DE823452B

DE823452B - Verfahren zur Herstellung von neuen quartären Salzen von Pyrimidinderivaten

Info

Publication number: DE823452B
Application number: DE1949P0002257
Authority: DE
Inventors: Francis Henry Swinden Curd und Dora Nellie Richardson Blackley Arthur Donald Ainley (England)
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Filing date: 1949-03-18
Publication date: 1951-10-25

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von quartären Salzen, welche sich von Pyrimidinderivaten ableiten.

Gemäß der Erfindung werden diese neuen Verbindüngen durch ein Verfahren hergestellt, bei dem ein 2-, 4- (oder 6-) Aminopyrimidin, welches in einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen durch ein Halogenatom oder durch die Gruppe -SR substituiert ist, wobei R einen Kohlenwasserstoffrest bezeichnet, und das weiterhin in der verbleibenden 2-, 4- (oder 6-) Stellung durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder durch eine Aminogruppe substituiert sein kann, mit einem ein quartäres Salz bildenden Mittel umgesetzt wird.

X5 Quartäre Salze bildende Mittel, welche beim Verfahren gemäß der Erfindung Anwendung finden können, besitzen die Formel Alkyl A, worin A ein Anion ist, beispielsweise Halogen, -SO₄CH₃ und -SO₃C₆H₄CH₃. Diese Verbindungen umfassen beispielsweise Methyl]odid, Dimethylsulfat, Diäthyl- ao sulfat, und Methyl-p-toluolsulfonat.

Die Reaktion kann durch Erwärmen der Reaktionsstoffe miteinander durchgeführt werden, zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise von ß-Äthoxyäthanol, Äthanol, Nitrobenzol, Nitroäthan oder Äthylacetat.

Es ist einleuchtend, daß, da in dem angegebenen Pyrimidinderivat zwei unsymmetrisch angeordnete Stickstoffatome vorhanden sind, bei der Reaktion zwei quartäre Salze gebildet werden können, je nachdem, welches Stickstoffatom für die quartäre Salzbildung herangezogen worden ist. Im allgemeinen

hat es sich herausgestellt, daß beide Verbindungen gebildet werden, jedoch wird gewöhnlich die eine oder andere derselben in vorherrschender Menge gebildet. Die neuen Pyrimidinderivate können also durch folgende Formel dargestellt werden
N = C-Y

CH

N —C —Z

Alkyl A,

worin von X, Y und Z eines eine primäre Aminogruppe ist, ein anderes Wasserstoff oder die Gruppe -SR, worin R ein Kohlenwasserstoffrest ist und der dritte Substituent Wasserstoff, ein niedermolekularer Alkylrest oder eine primäre Aminogruppe ist und worin A ein Anion bezeichnet, beispielsweise Halogen oder -SO₄CH₃ oder -SO₃C₆H₄CH₃.

Von diesen neuen Pyrimidinderivaten ist eine Gruppe von besonderer Bedeutung insofern, als die Verbindungen dieser Gruppe brauchbar sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von besonders aktiven trypanoziden Stoffen, welche durch die Formel

N = C-Y
NH.,-C CH

Alkyl —N-C-Z

ausgedrückt sind, in der Y Wasserstoff und Z -CH₃ oder -NH₂ bezeichnet.

Zur Erläuterung sei erwähnt, daß die neuen gemäß der Erfindung hergestellten quartären Salze entweder als quartäre Salze, die sich von dem Aminopyrimidin ableiten, betrachtet werden können, oder auch als Salze des Iminodihydropyrimidins. So können durch Umsetzung von Methyljodid mit 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin sowohl 4-Chlor-2-amino-i, 6-dimethylpyrimidiniumjodid und 4-Jod-2-amino-3, 6-dimethylpyrimidiniumjodid hergestellt werden, und diese können auch als 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidinium-i-jodmethylat und4-Jod-2-amino-6-methylpyrimidinium-3-jodmethylat bezeichnet werden, und gleichzeitig können sie auch als Hydrojodide der entsprechenden Iminodihydropyrimidine betrachtet werden, nämlich als 4-Chlor-2-imino-i, 6-dimethyl-i, 2-dihydropyrimidiniumhydrojodid und 4-Jod-2-imino-3, 6-dimethyl-2, 3-dihydropyrimidiniumhydrojodid.

Wenn das das quartäre Salz bildende Mittel ein Alkylhalogenid ist, soll das Halogenatom desselben verschieden sein von dem Halogenatom im Pyrimidinkern. Es kann also bei dem Reaktionsverfahren neben der quartären Salzbildung ein vollkommener oder teilweiser Ersatz des Halogensubstituenten des Pyrimidinkernes durch das Halogen des Alkylhalogenids erfolgen, wie dies z. B. der Fall ist in dem in dem vorangegangenen Absatz erwähnten Beispiel.

Die neuen quartären Salze sind brauchbar zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln, insbesondere von neuen trypanoziden Mitteln, wie sie im britischen Patent 634 818 beschrieben sind. Sie können gewünschtenfalls in quartäre Salze eines anderen Anions durch einfache Umsetzungsverfahren der Metathese umgewandelt werden.

In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung angegeben. Die Teile sind Gewichtsteile. .

Beispiel 1

19,2 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin und 20 Teile Methyljodid werden gemischt, und die Mischungwird in einem geschlossenen Kessel 6 Stunden lang auf 115 bis 120° erwärmt. Sie wird dann abgekühlt und mit 2OoTeilenÄthylacetat gekocht, filtriert, und der unlösliche Rückstand besteht aus quartären Salzen, von denen durch fraktionierte Kristallisation aus Wasser 4-Jod-2-amino-6-methylpyrimidinium-3-jodmethylat als schwach gelbe Platten mit einem Schmelzpunkt von 260° (unter Zersetzung) und 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidinium-i-jodmethylat als schwach gelbe Platten mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 262⁰ getrennt werden können.

Beispiel 2

38,5 Teile 4 - Chlor - 2 - amino - 6- methylpyrimidin, 40 Teile Methyljodid und 100 Teile /?-Äthoxyäthanol werden zusammen gemischt, und die Mischung wird am Rückflußkühler 12 Stunden lang gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird mit 100 Teilen Äthylacetat gekocht und nitriert. Der feste Rückstand wird mit 200 Teilen Wasser gekocht, filtriert, und das Filtrat wird abgekühlt. Es wird hierbei 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidinium-i-jodmethylat mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 262° (unter Zersetzung) als fester Stoff erhalten, der aus dem Filtrat auskristallisiert. Der feste Rückstand ergibt nach wiederholter Kristallisation aus Wasser 4-Jod-2-amino-6 - methylpyrimidinium - 3 - jodmethylat mit einem Schmelzpunkt von 260⁰ (unter Zersetzung).

Beispiel 3

5,2 Teile 4-Chlor-2, 6-diaminopyrimidin, 9,6 Teile Methyljodid und 20 Teile jS-Äthoxyäthanol werden gemischt, und die Mischung wird am Rürkflußkühler 5 Stunden lang erwärmt. Sie wird dann abgekühlt und filtriert. Der feste Rückstand wird in kochendem Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird abkühlen gelassen und dann filtriert. Der feste Rückstand wird wiederholt aus Wasser umkristallisiert, und es wird so 4-Chlor-2, 6-diaminopyrimidinium-i-jodmethylat mit einem Schmelzpunkt von 297⁰ (unter Zersetzung) erhalten. Das Filtrat wird auf ο bis 5⁰ abgekühlt und erneut filtriert. Der feste Rückstand wird aus Wasser aliskristallisiert und ergibt 4-Chlor-2, 6-diaminopyrimidinium-6-jodmethylat mit einem Schmelzpunkt von 261 bis 262⁰ (unter Zersetzung).

Beispiel 4

5,0 Teile 4-Jod-2, 6-diaminopyrimidin, 6,7 Teile Methyljodid und 25 Teile /5-Äthoxyäthanol werden gemischt, und die Mischung wird am Rückflußkühler 3 Stunden lang erwärmt. Die Reaktionsmischung

wird dann abgekühlt, filtriert, und der feste Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen und wiederholt aus Wasser auskristallisiert. Hierbei wird 4-Jod-2, 6-diaminopyrimidinium-3-jodmethylat in Form von farblosen Prismen erhalten, die unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 285° besitzen. Dem /J-Äthoxyäthanolfiltrat werden dann 100 Teile Äthylacetat hinzugegeben, und der ausgefällte feste Stoff wird wiederholt aus Wasser auskristallisiert. Auf diese Weise wird 4-Jod-2,6-diaminopyrimidinium-i-jodmethylat mit einem Schmelzpunkt von 255⁰ erhalten.

Beispiel 5

15,1 Teile Dimethylsulfat werden in 25,8 Teilen trockenen Nitrobenzols gelöst, und die Lösung wird auf 80 bis 90⁰ erwärmt. Allmählich werden unter Umrühren im Verlauf von etwa 1 Stunde 14,35 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin zugegeben, wobei die Temperatur von 80 bis 90⁰ eingehalten wird. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde lang unter Umrühren auf 80 bis go° erhalten, dann auf unter 30⁰ abgekühlt und filtriert. Der feste Stoff wird mit 12,5 Teilen Aceton gewaschen und getrocknet. Er wird aus Äthylalkohol auskristallisiert und besteht aus 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidinium-i-sulfomethylat, das als ein farbloser kristalliner fester Stoff erhalten wird, der unter Zersetzung bei 155 bis 157° schmilzt. Dieser kann in das entsprechende Jodmethylat durch Auflösen von 11,8 Teilen dieses Stoffes in 19 Teilen Wasser von 85⁰ und Hinzufügen von 8 Teilen Natriumjodid übergeführt werden. Nach dem Abkühlen wird das ausgefällte Jodmethylat abfiltriert, mit 20 Teilen Äthylalkohol gewaschen und bei 70⁰ getrocknet. Aus Wasser auskristallisiert wird 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidinium-i-jodmethylat in Form von sehr schwach gelben Platten erhalten, die bei 265" unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 6

5 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin, 24 Teile Nitrobenzol und 7,5 Teile Methyl-p-toluolsulfonat werden gemischt und unter Umrühren 4,5 Stunden lang auf 90 bis 95⁰ erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 20 Teile Wasser werden zugegeben. Dann wird filtriert, und die wäßrige Schicht des Filtrats wird mit Benzol extrahiert, das Benzol wird verworfen, und die wäßrige Schicht wird mit Natriumcarbonatlösung neutralisiert, filtriert, und zu dem Filtrat werden 3 Teile Natriumjodid zugegeben.

Die Mischung wird 15 Minuten lang gerührt, und das rohe Produkt wird abfiltriert und aus 10 Teilen Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidinium-i-jodmethylat, das bei 265" unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 7

28,5 Teile 2 - Chlor - 4 - amino - 6 - methylpyrimidin, 62,4 Teile Methyljodid und 100 Teile/3-Äthoxyäthanol werden zusammen am Rückflußkühler 6 Stunden lang auf dem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das sich abscheidende feste Produkt abfiltriert, mit heißem Äthylacetat gewaschen und getrocknet. Bei der Kristallisation aus Wasser entsteht 2-Chlor-4-amino-6-methylpyrimidinium-i-jodmethylat, das bei 198 bis 2oo° unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 8

28,5 Teile 4-Chlor-6-amino-2-methylpyrimidin (hergestellt nach Baddiley, Lythgoe, McNeil und Todd in Journal of the Chemical Society, 1943, 383), 62,4 Teile Methyljodid und 100 Teile /5-Äthoxyäthanol werden zusammen 5¹Z₂ Stunden lang am Rückflußkühler auf dem Dampfbad erwärmt. Das sich nach dem Abkühlen abscheidende Produkt wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch in Form von färblosen länglichen Prismen 4-Chlor-6-amino-2-methylpyrimidinium-3-jodmethylat entsteht, das bei 248⁰ unter Zersetzung schmilzt.

Beim Eindampfen des ursprünglichen /9-Äthoxyäthanolfiltrats unter verringertem Druck bleibt ein Rückstand zurück, der nach dem Auskristallisieren aus Wasser 4-Chlor-6-amino-2-methylpyrimidiniumi-jodmethylat ergibt, das unter Zersetzung bei 232 bis 234° schmilzt.

Beispiel 9

23,1 Teile 4 - Amino - 2 - methylthio - 6 - methylpyrimidin, 42,6 Teile Methyljodid und 300 Teile Methylalkohol werden am Rückflußkühler 16 Stunden lang gekocht. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch 4-Amino-2-methylthio-6-methylpyrimidinium-i-jodmethylat erhalten wird, das unter Zersetzung bei 261⁰ schmilzt.

Beispiel 10

12,6 Teile 4-Amino-2-methylthiopyrimidin,27,9 Teile Methyljodid und 60 Teile Methanol werden 5 Stunden ■ lang am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Abkühlen wird das sich dabei abscheidende Produkt abfiltriert und aus Wasser auskristallisiert, wodurch 4-Ammo-2-methylthiopyrimidiniumjodmethylat erhalten wird, das unter Zersetzung bei 226 bis 227⁰ schmilzt.

Beispiel 11

7,8 Teile 2-Amino-4-methylthio-6-methylpyrimidin, 60 Teile trockener Methylalkohol und 14,5 Teile Methyljodid werden zusammen 24 Stunden lang am Rückflußkühler behandelt. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch eine kleine Menge eines festen Stoffes sich abscheidet. Dieser wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, wodurch in Form von schwach gelben Platten2-Amino-4-methylthio-6-methylpyrimidinium-3-jodmethylat erhalten wird, das bei 261 bis 262⁰ unter Zersetzung schmilzt. Das Filtrat wird zur Trockne gedampft, und der Rückstand wird zweimal mit 50 Teilen heißen Äthylacetats extrahiert. Das in Äthylacetat unlösliche Material wird aus Wasser umkristallisiert, wodurch farblose Nadeln von 2-Amino-4-methylthio-6-methylpyrimidinium-i-jodmethylat erhalten werden, die bei bis 227⁰ unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 12

Einer Lösung von 31 Teilen 2-Amino-4-methylthio-6-methylpyrimidin in 80 Teilen /J-Äthoxäthanol von 6o° werden 57,5 Teile Methyljodid zugegeben und die

Mischung wird 6 Stunden lang vorsichtig am Rückflußkühler behandelt. Nach dem Abkühlen wird das sich abscheidende Produkt abfiltriert, mit Äthylacetat gut gewaschen und getrocknet. Dieses Produkt wird in 400 Teilen Methylacetat bei 50 bis 6o° aufgelöst, die Lösung wird rasch abgekühlt und das sich abscheidende Material wird abfiltriert. Dieses besteht aus 2-'Amino-4-methylthio-6-methylpyrimidinium-3-jodmethylat, welches durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt wird und dann einen Schmelzpunkt von 261 bis 262⁰ besitzt. Das Filtrat wird langsam mit 800 Teilen Äther verdünnt, und nach dem Stehenlassen wird das ausfallende Material abfiltriert. Dieses besteht aus 35,4 Teilen 2-Amino-4-methylthio-6-methylpyrimidinium-i-jodmethylat, welches unter Zersetzung bei 223 bis 224° schmilzt. Dieser Stoff wird in reiner Form durch Umkristallisieren aus Wasser erhalten.

Beispiel 13

50 Teile 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidin werden im Verlauf von 1 Stunde langsam einer Mischung von 53 Teilen Dimethylsulfat und 100 Teilen Nitroäthan unter Umrühren zugegeben, wobei die Mischung auf einer Temperatur von 80 bis 90⁰ gehalten wird. Die Mischung wird dann 1 Stunde lang bei 80 bis 90⁰ gerührt und dann auf unter 40° abgekühlt. Darauf werden 80 Teile Wasser und 55 TeileBenzol zugegeben, und die Benzolschicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wird auf erwärmt und unter Umrühren einer Lösung von Teilen Natriumiodid in 50 Teilen Wasser zugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt, dann filtriert, und der feste Rückstand wird mit 50 Teilen Alkohol gewaschen und aus 200 Teilen Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise entsteht 4-Chlor-2-amino-6-methylpyrimidinium-i-jodmethylat, das abfiltriert, mit 100 Teilen Alkohol gewaschen und bei 70° getrocknet wird. Es besitzt einen Schmelzpunkt von 265⁰.

Claims

Patentanspruch Et

1. Verfahren zur Herstellung von neuen quartären Salzen von Pyrimidinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-, 4- (oder 6-) Aminopyrimidin, welches in einer der anderen 2-, 4- (oder 6-) Stellungen durch ein Halogenatom oder durch die Gruppe -SR substituiert ist, worin R ein Kohlenwasserstoffrest ist und in der verbleibenden 2-, 4-(oder 6-) Stellung durch einen niedermolekularen Alkylrest oder eine Aminogruppe substituiert sein kann, mit einem ein quartäres Salz bildenden Mittel umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das das quartäre Salz bildende Mittel Methyljodid ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das das quartäre Salz bildende Mittel Dimethylsulfat ist.

® 2456 11.51