DE936209C - Verfahren zur Herstellung von mercaptogruppenhaltigen Wismutverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von mercaptogruppenhaltigen Wismutverbindungen Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Verbindungen mit verhältnismäßig geringer Toxizität, die bei der Reaktion wismuthaltiger Ausgangsstoffe mit Dimercaptoverbindungen der nachfolgend beschriebenen Art entstehen.
• Es wurde gefunden, daß bei Umsetzung einer ionisierten Wismutverbindung, die z. B. dreiwertige Wismutionen (Bi "') oder Wismutoxyionen (Bi0') enthält, mit einem Dithiol (Dimercaptoverbindung) der unten dargestellten Art neue Verbindungen nach dem folgenden Reaktionsschema entstehen: bei denen das Bi-Atom ein Teil eines Fünferringes ist. Die in dem obigen Reaktionsschema dargestellte Dimercaptogruppe stellt den Teil des Radikals von Dimercaptoverbindungen dar, bei denen, wie oben ersichtlich, die beiden -SH-Gruppen an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind.
• Die oben angeführte Reaktion kann in einem flüssigen Reaktionsmedium, z. B. in einem wäßrigen Medium oder in organischen Flüssigkeiten oder Lösungsmitteln stattfinden, in denen mindestens einer der beiden Ausgangsstoffe (Wismutverbindung und Dithiol) löslich ist. Wenn das Dithiol eine Flüssigkeit ist, kann es unmittelbar mit der Wismutverbindung zur Reaktion gebracht werden ohne besönderen Zusatz eines spezifischen Reaktionsmediums, doch. ist die Verwendung eines flüssigen Reaktionsmediums im allgemeinem vorzuziehen. Die Reaktion ist weitgehend unabhängig von dem pH-Wert und kann bei einem pH-Wert von i bis io stattfinden.
• Je nach den Reaktionsbedingungen kann die dritte Wertigkeit der Wismutverbindung der Formel (I) in verschiedener Weise abgesättigt werden. Wenn die Reaktion in Gegenwart von freier Halogenwasserstoffsäure stattfindet, so ist die dritte Wertigkeit durch Halogen abgesättigt entsprechend dem folgenden Beispiel Wird die Reaktion in neutralem oder schwach alkalischem Medium in Gegenwart eines Überschusses des Dithiols durchgeführt, dann werden zwei der obenerwähnten Fünferringe nach Formel (I) vereinigt oder durch ein drittes Dithiolradikal nach folgender Formel miteinander verbunden: Die nach den Formeln (I) .und (II) entstandenen -Stoffe, in denen alle Schwefelatome, die in dem Molekül enthalten sind, Teile eines Fünferringes darstellen, sind relativ stabil. So wird z. B. das nach dem Schema (II) entstehende Produkt nicht zersetzt, wenn es geringe Zeit kochendem Wasser und trockener Wärme oberhalb 1o5° ausgesetzt wird; der Ring wird auch in alkalischem Medium (i n-hTaOH) nicht merklich aufgespalten. Das wird durch die Tatsache bewiesen, daß die Prüfung auf freie -SH-Gruppen (Nitroprussidnatrium und Reduktion von Fehlingscher Lösung) negativ verläuft.
• Im Gegensatz zu den obenerwähnten, den Formeln (I) und (II) entsprechenden Stoffen sind diejenigen Erzeugnisse, die nach Formel -(III) dargestellt werden, erheblich labiler; z. B. wird das Reaktionsprodukt entsprechend Formel (III), wenn es auf Temperaturen über ioo° erhitzt wird, zersetzt, und die Schwefel-Wismut-Bindungen, die nicht Bestandteile des Fünferringes sind, werden in i n-NaOH aufgespalten, was durch Auftreten positiver Reaktionen mit den eben erwähnten - SH-Reagenzien nachgewiesen werden kann. In diesem Falle geht das gelbe Produkt in NaOH in Lösung. Es hat vermutlich die nachstehende Strukturformel Alle Stoffe, die den Typen (II), (III) und (IV) angehören, haben eine gelbe Farbe von verschiedener Schattierung und Intensität. Solche Verbindungen entstehen auch, wenn die Reaktion zwischen der Wismutverbindung und dem Dithiol in stark alkalischem Reaktionsmedium stattfindet.
• Die Reaktionsprodukte, die aus Wismutverbindungen und dem Dithiol nach den oben angegebenen Formeln (II) und (III) entstehen, haben die nachstehenden physikalischen Eigenschaften: Sie fallen in Form von gelben Pulvern an und sind unlöslich in Wasser, Methylalkohol, Äthylalkohol, Aceton, Äther, Chloroform, Eisessig, Benzylbenzoat, Schwefelkohlenstoff und Propylenglykol. Sie sind löslich in Pyridin, Chinolin, geschmolzenem Campher (synthetisch) und kalter konzentrierter Schwefelsäure.
• Als Ausgangsmaterial für die Reaktion entsprechend der Formel (I) können Stoffe verwendet werden, die wismuthaltige Ionen bilden. Als Dithiol wird vorzugsweise 2, 3-Dimercaptopropanol und 2, 3-Dimerca.ptopropionsäure verwendet.. Indessen können auch andere aliphatische oder aromatische Dithiole benutzt werden, bei denen die zwei -SH-Gruppen an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind. Da die Dithiole eine große Affinität zu Wismutionen zeigen, was die gelbe Färbung zeigt, findet unter geeigneten pH-Bedingungen auch eine Reaktion mit Wismutverbindungen statt, die nur wenig dissoziierende Bestandteile besitzen, wie z. B. Wismutsalicylat und -tartrat.
• Beispiel i lflo Mol Wismutnatriumcitrat mit i Atom Bi im Molekül wird in io Teilen Wasser gelöst, wobei so viel wäßrige Amlnoniaklösung zugegeben wird, daß das Gemisch einen pH-Wert von 8 bis 9 hat. Diese Lösung wird tropfenweise unter Rühren in eine Lösung von 1(5 Mol 2, 3-Dimercaptopropanol in einem Gemisch von 8 Teilen Wasser und 8 Teilen Äthanol eingerührt. Es bildet sich ein gelber Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Das Verhältnis von Bi: S in dieser Verbindung ist i : 3 entsprechend der vermutlichen Formel Beispiel 2 12,4 g 2, 3-Dimercaptopropanol, die in 50 ccm Methanol gelöst sind, werden tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 23,3 g B'203 in ioo ccm konzentrierter HCl und Zoo ccm Wasser zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches beträgt 40°. Es entsteht ein gelber Niederschlag, der abfiltriert, mit verdünnter HCl, Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Das Verhältnis Bi: S in der entstandenen Verbindung ist i : 2 entsprechend der Formel Beispiel 3 29,2 g (entsprechend o,i Atom Bi) Natriumtriwismutyltartrat (siehe F. W. von Oettingen und Y. Ishikawa, J. Am. Pharm. Assoc., 17, S. 124, 1928) der Formel werden in iooo ccm Wasser gelöst, allmählich unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre in ein Gemisch von 37,2 g (0,3 Mol) von 2, 3-Dimercaptopropanol und 3ooo ccm i n-NaOH einlaufen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird gelb, und es bilden sich geringe Mengen eines gelben Niederschlages, der abfiltriert wird. Das klare gelbe Filtrat wird im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der gelbe Rückstand hat ein Bi-S-Verhältnis von i : 4 entsprechend der vermutlichen Formel Beispiel 4 .
• Eine Lösung von 149 g (i,2 Mol) 2, 3-Dimercaptopropanol in 41 Äthanol wird allmählich zu einer filtrierten Lösung von 181 g (0,4 Mol) Wismutammoniumcitrat (das i Atom Bi im Molekül enthält) in 8 1 warmen Wassers (30°) zugesetzt. Der entstehende gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält ein gelbes Pulver, das in Wasser, Äthanol, Aceton und Chloroform unlöslich, aber in Pyridin löslich ist.
• Beispiel 5 26 g (lila Mol) frisch gefälltes Bi(OH)3 werden allmählich unter dauerndem heftigem Rühren in feinverteiltem Zustand in ein Gemisch von 24,8 g 2, 3-Dimercaptopropanol (2/1o Mol) mit 11 i n-wäßriger Natronlauge eingebracht und ungefähr 2 Stunden weitergerührt. Es fällt ein gelber Körper entsprechend der oben angegebenen vermutlichen Formel (III) aus, der durch Filtration von der wäßrigen Lösung abgetrennt, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet wird.
• Beispiel 6 lflo Mol Wismutnatriumtartrat wird in der zehnfachen Menge Wasser gelöst und die Lösung tropfenweise unter Rühren in eine Lösung von %o Mol z, 3-Dimercaptopropionsäure und 31o Mol Na O H in i 1 Wasser eingetragen. Nachdem das Reaktionsgemisch 2o Minuten gerührt wurde, wird es durch Zugabe von Essigsäure angesäuert. Der gebildete gelbe Körper wird von der wäßrigen Lösung abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen, bis er frei von Verunreinigungen ist, und dann im Vakuum getrocknet. Beispiel 7 2/1o Mol Dithioäthan werden in Äthylalkohol gelöst und unter dauerndem lebhaftem Rühren und geringer Erwärmung (q.o bis 50°) mit 1/1o Mol frisch gefälltem Bi (OH) 3, das in 50 0/0igem wäßrigem Äthylalkohol fein dispergiert ist, gemischt. Das gebildete gelbe Reaktionsprodukt hat vermutlich die Formel Es wird mit Alkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
• Beispiel 8 1/1o Mol Dithiobrenzcatechin, das in Äthylalkohol gelöst ist, wird in kleinen Mengen einer Lösung von 1/1o Mol Bi (OH), in wäßriger Salzsäure unter lebhaftem Rühren zugesetzt. Der gebildete gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit verdünnter wäßriger Salzsäure, eisgekühltem Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene Produkt hat vermutlich folgende Formel Beispiel 9 1/10 Mol Wismutammoniumcitrat mit i Atom Bi im Molekül wird in io Teilen Wasser gelöst und die Lösung tropfenweise unter mechanischem Rühren einer wäßrigen Lösung von 2/10 Mol 2, 3-Dimercaptopropanolglukosid zugesetzt. Der p$-Wert des Reaktionsgemisches wird durch Zusatz wäßriger Ammoniaklösung auf 8 bis 9 gebracht. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Strukturformel dieses Reaktionsproduktes ist wahrscheinlich analog der in Formel (III) gezeigten.
• Beispiel io 8,3 g 2, 3-Dimercaptopropanol werden tropfenweise unter mechanischem Rühren einer Lösung Wismuta-carboxyäthyl-ß-methylnonoat in Erdnußöl zugegeben. Die Lösung enthält 0,07 g Bi je ccm. Es entsteht ein gelber Niederschlag, welcher durch Filtrieren abgetrennt und mit Schwefelkohlenstoff und Äther gewaschen wird.
• Beispiel ii 6 g 2, 3-Dimercaptopropanol werden trppfenweise unter Rühren ioo ccm einer Lösung von Wismutthiolaurat in Äthyloleat zugesetzt. Die Lösung enthält o,o5 g Bi je ccm. Es entsteht bei Zimmertemperatur sofort ein gelber Niederschlag, der durch Filtrieren abgetrennt, mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum' getrocknet wird.
• Die Erfindung ist nicht auf die Ausführungsbeispiele beschränkt, sondern kann bezüglich des Ausgangsmaterials, der angewendeten Mengen sowie der Art der Reaktionsmittel und der Bedingungen, unter denen die Reaktion stattfindet, weitgehend modifiziert werden.
• So können auch Organometallverbindungeri, die Bi enthalten und mit den zwei -SH-Gruppen der Dimercaptoverbindung reagieren, wie (C6Hs)zC1oH7' BiBrz sowie Verbindungen, die Wismut und Arsen enthalten, wie z. B. Wismutnatrium-p-aminophenylarsenat, gemäß der Erfindung verwendet werden. Auch Suspensionen von nur schwerlöslichen Wismutverbindungen, wie Wismutsubsalicylat, Wismutsubgallat, Wismutsubacetat, Wismutsubbenzoat, oder kolloidale Lösungen von metallischem Wismut, die unter geeigneten p$-Bedingungen genügend Wismutionen bilden, können erfindungsgemäß verwendet werden. So können als wismuthaltige Ausgangsmaterialien neutrale Wismutsalze, z. B. und organische basische Wismutsalze, die Wismutionen an Sauerstoff gebunden enthalten, z. B. sowie organische innere Komplexverbindungen von Wismut dienen.
• Wie aus den Beispielen hervorgeht, ist 2, 3-Dimercaptopropanol die bevorzugte Verbindung bei der Durchführung der Erfindung. Es können jedoch auch andere organische Dithiole, wie Dimercaptoverbindungen der allgemeinen Formel in der R eine beliebige aliphatische Gruppe bis zu 17 Kohlenstoffatomen, Z Wasserstoff, OH, C O O H, CO O-alkyl, 0-alkyl, C H3 oder ein Glucoseradikalund R' Wasserstoff oder Alkyl sein kann, verwendet werden. Die Umsetzung kann auch mit einem Gemisch von zwei oder mehr Dimercaptoverbindungen erfolgen.
• An Stelle der oben beschriebenen Reaktionsmedien können auch andere, z. B. ein Gemisch von Chlorbutanol mit Benzylalkohol und Glycerin oder Olivenöl, in denen man die Reaktionsteilnehmer suspendiert oder löst, benutzt werden.
• Es ist nicht immer nötig, die Erzeugnisse des Verfahrens zu isolieren. So kann z. B. ein Umsetzungsgemisch von 2 Mol Bi (0H)3 und 3 Mol 2, 3-Dimercaptopropanol in einem flüssigen Medium, wie Wasser, Erdnußöl, Äthyloleat, oder Methylacetamid für therapeutische Zwecke benutzt werden. Die Reaktion gemäß der Erfindung wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur, z. B. i5 bis 25°, durchgeführt, doch können auch niedrigere Temperaturen, z. B. 2°, und mäßig erhöhte Temperaturen, z. B. 4o bis 6o°, angewendet werden.
• Die Löslichkeit der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen kann verschieden sein. Wasserlösliche Verbindungen erhält man z. B. bei Verwendung von Dithiolen mit hydrophylen Gruppen, wie -COOH oder Hexosereste, während fett- oder öllösliche Verbindungen aus Dithiolen der Formeln worin R ein fett- oder öllöslichmachender Rest ist, entstehen.
• Der Ausdruck »ionisierbare Verbindung« von Wismut in der Beschreibung umfaßt alle Verbindungen, die in der Lage sind, Wismutionen oder wismuthaltige Ionen oder Wismutradikale zu bilden, die zu einer Reaktion mit den Dimercaptoverbindungen entsprechend der Erfindung fähig sind.
• Die gemäß der Erfindung anfallenden Produkte können für viele Zwecke verwendet werden, bei denen die bekannten Wismutverbindungen, insbesondere die resorbierbaren Wismutverbindungen, benutzt werden. Sie haben jedoch den Vorteil einer erheblich verringerten Toxizität im Vergleich mit den bekannten Wismutverbindungen. Die Produkte gemäß der Erfindung sind sehr stabil und insbesondere für medizinische und veterinärmedizinische, pharmazeutische Präparate geeignet.

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCHE: r. Verfahren zur Herstellung von mercaptogruppenhaltigen Wismutverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine organische Dimercaptoverbindung, deren -SH-Gruppen benachbart sind, insbesondere 2, 3-Dimercaptopropanol bzw. 2, 3-Dimercaptopropionsäure, mit einer ionisierbaren organischen oder anorganischen Wismutverbindung, vorzugsweise in einem flüssigen Reaktionsmedium, in welchem wenigstens einer der beiden Reaktionspartner löslich ist, zur Reaktion bringt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch x, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion im wäßrigen Reaktionsmedium oder in Alliohol, wie Methanol oder Äthanol, in Öl, in saurem, neutralem oder alkalischem Reaktionsmedium vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch r und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium einen pH-Wert zwischen r und ro besitzt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch z bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Dimercaptoverbindung in Mengen von etwa 1/2 bis 4 Mol auf r Atom Bi verwendet wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch i bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine organische Verbindung, die Wismut und Arsen enthält, mit der Dimercaptoverbindung zur Reaktion gebracht wird.