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Verfahren zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen mit
Anti-Cholinesterase-Wirkung Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer
chemischer Verbindungen mit Anti-Cholinesterase-Wirkung.
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In der Zeitschrift »British Journal of Pharmacology and Chemotherapya,
Bd. 4, S. Zig, 1949, ist die Anti-Cholinesterase-Wirkung der Verbindung I:5-bis-(4-Trimethylammoniumphenyl)
-pentan-3-on-dijodid (Formel I) beschrieben.
Bei weiteren Untersuchungen mit verwandten Verbindungen wurde nunmehr festgestellt,
daB Verbindungen der allgemeinen Formel (II), bei welchen R eine normale Propyl-
oder eine Allylgruppe und X ein Anion ist, höhere Anti-Cholinesterase-Wirkung zeigen.
Wenn R eine Alkylgruppe mit mehr oder. weniger als 3 Kohlenstoffatomen
oder eine Benzylgruppe ist, dann ist die Anti-Cholinesterase-Wirkung erheblich geringer
als diejenige, welche die Verbindungen zeigen, in welchen R eine n-Propyl- oder
eine Allylgruppe ist.
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Die Verbindungen der allgemeinen Reihen, wie sie durch die Formel
(II) dargestellt werden, zeigen.eine ausgesprochen hemmende Wirkung gegenüber echter
Cholinesterase und eine sehr geringe Wirkung gegenüber Pseudo-Cholinesterase. Die
erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen eine noch ausgesprochenere Selektivität
für echte Cholinesterase als die bekannte Verbindung (I).
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Die molekulare Grenzkonzentration, bei welcher sie eine merkliche
Hemmung der Cholinesterase-Wirkung verursachen, liegt bei etwa ein Fünftel .bis
ein Zehntel der niedrigsten Molekularkonzentration, bei welcher die Verbindung der
Formel (I) eine ähnliche Hemmung des Enzyms bewirkt. Nichtsdestoweniger zeigen die
neuen wie auch die bekannten Verbindungen -praktisch gleiche Giftigkeit, wenn sie
Mäusen intravenös injiziert werden. Es ist daher ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemäßen
Verbindungen, daß sie einen größeren Sicherheitsspielraum als die bekannte Verbindung
gewähren.
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Die Natur des Anions X ist unwesentlich; es kann zweckmäßig beispielsweise
ein Chlorid, ein Jodid, ein Bromid oder eine Methansulfonoxygruppe sein. Die Verbindungen
werden in der Weise hergestellt, daß man 1:5-bis-(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on
(Formel III)
mit einer Verbindung des Typs RY umsetzt, in welcher R ein normales Propyl- oder
ein Allylradikal und Y eine Gruppe ist, welche in der endgültigen quaternären Verbindung
ein Anion bildet und welche mit X gleich oder verschieden von demselben sein kann.
Die Y-Gruppe kann durch irgendeine zweckmäßige doppelte Umsetzungsreaktion in die
X-Gruppe umgewandelt werden.
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Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie z.
B. Propanol, Äthanol oder Aceton, ausgeführt werden.
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Die vorliegende Erfindung wird nunmehr unter Bezugnahme auf die nachstehenden
Beispiele beschrieben, in welchen sämtliche Temperaturen in Celsiusgraden angegeben
sind. Beispiel r 1: 5-bis-(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on (1 g) wurde in Aceton
(5 cm3) aufgelöst, Allyljodid (2 g) wurde hinzugefügt, und die sich daraus ergebende
Lösung wurde am Rückfluß erhitzt. Aus der Lösung schied 'sich rasch ein kristalliner
fester Körper aus. Nach 30 Minutenwurde das Reaktionsgemisch gekühlt, die
festen Bestandteile wurden abfiltriert und in einem Exsikkator unter Vakuum getrocknet;
das sich ergebende 1: 5-bis-(4-Allyldimethylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dijodid
kristallisierte aus Methanol in farblosen flachen Nadeln aus, welche einen Schmelzpunkt
von 179,5 bis 18o,5° (unter Zersetzung) hatten; Ausbeute: 1,7 g. (Der Schmelzpunkt
dieser sowie aller anderen in dieser Patentschrift beschriebenen Verbindungen wird
durch die Geschwindigkeit, mit welcher das Erhitzen durchgeführt wird, stark beeinflußt.)
Beispiel 2 1:5-bis-(4 Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on (1 g) und Allyljodid (2 g)
wurden zusammen in siedendem Äthanol (5 cm3) zur Reaktion gebracht. Nach
30 Minuten wurde die Lösung gekühlt. Der abgeschiedene feste Stoff - 1:5-bis-(4-Allyldimethyla.mmoniumphenyl)-pentan-3=on-Ej
odid -wurde gesammelt und aus-Methanol auskristallisiert, Schmelzpunkt: =7g,5 bis
18o,5°; Ausbeute: 1,4 g.
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Beispiel 3 1: 5-bis -(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on (1 g) und
Allylbromid (2 cm3) wurden zusammen in siedendem Aceton (5 cm3) zur Reaktion gebracht.
Nach r Stunde wurde das halbfeste Gemisch gekühlt, und das sich ergebende 1:5-bis-(4-Allyldimethylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dibromid
wurde gesammelt und aus Äthanol auskristallisiert, wobei sich farblose Blättchen
mit einem Schmelzpunkt von 198 bis igg° bildeten. Beispiel 4 1: 5-bis-(4-Allyldimethy@ammoniumphenyl)-pentan-3-on-dijodid
(1 g), hergestellt wie im Beispiel 1 oder 2, wurde einer Suspension von feinverteiltem
Silberbromid (3g) in Wasser (1o cm3) hinzugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt
und auf die Dauer von 15 Minnten bei Siedetemperatur erhitzt, dann filtriert, und
das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Aceton wurde dem Harzrückstand,
welcher rasch kristallisierte, hinzugesetzt. Das Aceton wurde dekantiert, und der
Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man farblose Blättchen von 1
: 5-bis -(4-Allyldimethylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dibromid mit einem Schmelzpunkt
von 198 bis 1gg° erhielt.
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Bei Verwendung von Silberchlorid an Stelle von Silberbromid erhält
man r : 5-bis-(4-Allyldimethylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dichlorid; es ist sehr
zerfließlich. Beispiel 5 1 : 5-bis-(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on (i g) und
Uyhnethansulfonat (4 g) wurden miteinander in siedendem Aceton zur Reaktion gebracht.
Es schied sich ein Öl langsam ab. Nach 4 Stunden wurde das Gemisch gekühlt, und
die obenauf schwimmende Flüssigkeit würde von dem Produkt, welches ein Harz war,-
dekantiert. Dieses Produkt - :1: 5-bis-(4-Allyldimethylammoniumphenyl) -pentan-3-on-bis-
(methansulfonat)
- wurde in Wasser (io cm3) gelöst, und Kaliumjodid (8 g) wurde im Überschuß hinzugesetzt.
Es schied sich ein Öl aus, welches sich rasch verfestigte. Dieser feste Stoff wurde
abfiltriert, mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen und auf einer porösen Platte
gepreßt, um zu trocknen. Bei wiederholter Kristallisation aus Methanol erhielt man
reines 1 : 5-bis- (4-Allyldimethylammoniumphenyl) -pentan-3-on-dijödid mit einem
Schmelzpunkt von 179 bis 18o°; Ausbeute: i g. Beispiel 6 i : 5-bis-(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on
(2 g) wurde mit n-Propyljodid (4 cm3) in siedendem n-Propanol (io cm3) zur Reaktion
gebracht. Nach 3 Stunden wurde die Lösung gekühlt, wobei sich ein Harz ergab, welches
beim Stehenlassen bei o° auskristallisierte. Es wurde aus Äthanol umkristallisiert
und bildete dabei kurze, dicke Nadeln von 1 : 5-bis-(4-Dimethylpropylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dijodid
(i,8 g) mit einem Schmelzpunkt von 18o°. Beispiel 7 i : 5-bis-(4-Dimethylaminophenyl)-pentan-3-on
(io g) und n-Propylbromid (2o cm3) wurden miteinander in n-Propanol (5o cm3) gelöst,
und die Lösung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Der größte Teil des Lösungsmittels
wurde dann unter vermindertem Druck entfernt, und Aceton (5o cm3) wurde zu dem Rückstand
hinzugesetzt, worauf dann der letztere auskristallisierte. Der feste Rückstand wurde
gesammelt und in Äthanol gelöst, und die Lösung wurde mit Knochenkohle geschüttelt
und filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und Aceton wurde hinzugesetzt, wobei
sich Kristalle von i : 5-bis-(4-Dimethylpropylammoniumphenyl)-pentan-3-on-dibromid
mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189° ergaben.