D-HomounilaGerung nicht oder doch nur in viel geringerem Grade der Fall. Daraus ergibt sich, daß in stark alkalischem Medium die Reaktionsgeschwindigkeit der Dismutation die der D-Hoinouinlagerung bei weitem überwiegt. Überraschend ist ferner, daß eine im Steroidgerüst enthaltene 1-1-3-Ketogruppierung durch das vorhandene Alkali unbeeinflußt bleibt.However, while the Cannizzaro reaction preferentially in strongly alkaline Medium takes place and the basicity of the reaction medium the rate of reaction influenced, this is according to the present experience with the D-HomounilaGerung not, or only to a much lesser extent. It follows that in strongly alkaline medium the reaction rate of the dismutation that of the D-Hoinouin storage by far outweighs. It is also surprising that one contained in the steroid structure 1-1-3-keto grouping remains unaffected by the alkali present.

Das- erfindungsgemäße Verfahren wird zweckniäßi- in einem mit Wasser inischbarcn organischen Lösungsmittel bzw. Lösungsinittelgeinisch vorgenommen. Beispielsweise kommen in Betracht: aliphatische Alkohole, wie Methanol und Äthanol, ferner cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran. Dioxan, oder Äthylenglykol bzw. Propylenglykol. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen --20 und +50°C durchgeführt und benötigt je nach der Struktur der eingesetzten Ausgangsstoffe zwischen 10 und 20 Minuten liegende Reaktionszeiten. Als stark basische Mittel kommen z. B. Alkalihydroxyde, wie Natrium- und Kaliumhydroxyd, Alkalialkoholate, wie Natriummethylat, Kaliumäthylat oder Kalium-tert.-butylat, in Frage. Die in erster Umsetzungsstufe erhaltenen 20-Hydroxy-21-carboxy-steroide können gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. mit Diazomethan oder Diazoäthan oder mit Methanol bzw. Äthanol in Gegenwart einer Säure. z. B. Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, verestert werden.The method according to the invention is expediently carried out in one with water made in mixable organic solvents or solvent mixtures. For example The following are suitable: aliphatic alcohols, such as methanol and ethanol, and also cyclic alcohols Ethers, such as tetrahydrofuran. Dioxane, or ethylene glycol or propylene glycol. the The reaction is advantageously carried out at temperatures between -20 and + 50 ° C and, depending on the structure of the raw materials used, requires between 10 and Response times of 20 minutes. As a strongly basic agent z. B. alkali hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, alkali metal alcoholates, such as sodium methylate, potassium ethylate or potassium tert-butoxide. The 20-hydroxy-21-carboxy steroids obtained in the first reaction stage can, if desired, in a manner known per se, for. B. with diazomethane or diazoethane or with methanol or ethanol in the presence of an acid. z. B. hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid, be esterified.

Das Gelingen der Reaktion wird von der Struktur des eingesetzten Aldehyds praktisch nicht beeinflußt, d. 1i., eventuell in den Ringen A bis D des Steroidgerüstes enthaltene Substituenten, wie Hydroxygruppen in 17-Stellung, Methylgruppen in 2-, 16-und; oder 6-Stellung. Fluoratonie in 6- oder 9-Stellung oder Hydroxy- bzw. Ketogruppen in 11 -Stellung stören den Ablauf der Reaktion nicht.The success of the reaction depends on the structure of the aldehyde used practically unaffected, d. 1i., Possibly in the rings A to D of the steroid framework contained substituents, such as hydroxyl groups in 17-position, methyl groups in 2-, 16-and; or 6-position. Fluoratonia in the 6- or 9-position or hydroxyl or keto groups in the 11 position do not interfere with the course of the reaction.

Die Verfahrenserzeugnisse sowohl der ersten als auch der zweiten Umsetzungsstufe zeichnen sich durch therapeutische Eigenschaften, z. B. Hormonwirkung, aus oder stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch interessanten Folgeverbindungen dar. Beispiel 1 a) I1-Preznen-3,11-dion-17,i.20-diol-21-csirbonsäure 4 g I 1-Pregnen-3.1 1.20-trion-l7(z-ol-21-al werden in 25m1 Tetrahydrofuran gelöst. und die Lösung wird auf 0'C abgekühlt. Unter mechanischem Rühren wird ein Gemisch aus 30m! Tetrahydrofuran und 35m1 3 n-N@itriunimetliylatlösung innerhalb 10 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 'Minuten weitergerührt. anschließend mit Wasser verdünnt und mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird dreimal mit 200 ccm Äther ausgeschüttelt. Nach dem Verdampfen des Äthers bleiben 3.5 g eines Harzes zurück, das durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält 2,8 g la-Pregnen-3.11-dl*on-17(t.20-diol-21-c<irbonsäure vom Schmelzpunkt 220 bis 221 C (Kofler-Schmelzpunkt 266 C).The process products of both the first and the second implementation stage are characterized by therapeutic properties, e.g. B. hormonal action, from or represent valuable intermediate products for the production of therapeutically interesting products Follow-up compounds. Example 1 a) I1-Preznen-3,11-dione-17, i.20-diol-21-csirboxylic acid 4 g of I 1-Pregnen-3.1 1.20-trione-17 (z-ol-21-al are dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran. and the solution is cooled to 0'C. A mixture is made with mechanical stirring from 30m! Tetrahydrofuran and 35m1 of 3 n-N @ itriunimetliylatlösung within 10 minutes added dropwise. The reaction mixture is stirred for a further 20 minutes. afterward diluted with water and acidified with 2N hydrochloric acid. The solution is used three times Shaken out 200 cc of ether. After the ether has evaporated, 3.5 g of one remain Resin, which is made to crystallize by adding ether. Man receives 2.8 g of la-Pregnen-3.11-dl * on-17 (t.20-diol-21-carbonic acid with a melting point 220 to 221 C (Kofler melting point 266 C).

b) 21-Carbomethoxy- 1'-pregnen-3.11-dion-17(z,20-d i ol 0,4g 1-1-Pregnen-3.11-dion-17(c,20-diol-21-carbonsäure vom Schmelzpunkt 266'C werden in 60m1 Methanol gelöst. und die Lösung wird auf 0'C abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt und nach 15 Minuten Stehen das Lösungsmittel abdestilliert. Es bleibt ein Harz zurück, das nach Zugabe von Aceton kristallisiert. Man erhält 350 mg 21-Carbomethoxy-11-pregnen-3.11-dion-17«,20-diol vom Schmelzpunkt 189 bis 190''C.b) 21-carbomethoxy-1'-pregnen-3.11-dione-17 (z, 20-diol 0.4g 1-1-pregnen-3.11-dione-17 (c, 20-diol-21-carboxylic acid with a melting point of 266 C. are dissolved in 60 ml of methanol and the solution is cooled to 0 C. The reaction mixture is mixed with ethereal diazomethane solution and, after standing for 15 minutes, the solvent is distilled off. A resin remains which crystallizes after the addition of acetone mg of 21-carbomethoxy-11-pregnen-3.11-dione-17 ", 20-diol from melting point 189 to 190" C.

Beispie12 a) 1l.a-pregnen-11;),17(z,20-triol-3-on-21-carbonsäure Eine Lösung von 3,9 g . I1.44-Pregnadien-1lE3,17a-diol-3,20-dion-21-al in 120 ml Tetrahydrofuran wird bei 0°C mit 24 ml einer Natriummethylatlösung versetzt, die 80 mg Natrium pro Millimeter enthält. Nach 1stündigem Rühren bei 0° C wird das Gemisch durch Zugabe von 39,3 ml 2 n-Salzsäure neutralisiert. Nach dem Abdampfen des Tetrahydrofurans und des Methanols unter vermindertem Druck wird der ausgefallene Rückstand abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 50°C und anschließendem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 3,1 g J1A-Pregnadien-11 ß,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäure. b) J1.-1-Pregnadien-11ß,17a,20-triol-3-on 21-carbonsäuremethylester Zu einer Lösung von 2,8 g JL4-Pregnadien-11ß,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäure in 50 ml Tetrahydrofuran werden 100 ml einer ätherischen Diazomethanlösung (aus 4 g Isonitromethylharnstoff) eingerührt. Nach Beendigung der stürmischen Stickstoffentwicklung wird der auskristallisierte -11,4-Pregnadien-11ß,17a,20-trion-3-on-21-carbonsäuremethylester abgesaugt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand anschließend aus Methanol umkristallisiert. Man erhält insgesamt 2,4g 11-4-Pregnadien-11ß,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 262C. Beispiel 3 a) ..l4-Pregnen-11ß,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäure Zu einer Lösung von 4,7 g .J4-Pregnen-11ß,17a-diol-3,20-dion-21-al in 150m1 Tetrahydrofuran werden bei 03C 29m1 einer Natriummethylatlösung, die 80 mg Natrium pro Milliliter enthält, unter mechanischem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 11; 2stündigem Rühren unter Eiskühlung wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 47 m1 2 n-Salzsäure neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck stark eingeengt und mit einer ausreichenden Menge Wasser versetzt, um das ausgefallene Natriumchlorid wieder in Lösung zu bringen. Der erhaltene organische Rückstand wird mit wenig Aceton verrieben, wobei Kristalle entstehen, die aus heißem Methanol umkristallisiert werden. Man erhält 3,3 g 14-Pregnen-11i3,17(t,20-triol-3-on-21-carbonsäure vom Schmelzpunkt 208#C. b) -14-Pregnen-11l3,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäuremethylester Zu einer Lösung von 1,08g .A4-Pregnen-11/3,17a, 21-triol-3-on-21-carbonsäure in 20m1 Tetrahydrofuran wird eine ätherische Diazomethanlösung (dargestellt aus 3 g Nitrosomethylharnstoff) eingetropft. Nach dem Abklingen der heftigen Stickstoffentwicklung läßt man das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und dampft das Reaktionsgemisch anschließend unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Destillationsrückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,95 g 14-Pregnen-11ß,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 203°C (Kofler-Schmelzbank). Beispiel 4 a) 6a-Methyl-41,4-pregnadien-11ß,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäure 5,23g rohe 6a-Methyl-41.4-pregnadien-1lß,17a-diol-3,20-dion-21-al werden in 7m1 absolutem Methanol gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Eiskühlung, Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre mit 32m1 einer Natriummethylatlösung, die 80 mg Natrium pro Milliliter enthält, versetzt. Nach 25 Minuten langem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung mit 200m1 Wasser versetzt. Nach dem Abfiltrieren von wenig ausgefallenen Flocken wird das Filtrat mit 2 n-Salzsäure angesäuert und die hierbei ausfallende rohe 6a-Methyl-41,4-pregnadien-11ß,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäure abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 40°C getrocknet. Die Verbindung kann aus Aceton-Ather umkristallisiert werden. Die Gesamtausbeute an roher Carbonsäure beträgt 4,5g. b) 6a-Methyl-41,4-pregnadien-11ß,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäuremethylester 3 g rohe 6a-Methyl-41,4-pregnadien-11ß,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäure werden in 12 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 80 ml einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt. Nach Beendigung der lebhaften Stickstoffentwicklung wird von einem geringfügigen gelben Niederschlag abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton erhält man 1,2g 6a-Methyl-A 1.4 _ pregnadien -11 ß,17a,20 - triol - 3 - an - 21- carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 250°C. Beispiel s a) 41,4-Pregnadien-3,11-dion-17a,20-diol-21-carbonsäure 5 g 41.4-Pregnadien-3,11,20-trion-17a-ol-21-al werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach dem Abkühlen auf 0°C mit einem Gemisch aus 40 ml 3 n-Natriummethylatlösung und 35 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten langem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Abdestillieren des Methylenchlorids bleiben 4,8 g eines Harzes zurück, aus dem nach Behandlung mit Aceton 3 g 41,4-Pregnadien-3,11-dion-17a,20-diol-21-carbonsäure vom Schmelzpunkt 210 bis 212°C auskristallisieren. b) 11,4-Pregnadien-3,11-dion-17a,20-diol-21-carbonsäure log 11,4-Pregnadien-3,11,20-trion-17a-ol-21-al werden innerhalb 20 Minuten unter mechanischem Rühren in 140 ml '2 n-Natronlauge bei 0°C eingetragen. Jede Portion des eingetragenen Aldehyds löst sich sofort auf. Nach 20 Minuten Rühren bei 0°C wird mit 140 ml 2 n-Salzsäure neutralisiert und die ausgeschiedene Carbonsäure mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach dem Verdampfen des zuvor getrockneten Methylenchlorids erhält man ein Harz, das nach Verreiben mit Aceton kristallisiert. Die Ausbeute beträgt 8,47 g 4M-Pregnadien-3,11-dion-17a,20-diol-21-carbonsäure vom Schmelzpunkt 215 bis 220°C (unter Zersetzung).Example 12 a) 1l.a-pregnen-11;), 17 (z, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid a Solution of 3.9 g. I1.44-pregnadiene-1lE3,17a-diol-3,20-dione-21-al in 120 ml of tetrahydrofuran 24 ml of a sodium methylate solution are added at 0 ° C, the Contains 80 mg of sodium per millimeter. After stirring for 1 hour at 0 ° C, the mixture becomes neutralized by adding 39.3 ml of 2N hydrochloric acid. After the tetrahydrofuran has evaporated and the methanol under reduced pressure, the precipitated residue is filtered off and washed with a little water. After drying in vacuo at 50 ° C and then Recrystallization from acetone gives 3.1 g of J1A-pregnadien-11β, 17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid. b) J1.-1-Pregnadien-11ß, 17a, 20-triol-3-one, 21-carboxylic acid methyl ester To a solution of 2.8 g of JL4-pregnadien-11β, 17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid in 50 ml of tetrahydrofuran 100 ml of an essential diazomethane solution (from 4 g isonitromethylurea) stirred in. After the stormy evolution of nitrogen has ceased, it crystallizes out -11,4-Pregnadiene-11ß, 17a, 20-trion-3-one-21-carboxylic acid methyl ester sucked off. That The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is then concentrated recrystallized from methanol. A total of 2.4 g of 11-4-pregnadiene-11β, 17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester is obtained of melting point 262C. Example 3 a) ..14-Pregnen-11ß, 17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid To a solution of 4.7 g of .J4-Pregnen-11ß, 17a-diol-3,20-dione-21-al in 150 ml of tetrahydrofuran at 03C 29m1 of a sodium methylate solution containing 80 mg of sodium per milliliter contains, added with mechanical stirring and in a nitrogen atmosphere. After 11; The reaction mixture is stirred for 2 hours while cooling with ice neutralized by 47 ml of 2N hydrochloric acid. The reaction mixture is reduced under reduced Pressure is greatly reduced and sufficient water is added to the to bring precipitated sodium chloride back into solution. The obtained organic The residue is triturated with a little acetone, crystals formed from hot Methanol are recrystallized. 3.3 g of 14-pregnen-11i3,17 (t, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid are obtained of melting point 208 # C. b) -14-Pregnen-11l3,17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester To a solution of 1.08g .A4-Pregnen-11 / 3.17a, 21-triol-3-one-21-carboxylic acid in 20m1 of tetrahydrofuran is an ethereal diazomethane solution (prepared from 3 g Nitrosomethylurea) was added dropwise. After the vigorous evolution of nitrogen has subsided the reaction mixture is allowed to stand for a further 30 minutes at room temperature and evaporated the reaction mixture is then dried to dryness under reduced pressure. Of the The distillation residue is recrystallized from methanol. 0.95 g of 14-pregnen-11ß, 17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester are obtained with a melting point of 203 ° C (Kofler melting bench). Example 4 a) 6a-Methyl-41,4-pregnadien-11β, 17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid 5.23 g of crude 6a-methyl-41.4-pregnadien-1lß, 17a-diol-3,20-dione-21-al are in 7m1 dissolved in absolute methanol, cooled to 0 ° C and with ice cooling, stirring and in a nitrogen atmosphere with 32m1 of a sodium methylate solution containing 80 mg of sodium contains per milliliter. After stirring for 25 minutes at 0 ° C, the 200 ml of water are added to the reaction mixture while cooling with ice. After filtering off The filtrate is acidified with 2N hydrochloric acid and the flakes that have not precipitated out are acidified the crude 6a-methyl-41,4-pregnadien-11ß, 17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid which precipitates filtered off, washed with a little water and dried under reduced pressure at 40.degree. The compound can be recrystallized from acetone-ether. The total yield of crude carboxylic acid is 4.5 g. b) 6a-methyl-41,4-pregnadiene-11β, 17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester 3 g of crude 6a-methyl-41,4-pregnadien-11ß, 17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid are in 12 ml of tetrahydrofuran dissolved and at 0 ° C with 80 ml of an ethereal diazomethane solution offset. After the vigorous evolution of nitrogen has ceased, a slight sucked off yellow precipitate and the filtrate to dryness under reduced pressure constricted. After recrystallization of the residue from acetone, 1.2 g are obtained 6a-methyl-A 1.4 _ pregnadiene-11 ß, 17a, 20-triol-3-an-21-carboxylic acid methyl ester with a melting point of 250 ° C. Example s a) 41,4-Pregnadiene-3,11-dione-17a, 20-diol-21-carboxylic acid 5 g of 41.4-pregnadien-3,11,20-trion-17a-ol-21-al are dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and after cooling to 0 ° C. with a mixture of 40 ml of 3N sodium methylate solution and 35 ml of tetrahydrofuran are added. After stirring for 30 minutes, the reaction mixture becomes acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. To distilling off the methylene chloride remains 4.8 g of a resin from which after treatment with acetone 3 g of 41,4-pregnadiene-3,11-dione-17a, 20-diol-21-carboxylic acid crystallize from a melting point of 210 to 212 ° C. b) 11,4-pregnadiene-3,11-dione-17a, 20-diol-21-carboxylic acid log 11,4-pregnadien-3,11,20-trion-17a-ol-21-al are taken within 20 minutes mechanical stirring in 140 ml of '2 N sodium hydroxide solution at 0 ° C entered. Every serving of the entered aldehyde dissolves immediately. After stirring for 20 minutes at 0 ° C is neutralized with 140 ml of 2N hydrochloric acid and the precipitated carboxylic acid with Shaken out methylene chloride. After the previously dried methylene chloride has evaporated a resin is obtained which crystallizes after trituration with acetone. the The yield is 8.47 g of 4M-pregnadiene-3,11-dione-17a, 20-diol-21-carboxylic acid with a melting point 215 to 220 ° C (with decomposition).

Beispiel 6 J-1-Pregnen-3-on-17a,20-diol-21-carbonsäure 5 g J4-Pregnen-3,20-dion-17a-ol-21-al werden in 80 ml Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden 30 ml Tetrahydrofuran und 40 ml 3 n-Natriummethylatlösung innerhalb 10 Minuten eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt, dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Verdampfen des Methylenchlorids erhält man 4,9 g eines Harzes, aus dem durch Anreiben mit Aceton 3,5g J4-Pregnen-3-on-17a,20-diol-21-carbonsäure vom Schmelzpunkt 217 bis 220°C auskristallisieren. Beispiel ? J 1.4-Pregnadien-11 B,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäure 3,62g J1.4-Pregnadien-llß,17a-diol-3,20-dion-21-al werden in eine auf -5°C abgekühlte Mischung aus 13,1 g Kaliumhydroxyd, 7,24 ml Wasser, 29 ml Methanol und 36 ml Tetrahydrofuran unter mechanischem Rühren eingetragen. Nach einer Reaktionsdauer von 23 Minuten bei einer Innentemperatur von -6°C wird die resultierende klare Lösung unter guter Kühlung mit 60 ml Eiswasser versetzt. Anschließend wird sofort mit 50o/oiger Salzsäure angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird durch Destillation unter vermindertem Druck vom organischen Lösungsmittel befreit. Das hierbei auskristallisierte Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Es werden 2,53 g J1,4-Pregnadien-11B,17a,20-triol-3-on-21-carbonsäure vom Schmelzpunkt 253°C (bei schnellem Erhitzen auf der Kofler-Schmelzbank) erhalten.Example 6 J-1-pregnen-3-one-17a, 20-diol-21-carboxylic acid 5 g of J4-pregnen-3,20-dion-17a-ol-21-al are dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran, and the solution is cooled to 0 ° C. at this temperature is 30 ml of tetrahydrofuran and 40 ml of 3N sodium methylate solution added dropwise within 10 minutes. The reaction mixture is stirred for 30 minutes, then acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. To evaporation of the methylene chloride gives 4.9 g of a resin from which by Trituration with acetone 3.5 g of J4-pregnen-3-one-17a, 20-diol-21-carboxylic acid, melting point Crystallize from 217 to 220 ° C. Example ? J 1.4-Pregnadien-11 B, 17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid 3.62g of J1.4-Pregnadiene-11ß, 17a-diol-3,20-dione-21-al are cooled to -5 ° C in a Mixture of 13.1 g of potassium hydroxide, 7.24 ml of water, 29 ml of methanol and 36 ml of tetrahydrofuran entered with mechanical stirring. After a reaction time of 23 minutes at an internal temperature of -6 ° C, the resulting clear solution is under good 60 ml of ice water are added for cooling. Then immediately with 50% hydrochloric acid acidified. The reaction mixture is purified by distillation under reduced pressure freed from organic solvent. The reaction product which crystallizes out in the process is filtered off with suction, washed with a little water and recrystallized from acetone. It will 2.53 g of J1,4-pregnadien-11B, 17a, 20-triol-3-one-21-carboxylic acid, melting point 253 ° C (with rapid heating on the Kofler melting bench).

Claims

Claim: Process for the production of 20-hydroxy-21-carboxylic acids of the pregnane series or of their methyl or ethyl esters of the general Formula COOR HC-OH CA B. E. D. OH; F.

as well as their corresponding J4- and 41.4-unsaturated analogues, in which R is a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, A is a hydrogen atom or the hydroxyl group, B is a hydrogen atom or the methyl group, C = H2; H, β-OH or keto oxygen, D a hydrogen or fluorine atom, E a hydrogen atom or the methyl group and F a hydrogen or fluorine atom or the methyl group, characterized in that one is a steroid of the general formula in which A, B, C, D, E and F have the abovementioned meaning, or a 44- or A1.4-unsaturated derivative of such a compound whose 3-position keto group can be ketalized and / or whose 17a-position hydroxyl group can be acylated , treated with a strongly basic agent and optionally esterified the 20-hydroxy-21-carboxy-steroids obtained in a manner known per se with diazomethane or diazoethane or with methanol or ethanol.