DE970593C - Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-1,3-propandiol - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von D-threo-1-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-1,3-propandiol

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DE970593C
DE970593C DEH9970A DEH0009970A DE970593C DE 970593 C DE970593 C DE 970593C DE H9970 A DEH9970 A DE H9970A DE H0009970 A DEH0009970 A DE H0009970A DE 970593 C DE970593 C DE 970593C
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Description

Erteilt auf Grund des Ersten öberleitungsgesetzes vom 8. Juli 1949
(WiGBl. S. 175)
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 20. NOVEMBER 1958
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12q GRUPPE 32 21
INTERNAT. KLASSE C 07c
H pp/o IVbII2q
Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)
Verfahren zur Herstellung von D-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dichlor-
acetamino-l,3-propandiol
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 6. Oktober 1951 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 28. August 1952
Patenterteilung bekanntgemacht am 25. September 1958
Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 27. Oktober 1950 ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von D - threo-i - ρ - Nitrophyenl - 2 - dichloracetamino-1,3-propandiol (Chloramphenicol).
Es wurde gefunden, daß man D-threo-i-Nitrophenyl-a-dichloracetamino-i^-propandiol herstellen kann, indem man L-threo-/?-p-Nitrophenylserinalkylester mit Dichloressigsäurechlorid oder
O3N
NH,
CH-CH-COOC2H5
OH
Dichloracetanhydrid zum L-threo-N-Dichloracetamino-ß-p-nitrophenyl-serinalkylester umsetzt und letztere Verbindung selektiv, vorzugsweise mit Lithiumborhydrid, zum D-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-i,3-propandiol reduziert. Das Verfahren kann durch folgendes Formelschema veranschaulicht werden:
0,N-
OH
NH- COCHCL
-CH-CH-COOC9H,
O9N-<
NH-COCHCl2
-CH-CH-CH2OH
OH
ίο Das Verfahren liefert Chloramphenicol in guter Ausbeute.
Das Ausgangsmaterial, nämlich der L-threo-^-p-Nitrophenyl-serinalkylester, kann auf folgende Weise hergestellt werden: DL-threo-/?-Phenyl-serin (Erlenmeyer in »Liebigs Annalen der Chemie«, Bd. 284 [1895], S. 41) wird an der Aminogruppe acetyliert, der Acetylabkömmling wird mit Chinin zum Chininsalz umgesetzt, und das letztere wird aus Wasser fraktioniert kristallisiert. Die schwerer lösliche Fraktion wird mit Alkali behandelt, wobei sich L-threO'-N-Acetyl-/?-phenyl-serin bildet, das entacetyliert und sodann verestert wird. Der so erhaltene L-threo-/?-Phenyl-serinalkylester wird vollständig acyliert, z. B. durch Einwirkung von Acetylchlorid oder Acetanhydrid, der erhaltene Diacylabkömmling wird nitriert, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und wieder verestert und L-threo-jö-p-Nitrophenyl-serinalkylester von der Reaktionsmischung isoliert.
Beispiel 1
22 Gewichtsteile L-threo-^-p-Nitrophenyl-serinäthylester werden in 220 Raumteilen Methylenchlorid suspendiert. Nun tropft man bei Zimmertemperatur unter gutem Rühren 6,4 Gewichtsteile Dichloracetylchlorid in 30 Raumteilen Methylenchlorid langsam zu. Nach 20 Minuten versetzt man mit 100 Raumteilen Wasser, trennt die Methylenchloridlösung von der wässerigen Schicht ab, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure und Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Die filtrierte Lösung wird gekühlt und mit Petroläther bis zur Trübung versetzt, worauf sich der L-threo-N-Dichloracetamino-^-p-nitrophenyl-serinäthylester in farblosen Nadeln abscheidet. Ausbeute: 12,7 Gewichtsteile. Aus Methylenchlorid—Petroläther umgelöst, schmilzt er bei 110 bis 1120 C und hat eine spezifische Drehung von [α]" =+15,45° (c = 2,046 in CH3OH). Die wässerige und salzsaure Lösung wird vereinigt und mit Ammoniak phenolphthaleinalkalisch gestellt, worauf sich der nicht umgesetzte L-threo-/?-p-Nitrophenyl-serinäthylester in reiner Form abscheidet. Insgesamt werden 11,6 Gewichtsteile regeneriert.
Zur Reduktion werden 10 Gewichtsteile L-threo-N-Dichlo'racetamino-^p-nitrophenyl-serinäthylester in 100 Raumteilen wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf o° C gekühlt. Nun gibt man. auf einmal 0,62 Gewichtsteile Lithiumborhydrid hinzu, entfernt das Eisbad und rührt 17 Stunden bei Zimmertemperatur. Darauf wird das Tetrahydrofuran bei 300 C im Vakuum größtenteils abgedampft. Der Rückstand wird unter Kühlen mit 40 Raumteilen 3 η-Essigsäure zerlegt und nach Zugabe von 200 Raumteilen Wasser auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Zugabe von 1 Gewichtsteil Tierkohle wird filtriert und die klare, farblose Lösung bei 30 bis 40° C im Vakuum auf etwa 40 Raumteile eingeengt. Nach 2stündigem Stehen in der Kälte wird der Kristallkuchen abgesaugt und nochmals aus heißem Wasser umgelöst. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 4,35 Gewichtsteile Chloramphenicol.
Beispiel 2
50 Gewichtsteile L-threo-jS-p-Nitrophenyl-serinäthylester werden in 400 Raumteilen Methylenchlorid und 45 Raumteilen Dimethylanilin gerührt und gekühlt. Bei —50C läßt man ein Gemisch von 25 Raumteilen Dichloracetylchlorid und 100 Raumteilen Methylenchlorid zutropfen, so· daß die Temperatur o° C nie übersteigt. Dann rührt man bei o° C ι Stunde weiter.
Das Reaktionsprodukt wird nacheinander mit Eiswasser, io°/oiger Schwefelsäure und 5%iger Natriumbicarbonatlösung ausgerührt. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum vom Methylchloorid befreit und der Rückstand in 120 Raumteilen Benzol gelöst und bei o° C kristallisieren gelassen. Nach dem Abnutschen und Auswaschen mit wenig kaltem Benzol erhält man etwa 60 Gewichtsteile L-threo-N-Dichloracetarnino-jff-p-nitrophenyl-serinäthylester vom Schmelzpunkt iii° C. Nach Umkristallisieren aus Benzol steigt der Schmelzpunkt auf 1140C. Spezifische Drehung: [<s = +15,45° (c = 2,046 in CH3OH).
Diese Verbindung kann nach den Angaben im Beispiel 1 inD-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-i,3-propandiol übergeführt werden.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH:
    Verfahren zur Herstellung von D-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamino-1,3-propandiol, dadurch gekennzeichnet, daß man L-threo-/?-p-Nitrophenyl-serinalkylester mit Dichloressigsäurechlorid oder Dichloracetanhydrid zum L - threo - N - Dichloraeetamim}- /5-p-nitrophenylserinalkylester umsetzt und diese Verbindung selektiv mit Mitteln, die eine Reduktion von Estergruppen in Gegenwart von Nitrogruppen erlauben, z. B. mit Lithiumborhydrid, zu D- threo -i-p - Nitrophenyl - 2 - dichloracetaminoi,3-propandiol reduziert.
    115
    In Betracht gezogene Druckschriften: Journal of the American Chemical Society, Bd. 71 (1949), S. 2458 bis 2460 und 3245;
    Gazzetta Chimica Italiana, Bd. 79 (1949), S. 856 bis 862; Bd. 80 (1950), S. 725; '
    La Chimica e Hndustria, Bd. 31 (1949), S. 357 bis 360;
    The Journal of Biological Chemistry, Bd. 185 (1950), S. 293 ff., besonders S. 296; Helvetica Chimica Acta, Bd. 31 (1948),
    S. 1617 ff., besonders S. 1622, 1623.
    ®m 665/34 11.5a
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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