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Röntgenkontrastmittel
Es wurde gefunden, daß Stoffe der Formel
in welcher R einen Alkylrest bedeutet, der eine oder mehrere Aryl-, Oxyaryl-, Cycloalkyl-
oder Oxycycloalkylgruppen enthält, wertvolle Kontrastmittel zur Sichtbarmachung
der inneren Organe im Röntgenbild darstellen. Teilweise können die besprochenen
Verbindungen zur Sichtbarmachung des Urogenitaltraktes, teilweise der Gallenblase
und auch des Enddarmes, verwendet werden. Sie besitzen den großen Vorteil, daß sie
im Molekül eine große Halogenkonzentration mit einer sehr guten Verträglichkeit
vereinigen. 2, 4, 6-Trihalogenphenoläther sind schon als Röntgenkontrastmittel bekannt.
So beschreibt beispielsweise die französische Patentschrift 958 962 die Herstellung
von 2, 4, 6-Trijod-sec.-Octyl-, sec.-Butyl-, sec.-Amyl-und sec.-Hexyläthern. Diese
Verbindungen sind entsprechend ihren Eigenschaften als ölige Flüssigkeiten, hauptsächlich
zum Ersatz der unbefriedigenden Jodöle zur Darstellung des Bronchialbaumes bestimmt
und können zufolge ihrer Wasserunlöslichkeit nur mit Gefahr peroral oder parenteral
verabreicht werden. Durch T. C. D a n i e 1 s und Mitarbeiter wurde die Herstellung
der Mono- und bis-(2, 4, 6-Trijodphenoxy) -essigsäuren beschrieben {Journ. Amer.
Chem. Soc. 58, p. 2646 (I936)]. Die Autoren schlugen die Verwendung dieser Ver-
bindungen
als Röntgenkontrastmittel vor; sie geben aber nach oraler Anwendung keinen Gallenschatten
und sind im übrigen zu toxisch.
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Weitere Röntgenkontrastmittel, die eine gewisse Ähnlichkeit mit den
hier beschriebenen Körpern aufweisen, sind durch die deutschen Patentschriften 735
44I und 704 549 sowie durch die schweizerische Patentschrift 270 682 bekanntgeworden.
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Die deutsche Patentschrift 735 44I beschreibt namentlich Di- und
Trijodhippursäuren; die deutsche Patentschrift 704 549 unter anderem die a-(3, 5-Dijod-4-oxyphenyl)-phenylessigsäure
und die schweizerische Patentschrift 270 682 das N- (3, 5-Dijod-4-oxybenzoyl) -3,
5-dijodtyrosin.
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Die erfindungsgemäßenTrij odphenoläther zeichnen sich gegenüber den
oben erwähnten Stoffen teilweise durch höheren Jodgehalt, d. h. dichtere Schattengebung,
und teilweise durch bessere Verträglichkeit aus sowie durch ihre Fähigkeit, den
Enddarm klar zur Darstellung bringen zu können.
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Als besonders geeignet haben sich folgende Stoffe, welche unter die
eingangs erwähnte allgemeine Formel fallen, erwiesen: 1 -Phenyl- 1 - (2', 4', 6'-
trij odphenoxy) -essigsäure, 2-Phenyl- 1 - (2', 4', 6'- trij odphenoxy)-propionsäure,
2-Phenyl-2-(2', 4', 6'-trijodphenoxy) -propionsäure, I-Phenyl-2-(2', 4', 6'- trijodphenoxy)
-propionsäure, 4-Oxy-3-carboxy-benzyl-(2, 4, 6-trij odphenyl) -äther, 4-Carboxy-benzyl-(2',
4', 6'- trij odphenyl)-äther, 2-Carboxy-benzyl-(2', 4', 6'- trijodphenyl) -äther,
3-Carboxy-benzyl-(2', 4', 6'- trij odphenyl) -äther.
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Die genannten Verbindungen können in freier Form peroral oder auch
in Form ihrer Salze intravenös verabreicht werden. Für diese Form der Application
hat sich besonders die Verwendung der Salze mit organischen Basen als vorteilhaft
erwiesen. Als unschädlich organische Basen, die meist leicht lösliche Salze ergeben,
seien genannt: Mono-und Dialkylamine, offene und cyclische Polyamine, z. B. Athylendiamin,
Piperazin, Oxyalkylamine, z. B. Äthanolamin, Diäthanolamin, Morpholin usf., basisch
substituierte Acetamide, z. B. Diäthylamino-, Morpholino- und Piperidinoacetamid
usf.
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Die Herstellung der beschriebenen Röntgenkontrastmittel, die hier
nicht beansprucht wird, kann beispielsweise in folgender Weise vorgenommen werden:
1 -Phenyl- 1 - (2', 4', 6'-Trij odphenoxy) -essigsäure a) 5,8 g Natrium werden in
400 ccm absolutem Äthanol gelöst und zu dieser Lösung 1 I8 g 2, 4, 6-Trijodphenol
zugegeben. Man erhitzt auf dem Dampfbad, bis man eine klare Lösung erhält.
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In diese werden nun unter guter Turbinierung innerhalb 30 Minuten
49,6 g - a-Chlorphenylessigsäureäthylester zugetropft. Die Lösung wird bald durch
Kristallausscheidung getrübt. Man kocht unter Rühren 15 Stunden, kühlt dann auf
400 und saugt den Kristallbrei ab. Dieser wird aus Äthanol umkristallisiert. Man
erhält so IIO g, das sind 70°/o der Theorie, an I-Phenyl-r-(2',4',6'-trijodphenoxy)
-essigsäureäthylester. Der neue Ester bildet feine weiße Nadeln, die bei 91 bis
92° schmelzen und in heißem Äthanol, heißem Petroläther leicht, in Wasser und kaltem
Äthanol sehr wenig löslich sind.
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Analyse: C10H1303I3 : 633,86; J. ber.: 60,07 O/o; J. gef.: 60,300/0.
b) 60 g feste wasserfreie Natronlauge werden in 600 ccm 5o0/oigem Äthanol gelöst,
und in diese Lösung werden 77 g I-Phenyl-I-(2',4',6'-trijodphenoxy) - essigs äureäthylester
eingetragen. Man kocht 2 Stunden am Rückfluß. Während dieser Zeit ist eine klare
gelbliche Lösung entstanden. Diese wird bis zur beginnenden Trübung im Vakuum eingeengt
und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Es scheidet sich ein gelbes Öl
aus, das nach einiger Zeit kristallin erstarrt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser
und löst den Kristallkuchen in verdünnter Natriumbicarbonatlösung. Nach dem Filtrieren
wird mit Salzsäure wieder ausgefällt.
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Anstatt dieser Reinigung kann man auch aus Äthanol umkristallisieren.
Man erhält im Durchschnitt 50 bis 60 g, das sind 70 bis 80 0/oder Theorie, an I-Phenyl-I-(2',
4', 6'- trijodphenoxy) -essigsäure; diese bildet farblose Würfel, die bei 172 bis
I73° unter Zersetzung schmelzen.
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Die neue Säure bildet ein relativ schwer lösliches Natriumsalz. Die
Salze mit Morpholin und Diäthanolamin sind dagegen .über 300/0 in Wasser löslich.
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Analyse: C14H003J3 :606,83; J. ber.: 62,74°/o; J. gef.: 63 O/o.
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Äquivalentgewicht ber.: 606,8; gef.: 607, 607,5.