DE912217C

DE912217C - Verfahren zur Herstellung von bisquaternaeren Salzen N-substituierter Amide von Pyridinmonocarbonsaeuren mit Alkylendihalogeniden

Info

Publication number: DE912217C
Application number: DET4914A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr August Kottler; Dipl-Chem Dr Ernst Seeger
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1951-09-20
Filing date: 1951-09-20
Publication date: 1954-05-28

Description

Verfahren zur Herstellung von bisquaternären Salzen N-substituierter Amide von Pyridinmonocarbonsäuren mit Alkylendihalogeniden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bisquaternären Salzen, die sich von substituierten Amiden der Pyridinmonocarbonsäuren und Alkylendihalogeniden ableiten und die allgemeine Formel besitzen. In dieser Formel bedeutet X ein Chlor-, Brom- oder Jodion, R, Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Pyridyl- oder Furylrest, R2 einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Pyridyl- oder Furylrest und n eine Zahl von 2 bis 12. Diese Substanzen besitzen hervorragende pharmakologische Eigenschaften.
Bisher wurden lediglich bisquaternäre Salze des Pyridin-3-carbonsäureamids mit Alkylendihalogeniden hergestellt (Gautier et Leroi, Comptes rendus de 1'Academie des Sciences 216, 669/670 [z943]). Sie erwiesen sich jedoch im pharmakologischen Versuch als unwirksam.
Es wurde gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen, in der Amidgruppe substituierten Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel durch eine auffallend starke physiologische Wirksamkeit auszeichnen. So bewirkt beispielsweise Äthylen-bis-[(3-carbon-a-pyridyl-amid)-pyridiniumbromid] eine erhebliche Senkung des Blutdrucks eines Versuchstieres bei relativ geringer Toxizität.
Erfindungsgemäß werden die bisquaternären Salze der substituierten Amide von Pyridinmonocarbon- Säuren mit AlkylenAihalogeniden in der Weise her" gestellt, daß man Dihalogenverbindungen der Formel X-(CH2)ri X, in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt und ra die oben angegebene Bedeutung hat, mit Pyridinmonocarbonsäureamiden N C5 H,, - C O N (R1) R2 umsetzt, in denen R, und R, die obige Bedeutung haben; gegebenenfalls kann die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, unter Feuchtigkeitsausschluß und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise absolutes Äthanol oder absolutes Aceton, durchgeführt werden.
Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren an Hand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert. Beispiel i Äthylen-bis-[(3-carbon-diäthy l-amid)-pyridiniumbromid) 4,3 g Nicotinsäurediäthylamid und 1,9 g i, 2-Dibromäthan werden 8 Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsprodukt ergibt nach der Behandlung mit absolutem Äthanol gelbliche Kristalle vom F.= 245 bis 248° C (Zers.); Bromgehalt berechnet 29,4 °/o, gefunden 29,3 °/o. Die Ausbeute beträgt 58 °/o der Theorie. Beispiel 2 Butylen-i, 4-bis-[ (3-carbon-dibenzyl-amid)-pyridiniumbromidl 3,6 g Nicotinsäuredibenzylamid, i,i g i, 4-Dibrombutan und 3 ccm absolutes Äthanol werden i Tag lang im siedenden Wasserbad unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit absolutem Äthanol behandelt. Man erhält ein weißes Pulver vom F. = 22o° C (Zers.); Bromgehalt berechnet 19,5 °/o, gefunden 19,6 °;1'o. Die Ausbeute beträgt 88 °/" der Theorie: Beispiel 3 Äthylen-bis--(3-carbon-cyclohexyl-amid)-pyridiniumbromid] 4,9 g Nicotinsäurecyclohexylamid und 1,9 g i, 2-Dibromäthan werden i1/2 Tage im siedenden Wasserbad unter Feuchtigkeitsausschluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit absolutem Äthanol behandelt. Man erhält farblose Kristalle vom F. = 272° C (Zers.) ; Bromgehalt berechnet 26,9 °/o, gefunden 27,2 °/o. Die Ausbeute beträgt 670,', der Theorie. Beispiel 4 Äthylen-bis-[ (3-carbon-a-pyridyl-amid)-pyridiniumbromidj 4, 10 g Nicotinsäure-a-pyridylamid werden mit i,85 g i, 2-Dibromäthan und 5 ccm absolutem Äthanol längere Zeit im siedenden Wasserbad erhitzt. Die nach dem Erkalten abgeschiedene Masse wird mit absolutem Äthanol behandelt und ergibt ein helles Pulver vom F. = 26o bis 26g° C (Zers.) ; Bromgehalt berechnet 27,3 °/o, gefunden 26,5 °/o. Die Ausbeute beträgt 59 °/o der Theorie. Beispiel 5 Äthylen-bis-; (2-carbon-phenyl-amid)-pyridiniumbromid] 2 g Picolinsäureanilid, o,8 g i, 2-Dibromäthan und 3 ccm absolutes Äthanol werden im siedenden Wasserbad unter Rückfluß und Feuchtigkeitsausschluß il/, Tage erhitzt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit absolutem Äther gewaschen. Es werden farblose Kristalle vom F. = 230 bis 232° C erhalten, die sich bei igo° C dunkel färben; Bromgehalt berechnet 27,40/" gefunden 27,r °/o. Die Ausbeute beträgt 72 °/o der Theorie.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von bisquaternären Salzen der allgemeinen Formel in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodion, R, Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Pyridyl- oder Furylrest, R, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Pyridyl- oder Furylrest und n eine Zahl von 2 bis einschließlich 12 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Dihalogenverbindungen der allgemeinen Formel X-(CH2)w-X, in der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt und n die oben angegebene Bedeutung hat, mit Pyridinmonocarbonsäureamiden N C5 H4 - C O N (R1) R2 umsetzt, in denen R1 und R2 die obige Bedeutung haben.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, unter Ausschluß von Feuchtigkeit und in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchführt.