DE766207C

DE766207C - Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe

Info

Publication number: DE766207C
Application number: DEI67372D
Authority: DE
Inventors: Max Dr Bockmuehl; Gustav Dr Ehrhart; Otto Dr Eisleb; Leonhardt Dr Stein
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1940-07-08
Filing date: 1940-07-09
Publication date: 1952-12-22

Description

AUSGEGEBEN AM 22. DEZEMBER 1952

• REICHSPATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 1

I 67372 IVcJ12 p

sind als Erfinder genannt worden

I. G. Farbenindustrie A. G., Frankfurt/Main

(Ges. v. 15. 7. 51) Patenterteilung bekanntgemacht am 16. Oktober 1952

Es wurde gefunden, daß man zu basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe, deren Arylreste auch untereinander verbunden sein können und die an dem die Arylreste tragenden Methankohlenstoff basische Alkylreste mit mindestens 2 C-Atomen in gerader Kette enthalten, auf folgende. Weise gelangen kann:

Man kann ein Diarylmethan mit einem Aminoalkylhalogenid, dessen Aminogruppe durch Alkylgruppen substituiert sein kann, dessen halogentragende Alkylgruppe mindestens 2 C-Atome in gerader Kette enthält und in welchem zwei Alkylgruppen durch Brückenbindung miteinander verknüpft sein können, unter Verwendung halogenwasserstoffabspaltender Mittel umsetzen. Zum Beispiel erhält man durch Umsetzung von Diäthylaminoäthyl- oder Piperidinoäthylchlorid mit Diphenylmethan unter Verwendung von Natrium, Natriumamid, Phenylnatrium oder einer

anderen geeigneten Alkaliverbindung als Halogemvasserstoffabspalter Diphenyldiäthylaminopropan bzw. Diphenylpiperidinopropan.

XHo + CICHoCHoN:

,—H,

H, H„

H, Η.,

-> XH-CH₂CH₂N

wasserstoffabspaltern Diphenylpropionaldehydacetal, das sich durch Hydrolyse in den zugehörigen Aldehyd überführen läßt. Dieser gibt bei Hydrierung in Gegenwart von Ammoniak, primären oder sekundären Aminen die entsprechenden Diphenylpropylaminverbindungen.

OC₂H,

CH,+ ClCH_nCH

R''

OCH,

R OC₂H₅

CH-CHoCH

OC₂H₃

(R = Arylre;t).

Ebenso lassen sich basische Alkylhalogenide mit verzweigter Kohlenstoffkette oder geeignete basische heterocyclische Halogenide, die obiger Definition entsprechen, verwenden, z. B. X-Methyl-^-halogenpiperidine. Auch läßt sich das Verfahren mit Diarylmethanen ausführen, deren Aryte miteinander verbunden sind, z. B. mit Fluoren.

Man kann auch Diarylmethane, an deren Methankohlenstoft ein in geeignetem Abstand carbonylhaltiger Alkylrest steht, in Gegenwart von Ammoniak oder Aminen hydrieren. Zum Beispiel erhält man durch Einwirkung von Chloracetaldehydacetal auf Diphenylmethan unter Verwendung von Halogen-

Ho Ho Piperidin
H,

CH-CH₂-C

H.,

CH-CH₂-CH₂N

— H,

H, H.,

Geht man von Diphenyläthylmethylketon (Benzhydrylaceton) aus, so gelangt man beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart von Piperidin zu α. α-Diphenylpiperidinobutan.

CH-CHoCOCH,

HX -Ho

H₂ H₂

z j

H, R.

CH-CHo-CH-CH₁

H₂-

H₂ Η»

50 H2

Ferner kann man geeignete Halogenalkyl- Diphenylpropylalkohol über, wandelt diesen

diarylmethane mit Ammoniak oder Aminen in das zugehörige Chlorid und letzteres ver-

umsetzen. Man führt beispielsweise Diphenyl- mittels Basen in die Diphenylpropylamin-

methan vermittels Äthyl enchlorhy drin in den verbindungen um. 115

⁵⁵ H, H₉

CH-CHoCHoOH ->

XH-CHoCHoCl

R' R
R

CH-CH₂XH₂N

-H₂.

Ho H₂

Auch kann man von einer nitrilhaltigen Diphenylmethanverbindung ausgehen, wie dem ß, /5-Diphenylpropionsäurenitril, welches man katalytisch zum Amin hydriert, worauf man gegebenenfalls die erhaltene Aminoverbindung alkyliert.

XH-CH₂-CN

R'

H₂

-> JXH-CH₂- CH₂NH₂

.CH-CH₉-CH₉N,

Endlich kann man Diaryl-alkylketone in die Isonitrosoverbindungen und letztere durch Reduktion in die zugehörigen Amine überführen, die gegebenenfalls noch alkyliert werden können. So kann man i, i-Diphenylaceton zum Diphenylisanitrosoketon nitro sieren, das sich durch Reduktion in das zugehörige Alkamin bzw. Amin überführen läßt.

R,

R'

XH-COCH³

XH-CO-CH = NOH

XH-CH₉- CH₉NH₉

Die Verfahrensprodukte bilden wasserlösliche Salze und zeigen sehr gute krampflösende Eigenschaften. Sie sollen daher als Arzneimittel oder zum Aufbau neuer* Arzneistoffe verwendet werden. Sie besitzen die allgemeine Formel

CH-c —c.n:

R'

in welcher also das Methankohlenstoffatom mit dem Stickstoffatom durch eine gerade Kette von mindestens 2 C-Atomen verbunden ist und diese Kette außerdem auch verzweigt sein kann.

Beispiele

i. Zu 101 g feingeschnittenem Natriumdraht in 100 ecm Benzol läßt man unter Rühren eine Mischung von 336 g Diphenylmethan und 235 g Chlorbenzol eintropfen. Die Temperatur wird zweckmäßig durch schwaches Kühlen auf etwa 35⁰ gehalten. Nach etwa 7 bis 8 Stunden ist die Reaktion beendet. Dann läßt man ebenfalls bei 35⁰ 240 g Piperidinoäthylchlorid eintropfen, rührt ι Stunde bei Zimmertemperatur und' kocht schließlich 1 Stunde unter Rückfluß. Die erkaltete Reaktionsmasse wird mit Wasser versetzt. Die benzolische Schicht wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Beim Alkalischmachen der sauren " Lösung scheidet sich das α, α-Diphenyl-ypiperidinopropan als öl ab, welches unter 8 mm Druck bei 210 bis 220⁰ siedet. Zur Darstellung des Chlorhydrats löst man die Base in Äther und säuert mit alkoholischer Salzsäure schwach an, wobei das zuerst ölig abgeschiedene Chlorhydrat sehr bald kristallinisch erstarrt. Durch Umkristallisieren aus Alkohol und Äther erhält man farblose Kristalle, die bei 214 bis 215⁰ schmelzen.

2. Zu ng feingeschnittenem Natriumdraht in 100 ecm Benzol gibt man unter Ruhren eine Mischung von 27 g Chlorbenzol und 34 g Diphenylmethan. Die Temperatur wird etwa 7 Stunden lang auf 35 bis 40⁰ gehalten. Dann läß't man 21 g Morpholinoäthylchlorid unter schwacher Kühlung bei etwa 30 bis 35⁰ eintropfen, rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und kocht dann schließlich noch 1 Stunde unter Rückfluß. Man arbeitet wie im Beispiel ι auf und erhält das α, <x-Diphenyl-<5-morpholinopropan, welches unter 8 mm Druck bei 210 bis 220⁰ siedet. Das Chlorhydrat bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis 2o6°.

3. Zu 10 g feingeschnittenem Natriumdraht in 100 ecm Benzol läßt man 25 g Chlorbenzol zutropfen. Die Temperatur steigt sehr bald und wird durch schwaches Kühlen auf 35° gehalten. Nach 2 Stunden .ist die Reaktion beendet. Dann läßt man eine Lösung ^von 33 g Fluoren in 100 ecm Benzol zufließen, wobei nur geringe Temperaturerhöhung eintritt. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur läßt man unter Kühlung 24 g Piperidinoäthylchlorid eintropfen. Zur Vervollständigung der Reaktion läßt man 1 Stunde bei Zimmertemperatur nachrühren und dann noch ι Stunde unter Rückfluß kochen. Man erhält das a-Diphenylen-y-piperidinopropan vom Kp. 230 bis 240⁰ bei 7 mm Druck. Das Chlorhydrat schmilzt bei 205⁰.

4. Zu 5,5 g feingeschnittenem Natriumdraht in 50 ecm. Benzol läßt man unter Ruh-

ren ein Gemisch von 13,5 g Chlorbenzol unc 17 g Diphenylmethan eintropfen. Die Temperatur hält man 7 bis 8 Stunden lang auf 35 bis 40°. Dann läßt man bei 35⁰ eine Lösung von 20 g 1, 3-Piperidinopropylbromid in 50 ecm Benzol eintropfen und kocht zur Vervollständigung der Reaktion noch 1 Stunde unter Rückfluß. Das erhaltene α, α-Diphenylci-piperidinobutan siedet unter 8 mm Druck bei 225 bis 23 5 °. Sein Chlorhydrat schmilzt bei 171⁰.

5. ■ Zu ng feingeschnittenem Natriumdraht in 50 ecm Benzol läßt man unter Rühren ein Gemisch von 27 g Chlorbenzol und

*5 34ä? Diphenylmethan zutropfen. Man verfährt wie oben und läßt dann bei 35⁰ 30 g ct-Piperidino-/?-chlorpropan zutropfen. Man erhält das a, a-Diphenyl-^-methyl-j'-piperidinopropan vom Kp. 220 bis 230⁰ bei 13 mm Druck.

Schmelzpunkt des Chlorhydrats 211 bis 212⁰.

6. Aus Diphenylmethan und X-Methyl-3-chlorpiperidin erhält man unter den gleichen Bedingungen das Diphenyl-[X-methylpiperidyl-(3)]-methan, welches unter 8 mm Druck bei 195 bis 200° siedet. Das Chlorhydrat schmilzt unscharf bei 110 bis 120⁰ unter Zersetzung.

7. 67,2 g Diphenylmethan geben mit 60 g Chloracetaldehydacetal in benzolischer Lösung unter Verwendung von 20 g Natrium und 50 g Chlorbenzol das Diphenylpropionaldehydacetal, das durch einstündiges Erhitzen auf dem Dampfbad mit 100 ecm 2 n-Schwefelsäure unter Umschütteln in den freien Aldehyd übergeführt wird. Der Siedepunkt des Aldehyds ist 190 bis 200⁰ bei 13 mm Druck. Zur Überführung des Aldehyds in das Amin werden 5,6 g Aldehyd in Gegenwart von 3 g Piperidin in alkoholischer Lösung und von Xickel als Katalysator hydriert. Das Hydrierungsprodukt wird wie üblich aufgearbeitet und stellt das a, a-Diphenyl-j'-piperidinopropan dar.

8. 84 g Diphenylmethan geben mit 61 g Essigsäurechloräthylester unter Verwendung von Chlorbenzol und Natrium den Essigsäure-i, i-diphenylpropylester-(3), der bei 2oo° und 18 mm Druck destilliert. Zum Verseifen der Acetyl verbindung werden 14 g Ester mit 40 ecm Alkohol und 20 g Ätzkali 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Xach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, ausgeäthert und der Ätherrückstand im Vakuum abdestilliert. Das Diphenylpropanol.

das auch durch Reduktion von ß, /?-Diphenylpropionsäureester mit Na und Alkohol gewonnen werden kann, siedet unter 18 mm Druck zwischen 180 und 190⁰. Zur Überführung in das Chlorid werden iogDiphenyl-

6q propanol mit 25 ecm Benzol und 10 g Thionylchlorid 2 Stunden auf dem Dampfbad gekocht.

Das erhaltene Chlorid wird nach Entfernen der flüchtigen Stoffe mit 10 g Piperidin auf dem Dampfbad umgesetzt. Xach Aufarbeiten des Reaktionsproduktes erhält man das α, a-Diphenyl-j'-piperidinopropan.

9. JJ Gewichtsteile Diphenylmethan, JJ Gewichtsteile Toluol, 65 Gewichtsteile /?-Chloräthyldiäthylamin und 20 Gewichtsteile fein pulverisiertes Xatriumamid werden zusammen 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Xach dem Erkalten wird zur Auflösung des ausgeschiedenen Xatriumchlorids Wasser zugesetzt; der abgetrennten Toluollösung wird die Base durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure entzogen. Sie wird daraus mit Xatronlauge als öl abgeschieden, in Äther aufgenommen, abgetrennt und nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat destilliert. Kp₄ 170 bis 175⁰. Die Base, nämlich α, a-Diphenyl-"/~diäthylaminopropan, ist ein farbloses Öl. Das Hydrochlorid, aus der Base in Äther mit alkoholischer Salzsäure bereitet, ist ein farbloses Kristallpulver, das bei 143 bis 144⁰ schmilzt.

10. 46 Gewichtsteile Fluoren, 80 Gewichtsteile Toluol, 37 Gewichtsteile /?-Chloräthyldiäthylamin und 11 Gewichtsteile fein pulverisiertes Xatriumamid werden zusammen unter Rühren erhitzt. Ab 60^: beginnt die Reaktion. Das Gemisch wird langsam bis auf ioo^c erhitzt und 4 Stunden dabei gehalten. Xach dem Abkühlen wird verdünnte Salzsäure bis zur congosauren Reaktion zugesetzt. Aus der abgetrennten wäßrigen Salzlösung wird mit Xatronlauge die Base gefällt, die unter 4 mm Druck bei 192 bis 2io^c als farbloses dickes Öl destilliert. Das Diäthylaminoäthylfluoren bildet ein gut kristallisierendes saures Sulfat, das sich aus Alkohol Umkristallisieren läßt und in Wasser leicht löslieh ist. Schmelzpunkt 217 bis 218".

11. 13,7 g Benzhydrylaceton (Diphenyläthylmethylketon) werden in 200 ecm Alkohol mit 10 ecm 54°/oigem wäßrigem Methylamin in Gegenwart eines Xickelkatalysators bei 120" und 50 Atm. Druck mit Wasserstoff gerührt. X^ach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Xickel abgesaugt, der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Äther behandelt. Die getrocknete ätherische Lösung wird mit ätherischer Salzsäure angesäuert, wobei sich sofort das ct. a-Diphenyl-j'-methylaminobutanchlorhydrat abscheidet. Xach dem Umlösen aus Alkohol und Essigester erhält man färblose Prismen vom Schmelzpunkt 170 bis 172⁰.

12. Aus molekularen Mengen Diphenylmethan und Dimethylaminoäthylchlorid erhält man gemäß Beispiel 9 unter Verwendung von Xatriumamid als halogenwasserstoffabspaltendem Mittel das a, a-Diphenyl-r-dimethylaminopropan. Siedepunkt der Base 170

Ws 173° unter ίο mm Druck. Das Chlorhydrat zeigt den Schmelzpunkt i68°.

13. Aus molekularen Mengen Diphenylmethan und Pyrrolidinoäthylchlorid (Kp₃₅ 80 bis 8i°) erhält man unter Verwendung von Natriumamid das α, a-Diphenyl-y-pyrrolidinopropan vom Siedepunkt 190 bis I92°bei 4 mm Druck. Das primäre Phosphat schmilzt bei 160 bis i6i°.

14. 19 g Benzhydrylaceton und 19 g Piperidin werden in alkoholischer Lösung in Gegenwart eines Nickelkatalysators bei 125⁰ und etwa 50 atü hydriert. Das entstandene a, a-Diphenyl-y-piperidinobutan zeigt den Siedepunkt 200 bis 203 ° unter 6 mm Druck. F. des Chlorhydrates 214⁰.

15. 11,9g Natrium in 50 ecm Benzol und 29 g Chlorbenzol werden mit 43,3 g Diphenylmethan umgesetzt und dann mit 29 g i-Chlor-2-piperidinopropan, dargestellt aus a-Brompropionsäureäthylester gemäß HeIv. Chim. Acta Bd. 5, S. 476, umgesetzt. Das α, crDiphenyl-y-piperidinobutan siedet bei etwa 205⁰ unter 6 mm Druck. Die Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 14 erhaltenen.

Claims

Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von basischen Verbindungen der Diarylmethanreihe, deren Arylreste auch untereinander verbunden sein können und die im Methankohlenstoff basische Alkylreste von mindestens 2 Kohlenstoffatomen in gerader Kette enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man Diarylmethane mit Aminoalkylhalogeniden, deren Aminogruppe durch Alkylgruppen substituiert sein kann, deren halogentragende Alkylgruppe mindestens 2 C-Atome in gerader Kette enthält und in welchen zwei Alkylgruppen durch Brückenbindung miteinander verknüpft sein können, unter Verwendung von halo^ genwasserstoffabspaltenden Mitteln kondensiert; oder daß man Diarylmethane, an deren Methankohlenstoff ein in geeignetem Abstand carbonylhaltiger Alkylrest steht, in Gegenwart von Ammoniak, primären oder sekundären Basen hydriert; oder daß man Diarylalkylketone in die Isonitrosoverbindungen und letztere durch Reduktion in die zugehörigen Amine überführt und diese gegebenenfalls alkyliert; oder daß man geeignete Halogenalkyldiarylmethane mit Ammoniak oder Aminen umsetzt; oder daß man Diarylalkylmethane, die im aliphatischen Rest eine Nitrilgruppe enthalten, reduziert und die so erhaltenen Amine gegebenenfalls alkyliert.

© 5610 12.52