DE849556C - Verfahren zur Darstellung von therapeutisch wertvollen Aminoalkoholen des 6-Methoxy-chinolins - Google Patents

Description

• Verfahren zur Darstellung von therapeutisch wertvollen Aminoalkoholen des 6-Methoxy-chinolins Bei den mannigfachenVersuchen, synthetisch leichter als das Chinin zugängliche Malariamittel herzustellen, haben besonderes Interesse die Aminoalkohole der Chinolinreihe gefunden. So betrifft schon die Patentschrift 283 512 ein Verfahren zur Darstellung von Vertretern dieser Klasse, denen allerdings die für das Chininmolekül charakteristische 6ständige Methoxygruppe fehlt. Nach herrschender Anschauung aber ist die Anwesenheit einer solchen Gruppe als wesentlich für das Zustandekommen einer malariziden Wirkung zu betrachten; tatsächlich hielten die in der genannten Patentschrift bezüglich der Eigenschaften ihrer Verfahrensprodukte erhobenen Behauptungen späteren Nachprüfungen nicht stand, es hat sich vielmehr deren Unwirksamkeit ergeben. Weiter haben die von K i n g und W o r k (Journ. Chem. Soc. London, 1940, S. 1307ff.; 1942, S. 401ff.) angestellten systematischen Untersuchungen über u. a. Aminomethylcarbinole des 6-Methoxy-chinolins ergeben, daB die in der Aminogruppe symmetrisch durch Butyl-, Amyl- und Hexylreste substituierten Vertreter dieser Reihe eine schwache malarizide Wirksamkeit zeigen, während die anderen unwirksam sind, wie z. B. das 6-Methoxy-chinolyl-4-(piperidinomethyl)-carbinol, bei dem auch durch die Einführung weiterer Alkylgruppen in den Piperidinrest hierin keine Änderung herbeigeführt werden konnte (a. a. O., S. 4o2).
• Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die bisher noch nicht beschriebenen Aminoalkohole der allgemeinen Formel in der R1 und R2 Alkyl und R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten bzw. R2 und R3 gemeinsam eine Alkylenbrücke bilden können, herzustellen und auf ihre pharmakologischen Eigenschaften zu untersuchen. Es war im Hinblick auf die von den vorgenannten englischen Forschern bezüglich eines Zusammenhanges zwischen Größe der N-Substituenten und Wirksamkeit gezogenen Schlüsse interessant, zu prüfen, ob sich durch die Einführung von Alkylresten in a- Stellung zur Aminogruppe, wodurch im Molekül ein neues Asymmetriezentrum auftritt, eine Beeinflussung der erwähnten Aminomethylcarbinole erzielen ließe. Allerdings stellten sich der Darstellung der erstrebten Verbindungen zunächst große Schwierigkeiten entgegen. Sämtliche bisher für die Gewinnung solcher Aminoalkohole aus den entsprechenden Ketonen vorgeschlagenen katalytischen oder chemischen Reduktionsmethoden versagten, wobei jegliche Variierung hinsichtlich Menge und Art des Reduktionsmittels, der Dauer seiner Einwirkung und der angewandten Temperatur zwecklos blieb. Dieser Sachverhalt stimmt in gewisser Hinsicht überein mit den von King und Work bei der Herstellung ihrer Aminomethylcarbinole gemachten Befunden; wie sie feststellten, versagt die Reduktion bei gewissen Aminoketonen, indem Abspaltung der basischen Gruppe eintritt (a. a. O., S. 4o1).
• Erschien demnach die Darstellung von Verbindungen der eben angegebenen Formel zunächst ziemlich aussichtslos, so muß es als außerordentlich überraschend angesehen werden, daß, wie schließlich die weitere Behandlung der gestellten Aufgabe ergab, sie doch in allgemeiner Weise und mit vorzüglichen Ausbeuten leicht aus den zugehörigen Ketoaminen erhalten werden können, wenn man diese mittels Aluminiumalkoholaten, also nach der für diesen Zweck noch nicht angewandten Methode von M e e rwein-Ponndorf, reduziert. Dabei hat sich übrigens gezeigt, daß nicht nur die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen auf diese Weise leicht zugänglich geworden sind, sondern diese Methode ganz generell auch auf andere Aminoketone, also besonders auch für die Gewinnung der von King und Work als nicht darstellbar bezeichneten höheren Aminomethylcarbinole, anwendbar ist. Dieses Ergebnis war angesichts des Standes der Technik keineswegs zu erwarten; auf Grund der auf diesem Gebiet erschienenen Veröffentlichungen mußte vielmehr angenommen werden, daß das negative Ergebnis der ersten Darstellungsversuche nicht auf die angewandten Reduktionsmethoden an sich, sondern vielmehr auf die Größe und damit mehr oder minder schwache Haftfestigkeit der basischen Gruppe zurückzuführen sei. Im Vergleich zu den von King und W o r k untersuchten Aminomethylcarbinolen des 6-Methoxy-chinolins, von denen, wie gesagt, nur drei oder vier Vertreter sich als schwach wirksam erwiesen haben, zeichnen sich die erfindungsgemäß herzustellenden Aminomethylalkylcarbinole dieser Reihe durch eine bessere malarizide Wirkung aus. Das gilt besonders auch für das 6-Methoxy-cliinolyl-4-(a-piperidiiioäthyl)-carbinol, während das entsprechende Methylcarbinol ja unwirksam ist. Die Verfahrensprodukte besitzen nicht nur selbst therapeutische Bedeutung, sondern sind auch besonders als Zwischenprodukte für die Synthese weiterer Heilmittel wichtig. Beispiele i. i,o g 6-Methoxy-chinolyl-4-(a-piperidinoätliyl)-keton-bromhydrat werden mit verdünnter Sodalösung und Benzol geschüttelt. Die die Base enthaltende benzolische Schicht wird im Vakuum abdestilliert und der getrocknete Rückstand in 20 ccm Isopropylalkohol gelöst, worauf o,2 g Aluminiumisopropylat hinzugefügt werden. Durch Erhitzen auf io2 bis 1o4° im Ölbad destilliert man innerhalb 4 bis 6 Stunden den Isopropylalkohol zusammen mit dem gebildeten Aceton langsam ab. Gleichzeitig wird im Umsetzungsgemisch der abdestillierte Isopropylalkohol durch frischen ersetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird der Alkohol im Vakuum vollständig abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und die Ätherlösung filtriert. Nach dem Verdampfen des Äthers verbleiben 0,7 g Rückstand, aus denen o,5 g 6-NIethoxy-chinolyl-4-(a-piperidinoäthyl)-carbinol erhalten werden. Das gut kristallisierte Dibromhydrat schmilzt bei 2o8 bis 2o9°.
• 2. 1,2 g 6-Methoxy-chinolyl-4-(cc-piperidinopropyl)-keton werden in 30 ccm Isopropylalkohol gelöst, worauf der Lösung 0,3 g Aluminiumisopropylat zugesetzt werden. Die weitere Behandlung erfolgt wie im Beispiel i beschrieben. Man erhält 0,7 g 6-Methoxy-chinolyl-4-(a-piperidinopropyl)-carbinol.
• 3. o,8 g 6-Methoxy-chinolyl-4-(a-dihexylaminoäthyl)-keton werden in 20 ccm Isopropylalkohol gelöst, mit 1,55 g Aluminiumisopropylat versetzt und der im Beispiel i angegebenen Destillation und Aufarbeitung unterworfen. Es werden 0,45 g 6-Methoxychinolyl-4-(a-dihexylaminoätliyl)-carbinol erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von therapeutisch wertvollen Aminoalkoholen des 6-Methoxy-chinolins, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Keto- amine der Formel CO-CH-NZ R z R3 CH30-z' R, @../@N/ in der R1 und R2 Alkyl und R3 Wasserstoff oder Alkyl bedeuten bzw. R2 und R3 gemeinsam eine Alkylenbrücke bilden können, Aluminiumalkoholate einwirken läßt.