DE836643C

DE836643C - Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten

Info

Publication number: DE836643C
Application number: DE1949P0002117
Authority: DE
Inventors: Arthur Donald Ainly; Francis Leslie Rose
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1947-03-14
Filing date: 1949-03-06
Publication date: 1952-04-15
Also published as: GB624578A

Description

Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Biguanidderivaten, welche als chemotherapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln brauchbar sind, und sie stellen eine Abänderung des in dem Patent 827 944 beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von Biguanidderivaten dar, welche als chemotherapeutische Mittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln brauchbar sind, und welche die allgemeine Formel RR'N -C(= NH) - N H - C(= N H) - N R" R"' besitzen, worin R' und R"' Wasserstoff oder ein Kohlenwasserstoffradikal sein können und R und R" ein Kohlenwasserstoffradikal sein können, vorausgesetzt, daB die Gruppen R, R', R" und R"', von denen einige oder alle einen oder mehrere nicht saure Substituenten aufweisen können, mindestens eine, jedoch nicht mehr als zwei Arylgruppen besitzen. Diese Stoffe werden durch Umsetzen eines Guanidinderivats der Formel R R'N -C(= N H) -NHk mit einem Cyanamidderivat der Formel R" R' - N - CN hergestellt, wobei die Bezeichnungen R, R', R" und R"' die oben angegebene Bedeutung haben.

Es wurde nun gefunden, daB in dem oben angegebenen Verfahren auch Guanidinderivate der Formel RNH - C(= N R"") - N H$ angewandt werden können, worin R"" ein Alkylradikal ist, so daB Biguanidderivate des Formel RN H - C (= N R"")

-- N H - C (= N H) - N R" R"' erhalten werden,

worin R"" ein Alkylradikal ist. Die vorliegende Er-

findung stellt also insofern eine Abänderung des im

Hauptpatent beschriebenen Verfahrens dar, als an

Stelle der Guanidinderivate der dort angegebenen

Formel hier Guanidinderivate der Formel RN H

- C (_ N R"") - N H2 verwendet werden, worin R

die oben angegebene Bedeutung besitzt und R"" ein

Alkvlradikal bezeichnet.

So können als Guanidinderivate folgende Verbin-

dungen verwendet werden: N 1-p-Chlorplienyl-N 2-me-

thylguanidin, NT1-Isopropyl-N 2-methylguanidin, N 1-p-

Chlorphenyl-N2-äthylguanidin, N1-p-Jodphenyl-N2-

;ithy1gtianidin, N1-p-Bromphenyl-N'2-niethylgtianidin,

Ni, N 2-Diisopropy lguanidin, N 1-n-Butyl-N'=-n-propyl-

guatiidin, N1-p-Jodphenyl-N2-methylgtianidin, N1-p-

Bromplienyl-N 2-äthylguaniditi, N 1-m-Chlorphenyl-N2-

niethy1"tianidin, N 1-ni-Bromphen5,1-N2-methylguani-

diti, N t-m-Jodphenyl-N 2-methylguanidin und die ent-

sprechenden NZ-Äthylverbindungen; N1-3, 4-Dichlor-

phenyl-N2-methylguanidin, N1-3-Chlor-4-bromphenyl-

N 2-metliylgtianidin, N1-3-Chlor-4-jodphenyl-N 2-me-

thylguanidin, N 1-3-brom-4-chlorphenyl-N 2-methyl-

guanidin, N-3, 4-Dibromphenyl-N 2-metl1Vlguanidin,

N1-3-Brom-4-j odpheny 1-N 2-methy lgti anidin, N 1-3- Jod-

4-cblorphenyl-N2-methylguanidin, N1-3-Jod-4-brom-

pheny#1-N2-inethylguanidin, N1-3,4-Dijodphenyl-N2-

metliylguanidin und die entsprechenden N Z Äthyl-

@"erbinditngen;N 1-3-Chlor-4-methylphenyl-N 2-methyl-

oder N 2-äthylguanidine, N1-4-Chloi--3-methyl-phenyl-

N2-methyl- oder N2-ätliylguanidine, N1-3, 5-Dichlor-

phenyl-N 2-methyl- oder N 2-äthylguanidine, N 1-3, 5-Di-

chlor-4-bromphenyl-N 2-methyl- oder N 2-äth@ lguani-

dine, N i-3, 5-Dichlor-4-i odphenyl-N2-methyl- oder N2-

äthylguanidine, N1-3, 4, 5-Triclilorphenyl-N2-methyl-

oder N=-äthvlguanidine, N1-Isoproiiyl-N2-äthylgttani-

din, N i-n-Propyl-N 2-methy l- oder N 1-n-Propy 1-N 2-

:ithyIguanidin, N 1 Äthy1-N 2-methyl- oder N-1-Äthyl-

N', 2-ä thylguanidin, @ 2-Dimethylguanidin, N1-Me-

thyl-N'2-n-propylguanidin, N1-Nlethyl-N2-n-butylgua-

nidin, N 1 _Äthyl-N 2-isopropylguanidin, N 1-n-propyl-

N 2-isopropy lguanidin, N 1-1lethy1-N z-äthylguanidin,

N 1-Isopropyl-N 2-n-btitylguanidin und N i-Isopropyl-

N --cyclohexylguanidin.

Die Guanidinderivate dieser Formel, die als Aus-

gangsstoffe verwendet werden, können durch Konden-

sieren des entsprechenden salzsauren Amins mit einem

Alkylisotliiocyanat hergestellt werden, um N, N1-di-

substituierten Thioharnstoff zu ergeben, der dann mit

Metliyljodid behandelt wird, um das entsprechende

S-'#lethylliydrojodid zti ergeben und dieses wird dann

mit alkoholischem Ammoniak behandelt (s. King und

Tonkin, J. Chem. Soc., 1946, io63 und Wheeler

und Jamieson, J. Biol. Chem., 1908, 4, 111). Ein

weiteres Verfahren, wodurch diese Guanidinausgangs-

stoffe, in denen R ein Aryl ist, hergestellt werden

können, besteht darin, daß das entsprechende Aryl-

cyanamid mit dem entsprechenden Salzsatiren Alkyl-

amin kondensiert wird (s. King und Tonkin, J.

Chem. Soc., 1946, io63).

In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungs-

formen der Erfindung angegeben, worauf diese jedoch

nicht beschränkt ist. Die Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel i 9,2 Teile N1-p-Chlorphenyl-N2-methylguanidin werden in 2o Teilen n-Butanol gelöst und die Lösung wird zum Siedepunkt erhitzt upd eine Lösung von 6,7 Teilen Isopropylcyanamid in io Teilen Äther wird zugegeben. Der Äther wird abdestilliert und dann wird die Mischung 45 Minuten am Rückflußkühler gekocht. Sie wird dann abgekühlt und mit 8o Teilen Benzol verdünnt, dann mit 8o Teilen 70.: 'oiger Salzsäure extrahiert. Der Säureextrakt wird durch Zugabe von Ammoniak neutralisiert und dann mit 5o Teilen Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird verworfen und der wäßrige Rückstand "vird mit einem Überschuß an Kupferammoniumsulfat in Lösung geschüttelt in Gegenwart von 5o Teilen Benzol. Die Kristalle des Kupferkomplexes von Biguanid «-erden abfiltriert und in 2o Teilen 7°/oiger Salzsäure aufgelöst. Dann wird ein L`berschuß an Natriumsulfidlösung zugegeben und das ausgefällte Kupfersulfid wird abfiltriert und das Filtrat durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das sich abscheidende C51 wird mit ioo Teilen Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit einem L'berschuß an alkoholischer Salzsäure und Äthylacetat behandelt, und es wird N 11 p-Chlorphenyl-N 2-methyl-N5-isopropylbiguanid als das Dihydrochloridmon<ihydrat erhalten, das einen Schmelzpunkt von 166 bis 168-' C besitzt.

Wenn in ähnlicher `'eise, wie in diesem Beispiel angegeben, gearbeitet wird, werden folgende Verbindungen erhalten: Beispiel 2 Salzsaures N 1-p-Chlorphenvl-N 2-@ithyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 174 bis i76° C. Beispiel 3 N 1-p-Chlorphenyl-N 2, N5-dimethylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 1382 C. Beispiel 4 Salzsaures N 1-p-Chlorphenyl-N 2-methyl-NS-äthylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 175 bis i77' C. Beispiel 5 Salzsaures N1-p-Chlorplienyl-N 2-äthyl-NS-methylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von i74° C. Beispiel 6 Salzsaures N 1-p-Chlorph enyl-N 2, N 5-diäthy lbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177°C. Beispiel 7 Salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N 2-methyl-N5, N5-cyclopentamethylenbigtianid mit einem Schmelzpunkt von 2o4° C.

Beispiel

Ni, N5-1)i-p-chlorphen\(I-N2-methylbiguanid mit

einem Schmelzpunkt von ioi bis 103' C. Das Mono-

hvdrochloricl hat einen Schmelzpunkt von 239 C.

Beispiel g

N i, N5-1)i-p-chloi-plienyl-N2-äthyibiguanid mit einem

Schmelzpunkt von 126 bis i28° C. Das Monohydro-

chlorid hat einen Schmelzpunkt von 174 bis 176° C.

Beispiel 1o

Salzsaures N i-li-Jodphenyl-N 2-rnethyl-N 3-isopropyl-

li gtianid mit einem Schmelzpunkt von 212 bis 21.f° C.

Beispiel 11

Salzsaures Ni-1i-J()(11)lien\#1-N'=-äthyl-N3-is0propyl-

biguanid mit einem Schmelzpunkt von 219 bis 220 C.

Beispiel 12

Salzs;itires N i-p-Broniphenyl-N2-methyl-N5-isopro-

1iyl1> gti;irii(1 mit cineni Schmelzpunkt von 182 bis

184 (..

Beispiel 13

Salzsaures N i-l)-Clil((rplienyl-N2-äthyl-N5-benzyl-

biguanicl mit einem Schmelzpunkt von 18o bis 181° C.

Beispiel 14

Salzsaures \ i-p-(-hl((rl)lienvl-N 2-methyl-N5-n-pro-

pvllüguanid mit einem Schmelzpunkt von 177 bis

17() (-.

Beispiel 15

Salzsaures N i-li-(-.hlorplienyl-N1-äthyl-N5-n-pr(>pyl-

biguanici mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177° C.

Beispiel i()

S;tlzs@ttii-es N i-li-(;lil()rplienyl-N 1-ätliyl-N5-n-btityl-

biguanic1 mit einem Schmelzpunkt von 177"C.

Beispiel 17

N I-p-Chlorphenvl-N 2-nietlivl-N5-methyl-N5-is((pro-

livllrigti;ini(hi(-(,tiit mit einem Schmelzpunkt von 192

bis 1()4 C.

Beispiel 18

N i-p-(hl((rlihcnvl-N 2-ä thyl-N 5-methyl-N5-isopro-

l)vll)igti:iiticIacetat mit einem Schmelzpunkt von

184 ('.

Beispiel 19

N i-li-('hl()rl)lienvl-N --methyl-N5-diäthylbiguanid-

acetat mit eincrn Schmelzpunkt von 165 bis i67° C.

Beispiel 20

N i - lt - ('lil((i l)lic#nvl - N'2 - äthvl - N 5-diäthvlbigtianid-

;wetat mit einem Schmelzpunkt von 173 bis 174' C.

Beispiel 21

N i-1i-('lil((ri)lienvl-N'=-rnethyl-NS-dimethylbigtianid-

acetat mit einem Schmelzpunkt von 172' C.

Beispiel 22 N i-p-Chlorphenvl -N 2-äthvl-NS-dimethylbiguanidacetat mit einem Schmelzpunkt von 185'C. Beispiel 23 N t - p - Chlorphenyl - N 2 - äthyl - N5, N5 - cyclopentamethylenbiguanid mit einem Schmelzpunkt. von 121 bis I22° C.

Beispiel 24 N i-p-Chlorphenyl-N 2-methyl-N5-phenyl-N5-methylbiguanidacetat mit einem Schmelzpunkt von 159 bis 16o,5° C.
Beispiel 25 t,15 Teile Natrium werden in 2o Teilen n-Butanol aufgelöst und eine Lösung von 1o Teilen N1-1sopropyl-N 2-methylguanidinhydrobromid in 1o Teilen n-Butanoi wird zugegeben und die Mischung wird 15 Minuten lang am RückfluBkühler gekocht und dann filtriert. Zu dem Filtrat werden 7,6 Teile p-Chlorphenyleyanamid zugegeben und die Mischung wird weitere 3 Stunden gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und ioo Teile Benzol werden zugegeben, dann wird sie mit 8o Teilen 7°/oiger Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird durch Zugabe von wäBrigem Ammoniak neutralisiert und filtriert. Der so erhaltene feste Stotf, der aus Wasser in farblosen Prismen auskristallisiert, besteht aus N 1-p-Chlorphenyl-N4-methyl-N5-isopropvlbiguanid und besitzt einen Schmelzpunkt von 2o5 bis 2o6° C.
`Fenn in der im Beispiel 25 angegebenen Weise gearbeitet wird, unter Verwendung entsprechender Zwischenprodukte, können folgende Verbindungen hergestellt werden: Beispiel 26 Salzsaures N i-p-Chlorphenyl-N4-isopropyl-N5-isopropylbigtianid mit einem Schmelzpunkt von 25.f° C. Beispiel 27 Salzsaures N t-p-Chlorphenyl-N4-n-propyl-N5-n-butylbigtianid mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 16:f= C.

Beispiel 28 Salzsaures N1-p-Chlorphenyl-N4-methvl-N5-methvlbiguariid mit einem Schmelzpunkt von 25o° C. Beispiel 29 Salzsaures N'-p-Chlorphenyl-N4-methyl-N5-n-propylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von z64° C. Beispiel 30 Salzsaures N 1-p-Chlorphenyl-N4-methyl-N5-n-butylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 175 bis i76' C. Beispiel 31 Salzsaures Ni-p-Chlorphenyl-N4-äthyl-N5-isopropylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 235° C.

Beispiel 32

Salzsaures NI-p-Chlorphenyl-N'-u-propyl-N5-iso-

propylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 235 bis

236- C.

Beispiel 33

Salzsaures NI-p-Chlorphenyl-N4-methyl-2N'5-äthyl-

bignianid mit einem Schmelzpunkt von 2z5° C..

Beispiel 34

Salzsaure; NI-p-Phenetyl-N4-isopropyl-NS-n-butyl-

biguanid mit einem Schmelzpunkt von t 9g° C.

Beispiel 35 Salzsaures NI-Ii-Clilorphenvl-NI-isopropyl-NS-cyclohexylbiguanid mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 239° C.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten gemäß Patent 827 944, dadurch gekennzeichnet, daß an Stelle der dort genannten Guanidinderivate solche der Formel RNH-C (= N R"") - N Hz angewandt werden, in der R die im Hauptpatent angegebene Bedeutung hat und R"" ein Alkylradikal bezeichnet.