DE936110C

DE936110C - Verfahren zur Herstellung von stabilen waessrigen Loesungen von Dihydrostreptomycinsalzen

Info

Publication number: DE936110C
Application number: DEF13966A
Authority: DE
Inventors: Fritz Dr Ziegler
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1954-02-19
Filing date: 1954-02-19
Publication date: 1955-12-07

Description

Verfahren zur Herstellung von stabilen wäßrigen Lösungen von Dihydrostreptomycinsalzen Wäßrige Lösungen von Dihydrostreptomycinsalzen neigen dazu, sich bei längerer Lagerung zu verfärben und unter Abscheidung von Niederschlägen zu zersetzen. Dabei treten Veränderungen des pH-Wertes der Lösung ein, welche die weitere Zersetzung noch beschleunigen. Die Ursache dieser Erscheinung, welche die Herstellung gebrauchsfertiger, lagerfähiger Lösungen des Antibioticums lange Zeit überhaupt verhindert hat, ist nicht bekannt. Zum Teil ist sie wahrscheinlich in kleinen Mengen von Verunreinigungen zu suchen, die auch den kristallisierten Präparaten von Dihydrostreptomycin hartnäckig anhaften, zum Teil dürfte sie in der Natur des Antibioticums selbst begründet sein.
Es ist bekannt, wäßrige Lösungen von Dihydrostreptomycinsulfat durch Zusatz von Puffersubstanzen zu stabilisieren, welche ein Abgleiten des pH-Wertes in das saure Gebiet verhindern. Im allgemeinen genügen jedoch solche Zusätze von Puffern nicht, um die allmähliche Verfärbung der Lösungen zu verhindern.
Es ist weiterhin bekannt, stabile, wäßrige Dihydrostreptomycinsalzlösungen dadurch herzustellen, daß den gepufferten Lösungen ein Salz der schwefligen Säure, ein Salz der unterschwefligen Säure oder eine Aldehyd-Additionsverbindung derselben als Stabilisationsmittel zugefügt wird. Die Verwendung dieser Stabilisatoren hat aber den Nachteil, daß sie den Zusatz besonderer zusätzlicher Puffer erforderlich macht, weil die Verbindungen der schwefligen Säure selbst eine ungenügende Pufferwirkung aufweisen.
Es wurde nun gefunden, daß man stabile, wäßrige Lösungen von D ihydrostreptomycinsalzen dadurch herstellen kann, daß man den gegebenenfalls gepufferten Lösungen von Dihydrostreptomycinsalzen phosphorige Säure oder Salze der phosphorigen Säure zusetzt und die Lösungen dadurch auf ein pn zwischen 5 und 8 bringt.
Die Salze der phosphorigen Säure weisen eine sehr gute stabilisierende Wirkung für Dihydrostreptomycinsalzlösungen auf und besitzen überdies eine so gute Pufferwirkung in dem für die Stabilität der Dihydrostreptomycinsalze günstigen PH Bereich von 5 bis 8, daß erfindungsgemäß auch auf den Zusatz von Puffersubstanzen verzichtet werden kann.
Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht darin, daß wäßrige Lösungen des Salzes aus Dihydrostreptomycin und phosphoriger Säure hergestellt werden. Bei Verwendung dieser wäßrigen Lösungen entfällt sowohl die Anwendung zusätzlicher Stabilisatoren als auch die besonderer Puffer.
Es genügt, die Dihydrostreptomycinphosphitlösungen auf ein für die Haltbarkeit des Dihydrostreptomycinsalzes günstiges PH einzustellen, um eine gebrauchsfertige, stabile wäßrige Lösung des Antibioticums zu erhalten, die von allen Fremdstoffen frei ist.
Die erfindungsgemäß hergestellten Lösungen von Dihydrostreptomycinsalzen vertragen sowohl eine halbstündige Sterilisation bei I20Q als auch eine längere Lagerung bei tropischen Temperaturen ohne eine wesentliche Verfärbung. Ebensowenig tritt bei der Sterilisation oder bei längerer Lagerung eine Abnahme der Wirksamkeit des Antibioticums ein.
Beispiel I 32,5 g kristallisiertes Dihydrostreptomycinsulfat, die 25 g Dihydrostreptomycinbase entsprechen, werden zusammen mit I,25 g kristallisiertem Natriumphosphit (Na2HPO, 5 H2O), entsprechend 0,73 g wasserfreiem Natriumphosphit, in 75 ccm einer o,25 molaren Trinatiumcitratlösung gelöst.
Die Lösung wird mit wenig 2 fl Na OH auf ein p, von etwa 7 eingestellt und mit destilliertem Wasser auf 100 ccm aufgefüllt.
Beispiel 2 32,5 g kristallisiertes Dihydrostreptomycinsulfat, die 25 g Dihydrostreptomycinbase entsprechen, werden in 75 ccm einer I,530/oigen Natriumphosphitlösung, die durch Auflösen von 1 g phosphoriger Säure in Wasser, Neutralisieren mit 2n NaOH und Auffüllen mit Wasser auf IOO ccm hergestellt wurde, gelöst und die Lösung mit Wasser auf IOO ccm aufgefüllt.
Beispiel 3 32 g eines Dihydrostreptomycinphosphitpräparates, die 25 g Dihydrostreptomycinbase entsprechen und durch Herauslösen des Dihydrostreptomycins aus einem damit beladenen Kationenaustauscher mit verdünnter phosphoriger Säure und Ausfällen mit Methanol hergestellt wurden, werden in destilliertem Wasser gelöst, die Lösung mit wenig Natronlauge auf ein pH von ungefähr 7 gebracht und dann mit Wasser auf IOO ccm aufgefüllt. Die so hergestellten Lösungen können z. B. eine t/2 Stunde auf I20° erhitzt oder längere Zeit bei tropischen Temperaturen gelagert werden, ohne daß sie wesentlich verfärbt oder in ihrer Wirksamkeit beeinträchtigt werden.
Das Dihydrostreptomyciuphosphit kann auch dadurch hergestellt werden daß man die berechnete Menge phosphoriger Säure in Gegenwart von Dihydrostreptomycinsulfat mit Barytlauge neutralisiert, das entstandene Bariumsulfat abtrennt und dann das in der Lösung verbleibende Dihydrostreptomycinphosphit direkt als Lösung verwendet oder durch Fällungsmethoden oder durch Eindampfen in trockene Form überführt.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von stabilen wäßrigen Lösungen von Dihydrostreptomycinsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man den gegebenenfalls gepufferten Lösungen von Dihydrostreptomycinsalzen phosphorige Säure oder Salze der phosphorigen Säure zusetzt und die Lösungen dadurch auf einen pn-Wert zwischen 5 und 8 bringt.