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Verfahren zur Herstellung von als Antacidum wirkenden, auch bei saurer
Reaktion ein viskoses tixotropes Gel bildenden pharmazeutischen Präparaten
Die Erfindung
bezieht sich auf die Herstellung von als Antacidum wirkenden pharmazeutischen Präparaten,
die auch bei saurer Reaktion ein viskoses tixotropes Gel bilden und daher insbesondere
zur Behandlung von Krankheiten des Verdauungskanals, wie Hyperacidität, Magengeschwüren
und Gastritis, geeignet sind.
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Unter Antacidum versteht man ein Mittel, das die schädliche Wirkung
der Magensäure auf die Magen- oder Darmwand hemmt, indem es diese Säure neutralisiert
und/oder eine Schutzschicht auf der Magen- oder D.armwand bildet.
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Derartige als Antacidum angewendete Stoffe sind beispielsweise Schleimstoffe,
Proteine, zuckerhaltige Stoffe, Pektinstoffe (s. z. B. »Pharmakologie« von Knud
0. Moller, S. I24 [I947]), deren Wirkung hauptsächlich auf der Eigenschaft beruht,
daß sie eine Schutzschicht für die Schleimhäute bilden können, und weiterhin basisch
reagierende Metallsalze, wie Calciumcarbonat, Calciumsilikat, Magnesiumcarbonat,
Magnesia usta, Aluminiumhydroxyd, Magnesiumtrisilikat, die hauptsächlich eine neutralisierende
Wirkung auf die Magensäure ausüben.
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Bei den ersteren Antacida ist jedoch die Eigenschaft, an die Wand
des Magens anzukleben, um dort eine Schutzschicht zu bilden, nur in unzulänglichem
Maße vorhanden; die Schutzwirkung der
Schicht wird von der mit höherer
Acidität abnehmenden Viskosität der Schicht stark beeinträchtigt.
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Bei der Verwendung der anderen Antacida besteht die Gefahr, daß sie
zu einer erhöhten Magensäuresekretion Veranlassung geben, nachdem die Magensäure
bis zu einem pH-Wert von mehr als 5 neutralisiert worden ist, wobei schließlich
eine Säurekonzentration auftreten kann, die größer ist, als die, welche vor der
Verwendung des Antacidums vorhanden war.
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Es wurde nun ein als Antacidum wirkender Stoff gefunden, der eine
stärkere schichtbildende Eigenschaft besitzt, und bei dem die Adhäsionskräfte in
bezug auf die Magenwand stärker sind als bei den bekannten Antacida und insbesondere
die Viskosität der Schicht im stark sauren Medium des Magens groß genug ist, um
die angegriffenen Teile der Schleimhaut ausreichend zu schützen.
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Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von als Antacidum
wirkenden, auch bei saurer Reaktion ein viskoses tixotropes Gel bildenden pharmazeutischen
Präparaten, wobei man Guargummi, vorzugsweise gemischt mit den für derartige Präparate
üblichen Hilfsstoffen, anwendet.
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Der für die Herstellung brauchbare, gereinigte Guargummi ist ein
körniges und nahezu weißes bis rahmfarbiges Pulver. Bisher wurde dieser Gummi in
weniger gereinigtem Zustand als Hilfsstoff in der Papierindustrie verwendet. Das
Pulver wird aus Guarsamen hergestellt und läßt sich sehr leicht und sehr fein bei
nahezu jedem pH-Wert dispergieren. Es wurde erkannt, daß der Guargummi bei einem
pH-Wert von I,5 bis 2 ein viskoses tixotropes Gel bildet. Auf Grund dieses in vitro
nachweisbaren technischen Effektes ist der Guargummi in besonderem Maße geeignet,
als Antacidum zu wirken, da er bei den im Mageninnern gegebenen Verhältnissen, die
einem pH-Wert von I,5 bis 2 entsprechen, eine zähe Schicht auf der Magenwand zu
bilden geeignet ist.
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Vorzugsweise verwendet manbei dem erfindungsgemäßen Verfahren in
den Präparaten außerdem basisch reagierende als Antacidum geeignete Verbindungen,
wie z. B. außer den schon erwähnten Verbindungen, Natriumbicarbonat, Aluminium-Natriumsilikat,
Magnesiumoxyde, Magnesiumhydroxyde. Auch andere geeignete Verbindungen können verwendet
werden, z. B. Pflanzenproteine.
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Zucker usw.
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Das Verhäl tnis zwischen dem Guargummi und den anderen Bestandteilen
kann in diesen Präparaten stark schwanken. Es hat sich gezeigt, daß Präparate, die
Guargummi im Verhältnis von I Gewichtsteil Gummi zu 4 Gewichtsteilen der erwähnten
basisch reagierenden Stoffe enthalten, klinisch hervorragend wirksam sind. Bei etwa
75 O/o der mit diesem Präparat behandelten Patienten zeigte sich eine vollkommene
Wirkung.
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Das nach dem . erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Präparat
kann, außer in Pulverform oder in kompakterer Form, z. B. in Tablettenform, auch
in dispergierter Form, z. B. in Lösttug, verwendet werden, in der eventtlell noch
andere Arzneimittel emulgiert oder dispergiert sein können.
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Vorzugsweise verwendet man die Tablettenform; Tabletten, hergestellt
nach dem Verfahren der Erfindung, mit einem Gehalt von etwa 10 bis 200/E Guargummi,
besitzen eine gute Festigkeit. Sie zerfallen schnell in flockige Teilchen, sobald
sie mit Wasser, sogar in saurem Medium, in Berührung kommen. Es dauert in Abhängigkeit
von den Bestandteilen etwa I bis 5 Minuten, bis die Tablette ganz zerfallen ist.
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Die Hydration des Guargummis hat nämlich eine Vergrößerung des Volumens
zur Folge, so daß die Tablette in verhältnismäßig kurzer Zeit völlig zerfällt, auch
wenn darin das Guargummi mit anderen Bestandteilen, z. B. Neutralisierungsstoffen,
kombiniert worden ist.
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Der Guargummi wird restlos hydratisiert und bildet ein zähes Gel,
in das die feinen Körnchen der anderen Bestandteile einzeln eingebettet worden sind,
so daß deren neutralisierende Wirkung beträchtlich gehemmt wird.
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Das schleimigeGuargummi-Gel dient zum Schutz der Magen- oder Darmschleimhaut.
Da dieses auch bei einem niedrigen pH-Wert seine Viskosität behält, ist der von
dieser Schicht ausgeübte Schutz viel zweckdienlicher als der mit den bekannten Antacida.
wie z. B. Alkalialginat, Aluminiumhydroxyd oder dem Mucin der Magenschleimhaut erzielte
Schutz. Die bekannten schleimbildenden Stoffe bilden, im Gegensatz zu Guargummi,
bei einem p-Wert von I bis 7 keinen viskosen Schleim.
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Eine Guargummischicht, in die basisch reagierende Stoffe eingebettet
worden sind, gibt diese nur langsam ab und verlängert infolgedessen die neutralisierende
Wirkung dieser Stoffe. Solche Präparate geben also einen doppelten Schutz, nachdem
sich auf der Schleimhaut eine Schicht gebildet hat, und zwar übt das Guargummi-Gel
einmal eine therapeutisch liodernde Wirkung aus, zum anderen neutralisieren die
basischen Bestandteile. die in dem Gel eingebettet sind, die vorhandene Säure.
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Diese Tabletten werden vorzugsweise wie folgt hergestellt. Man stellt
zunächst ein Granulat her aus einem oder mehreren basisch reagierenden Stoffen und
einem oder mehreren Bindemitteln. Dieses Granulat mischt man mit Guargummi und den
für das Tablettieren üblichen Hilfsstoffen. wie Füllstoffen, Schmieren, Geschmackskorrigentienu.dgl..
worauf man die Masse tablettiert.
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Infolge der weichen, glatten Konsistenz ist der Guargummi ein Bindemittel,
das zur Herstellung von Tabletten sehr geeignet ist. Die harten Körner des Granulats,
gebildet aus den übrigen Bestandteilen der Tablette, werden mit dem Gummi durch
gemischt, wodurch die Basis für die beiderseitige Unterstützung der Bestandteile
bei ihrer antaciden Wirksamlieit gegeben ist.
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Die verhältnismäßig große Menge Guargummi. die verwendet wird, bildet
nach Befeuchtung eine starkzähe Masse. wodurch die Tablette rcllma-l;-hafter und
geeignet zum Kauen ist.
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Beispiel I Eine Lösung von 6 g Glucose in 2I cm3 destilliertem Wasser
wird unter kräftigem Rühren mit 2,7 g Hafermehl verse.tzt. Man rührt so lange, bis
die Mischung eine dicke, klebrige Konsistenz besitzt.
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Diese Masse wird dem im voraus gemischten Pulver hinzugefügt, das
aus g g Magnesiumtrisilikat, 6,3 g Calciumcarbonat, 5,4 g Aluminiumhydroxyd und
3,6 g Magnesiumcarbonat besteht.
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Man rührt so lange, bis die Masse ganz feucht ist und das Material
körnig wird. Die feuchten Körner werden auf Platten ausgebreitet und bei 600 C getrocknet.
Das Granulat wird dann mit 6 g Guargummi, o,s89 g Talkum, 0,444 g Zitronenessenz,
1,482 g Stärke und 0,270 g Natriumcyclamat. d. h. dem Natriumsalz von Cyclohexansulfaminsäure,
kräftig mit Hilfe eines Mischapparates gemischt.
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L)ie Mischung wird dann durch ein Sieb von rostfreiem Stahl geschlagen
und tablettiert.
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Die protahierte Wirkung der nach dem Beispiel hergestellten Tabletten
geht aus der Kurvendarstellung gemäß der Abbildung hervor. Die p-Werte sind hier
bezogen auf die Zeit, in Minuten eingetragen. Bei dem Verfahren zur Bestimmung der
Wirksamkeit der Tabletten wurden die im Magen vorkommenden Umstände, nämlich Bildung
neuer Mengen Säure nach bestimmter Zeit und gleichzeitiger Abfluß der anwesenden
Flüssigkeit, nachgeahmt.
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Man verfährt bei dieser Bestimmung wie folgt.
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Eine Standardmenge Salzsäure von 150 cm3 mit einer Normalität von
o,o68, ungefähr entsprechend dem pH-Wert der Magensäure, wird mit einer dieser Menge
angepaßten Gewichtsmenge des zu untersuchenden Stoffes versetzt, indem die Mischung
gerührt wird. Nach 5 und IO Minuten wird der pH-Wert bestimmt. Infolge der Pufferwirkung
des Präparates hat sich der PH Wert der Flüssigkeit bis auf 4,6 gesteigert. Darauf
werden 20 cm3 der Mischung durch 20 cm3 Salzsäurelösung mit einer Normalität von
o,o68 ersetzt. Eine Minute danach wird der pH-Wert gemessen, der auf Grund des Zusatzes
frischer Salzsäurelösung auf etwa 2 gefallenist. Nach den darauffolgenden g Minuten
wird der pn-Wert wiederum bestimmt und abermals 20 cm3 der Mischung durch 20 cm3
der o,o68 N-Säure ersetzt. Dies wird so lange wiederholt, bis der p-Wert nahezu
nicht mehr zunimmt. Das Präparat hat dann ausgewirkt.
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Es zeigt sich, daß die neutralisierende Wirkung der Tabletten nicht
so stark ist, daß der pH-Wert sich über 5 steigert, so daß die Gefahr, daß eine
erhöhte Säuresekretion stattfinden wird, nicht vorliegt. Man sieht, daß der pH-Wert
während go Minuten innerhalb der Grenzen von etwa 4,5 bis 2 gehalten wird. Es stellte
sich heraus, daß keines der untersuchten bekannten Präparate während einer so langen
Zeitdauer in diesem erwähnten pH-Gel)iet eine Pufferwirkung ausübt.
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Beispiel 2 42 g Calciumcarbonat werden mit 24 g Magnesiumcarbonat
und 60 g Magnesiumtrisilikat gemischt. In einem anderen Gefäß werden I8 g Hafermehl
in I30 cm3 destilliertem Wasser dispergiert.
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Die Mischung wird bis zum Kochen erhitzt und unter häufigem Rühren
einige Minuten gekocht, bis sich eine schleimige Masse gebildet hat. Die Carbonat-Trisilikat-Mischung
wird dann mit der Hafermehlmasse granuliert. Das Granulat wird dann durch ein Sieb
getrieben und bei etwa 600 C getrocknet. Darauf siebt man das Granulat (A) durch
ein Schüttelsieb (Nr. Io).
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Ein zweites Granulat (B) wird wie folgt hergestellt. 36 g getrocknetes
Aluminiumhydroxyd-Gel werden mit 40 g Guargummi gemischt. Man fügt 200 cm3 destilliertes
Wasser hinzu, bis ein feuchtes Granulat entsteht. Dies wird gesiebt und dann bei
etwa 600 C getrocknet. Darauf siebt man es durch ein Schüttelsieb (Nr. IO). Gesondert
stellt man eine Mischung (C) her aus I,28 g Natriumcyclamat, d. h. dem Natriumsalz
von Cyclohexansulfaminsäure, 3 g Zitronenessenz, 6 g Talkum, 0,5 g Magnesiumsterarat
und 5 g feinem Maismehl. Dies wird durch ein feines Sieh gesiebt.
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Granulat A wird schließlich mit Granulat B und Mischung C gemischt
und tablettiert.
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Diese Tabletten zerfallen schnell im Magen, haben ein großes Bindevermögen
für die Magensäure und stören die Bowelsehe Funktion nicht.
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PATENTANSPROCHE: I. Verfahren zur Herstellung eines als Antacidum
wirkenden, auch bei saurer Reaktion ein viskoses tixotropes Gel bildenden pharmazeutischen
Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß basisch reagierende, als Antacidum geeignete
Verbindungen in ,,ulverisierten und gereinigten aus Guarsamen isolierten Guargummi,
gegebenenfalls unter gleichzeitigem Zusatz von an sich bekannten Füll- oder Hilfsstoffen
einverleibt werden.