KR810000854B1

KR810000854B1 - 벤즈아마이드 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810000854B1
Application number: KR7701114A
Authority: KR
Inventors: 스카비노 카를로
Original assignee: 부로노 니콜라우스; 아이 에스. 에프. 에스. 피. 에이.
Priority date: 1977-05-09
Filing date: 1977-05-09
Publication date: 1981-08-10

Abstract

내용 없음.

Description

벤즈아마이드 유도체의 제조방법

본 발명은 항진균 작용을 갖고 있는 다음구조식(Ⅰ) 화합물에 속하는 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기구조식에서 R은 수소, 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬기이고 R'은 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 5-6개의 탄소원자를 사이클로알킬기, 아릴기이고 X는 수소원자, 저급알킬기, 할로겐원자이며 Y는 산소, 유황이다.

본 발명은 생리적으로 활성이 있는 벤즈아미드의 유도체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명의 대상은 항진균작용을 갖고 있는 상기구조식(Ⅰ)의 새로운 유도체에 관한 것이다.

탄소원자 1-6개를 갖고 있는 알킬기란 직쇄 또는 측쇄의포화, 불포화알킬기이며; 더욱 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜탈, 3급-펜틸, 이소헥실, 알릴비닐, 이소프로페닐, 에티닐프로파르길이다.

탄소원자 5-6개를 갖고 있는 사이클로알킬기란 특히 사이펜로클틸과 사이클로헥실기이다.

아릴기란 특히 하나 또는 그 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 니트로와 할로겐그룹으로 임의적으로 치환된 페닐, 니프틸기이다. 저급알킬과 저급알콕시란 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시와 프로폭시 같이 탄소원자 1-3개를 함유하는 알킬 및 알콕시기를 뜻한다.

본 발명 과정에 따라서, 구조식(Ⅰ)화합물은 출발물질인 디치오디페닐디카복실산(Ⅴ)을 먼저 가) 염소화시켜 상응하는 디클로라이드(Ⅳ)로 만들고, 나) 이를 적당한 아민으로 처리하여 디아마이드(Ⅲ)를 만든 다음 다) 이를 아연과 강한 무기산을 사용 환원시켜 치오아미드(Ⅱ)를 만들고 최종적으로 라) 여기에 적당한 이소시아네이트를 부가시켜 제조한다.

그 과정은 다음과 같이 도식화할 수 있다.

상기구조식에서 R', R, Y 및 X 는 전술한 바와 같다.

반응 가)는 아프로틱(aprotic) 용매 예를들어 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 같은 염소함유 탄화수소 벤젠 또는 톨루엔중에서 무수조건하에 용매가 끓는 온도에서 수행한다.

치오닐클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 바람직하기로는 오염화인이 염소화제로 사용될 수 있다. 반응 나)는 염기, 및 과량의 아민인 RNH₂(R은 전술한 바와 같은) 존재하에 또는 달리는 아민인RNH₂의 화학양론적인 양존재하에 예를들어 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시 에탄 같은 적당한 아프로틱 극성용매와 수성용매중에서 수행된다. 이러한 반응은 첫단계는 냉각상태에서 바람직하게 수행되어 25℃-60℃의 온도에서 완결된다. 환원반응 다)는 강한 광산존재하에 아민같은 적당한 환원제를 사용하여 알콜수용액 중에서 수행한다; 바람직한 여러산중에 염산과 황산이 더욱 빈번히 사용된다.

최종적으로, 라) 반응에서 첫단계에서 얻은 치올을 예를들어 포타슘 3급-부티레이트 같은 알칼리금속의 알콜레이트 존재하에 적당한 무수아프로틱 용매중에서 가온한채로 적당한 이소이아네이트 또는 이소치오시아네이트인 R'-NCY와 (R'와 Y는 전술한 바와 같다)반응시킨다.

본 발명 화합물은 항진균 및 항-칸디다(Anti-Candida) 활성을 갖고 있다. 이들 화합물들은 액체 및 한천 육즙배지를 사용하는 최소억제농도(MIC)법에 따라서, 생체의 시험을 하여 항진균 및 항-칸디다 활성을 갖고 있는 것으로 알려진 시판물질인 8-하이드록시퀴노린과 비교하였다. 시험결과 본 발명 화합물이 항진균제나 항칸디다제로서 더욱 확실히 효과가 있었다.

시험결과는 다음 표에 나타나있다. (mcg/me)

[실시예 1]

N-에틸-0(N-에틸카바모일치오)벤즈아미드

92g의 2,2'-디카복시디페닐디설파이드를 167g의 오염화인과 함께 450ml의 무수 벤젠에 가한다. 혼합물을 용액이 될때까지 끓이고 가열을 30분간 계속한다. 얻어진 혼합물을 소량의 활성탄으로 여과하고 450ml의 리그로인(ligroine)을 가온하여 가한다. 냉각시키면 침전물이 형성되며, 이를 여과하고 석유에텔로 세척한다. 73g의 2,2'-디카복시디페닐디설파이드 디클로라이드가 얻어지며 이의 융점은 152-154℃이다. 얻어진 생성물을 350ml의 디옥산에 현탁화시키고 냉각하면서 33% 에틸아민 수용액 140ml에 가한다. 얻은 혼합물을 한시간동안 방치하고, 계속하여 1시간동안 수욕상에서 50°G로 가열한 후 최종적으로 빙수중에 붓는다. 분리되는 생성물을 여과하고 물로 세척한다. 얻어진 생성물을 1000ml의 에틸알콜에 녹이고 활성탄으로 탈색한후 최초로 침전이 형성될때까지 가온한 물을 가하여 결정화시킨다. 융점이 200-202℃인 2,2'-디카복시디페닐디설파이드의 N,N'-비스-에틸아미드 60g이 수득된다.

얻어진 생성물을 250ml의 에틸 알콜과 50ml의 물에 녹이고 60g의 아연편과 200ml의 농염산으로 환원시킨다. 반응화합믈을 30분간 끓이고 과량의 아연을 여과하여 제거하고, 여액을 진공상태에서 소량이 남을때까지 농축시키고 소량의 빙수로 희석한다. 얻어진 생성물을 중성이 될때까지 소량의 물로 세척하고 흡착력있는 활성탄으로 탈색시킨 후 사염화탄소에서 재결정시킨다. 얻어진 N-에틸치오살리실아마이드 51g을 50-60℃에서 260ml의 무수벤젠에 녹이고 25.8ml의 포타슘 3급-부티레이트와 130ml의 벤젠에 녹인 23.9ml의 에틸이소시아네이트에 가한다. 생성물을 하룻밤 방치한 다음 최초로 침전이 형성될때까지 농축시킨다. 390ml의 석유에텔을 가한다음 혼합물을 농축시킨다. 분리되는 생성물을 여과하고 400ml의 에틸아세테이트에서 재결정시킨다.

융점이 120-124℃인 46g의 N-에틸-0(N-에틸카바모일치오)벤즈아미드가 얻어진다.

[실시예 2-25]

실시예 1에 기술한 바와같이 조작하여, 다음표에 주어진 화합물들이 수득된다. 표에 주어진 융점에서 일반적으로 분해된다.

Claims

디치오디페닐카복실산(Ⅴ)을 상응하는 디클로라이드로 전환시키고 얻어진 디클로라이드를 아민(R-NH₂; R은 후술되는 바와 같음)으로 처리하여 상응하는 디아마이드(Ⅲ)로 전환시키고 얻어진 디아마이드(Ⅲ)를 환원시켜 상응하는 치올유도체(Ⅱ)를 만들고 치올유도체(Ⅱ)를 R'-NCY (R'와 Y는 후술되는 바와같음)와 반응시키는 것을 특징으로하여 다음구조식(Ⅰ) 화합물에 속하는 유도체의 제조방법.

상기구조식에서 R은 수소원자, 또는 탄소원자 1-6개를 갖는 포화 또는 불포화알킬기이고, R'는 탄소원자 1-6개를 갖는 포화 또는 불포화알킬기, 탄소원자 5-6개를 갖는 사이클로알킬기, 임의적으로 모노 또는 비스-치환된 아릴기이고, X는 수소원자, 탄소원자 1-3개를 갖는 알킬기 또는 할로겐 원자이고, Y는 산소 또는 유황원자이다.